JP5997658B2 - NSAIA prodrug with very fast skin and membrane permeation rate and novel pharmaceutical use thereof - Google Patents

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本発明は、非常に速い皮膚及び血液脳関門浸透速度を有する、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）の正荷電した水溶性プロドラッグの設計及び調製と、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、血糖及び血中脂質の異常レベル、脳卒中、心臓発作等の心臓及び血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒、前立腺炎、前立腺膀胱炎、食道静脈瘤、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎及び他の炎症、皮膚癌、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌、傷、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ、高齢スポット（肝斑）、及び他の皮膚疾患の治療及び予防における新規医薬使用と、に関する。これらのプロドラッグは、経皮吸収促進剤の補助なしに経皮投与できる。   The present invention relates to the design and preparation of positively charged water-soluble prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIA) with very fast skin and blood brain barrier penetration rates, diabetes (type I and type II), blood glucose and Abnormal levels of blood lipids, stroke, heart and vascular diseases such as heart attacks, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases, psoriasis, discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, strong Dermatosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS), clone Disease, and other autoimmune diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Ruchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), inclusion body myositis (IBM), and other muscle diseases, epilepsy, inflammatory epilepsy, post-irradiation (artificial) proctitis, chronic Ulcerative colitis, crypt inflammation, other anorectal inflammatory symptoms, and anal pruritus, prostatitis, prostatic cystitis, esophageal varices, autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, vein Inflammation and other inflammation, skin cancer, breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia and other blood and lymphoid cancers and other The invention relates to novel pharmaceutical uses in the treatment and prevention of cancer, wounds, abnormal vascular skin lesions, bruises, moles (nevi), skin tags, elderly spots (liver spots), and other skin diseases. These prodrugs can be administered transdermally without the aid of a transdermal absorption enhancer.

ＮＳＡＩＡは、慢性関節リウマチ、変形性関節症及び強直性脊椎炎の徴候及び症状を緩和するために用いられる。ＮＳＡＩＡは、胆石疝痛、発熱、及び会陰切開の痛みの治療において単独又は補助として用いられる。これは、痛風、急性片頭痛、及び腎疝痛、並びに白内障抽出術を受ける患者の術後炎症治療にも用いられる。アスピリンは、心臓及び血管の疾患予防に用いられる。   NSAIA is used to relieve signs and symptoms of rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankylosing spondylitis. NSAIA is used alone or as an adjunct in the treatment of gallstone colic, fever, and perineotomy pain. It is also used to treat postoperative inflammation in patients undergoing gout, acute migraine and renal colic, and cataract extraction. Aspirin is used to prevent heart and vascular diseases.

残念ながら、消化不良、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害という、多数の副作用がＮＳＡＩＡ使用には伴う。Ｆｉｓｈｍａｎ（Ｆｉｓｈｍａｎ；Ｒｏｂｅｒｔ、米国特許第７０５２７１５号）は、痛み又は炎症の遠位領域を効果的に治療する目的では、血流中においてかなりの濃度レベルに達しなければならないという、経口医薬に伴う追加的な問題点を示した。このレベルは、痛み又は傷の特定部位を正確に目標とすることが可能な場合に必要となるものよりも、ずっと高いことが多い。フィッシュマン及び多くの報告者により（Ｖａｎ Ｅｎｇｅｌｅｎら、米国特許第６４１６７７２号；Ｍａｃｒｉｄｅｓら、米国特許第６３４６２７８号；Ｋｉｒｂｙら、米国特許第６４４４２３４号、Ｐｅａｒｓｏｎら、米国特許第６５２８０４０号、及びＢｏｔｋｎｅｃｈｔら、米国特許第５８８５５９７）、処方によって経皮的に塗布するための送達システムの開発が試行されてきた。Ｓｏｎｇらは、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛薬のための経皮的薬物送達システムを開発した（Ｓｏｎｇら、米国特許第６７２３３３７号）。Ｄｏｎａｔｉらは、ヘパリン及びジクロフェナクを含有する局所使用するための膏薬を開発した（Ｄｏｎａｔｉら、米国特許第６５９２８９１号）。Ｋａｗａｊｉらは、ジクロフェナクナトリウム塩を含有する外用の油性パッチを開発した（Ｋａｗａｊｉら、米国特許第６２６２１２１号）。Ｅｆｆｉｎｇらは、ジクロフェナクを経皮的に送達する装置を開発した（Ｅｆｆｉｎｇら、米国特許第６１９３９９６号）。しかしながら、処方によって患者内に治療上有効なＮＳＡＩＡの血漿濃度を送達することはたいへん困難である。Ｓｕｓａｎ Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラートを設計し調製した。ＨＣｌ（ＴＳＢＨ）は、親油性部分及び生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式で存在する第三級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（ＴＳＢＨ）が、薬物（ＴＳ）自体の約６０倍の早さでヒトの皮膚を通じて拡散することを見出した（Ｓｕｓａｎ Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８２巻、２２７ページ、１９９３年）。   Unfortunately, a number of side effects are associated with the use of NSAIA, such as dyspepsia, gastroduodenal bleeding, gastric ulcers, gastritis and other very significant gastrointestinal disorders. Fishman (Fishman; Robert, US Pat. No. 7,052,715) adds to oral medications that significant levels of concentration must be reached in the bloodstream for the purpose of effectively treating the distal region of pain or inflammation The typical problem was shown. This level is often much higher than what is needed when a specific site of pain or injury can be accurately targeted. According to Fishman and many reporters (Van Engelen et al., US Pat. No. 6,416,772; Macrides et al., US Pat. No. 6,346,278; Kirby et al., US Pat. No. 6,444,234, Pearson et al., US Pat. No. 6,280,040, and Botknecht et al., US Pat. No. 5,885,597), attempts have been made to develop delivery systems for transdermal application by formulation. Song et al. Developed a transdermal drug delivery system for anti-inflammatory analgesics containing diclofenac diethylammonium salt (Song et al., US Pat. No. 6,723,337). Donati et al. Developed a salve for topical use containing heparin and diclofenac (Donati et al., US Pat. No. 6,592,891). Kawaji et al. Developed a topical oily patch containing diclofenac sodium salt (Kawaji et al., US Pat. No. 6,262,121). Effing et al. Developed a device for transdermal delivery of diclofenac (Effing et al., US Pat. No. 6,193,996). However, it is very difficult to deliver therapeutically effective plasma concentrations of NSAIA within a patient by prescribing. Susan Milosovich et al. Designed and prepared testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate. HCl (TSBH) has a lipophilic moiety and a tertiary amine group that exists in a protonated form at physiological pH. They found that prodrug (TSBH) diffuses through human skin about 60 times faster than drug (TS) itself (Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., Vol. 82, 227). Page, 1993).

