JP6008201B2 - Method for producing styrene derivative - Google Patents
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Description
本発明は工業的に有用なスチレン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing industrially useful styrene derivatives.
ｐ−ヒドロキシスチレンなどのヒドロキシスチレン誘導体は、多種多様な工業用途において潜在的な有用性を有する芳香族化合物である。例えば、これらの化合物、および分子中の水酸基をアセトキシ基やテトラヒドロピラニル基などで保護して得られる化合物は、樹脂、エラストマー、接着剤、コーティング、自動車仕上げ塗装およびインクの製造用のモノマー用途、ならびに電子材料用途に用いられる。 Hydroxystyrene derivatives such as p-hydroxystyrene are aromatic compounds that have potential utility in a wide variety of industrial applications. For example, these compounds, and compounds obtained by protecting hydroxyl groups in the molecule with acetoxy groups, tetrahydropyranyl groups, etc. are used as monomers for the production of resins, elastomers, adhesives, coatings, automotive finish paints and inks, As well as electronic materials.
特に、近年の半導体デバイスの微細化と高集積化を背景として、高解像度と高感度を有するフォトレジスト材料が要望される中、光照射によって容易に脱離する保護基にて水酸基を保護したポリヒドロキシスチレン類が有用であることが知られており、ポリヒドロキシスチレン類の原料であるヒドロキシスチレン誘導体はレジスト材料の原料として非常に有用な化合物である。 In particular, against the backdrop of recent miniaturization and high integration of semiconductor devices, photoresist materials having high resolution and high sensitivity are demanded. Polysiloxanes in which hydroxyl groups are protected by protecting groups that can be easily detached by light irradiation. Hydroxystyrenes are known to be useful, and hydroxystyrene derivatives, which are raw materials for polyhydroxystyrenes, are very useful compounds as raw materials for resist materials.
ヒドロキシスチレン誘導体の水酸基をアセトキシ基で保護したアセトキシスチレンの製造方法は、従来、種々のものが知られており、例えば、ヒドロキシベンズアルデヒドをアセチル化してアセトキシベンズアルデヒドとし、有機溶媒中、亜鉛金属とトリメチルクロロシランや塩化アセチルのような活性な塩化物を触媒としてジブロモメタンを反応させ、アセトキシスチレンを得る方法が開示されている（特許文献１参照）。また、１−（４−アセトキシフェニル）エチルカルボキシレートを、不活性熱媒中、酸性触媒および重合防止剤の存在下、１６０〜２００℃、０．１〜３００ミリバール（１０ｋＰａ〜３０ＭＰａ）で脱カルボン酸反応することにより、ｐ−アセトキシスチレンを製造する方法（特許文献２参照）やパラ−第三級ブトキシスチレンを出発原料として、硫酸、リン酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、ポリスチレンスルホン酸等のカチオン交換樹脂等の触媒存在下に、無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤と反応させる方法（特許文献３参照）が既に知られている。 Various methods for producing acetoxystyrene in which the hydroxyl group of a hydroxystyrene derivative is protected with an acetoxy group have been known, for example, acetylation of hydroxybenzaldehyde to acetoxybenzaldehyde, and zinc metal and trimethylchlorosilane in an organic solvent. And a method of reacting dibromomethane using an active chloride such as acetyl chloride as a catalyst to obtain acetoxystyrene (see Patent Document 1). Also, 1- (4-acetoxyphenyl) ethylcarboxylate is decarboxylated at 160 to 200 ° C. and 0.1 to 300 mbar (10 kPa to 30 MPa) in the presence of an acidic catalyst and a polymerization inhibitor in an inert heat medium. A method for producing p-acetoxystyrene by acid reaction (see Patent Document 2) and para-tertiary butoxystyrene as starting materials, mineral acids such as sulfuric acid and phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfone A method of reacting with an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a catalyst such as an organic sulfonic acid such as acid or a cation exchange resin such as polystyrene sulfonic acid is already known (see Patent Document 3).
しかしながら、上記各方法では目的物を得るまでに多段階の反応が必要であり、また、高価な試薬や特殊な反応を行うための設備が必要となることから、経済性および安全性に優れた製法として満足できるものではない。 However, in each of the above methods, a multi-step reaction is required to obtain the target product, and an expensive reagent and equipment for performing a special reaction are required. Therefore, the method is excellent in economic efficiency and safety. It is not satisfactory as a manufacturing method.
一方、ヒドロキシ桂皮酸誘導体の脱炭酸反応によりヒドロキシスチレン誘導体が得られることが古くから知られている。また、この方法で得られたヒドロキシスチレン誘導体の水酸基をアセトキシ基やテトラヒドロピラニル基などで保護して誘導体化合物を得ることもできる。 On the other hand, it has long been known that hydroxystyrene derivatives can be obtained by decarboxylation of hydroxycinnamic acid derivatives. In addition, a derivative compound can be obtained by protecting the hydroxyl group of the hydroxystyrene derivative obtained by this method with an acetoxy group or a tetrahydropyranyl group.