ＮＳＡＩＡは、１００年以上、医薬として使用されてきた。ＮＳＡＩＡは、慢性関節リウマチ及び変形性関節症の徴候及び症状の緩和、痛みを和らげる穏やかな緩和、発熱の低減、及び月経困難症の治療に適応される。これは、世界的に最も広範に使用される薬物である。   NSAIA has been used as a medicine for over 100 years. NSAIA is indicated for relief of signs and symptoms of rheumatoid arthritis and osteoarthritis, mild relief to relieve pain, reduction of fever, and treatment of dysmenorrhea. This is the most widely used drug in the world.

残念ながら、消化不良、胸焼け、嘔吐、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害という、多数の副作用がＮＳＡＩＡ使用には伴う。ＮＳＡＩＡにより引き起こされる胃十二指腸出血は、一般的に無痛であるが、糞便への失血を導く可能性があり、持続的な欠乏性貧血を招く場合がある。   Unfortunately, there are a number of side effects associated with NSAIA use, such as dyspepsia, heartburn, vomiting, gastroduodenal hemorrhage, gastric ulcers, gastritis and other very significant gastrointestinal disorders. Gastroduodenal hemorrhage caused by NSAIA is generally painless but can lead to blood loss in the stool and can lead to persistent deficiency anemia.

経皮送達システムは、胃腸管を直接的に傷つけることと、胃腸管及び肝臓における「初回通過代謝」により生じる薬物の不活性化とを、回避する助けとなる。従来の経皮吸収促進剤を用いる経皮的薬物送達システムには限界がある。第一に、浸透速度は非常に遅い（μｇ／ｃｍ2／時間のスケール）。第二に、大量の促進剤が患者体内に入ることになる。 Transdermal delivery systems help to avoid directly damaging the gastrointestinal tract and inactivation of drugs caused by “first pass metabolism” in the gastrointestinal tract and liver. There are limitations to transdermal drug delivery systems using conventional transdermal absorption enhancers. First, the permeation rate is very slow (μg / cm 2 / hour scale). Second, a large amount of promoter will enter the patient.

経皮送達システムは、胃腸管を直接的に傷つけることと、胃腸管及び肝臓における「初回通過代謝」により生じる薬物の不活性化とを、回避する助けとなる。従来の経皮吸収促進剤を用いる経皮的薬物送達システムには限界がある。第一に、浸透速度は非常に遅い（μｇ／ｉｎ2／時間のスケール）。第二に、大量の促進剤が患者体内に入ることになり、余分な副作用を生じる場合がある。第三に、経皮吸収促進剤の使用による従来の経皮的薬物送達においては、処方中の高濃度促進剤が薬物の皮膚通過の補助となりうるが、促進剤及び薬物が皮膚に入るときには、促進剤の濃度は非常に薄められ、薬物分子がより生物的な膜を通過するための助けにはならず、薬物分子は皮下脂肪層に累積することになり、累積した薬物は非常に深刻かつ致死的ですらある副作用を生じる場合がある。 Transdermal delivery systems help to avoid directly damaging the gastrointestinal tract and inactivation of drugs caused by “first pass metabolism” in the gastrointestinal tract and liver. There are limitations to transdermal drug delivery systems using conventional transdermal absorption enhancers. First, the permeation rate is very slow (μg / in 2 / hour scale). Second, large amounts of promoters can enter the patient and cause extra side effects. Third, in conventional transdermal drug delivery through the use of transdermal absorption enhancers, high concentration enhancers in the formulation can aid in the passage of the drug through the skin, but when the enhancer and drug enter the skin, The concentration of the accelerator is very dilute, it does not help the drug molecules to pass through more biological membranes, the drug molecules will accumulate in the subcutaneous fat layer, the accumulated drug is very serious and Some fatal side effects may occur.