例えば、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸からｐ−ヒドロキシ桂皮酸を得た後、キノリン中で銅触媒を添加し、２２５℃で加熱し、その後、減圧蒸留を行うことでｐ−ヒドロキシスチレンが得られることが報告されている（非特許文献１）。しかし、この方法で得られるｐ−ヒドロキシスチレンの収率は４１％と低く、銅触媒の使用や高温での反応など工業化および経済性の面で満足できるものではない。 For example, after obtaining p-hydroxycinnamic acid from p-hydroxybenzaldehyde and malonic acid, a copper catalyst is added in quinoline, heated at 225 ° C., and then distilled under reduced pressure to obtain p-hydroxystyrene. (Non-Patent Document 1). However, the yield of p-hydroxystyrene obtained by this method is as low as 41%, which is not satisfactory in terms of industrialization and economy, such as the use of a copper catalyst and reaction at high temperatures.
また、特許文献４にはアミン触媒を用いたｐ−ヒドロキシ桂皮酸の脱炭酸方法が記載されている。その方法では、アミン触媒、すなわち１，８−ジアザビシクロ［５，４−０］ウンデカ−７−エンおよびヒドロキノンの存在下にて、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸をジメチルスルホキシド中で１３５℃にて脱炭酸反応して、ｐ−ヒドロキシスチレンが生成することが記載されている。さらには、得られたｐ−ヒドロキシスチレンの水酸基をテトラヒドロピラニル基で保護し、４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシスチレンが生成することが記載されている。しかし、この方法では脱炭酸反応で得られた反応液をジエチルエーテルで希釈した後、５回の水洗いと、２回のｎ−ヘキサン溶媒による再結晶を行うなど、反応液中に含まれるｐ−ヒドロキシスチレンと、アミン触媒を初めとする共存不純物を分離するために煩雑な後処理を必要とし、工業化および経済性の面で満足できるものではない。 Patent Document 4 describes a decarboxylation method of p-hydroxycinnamic acid using an amine catalyst. In that process, p-hydroxycinnamic acid is decarboxylated in dimethyl sulfoxide at 135 ° C. in the presence of an amine catalyst, ie 1,8-diazabicyclo [5,4-0] undec-7-ene and hydroquinone. Thus, it is described that p-hydroxystyrene is produced. Furthermore, it is described that 4-hydroxyhydropyran-2-yloxystyrene is produced by protecting the hydroxyl group of the obtained p-hydroxystyrene with a tetrahydropyranyl group. However, in this method, the reaction solution obtained by the decarboxylation reaction is diluted with diethyl ether, washed five times with water, and recrystallized twice with an n-hexane solvent. In order to separate hydroxystyrene and coexisting impurities including an amine catalyst, a complicated post-treatment is required, which is not satisfactory in terms of industrialization and economy.
また、特許文献５には非アミン塩基触媒として酢酸カリウムなどの金属塩を使用し、極性非プロトン性溶媒中でｐ−ヒドロキシ桂皮酸を脱炭酸反応して、ｐ−ヒドロキシスチレンを高収率で得る方法が開示されている。しかしながら、電子材料等、その用途によっては極微量の金属の含有を嫌う場合があり、金属塩を触媒として使用すると生成物であるヒドロキシスチレン誘導体に残存するリスクが伴い、満足できるものではない。 Patent Document 5 uses a metal salt such as potassium acetate as a non-amine base catalyst and decarboxylates p-hydroxycinnamic acid in a polar aprotic solvent to produce p-hydroxystyrene in a high yield. A method of obtaining is disclosed. However, depending on the application, such as electronic materials, the inclusion of a trace amount of metal may be disliked, and the use of a metal salt as a catalyst involves the risk of remaining in the product hydroxystyrene derivative, which is not satisfactory.
本発明の目的は、比較的安価で除去が容易な試薬を用い、比較的穏やかな条件を使用して、簡便に且つ高い収率でスチレン誘導体を製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing a styrene derivative easily and in a high yield by using a relatively inexpensive and easily removable reagent and using relatively mild conditions.
本発明者らは、上記従来技術の現状に鑑み、鋭意検討の結果、比較的穏やかな条件の下で、安価で除去の容易な試薬を用い、高収率でスチレン誘導体を製造する方法を見出した。すなわち、上記目的を達成するために、本発明にかかるスチレン誘導体の製造方法は、下記の一般式（１） As a result of intensive studies, the present inventors have found a method for producing a styrene derivative in a high yield using an inexpensive and easy-to-remove reagent under relatively mild conditions. It was. That is, in order to achieve the above object, a method for producing a styrene derivative according to the present invention comprises the following general formula (1):
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ基、または、ＯＣＨ３基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、水および／またはアルコール類の存在下、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒中で、脱炭酸反応させ、下記の一般式（２） (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently any one of H, OH group, or OCH 3 group) a hydroxycinnamic acid derivative represented by water and / Alternatively, in the presence of alcohols , decarboxylation is performed in a solvent containing at least one amide bond-containing solvent, and the following general formula (2)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ基、または、ＯＣＨ３基のいずれかである）で示されるスチレン誘導体の製造方法であって、水および／またはアルコール類の使用量が、水および／またはアルコール類と、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒を合計した量に対して、１０重量％以下であるスチレン誘導体を得ることを特徴とする。 Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently any one of H, OH group, or OCH 3 group , It is possible to obtain a styrene derivative in which the amount of water and / or alcohol used is 10% by weight or less based on the total amount of water and / or alcohol and a solvent containing at least one amide bond-containing solvent. Features.