薬物の生物活性は、全身循環に達する相対的な薬物投与量を測定する。しかしながら、全身循環は、ほとんどの薬物にとって「作用部位」ではない。薬物分子は、たとえ全身循環に達した場合であっても、より生物的な膜を通過しなければならず、これは消化器官の膜よりも透過性が低く、「作用部位」と呼ばれるとらえどころのない流体に達する前に分子間及び分子内流体と相互作用し、このためにほとんどの薬物は、「作用部位」に達する前に、腸粘膜、肝臓、腎臓及び肺により代謝されることになる。この状況は、治療効果が非常に低くなるだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓及び肺に有毒な負担も発生する。様々な膜における薬物の浸透速度を増すことができれば、薬物の治療効果及び臨床反応は非常に向上するので、必要な薬物服用はより少量となり、副作用を低減することになる。非常に速い皮膚及び膜の浸透速度を有するプロドラッグのための、経皮的なプロドラッグ送達は、局所疾患だけでなく、全身性疾患に対しても非常に有用となる。これらのプロドラッグは、親薬物の数十倍から数百倍の有効性を有するため、通常薬物の数十分の一から数百分の一のみを必要とし、副作用は非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達のみならず、任意の他の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻）に対しても有用となる。   The biological activity of a drug measures the relative drug dose that reaches the systemic circulation. However, systemic circulation is not the “site of action” for most drugs. Drug molecules must pass through more biological membranes, even when they reach the systemic circulation, which is less permeable than the membranes of the digestive tract and is often referred to as the “site of action” Interacts with intermolecular and intramolecular fluids before reaching a fluid, so most drugs will be metabolized by the intestinal mucosa, liver, kidneys and lungs before reaching the “site of action”. This situation not only makes the therapeutic effect very low, but also creates a toxic burden on the intestinal mucosa, liver, kidneys and lungs. If the penetration rate of the drug in various membranes can be increased, the therapeutic effect and clinical response of the drug will be greatly improved, so that a smaller amount of drug will be required and side effects will be reduced. Transdermal prodrug delivery for prodrugs with very fast skin and membrane penetration rates would be very useful not only for local but also systemic diseases. Because these prodrugs are tens to hundreds of times more effective than the parent drug, they usually require only a few tenths to a hundredth of the drug and have very few side effects. This is useful not only for transdermal drug delivery but also for any other drug delivery system (oral, subcutaneous, intravenous, inhalation, and nasal).

発明者らは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基（好適には第三級アミン基）とを有する薬物が、皮膚、血液脳、及び血液胎盤の関門を非常に高速に（ｍｇ／ｃｍ2／時間のスケールで）浸透できることを見出した。これらのプロドラッグの設計原理を以下に示す。
１．本プロドラッグは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基（好適には第三級アミン基）とを有しなければならない。
２．全てのＮＳＡＩＡプロドラッグは、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基を、一つ又は二つ（好適には一つ）のみ有するべきである。
３．第一級、第二級、第三級アミン基の主要な役割は、皮膚、膜、血液脳、血液胎盤、傷、又は他の関門を薬物が通過する助けとなることである。第一級、第二級、第三級アミン基は、無毒かつ親薬物の生物活性を仲介する任意の構造とすることができる。 We have a lipophilic moiety and primary, secondary and tertiary amine groups (preferably tertiary amine groups) present in a protonated form (hydrophilic moiety) at physiological pH. Has been found to penetrate the skin, blood brain, and blood placenta barriers very rapidly (on a scale of mg / cm 2 / hour). The design principle of these prodrugs is shown below.
1. The prodrug has a lipophilic moiety and primary, secondary and tertiary amine groups (preferably tertiary amine groups) present in a protonated form (hydrophilic moiety) at physiological pH. Must have.
2. All NSAIA prodrugs have one or two (preferably one) primary, secondary, or tertiary amine groups present in protonated form (hydrophilic moiety) at physiological pH. ) Should only have.
3. The primary role of primary, secondary, and tertiary amine groups is to help drugs pass through the skin, membranes, blood brain, blood placenta, wounds, or other barriers. The primary, secondary, and tertiary amine groups can be any structure that is non-toxic and mediates the biological activity of the parent drug.

発明者らは、一般式（１）の「化学構造１」を有する全てのＮＳＡＩＡプロドラッグのいくつかを、特許として開示した（国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号）。
The inventors have disclosed some of all NSAIA prodrugs having “Chemical Structure 1” of general formula (1) as patents (International Application Nos. PCT / IB2006 / 052732, PCT / IB2006 / 052318). PCT / IB2006 / 052815, PCT / IB2006 / 052563, PCT / IB2006 / 052575, PCT / IB2006 / 053741, PCT / IB2006 / 053091, PCT / IB2006 / 053090, PCT / IB2006 / 052549).

式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール残基、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ1又はＲ2は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表す。全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよく；Ａｒｙ−は次式を表すが限定されず、
式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｆを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；いずれのＡｒｙ−は、アキラル又はキラルであり；Ａｒｙ−がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい。 In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,..., And any CH 2 is O, S, NR 8 , CH═CH, C≡C, CHR 8 , CR 8 R 9 , an aryl or heteroaryl residue, or pharmacologically May be replaced with any other acceptable moiety; R 1 or R 2 is H, an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or alkynyl residue having 1 to 12 carbon atoms Represents any one of an aryl or heteroaryl moiety, where any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 8 , CR 8 R 9 , an aryl or heteroaryl moiety, or pharmacologically Replaced with any other part acceptable Well; X is O, NH, indicates that NR 8, S, or absent; R 8 is alkyl having H, OH, Cl, F, Br, carbon atoms I, 1 to 12, alkyloxy, Represents any one of an alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety; R 9 represents H, OH, Cl, F, Br, I, 1 to 12 carbon atoms; Represents any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties; HA is absent, HCl, HBr, HF, HI, HOAc, Represents an acid or any pharmacologically acceptable acid. All R, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , or — (CH 2 ) n — groups are branched or straight chain and are C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N or any other pharmacologically acceptable atom may be included and may include single, double and / or triple bonds; all R, R 1 , R 2 , R 8 , The R 9 or — (CH 2 ) n — group may be achiral or chiral; if the group is chiral, it may have one or more chiral centers and may be a single (R) or (S) enantiomer or It may be a mixture of (R) and (S) enantiomers; Ary- represents but is not limited to
In the formula, R x represents H, CH 3 , CH 3 O, OH, CH 3 CH 2 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Cl, F, Br, F; R y represents H, 1 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having from 1 to 12 carbon atoms; X 1 or X 4 represents CH 2 , S Represents X, O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH, CR 8 , or N; X 3 represents O, S, NH, or NR 8 ; Y, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 or Y 6 are independently H, HO, CH 3 COO, R y COO, HS, NO 2 , CN, CH 3 COS, NH 2 , CH 3 CONH, R y CONH, CH 3 , CH 3 CH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O , C 3 H 7 O, Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3, CF 3 CF 2, C 3 F 7 represents a C 4 F 9, CH 3 SO 2, R y SO 2, CH 3 SO, R y SO, CH 3 CO, CH 3 CH 2 CO; any Ary- is an achiral or chiral; Ary- If is chiral, it may have one or more chiral centers and may be a single (R) or (S) enantiomer or a mixture of (R) and (S) enantiomers.