本発明のスチレン誘導体の製造方法では、短時間の反応でスチレン誘導体を得ることが出来る。このため反応時の熱履歴を低減でき、不純物の副生を抑制することができるため、高収率でスチレン誘導体を製造することができる。 In the method for producing a styrene derivative of the present invention, a styrene derivative can be obtained by a short reaction. For this reason, since the thermal history at the time of reaction can be reduced and the byproduct of an impurity can be suppressed, a styrene derivative can be manufactured with a high yield.
また、反応に用いた水および／またはアルコール類、およびアミド結合含有溶媒は、反応後に水洗や濃縮操作で容易に除去することができるため、スチレン誘導体の単離が容易となる。 In addition, since water and / or alcohols and amide bond-containing solvent used in the reaction can be easily removed by washing with water or concentration after the reaction, the styrene derivative can be easily isolated.
また、本発明のスチレン誘導体の製造方法では水および／またはアルコール類の存在下に反応を行い、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒中で脱炭酸反応を行うので、水、アルコール類、およびその他の溶媒が共存しても良い。このため、たとえば原料に水、アルコール類、および／またはその他の溶媒を含む未乾燥のヒドロキシ桂皮酸誘導体を用いることができる。また、同様に水、アルコール類、および／またはその他の溶媒を含むアミド結合含有溶媒を使用することができるため、たとえば、脱炭酸反応後に水洗除去したアミド結合含有溶媒を、単蒸留などの簡単な精製を施しただけでリサイクル使用することが出来るため、経済的であり、環境に優しい。 Further, in the styrene derivative production method of the present invention performs the reaction in the presence of water and / or alcohols, since the decarboxylation reaction in a solvent containing at least one amide bond-containing solvents, water, alcohols, And other solvents may coexist. For this reason, for example, undried hydroxycinnamic acid derivatives containing water, alcohols , and / or other solvents as raw materials can be used. Similarly, since an amide bond-containing solvent containing water, alcohols , and / or other solvents can be used, for example, the amide bond-containing solvent removed by washing after the decarboxylation reaction can be obtained by simple distillation or the like. It is economical and environmentally friendly because it can be recycled just after purification.
本発明により得られるスチレン誘導体は、製造過程で触媒などに金属塩を使用しないため、金属塩の残存リスクが無く、電子材料等の極微量の金属の含有を嫌う用途に好適に使用することが出来る。 Since the styrene derivative obtained by the present invention does not use a metal salt as a catalyst in the production process, there is no residual risk of the metal salt, and it can be suitably used for applications that dislike the inclusion of trace amounts of metals such as electronic materials. I can do it.
以下に、本発明のスチレン誘導体の製造方法について詳細に記載する。 Below, the manufacturing method of the styrene derivative of this invention is described in detail.
本発明のスチレン誘導体の製造方法は、下記の一般式（１） The method for producing a styrene derivative of the present invention comprises the following general formula (1):
で示される４位にヒドロキシル基を有するヒドロキシ桂皮酸誘導体を基質に用いる。ヒドロキシ桂皮酸誘導体の二重結合における立体配置としてトランス体とシス体とが存在し、いずれの異性体を用いても良い。本発明で用いられるヒドロキシ桂皮酸誘導体は、その安定性から、トランス体が好ましい。また、本発明で用いられるヒドロキシ桂皮酸誘導体は、天然に得られるものを、用いることもできる。 As a substrate, a hydroxycinnamic acid derivative having a hydroxyl group at the 4-position as shown in FIG. There are a trans isomer and a cis isomer as a configuration at the double bond of the hydroxycinnamic acid derivative, and any isomer may be used. The hydroxycinnamic acid derivative used in the present invention is preferably a trans isomer due to its stability. In addition, as the hydroxycinnamic acid derivative used in the present invention, those naturally obtained can also be used.
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ基、または、ＯＣＨ３基のいずれかである。 In the general formula (1), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently any of H, OH group, or OCH 3 group.
本発明で用いられるヒドロキシ桂皮酸誘導体は、具体的には、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＣＨ３）、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェー酸）（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＨ）、４−ヒドロキシ−３、５−ジメトキシ桂皮酸（シナピン酸）（Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ３）などが挙げられる。上記ヒドロキシ桂皮酸誘導体の中でもｐ−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）が好ましく用いられる。 Specific examples of the hydroxycinnamic acid derivative used in the present invention include p-hydroxycinnamic acid (R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H), 4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid (ferulic acid). (R 1 = R 3 = R 4 = H, R 2 = OCH 3 ), 3,4-dihydroxycinnamic acid (caffeic acid) (R 1 = R 3 = R 4 = H, R 2 = OH), 4- And hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acid (sinapic acid) (R 1 = R 4 = H, R 2 = R 3 = OCH 3 ). Among the hydroxycinnamic acid derivatives, p-hydroxycinnamic acid and 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid (ferulic acid) are preferably used.
ヒドロキシ桂皮酸誘導体は乾燥状態のものを用いても良いし、水、水酸基含有化合物、および／またはその他の溶媒を含む未乾燥状態のものを用いても良い。 The hydroxycinnamic acid derivative may be used in a dry state, or may be used in an undried state containing water, a hydroxyl group-containing compound, and / or other solvent.
本発明のスチレン誘導体の製造方法は、好ましくは、脱炭酸反応は、１００℃以上で行う。 In the method for producing a styrene derivative of the present invention, the decarboxylation reaction is preferably performed at 100 ° C. or higher.
本発明のスチレン誘導体の製造方法は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を脱炭酸反応する際に、水および／またはアルコール類を、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒と共に用いる。 In the method for producing a styrene derivative of the present invention, water and / or alcohols are used together with a solvent containing at least one amide bond-containing solvent when decarboxylating a hydroxycinnamic acid derivative.
水としては、特に限定されないが、一般的な工業用水を用いることができる。すなわち、河川、地下水、湖沼、海水、かん水等を水源とし、沈殿、凝析、ろ過、蒸留、イオン交換、限外ろ過、逆浸透法等で精製したものである。 Although it does not specifically limit as water, General industrial water can be used. That is, it is purified by precipitation, coagulation, filtration, distillation, ion exchange, ultrafiltration, reverse osmosis, etc. using rivers, groundwater, lakes, seawater, brine, etc. as water sources.
アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノールおよび１−ヘキサノールなどの１級アルコール類、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−ヘプタノールおよび３−ヘプタノールなどの２級アルコール類、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールなどの３級アルコール類、他にはエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、プロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、プロピレングリコールモノフェニルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、トリプロピレングリコール、トリプロピレングリコールモノメチルエーテルおよびトリプロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、１，４−ブタンジオールが挙げられる。 Examples of alcohols include primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol and 1-hexanol, 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, and 3-pen. Secondary alcohols such as butanol, 2-hexanol, cyclohexanol, 2-heptanol and 3-heptanol, tertiary alcohols such as tert-butanol and tert-pentanol, others include ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene Glycol monoethyl ether, ethylene glycol mono-n-propyl ether, ethylene glycol mono-n-butyl ether, ethylene glycol monophenyl ether, diethylene glycol, diethylene glycol mono Chill ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol mono-n-propyl ether, diethylene glycol mono-n-butyl ether, triethylene glycol, triethylene glycol monomethyl ether, triethylene glycol mono-n-butyl ether, propylene glycol, propylene glycol monomethyl ether, propylene Glycol monoethyl ether, propylene glycol mono-n-propyl ether, propylene glycol mono-n-butyl ether, propylene glycol monophenyl ether, dipropylene glycol, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol mono- n-propyl ether, dipro Glycol mono -n- butyl ether, tripropylene glycol, tripropylene glycol monomethyl ether and tripropylene glycol mono -n- butyl ether, 1,4-butane diol.
本発明では、水、アルコール類が用いられ、特に、水、１−ブタノール、エチレングリコール、１，４−ブタンジオールが好ましい。これらの化合物を使用することで、その沸点が１００℃以上であることから反応に必要な１００℃以上の温度の維持が容易となり、化合物の水溶性が高いことから水洗による反応液からの除去を容易にすることができる。 In the present invention, water, Irare use alcohols, in particular, water, 1-butanol, ethylene glycol, 1,4-butanediol is preferred. By using these compounds, since the boiling point is 100 ° C. or higher, it is easy to maintain the temperature of 100 ° C. or higher necessary for the reaction, and the water solubility of the compound is high, so that removal from the reaction solution by washing with water is possible. Can be easily.
また、水および／またはアルコール類は、単独で用いても良いし、２種類以上を混合して用いても良い。 Moreover, water and / or alcohols may be used independently and may mix and use 2 or more types.
水および／またはアルコール類の使用量は、水および／またはアルコール類と少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒を合計した量に対して、１０重量％以下である。 The amount of water and / or alcohols, with respect to the amount of water and / or alcohols and the sum of the solvent containing at least one amide bond-containing solvent, 10 wt% or less.