発明者らは、第一級、第二級、第三級アミン基の主要な役割は、皮膚、膜、血液脳、血液胎盤、傷、又は他の関門を薬物が通過する助けとなることのみであるため、第一級、第二級、第三級アミン基は、無毒かつ親薬物の生物活性を仲介する任意の構造とすることができることを見出した。したがって、発明者らは、この性質に対して様々な種類のアミン基を設計し調製した。新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」を有する。
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ6、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」におけるＡｒｙ−は、一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−と同一に定義され、ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表す。全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい。 We find that the primary role of primary, secondary, and tertiary amine groups is only to help drugs pass through the skin, membranes, blood brain, blood placenta, wounds, or other barriers. Thus, it has been found that primary, secondary, and tertiary amine groups can be any structure that is non-toxic and mediates the biological activity of the parent drug. Therefore, the inventors have designed and prepared various types of amine groups for this property. The new NSAIA prodrug has “Chemical Structure 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d).
In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6 , CR 6 R 7 , an aryl or heteroaryl residue, or other ring system; R 1 represents branched or straight chain — (CH 2 ) a —, and in — (CH 2 ) a —, a = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. Yes, any CH 2 may be replaced with O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , an aryl or heteroaryl residue, or other ring system; R 2 is branched or linear - represents, - - (CH 2) b (CH 2) b - in b = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 ... a is any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , aryl or heteroaryl residues, or other ring systems may be substituted; R 3 may be branched or linear — (CH 2 ) c −, and in — (CH 2 ) c —, c = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., and any CH 2 is O, S, CH ═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , aryl or heteroaryl residues, or other ring systems may be substituted; R 4 is H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyl Represents any one of an oxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety, wherein any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7, aryl or heteroaryl moiety, and May be replaced with other ring moiety; R 5 is, H, 1 from alkyl having 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moiety Any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 7 R 6 , an aryl or heteroaryl moiety, or other ring moiety R 6 represents H, an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or any one of alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties, CH 2 is O, S, CH = CH, C≡C, CHR 6, CR 7 R 5, aryl or heteroaryl moiety, or other May be replaced with moieties, R 7 is alkyl having a carbon atom of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, or an aryl or heteroaryl moiety And any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 5, an aryl or heteroaryl moiety, or other ring moiety, Or O—NH, NR 6 or S; Ary— in “Chemical Structure 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d) is represented by the general formula (1) In the “Chemical structure 1” of Ary—, HA is the absence of HCl, HBr, HF, HI, HOAc, citric acid, or any pharmacologically acceptable acid. It is. All R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , or — (CH 2 ) n — groups are branched or straight chain, and C, H, O, Cl , Br, F, I, P, S, N or any other pharmacologically acceptable atom and may contain single, double and / or triple bonds; all R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , or — (CH 2 ) n — groups may be achiral or chiral; if the group is chiral, one or more chiral centers It may be a single (R) or (S) enantiomer or a mixture of (R) and (S) enantiomers.

薬物吸収は、消化管又は他の部位からのいずれでも、隔膜を通じる分子形式での薬物通過を必要とする。薬物は、最初に溶解しなければならず、薬物が好適な生物医薬特性を有している場合には、高濃度領域から低濃度領域へ、膜を通じて血中又は全身循環の中に通過することになる。全ての生物的な膜は、主要構成物として脂質を含有する。膜形成に支配的役割を演じる分子は、全てリン酸を含有する極性の大きなヘッドグループを有し、ほとんどの場合に二つの疎水性炭化水素テールを有する。膜は二層であり、親水性ヘッドグループは、両サイドにおいて水溶性領域に外向きとなる。親水性の高い薬物は、膜の疎水性層を通過できず、親水性の高い薬物は、その類似性のために膜の一部として疎水性の膜内にとどまることになり、効率的に内部の細胞質に入ることはできない。   Drug absorption requires passage of the drug in molecular form through the diaphragm, either from the digestive tract or from other sites. The drug must first dissolve and, if the drug has suitable biopharmaceutical properties, pass from the high concentration region to the low concentration region, through the membrane, into the blood or systemic circulation become. All biological membranes contain lipids as a major constituent. Molecules that play a dominant role in film formation all have a large polar head group containing phosphoric acid, and in most cases have two hydrophobic hydrocarbon tails. The membrane is bilayer and the hydrophilic head group faces outwards to the water soluble region on both sides. A highly hydrophilic drug cannot pass through the hydrophobic layer of the membrane, and a highly hydrophilic drug will remain within the hydrophobic membrane as part of the membrane due to its similarity, effectively internalizing Can't enter the cytoplasm.

本発明の一つの目的は、経口投与を可能とする胃液中でのＮＳＡＩＡの溶解度と、経皮的な（局所的な）投与を可能とする膜及び皮膚障壁を通過するＮＳＡＩＡの浸透速度とを増すことにより、ＮＳＡＩＡの副作用を避けることである。本発明の最も重要な目標は、皮膚、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞の膜を浸透することができ、全身循環に極めて短時間とどまり、これにより親薬物の数百倍の有効性を有し、通常薬剤服用量の数十分の一から数百分の一のみを必要として副作用の発生を極めて少なくすることのできる、ＮＳＡＩＡプロドラッグを設計することである。これは、経皮的薬物送達だけでなく、他の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有効であり、親薬物によっては治療できない多くの症状を治療することができる。これらの新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、一般的に二つの構造上の特徴を有する。すなわち、これは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化される形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、又は第三級アミン基とを有する。このような親水性−親油性の均衡は、膜障壁を介しての効率的な通過に必要である（Ｓｕｓａｎ Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８２巻、２２７ページ、１９９３年）。正荷電したアミノ基は、水中での薬物の溶解度を非常に大きくする。これらのプロドラッグ上のアミノ基の正荷電は、膜のリン酸ヘッドグループの負荷電と結合することになる。したがって、膜又は皮膚の外側での局所的な濃度は非常に高く、高濃度領域から低濃度領域へのこれらのプロドラッグの通過を容易にすることになる。この結合は、膜をやや不安定化し、プロドラッグの親油性部分に対していくらかの余地を作ることができる。膜分子が移動するときには、膜は、プロドラッグの結合により、わずかに「ひび」が入る場合がある。これにより、プロドラッグは膜内に入るようになる。ｐＨ７．４においては、アミノ基の約９９％のみがプロトン化される。アミノ基がプロトン化されないときには、プロドラッグのアミノ基と膜のリン酸ヘッドグループとの間の結合は乖離し、プロドラッグは完全に膜に入ることになる。プロドラッグのアミノ基が膜の反対側に移動してプロトン化されると、このときにはプロドラッグは、半流動体の濃縮された水溶液又はサスペンジョンである細胞基質に引き込まれる。消化管内の滞在が短時間であるため、本プロドラッグは、胃粘膜細胞の損傷を生じない。新規なプロドラッグのヒトの皮膚を介する浸透速度は、腹側及び背側大腿領域のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）由来のフランツ改良型透過セルを用いて、試験管内で測定した。受容流体は、通常生理食塩水１０ｍＬに２％ウシ血清アルブミンで構成し、毎分６００回転でかき混ぜた。プロドラッグ及び皮膚に入る薬物の経時的な累積量を、選択的高速液体クロマトグラフィ法により決定した。ＮＳＡＩＡプロドラッグの見かけのフラックス値は、０．１〜５０ｍｇ／ｃｍ2／時間であった。この結果は、本プロドラッグは、その親薬物よりも少なくとも数百倍高速にヒトの皮膚を介して拡散することを示唆する。この結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正荷電は、膜及び皮膚障壁を介する薬物の通過において重要な役割を有することを示唆する。 One object of the present invention is to determine the solubility of NSAIA in gastric juice that allows oral administration and the penetration rate of NSAIA across membranes and skin barriers that allow transdermal (topical) administration. By increasing it is to avoid the side effects of NSAIA. The most important goal of the present invention is that it can penetrate the skin, cell membranes, especially the membranes of brain cells and nerve cells, stay in the systemic circulation for a very short time, thereby having hundreds of times the effectiveness of the parent drug. To design an NSAIA prodrug that usually requires only a few tenths to a few hundredths of the drug dose and can produce very few side effects. This is effective not only for transdermal drug delivery but also for other drug delivery systems (such as oral, subcutaneous, intravenous, inhalation, and nasal) and treats many symptoms that cannot be treated by the parent drug be able to. These novel NSAIA prodrugs generally have two structural features. That is, it has a lipophilic moiety and a primary, secondary, or tertiary amine group that exists in a form that is protonated at physiological pH (hydrophilic moiety). Such a hydrophilic-lipophilic balance is necessary for efficient passage through the membrane barrier (Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., 82, 227, 1993). The positively charged amino group greatly increases the solubility of the drug in water. The positive charge of the amino group on these prodrugs will combine with the negative charge of the membrane phosphate head group. Therefore, the local concentration outside the membrane or skin will be very high, facilitating the passage of these prodrugs from the high concentration region to the low concentration region. This binding can destabilize the membrane somewhat and make some room for the lipophilic portion of the prodrug. When membrane molecules move, the membrane may be slightly “cracked” due to the binding of the prodrug. This allows the prodrug to enter the membrane. At pH 7.4, only about 99% of the amino groups are protonated. When the amino group is not protonated, the bond between the amino group of the prodrug and the phosphate head group of the membrane is dissociated and the prodrug completely enters the membrane. When the amino group of the prodrug moves to the opposite side of the membrane and is protonated, the prodrug is now drawn into the cell substrate, which is a semi-fluid concentrated aqueous solution or suspension. Due to the short stay in the gastrointestinal tract, the prodrug does not cause gastric mucosal cell damage. The penetration rate of the new prodrug through the human skin was measured in vitro using a Franz modified permeation cell derived from human skin tissue (thickness 360-400 μm) in the ventral and dorsal thigh regions. The receiving fluid was composed of 2% bovine serum albumin in 10 mL of normal saline and stirred at 600 rpm. The cumulative amount of prodrug and drug entering the skin over time was determined by selective high performance liquid chromatography. The apparent flux value of the NSAIA prodrug was 0.1-50 mg / cm 2 / hour. This result suggests that the prodrug diffuses through human skin at least several hundred times faster than its parent drug. This result suggests that the positive charge on the dialkylaminoethyl group has an important role in the passage of the drug through the membrane and skin barrier.