水および／またはアルコール類の使用量を調整する方法としては、水および／またはアルコール類と、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒を、それぞれ事前に計量して混合することによって調整しても良いし、基質であるヒドロキシ桂皮酸誘導体、水および／またはアルコール類、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒など、反応に供する原料を仕込んで混合した後に、蒸留操作を行い、水および／またはアルコール類を計外に除去することによって、調整しても良い。 As a method for the adjustment amount of water and / or alcohols, by adjusting the water and / or alcohols, a solvent comprising at least one amide bond-containing solvent, by mixing weighed beforehand respectively Alternatively, a raw material used for the reaction such as a hydroxycinnamic acid derivative as a substrate, water and / or alcohols, a solvent containing at least one amide bond-containing solvent is charged and mixed, and then a distillation operation is performed. and / or alcohols by removing the Keisoto may be adjusted.
本発明のスチレン誘導体の製造方法は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を脱炭酸反応する際に少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒を用いる。 The method for producing a styrene derivative of the present invention uses a solvent containing at least one amide bond-containing solvent when the hydroxycinnamic acid derivative is decarboxylated.
アミド結合含有溶媒は、特に限定されないが、例えば、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−プロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ−イソプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、Ｎ−イソプロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−エチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、ブタンアミド、Ｎ−メチルブタンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド、Ｎ−エチルブタンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルブタンアミド、ペンタンアミド、Ｎ−メチルペンタンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド、Ｎ−エチルペンタンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタンアミド、ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−プロピルピロリドン、Ｎ−イソプロピルピロリドン、２−ピペリドン、１−メチル−２−ピペリドン、１−エチル−２−ピペリドン、１−プロピル−２−ピペリドン、１−イソプロピル−２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、Ｎ−エチル−ε−カプロラクタム、Ｎ−プロピル−ε−カプロラクタム、Ｎ−イソプロピル−ε−カプロラクタムが挙げられる。 The amide bond-containing solvent is not particularly limited. For example, formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, N-ethylformamide, N, N-diethylformamide, N-propylformamide, N, N-dipropyl Formamide, N-isopropylformamide, N, N-diisopropylformamide, acetamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-ethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N-propylacetamide, N, N-di Propylacetamide, N-isopropylacetamide, N, N-diisopropylacetamide, propionamide, N-methylpropionamide, N, N-dimethylpropionamide, N-ethylpropionamide, N, N-diethyl Lopionamide, butanamide, N-methylbutanamide, N, N-dimethylbutanamide, N-ethylbutanamide, N, N-diethylbutanamide, pentanamide, N-methylpentanamide, N, N-dimethylpentanamide, N-ethylpentanamide, N, N-diethylpentanamide, pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, N-propylpyrrolidone, N-isopropylpyrrolidone, 2-piperidone, 1-methyl-2-piperidone, 1- Ethyl-2-piperidone, 1-propyl-2-piperidone, 1-isopropyl-2-piperidone, ε-caprolactam, N-methyl-ε-caprolactam, N-ethyl-ε-caprolactam, N-propyl-ε-caprolactam, N-isopropyl-ε-caprolactam And the like.
アミド結合含有溶媒は、好ましくは、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−プロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ−イソプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−プロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド、Ｎ−イソプロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。 The amide bond-containing solvent is preferably formamide, N-methylformamide, N, N-dimethylformamide, N-ethylformamide, N, N-diethylformamide, N-propylformamide, N, N-dipropylformamide, N- Isopropylformamide, N, N-diisopropylformamide, acetamide, N-methylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-ethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N-propylacetamide, N, N-dipropylacetamide, N -Isopropylacetamide and N, N-diisopropylacetamide, more preferably N, N-dimethylformamide.
アミド結合含有溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用した場合、水および／または水酸基含有化合物は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、フェノール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾールであり、より好ましくは、水、１−ブタノール、エチレングリコール、１，４−ブタンジオールである。 When N, N-dimethylformamide is used as the amide bond-containing solvent, the water and / or hydroxyl group-containing compound is preferably water, methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 2-propanol, 2-butanol. , Ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, 1,4-butanediol, phenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, more preferably water, 1-butanol, ethylene glycol, 1 , 4-butanediol.
アミド結合含有溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用し、水および／またはアルコール類として、水を使用した場合、水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合比は、水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを合計した量に対して、水の使用量を、０．２重量％から１０重量％とするのが好ましく、より好ましくは１重量％から５重量％とするのが好ましい。 When N, N-dimethylformamide is used as the amide bond-containing solvent and water is used as water and / or alcohols, the mixing ratio of water and N, N-dimethylformamide is as follows. The amount of water used is preferably 0.2% by weight to 10% by weight, more preferably 1% by weight to 5% by weight, based on the total amount of formamide.
本発明により、下記の一般式（２） According to the present invention, the following general formula (2)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ基、または、ＯＣＨ３基のいずれかである）で示されるスチレン誘導体を得ることができる。本発明により、好ましくは、ｐ−ヒドロキシスチレン、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン、３，４−ジヒドロキシスチレン、４−ヒドロキシ−３、５−ジメトキシスチレンを製造することができる。 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently any of H, OH group, or OCH 3 group). According to the present invention, preferably, p-hydroxystyrene, 4-hydroxy-3-methoxystyrene, 3,4-dihydroxystyrene, 4-hydroxy-3, 5-dimethoxystyrene can be produced.
以下、実施例により具体的に説明するが、本発明は実施例のみに制限されるものではない。 Hereinafter, although an Example demonstrates concretely, this invention is not restrict | limited only to an Example.
本発明において、反応混合物中に残存するｐ−ヒドロキシ桂皮酸および生成するｐ−ヒドロキシスチレンの重量は、高速液体クロマトグラフィー法（以下、「ＨＰＬＣ」と略）で、以下の分析条件で分析したものである。 In the present invention, the weights of p-hydroxycinnamic acid remaining in the reaction mixture and the resulting p-hydroxystyrene were analyzed by high performance liquid chromatography (hereinafter abbreviated as “HPLC”) under the following analysis conditions. It is.
・カラム： ＹＭＣ―Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ３０３ ４．６φ×２５０ｍｍ
・カラム温度： ４０℃
・移動相： ０．１％（ｖ／ｖ）リン酸水溶液／メタノール＝６０／４０（ｖ／ｖ）
・流量： １ｍｌ／ｍｉｎ
・注入量： １μｌ
・検出： 紫外（ＵＶ）検出 波長２５４ｎｍ
・分析時間： ６０分 。
Column: YMC-Pack ODS-AM303 4.6φ × 250mm
-Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: 0.1% (v / v) phosphoric acid aqueous solution / methanol = 60/40 (v / v)
・ Flow rate: 1ml / min
・ Injection volume: 1μl
・ Detection: Ultraviolet (UV) detection, wavelength 254nm
-Analysis time: 60 minutes.
・分析サンプル調製および分析：
内部標準物質としてｐ−トルイル酸０．１ｇを採取し、次いで反応液０．３ｇを採取し、メタノールで均一に溶解した後、条件の整ったＨＰＬＣに注入した。得られたＨＰＬＣチャートからｐ−ヒドロキシ桂皮酸とｐ−トルイル酸のピーク面積比、およびｐ−ヒドロキシスチレンとｐ−トルイル酸のピーク面積比を読み取った。別途標準物質を用いて作成した検量係数を用い、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸の残存量およびｐ−ヒドロキシスチレンの生成量を計算した。
Analytical sample preparation and analysis:
As an internal standard substance, 0.1 g of p-toluic acid was sampled, and then 0.3 g of the reaction solution was sampled and dissolved uniformly in methanol, and then injected into a well-conditioned HPLC. The peak area ratio of p-hydroxycinnamic acid and p-toluic acid and the peak area ratio of p-hydroxystyrene and p-toluic acid were read from the obtained HPLC chart. Separately, a residual amount of p-hydroxycinnamic acid and a production amount of p-hydroxystyrene were calculated using a calibration coefficient prepared using a standard material.
・ｐ−ヒドロキシ桂皮酸の検量係数の測定：
内部標準物質としてｐ−トルイル酸０．１ｇを採取し、次いでｐ−ヒドロキシ桂皮酸０．０３ｇを採取し、メタノールで均一に溶解した後、条件の整ったＨＰＬＣに注入した。得られたＨＰＬＣチャートからｐ−ヒドロキシ桂皮酸とｐ−トルイル酸のピーク面積比を読み取った。ｐ−ヒドロキシ桂皮酸とｐ−トルイル酸のピーク面積比と重量比の相関係数、すなわち検量係数を算出した。
Measurement of calibration coefficient for p-hydroxycinnamic acid:
As an internal standard substance, 0.1 g of p-toluic acid was collected, and then 0.03 g of p-hydroxycinnamic acid was collected, dissolved uniformly in methanol, and injected into a well-conditioned HPLC. The peak area ratio of p-hydroxycinnamic acid and p-toluic acid was read from the obtained HPLC chart. A correlation coefficient between the peak area ratio and the weight ratio of p-hydroxycinnamic acid and p-toluic acid, that is, a calibration coefficient was calculated.