新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚障壁、血液脳関門、及び血液胎盤関門を浸透できる。無傷のラット皮膚を介してのプロドラッグ及びその親薬物の試験管内での浸透速度を比較した。エタノール１ｍＬ中２０％のプロドラッグ又はその親薬物を、ラット（約２００ｇ）背部の約５ｃｍ2の領域に塗布して、ドナーを構成した。４時間後、ラットを殺し、メタノール５ｍＬを血液１ｍＬ、肝臓１ｇ、腎臓１ｇ、脳１ｇ（肝臓、腎臓又は脳は、ｐＨ７．２のバッファで３回洗浄した）に加え、混合物をホモジナイズした。次いで、試料を５分間超遠心分離し、ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１から表５に示す。 The novel NSAIA prodrug can penetrate the skin barrier, blood brain barrier, and blood placenta barrier. The penetration rate of the prodrug and its parent drug through intact rat skin in vitro was compared. A donor was constructed by applying 20% prodrug or its parent drug in 1 mL of ethanol to an area of about 5 cm 2 on the back of a rat (about 200 g). After 4 hours, the rats were killed and 5 mL of methanol was added to 1 mL of blood, 1 g of liver, 1 g of kidney, 1 g of brain (liver, kidney or brain was washed 3 times with pH 7.2 buffer) and the mixture was homogenized. Samples were then ultracentrifuged for 5 minutes and analyzed using HPLC. The results are shown in Tables 1 to 5.

エタノール１ｍＬ中２０％のアスピリン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、又はイブプロフェンを、ラット背部の約５ｃｍ2の領域に塗布した。４時間後、ラットを殺し、メタノール５ｍＬを血液１ｍＬ、肝臓１ｇ、腎臓１ｇ、脳１ｇ（肝臓、腎臓又は脳は、ｐＨ７．２のバッファで３回洗浄した）に加え、混合物をホモジナイズした。いずれのラットの組織又は血漿中にも、これらの薬物は見られなかった。この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚障壁、血液脳関門、及び他の膜障壁を、非常に高速に浸透することができるが、親であるＮＳＡＩＡは、検出可能な量では皮膚障壁を浸透できないことを示している。 20% aspirin, diclofenac, ketoprofen, fenoprofen, or ibuprofen in 1 mL of ethanol was applied to an area of approximately 5 cm 2 on the back of the rat. After 4 hours, the rats were killed and 5 mL of methanol was added to 1 mL of blood, 1 g of liver, 1 g of kidney, 1 g of brain (liver, kidney or brain was washed 3 times with pH 7.2 buffer) and the mixture was homogenized. These drugs were not found in any rat tissue or plasma. This result shows that NSAIA prodrugs can penetrate the skin barrier, blood brain barrier, and other membrane barriers very quickly, but the parent NSAIA cannot penetrate the skin barrier in detectable amounts. It is shown that.

一般式（１）の「化学構造１」のプロドラッグは、発明者らの特許（国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号）において、抗炎症性、鎮痛性、解熱性、及び抗リウマチ性の活性を示した。発明者らは、一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」のプロドラッグの全てが、抗炎症性、鎮痛性、解熱性、及び抗リウマチ性の活性を示すことを見出した。本発明の主要な目的は、ＮＳＡＩＡプロドラッグの新規な医薬利用である。   Prodrugs of “Chemical Structure 1” of the general formula (1) are disclosed in the inventors' patents (International Application Nos. PCT / IB2006 / 052732, PCT / IB2006 / 052318, PCT / IB2006 / 052815, PCT / IB2006 / 052563, PCT / IB2006 / 052575, PCT / IB2006 / 053741, PCT / IB2006 / 053091, PCT / IB2006 / 053090, PCT / IB2006 / 052549) Inflammatory, analgesic, antipyretic, and anti-rheumatic activities were demonstrated. The inventors have shown that all of the prodrugs of “Chemical Structure 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d) are anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and anti-rheumatic. It was found to show sexual activity. The main objective of the present invention is a new medicinal use of NSAIA prodrugs.

炎症と癌との間の関係は周知である。Ｔｈｅａ Ｄ．Ｔｌｓｔｙ博士は、講演において（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉａ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ、米国コロラド州のブリッケンリッジ、２００５年２月２７日〜３月３日）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）がアロマターゼ活性、血管新生、増殖、浸潤、及びプロスタグランジン合成を刺激することを述べている。プロスタグランジンの増加は、細胞死の阻害を導く。アスピリン及び他のＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害する。大腸癌、食道癌、卵巣癌又は他の癌の全体的な相対リスクは、長期にアスピリンを摂取する人において低下する。しかしながら、癌細胞は、ＮＳＡＩＡが癌細胞に入らないよう、その膜構造を変化する場合がある。本発明の新規プロドラッグは、いかなる膜障壁にも浸透でき、癌の場所の外側皮膚領域に局所的に塗布することができ、全身暴露を極めて低くして癌細胞に大量のプロドラッグが入ることになる。   The relationship between inflammation and cancer is well known. Thea D.H. Dr. Tlsty said in a lecture (Keystone Symposia: Inflamation and Cancer, Breckenridge, Colorado, February 27-3, 2005) cyclooxygenase-2 (COX-2) is aromatase activity, angiogenesis, proliferation, Stimulates invasion and prostaglandin synthesis. Increased prostaglandins lead to inhibition of cell death. Aspirin and other NSAIAs inhibit COX-1 and COX-2. The overall relative risk of colorectal cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, or other cancers is reduced in those who take aspirin over time. However, cancer cells may change their membrane structure so that NSAIA does not enter the cancer cells. The novel prodrugs of the present invention can penetrate any membrane barrier, can be topically applied to the outer skin area of the cancer site, and have very low systemic exposure to allow large numbers of prodrugs to enter cancer cells become.