・ｐ−ヒドロキシスチレンの検量係数の測定：
内部標準物質としてｐ−トルイル酸０．１ｇを採取し、次いでｐ−アセトキシスチレン０．０５ｇを採取し、４８％水酸化ナトリウム０．２ｇおよびメタノール１０ｍｌを加えて室温で３０分撹拌することで、ｐ−アセトキシスチレンを加水分解させ、定量的にｐ−ヒドロキシスチレンを生成させた。ｐ−ヒドロキシスチレンの生成量はｐ−アセトキシスチレンの採取量から１００％の収率で生成する量として算出した。この混合物をメタノールで均一に溶解した後、条件の整ったＨＰＬＣに注入した。得られたＨＰＬＣチャートからｐ−ヒドロキシスチレンとｐ−トルイル酸のピーク面積比を読み取った。ｐ−ヒドロキシスチレンとｐ−トルイル酸のピーク面積比と重量比の相関係数、すなわち検量係数を算出した。
Measurement of calibration coefficient of p-hydroxystyrene:
By collecting 0.1 g of p-toluic acid as an internal standard substance and then collecting 0.05 g of p-acetoxystyrene, adding 0.2 g of 48% sodium hydroxide and 10 ml of methanol and stirring at room temperature for 30 minutes, p-Acetoxystyrene was hydrolyzed to quantitatively produce p-hydroxystyrene. The amount of p-hydroxystyrene produced was calculated as the amount produced at a yield of 100% from the amount of p-acetoxystyrene collected. This mixture was uniformly dissolved with methanol and then injected into a well-conditioned HPLC. The peak area ratio of p-hydroxystyrene and p-toluic acid was read from the obtained HPLC chart. A correlation coefficient between the peak area ratio and the weight ratio of p-hydroxystyrene and p-toluic acid, that is, a calibration coefficient was calculated.
また、本発明において合成、単離したヒドロキシスチレン誘導体の化学純度については、内部標準物質であるｐ−トルイル酸の添加無しで同様に分析し、ヒドロキシスチレン誘導体のピークを面積百分率として計算した。 Further, the chemical purity of the hydroxystyrene derivative synthesized and isolated in the present invention was analyzed in the same manner without addition of p-toluic acid as an internal standard substance, and the peak of the hydroxystyrene derivative was calculated as an area percentage.
ただし、上記の分析条件に基づく分析結果と同じ結果が得られる限り、この分析条件に限定されるものではない。 However, as long as the same result as the analysis result based on the above analysis condition is obtained, the analysis condition is not limited to this.
また、本発明において用いた試薬は市販のものを用い、溶媒については含水率が０．１％以下のものを使用した。 Moreover, the reagent used in the present invention was a commercially available reagent, and a solvent having a water content of 0.1% or less was used.
（実施例１）
攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた５０ｍｌフラスコにｐ−ヒドロキシ桂皮酸３．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、重合禁止剤としてｐ−メトキシフェノール０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）、および溶媒として水分率を３重量％に調整した含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを仕込み、撹拌下、１５０℃に温調したオイルバスに浸して加熱した。温度上昇に伴い還流が観察され、反応液の温度は１３６℃に達した。３時間加熱を継続した後、速やかに冷却し、反応混合物を、ＨＰＬＣを用いて上述の方法で分析したところ、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸が０．５４５ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）残存し、ｐ−ヒドロキシスチレンが１．９２９ｇ（１６．０６ｍｍｏｌ）生成し、脱炭酸反応成績は転化率８３．４％、収率８０．３％であった。
Example 1
In a 50 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 3.28 g (20 mmol) of p-hydroxycinnamic acid, 0.12 g (1 mmol) of p-methoxyphenol as a polymerization inhibitor, and a water content of 3% by weight as a solvent 20 ml of water-containing N, N-dimethylformamide prepared in the above was charged, and immersed and heated in an oil bath adjusted to 150 ° C. with stirring. As the temperature increased, reflux was observed, and the temperature of the reaction solution reached 136 ° C. After heating for 3 hours, the mixture was quickly cooled, and the reaction mixture was analyzed by HPLC as described above. As a result, 0.545 g (3.32 mmol) of p-hydroxycinnamic acid remained, and p-hydroxystyrene was obtained. Produced 1.929 g (16.06 mmol), and the decarboxylation reaction results were a conversion of 83.4% and a yield of 80.3%.
（実施例２〜５、参考例１）
実施例１において溶媒を３％含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、種々のアルコール類とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合溶媒、および３％含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに変えた以外は同様に実施した。脱炭酸反応成績を表１に示した。
(Examples 2 to 5, Reference Example 1 )
The same procedure as in Example 1 except that the solvent was changed from 3% water-containing N, N-dimethylformamide to a mixed solvent containing various alcohols and N, N-dimethylformamide, and 3% water-containing N, N-dimethylacetamide. Carried out. Table 1 shows the decarboxylation results.
上記表１から分かるように、水またはアルコール類の存在下、少なくとも１種のアミド結合含有溶媒を含む溶媒中で、脱炭酸反応させることで、高い生成物収率が得られた。 As can be seen from Table 1, a high product yield was obtained by decarboxylation in a solvent containing at least one amide bond-containing solvent in the presence of water or alcohols .
（比較例１〜１２）
実施例１において溶媒を３％含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、種々の単独溶媒、および３％の水を含むアミド結合非含有溶媒に変えた以外は同様に実施した。脱炭酸反応成績を表２に示した。
(Comparative Examples 1-12)
The same procedure as in Example 1 was carried out except that the solvent was changed from 3% hydrous N, N-dimethylformamide to various single solvents and an amide bond-free solvent containing 3% water. The results of decarboxylation are shown in Table 2.