ＮＳＡＩＡプロドラッグの抗腫瘍活性を評価するために、ヒト乳癌細胞（ＢＣＡＰ−３７、各マウスに２−３ｍｍ3の腫瘍組織を用いた）をヌードマウス（ＢＡＬＢ、１２群、各群に７匹のマウス）に対し皮下的に異種移植した。１４日後に、腫瘍は、５０±１０ｍｍ3（０．０５ｍｌ）のサイズに増殖していた。次いで、３０μｌの５％（プロドラッグ１．５ｍｇに等しい）ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）；１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル２−（３−フェノキシフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール３−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１１、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［（４−メチルスルフィニル）フェニルメチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１２、水中）、ジエチルアミノエチル２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１９、水中）、ジエチルアミノエチル２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキゼピン−２−イル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３７、水中）、１−ピロリジンプロピル２−［［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４８、水中）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド．ＨＣｌ（Ｐ−５１、アセトン中）を、８週ごとにヒト乳癌細胞の移植領域（前足付近）に局所塗布した。４２日目における腫瘍サイズを、表６及び表７に示す。 To evaluate the anti-tumor activity of NSAIA prodrugs, human breast cancer cells (BCAP-37, 2-3 mm 3 tumor tissue was used for each mouse) nude mice (BALB, 12 groups, 7 mice in each group). Mice) were subcutaneously xenografted. After 14 days, the tumors had grown to a size of 50 ± 10 mm 3 (0.05 ml). Then 30 μl of 5% (equal to 1.5 mg prodrug) diethylaminoethyl acetylsalicylate acetylsalicylate (P-1, in acetone); 1-piperidinepropyl 2 [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetate That. AcOH (P-2, in water), 1-pyrrolidinepropyl 2- (3-benzoylphenyl) propionate. AcOH (P-3, in water), 4-piperidinemethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate. AcOH (P-4, in water), 3-piperidinemethyl 2- (ρ-isobutylphenyl) propionate. AcOH (P-5, in water), diethylaminoethyl 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindole 3-acetate. AcOH (P-11, in water), 2- (4-morpholinyl) ethyl (Z) -5-fluoro-2-methyl-1-[(4-methylsulfinyl) phenylmethylene] -1H-indene-3-acetate. AcOH (P-12, in water), diethylaminoethyl 2- (2,4-dichlorophenoxy) benzene acetate. AcOH (P-19, in water), diethylaminoethyl 2- (8-methyl-10,11-dihydro-11-oxodibenz (b, f) oxepin-2-yl) propionate. AcOH (P-37, in water), 1-pyrrolidinepropyl 2-[[((3- (trifluoromethyl) phenyl) amino] benzoate. AcOH (P-48, in water), 4-N, N-dimethylaminobutyryloxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H, 1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide. HCl (P-51 in acetone) was applied topically to the transplanted area (near the forefoot) of human breast cancer cells every 8 weeks. Tumor sizes on day 42 are shown in Tables 6 and 7.

第二の抗腫瘍実験においては、ヒト大腸癌細胞（ＬＳ１７４Ｊ、２−３ｍｍ3の腫瘍組織を各マウスに用いた）を、ヌードマウス（ＢＡＬＢ）に皮下的に異種移植した。７日後に、腫瘍は５５±１０ｍｍ3（０．０５５ｍｌ）のサイズに増殖していた。次いで、約３０μＬの５％（プロドラッグ１．５ｍｇに等しい）ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）；１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル２−（３−フェノキシフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１３、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１６、水中）、ジエチルアミノエチル２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３６）、ジエチルアミノエチル２−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４６、水中）、ジエチルアミノエチル２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４７、水中）、Ｎ−（２−チアゾイル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド．ＨＣｌ（Ｐ−５２、アセトン中）を、ヒト大腸癌細胞の移植領域（前足付近）に８週ごとに局所塗布した。３０日目における腫瘍サイズを、表８及び表９に示す。 In the second anti-tumor experiment, human colon cancer cells (LS174J, 2-3 mm 3 tumor tissue was used for each mouse) were subcutaneously xenografted into nude mice (BALB). After 7 days, the tumor had grown to a size of 55 ± 10 mm 3 (0.055 ml). Then about 30 μL of 5% (equal to 1.5 mg prodrug) diethylaminoethyl acetylsalicylate acetylsalicylate (P-1, in acetone); 1-piperidinepropyl 2 [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene Acetate. AcOH (P-2, in water), 1-pyrrolidinepropyl 2- (3-benzoylphenyl) propionate. AcOH (P-3, in water), 4-piperidinemethyl 2- (3-phenoxyphenyl) propionate. AcOH (P-4, in water), 3-piperidinemethyl 2- (ρ-isobutylphenyl) propionate. AcOH (P-5, in water), diethylaminoethyl 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrole-2-acetate. AcOH (P-13, in water), 2- (4-morpholinyl) ethyl 2-amino-3-benzoylbenzene acetate. AcOH (P-16, in water), diethylaminoethyl 2- (10,11-dihydro-10-oxodibenzo (b, f) thiepin-2-yl) propionate. AcOH (P-36), diethylaminoethyl 2-[(2,3-dimethylphenyl) amino] benzoate. AcOH (P-46, in water), diethylaminoethyl 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl) amino] benzoate. AcOH (P-47, in water), N- (2-thiazoyl) -4-N, N-dimethylaminobutyryloxy-2-methyl-2H, 1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide. HCl (P-52 in acetone) was applied topically every 8 weeks to the transplanted area of human colon cancer cells (near the forefoot). The tumor sizes on day 30 are shown in Table 8 and Table 9.

これらの結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが非常に強い抗腫瘍活性を有し、副作用がないかほとんどないことも示している。 These results also indicate that the NSAIA prodrug has very strong anti-tumor activity and has no or little side effects.