上記表２から分かるように、水またはアルコール類が存在しない場合、およびアミド結合含有溶媒を含まない溶媒中では、表１に示したような高い生成物収率を得ることが出来なかった。 As can be seen from Table 2, a high product yield as shown in Table 1 could not be obtained in the absence of water or alcohol and in a solvent not containing an amide bond-containing solvent.
（実施例６〜１１）
実施例１において含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの水分率を変化させた以外は同様に実施した。脱炭酸反応成績を表３に示した。
(Examples 6 to 11 )
The same procedure as in Example 1 was performed except that the moisture content of the water-containing N, N-dimethylformamide was changed. Table 3 shows the decarboxylation results.
（実施例１２）
攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた５０ｍｌフラスコにｐ−ヒドロキシ桂皮酸９．８５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、重合禁止剤としてｐ−メトキシフェノール０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）、および溶媒として水分率を３重量％に調整した含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを仕込み、撹拌下、１５０℃に温調したオイルバスに浸して加熱した。４時間加熱を継続した後、ＨＰＬＣを用いて上述の方法で反応液を分析し、原料のｐ−ヒドロキシ桂皮酸が消失していることを確認した。次いで反応液をトルエン５０ｇで希釈し、５０ｇの水を加えて良く撹拌した後、水層と油層を分離した。油層をさらに２５ｇの水で洗浄し、水層と油層を分離した。油層から溶媒を減圧留去することにより黄褐色固体６．９７ｇを得た（理論収量の９７％）。ＨＰＬＣを用いて上述の方法で化学純度を分析したところ、ｐ−ヒドロキシスチレンの化学純度は９６．２％（面積百分率）であった。
(Example 12 )
In a 50 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a reflux condenser, 9.85 g (60 mmol) of p-hydroxycinnamic acid, 0.12 g (1 mmol) of p-methoxyphenol as a polymerization inhibitor, and a water content of 3% by weight as a solvent 20 ml of water-containing N, N-dimethylformamide prepared in the above was charged, and immersed and heated in an oil bath adjusted to 150 ° C. with stirring. After continuing the heating for 4 hours, the reaction solution was analyzed by the above-mentioned method using HPLC, and it was confirmed that the raw material p-hydroxycinnamic acid had disappeared. Next, the reaction solution was diluted with 50 g of toluene, 50 g of water was added and stirred well, and then the aqueous layer and the oil layer were separated. The oil layer was further washed with 25 g of water, and the water layer and the oil layer were separated. The solvent was distilled off from the oil layer under reduced pressure to obtain 6.97 g of a tan solid (97% of the theoretical yield). When the chemical purity was analyzed by the above-mentioned method using HPLC, the chemical purity of p-hydroxystyrene was 96.2% (area percentage).
（実施例１３）
攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた１００ｍｌフラスコに４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸２３．３０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、重合禁止剤としてｐ−メトキシフェノール０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、および溶媒として水分率を３重量％に調整した含水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌを仕込み、撹拌下、１５０℃に温調したオイルバスに浸して加熱した。４時間加熱を継続した後、ＨＰＬＣを用いて上述の方法で反応液を分析し、原料の４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸が消失していることを確認した。次いで反応液をトルエン５０ｇで希釈し、１００ｇの水を加えて良く撹拌した後、水層と油層を分離した。油層から溶媒を減圧留去することにより黄色液体１６．９５ｇを得た（理論収量の９４％）。ＨＰＬＣを用いて上述の方法で化学純度を分析したところ、化学純度は９６．８％（面積百分率）であった。得られた化合物はガスクロマトグラフィ−質量分析法により４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレンと同定した。図１にガスクロマトグラフィ−質量分析法で得られた、主生成物の質量スペクトルを示す。
(Example 13 )
In a 100 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, 23.30 g (120 mmol) of 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, 0.15 g (1.2 mmol) of p-methoxyphenol as a polymerization inhibitor, and as a solvent 40 ml of water-containing N, N-dimethylformamide having a moisture content adjusted to 3% by weight was charged, and the mixture was heated by being immersed in an oil bath adjusted to 150 ° C. with stirring. After continuing the heating for 4 hours, the reaction solution was analyzed by the above-mentioned method using HPLC, and it was confirmed that the raw material 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid had disappeared. Next, the reaction solution was diluted with 50 g of toluene, 100 g of water was added and stirred well, and then the aqueous layer and the oil layer were separated. The solvent was distilled off from the oil layer under reduced pressure to obtain 16.95 g of a yellow liquid (94% of the theoretical yield). When the chemical purity was analyzed by the above-described method using HPLC, the chemical purity was 96.8% (area percentage). The obtained compound was identified as 4-hydroxy-3-methoxystyrene by gas chromatography-mass spectrometry. FIG. 1 shows a mass spectrum of the main product obtained by gas chromatography-mass spectrometry.
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