サリチラートの低血糖効果は、１００年以上前にドイツ人医師らによって最初に観察された（Ｅｄｍｕｎｄ Ｊ．Ｈｅｎｇｅｓｈ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、５９１ページ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社、１９９５年）。サリチラートは、グルコースによって刺激されるインシュリン分泌を高め、乳酸及びアラニンからの糖生成を阻害する（Ｈ．Ｆ．Ｗｏｏｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第１巻、５３４ページ、１９７４年）。ある種のサリチラートは、フリーの脂肪酸、トリグリセリド、及びコレステロールの血漿濃度を低下させる。血漿のフリー脂肪酸濃度が上昇すると、ブドウ糖の利用が阻害され、その濃度が低下すると低血糖作用に寄与することができる。残念ながら、血糖値及び血中脂質濃度の適切な制御を維持するためには、サリチラートの大量服用（毎日５ｇ）が必要である。この服用レベルでは、胃の不快感、吐き気、嘔吐、耳鳴り等の、無数の副作用が頻繁に発生する。本発明の新規プロドラッグは、非常に速い皮膚及び膜の浸透速度を有する。これは、「作用部位」に非常に高速に到達でき、これらのプロドラッグの薬理的効果及び臨床反応は非常に向上するので、必要な薬物服用量はずっと少なく（親薬物の数百分の一から数十分の一のみを要する）、副作用の発生を非常に少なくすることになる。   The hypoglycemic effect of salicylate was first observed by German doctors over 100 years ago (Edmund J. Hengesh, “Principles of medicinal chemistry”, 4th edition, page 591, Williams & Wilkins, 1995). Salicylate enhances glucose-stimulated insulin secretion and inhibits sugar production from lactic acid and alanine (HF Woods et al., Clin. Exp. Pharmacol Physiol., 1, 534, 1974). Certain salicylates lower plasma levels of free fatty acids, triglycerides, and cholesterol. When the plasma free fatty acid concentration increases, the utilization of glucose is inhibited, and when the plasma concentration decreases, it can contribute to the hypoglycemic effect. Unfortunately, large doses of salicylate (5 g daily) are required to maintain adequate control of blood glucose levels and blood lipid levels. At this dose level, countless side effects such as stomach discomfort, nausea, vomiting and tinnitus frequently occur. The novel prodrugs of the present invention have very fast skin and membrane penetration rates. This can reach the “site of action” very quickly, and the pharmacological effects and clinical response of these prodrugs are greatly improved, requiring much less drug dose (one hundredth of the parent drug). The occurrence of side effects is very low.

本発明のプロドラッグは、ラットモデル（ＳＬＡＣ／ＧＫ、２型糖尿病、ｎ＝７）において血糖値を低下させる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の５０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（２０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、５週間、１日１回（午前８時に）、ラット（被毛を剃った）背部（約１．５ｃｍ2）に経皮投与した。血糖値は、第２週から第５週までの、３日に１回、午後３時に（絶食なし）測定した。結果を表１０に示す。血中脂質濃度は、第５週の最後に測定した。結果を表１１に示す。 The prodrugs of the present invention lower blood glucose levels in a rat model (SLAC / GK, type 2 diabetes, n = 7). Diethylaminoethyl acetylsalicylate 50% acetone solution of acetylsalicylate (P-1, in acetone); 4-acetamidophenyl salicylyldimethylaminobutyrate. HCl (P-6), diethylaminoethyl 5- (2,4-difluorophenyl) acetylsalicylate. 5- (2,4-difluorophenyl) acetyl salicylate (P-8), diethylaminoethyl salicyl salicylate. AcOH (P-9), diethylaminoethyl salicylate. AcOH (P-10), diethylaminoethyl 5-acetamido-acetylsalicylate (P-58), diethylaminoethylacetylsalicylsalicylate. Acetyl salicyl salicylate (P-59), diethylaminoethyl acetyl salicyl salicylate. Acetylsalicylsalicylic salicylate (P-60) (equivalent to 20 mg / kg NSAIA) was added once a day for 5 weeks (at 8 am) to the rat (shaved hair) back (approximately 1.5 cm 2 ). Was administered transdermally. The blood glucose level was measured once every three days from the second week to the fifth week at 3 pm (no fasting). The results are shown in Table 10. Blood lipid levels were measured at the end of the fifth week. The results are shown in Table 11.

この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下させ、正常ラットの血糖値には影響しないことを示した。最も興味深いことは、処置を３０日間停止した後に、ラットの血糖値が通常レベル（７〜８ｍｍｏｌ／Ｌ、絶食なし）にとどまったことである。これは、本プロドラッグが血糖値を低下するだけでなく、糖尿病を治療できることも意味している。 This result indicated that the NSAIA prodrug reduced blood glucose levels very effectively in diabetic rat models and did not affect blood glucose levels in normal rats. Most interesting is that after the treatment was stopped for 30 days, the blood glucose level of the rats remained at normal levels (7-8 mmol / L, no fasting). This means that the prodrug can treat diabetes as well as lower blood glucose levels.

この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血中脂質濃度（全コレステロール及びトリグリセリド）を低下し、ＨＤＬレベルには影響しないことを示した。 This result indicated that the NSAIA prodrug reduced blood lipid levels (total cholesterol and triglycerides) very effectively in diabetic rat models and did not affect HDL levels.

胃液のｐＨは１から３である。リン酸ヘッドグループの負荷電は水素イオンによって中和され、これらのプロドラッグのアミノ基の正電荷は膜のリン酸ヘッドグループとは結合できないため、プロドラッグは、胃壁を介して通過することができず、胃を痛めたり悪くしたりすることがない。十二指腸のｐＨは約５〜７であり、プロドラッグは、十二指腸の粘膜を通過できる。膵臓が近傍にあり、プロドラッグの大部分は、肝臓、腎臓、及び全身循環に至る前にこれに入ることになり、ここで薬物は代謝されるので、これらのプロドラッグでは非常にわずかな服用量のみが必要であり、副作用の発生は非常に少数かつ低度となる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の２０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（２０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、５週間、毎日、食事と共にラット（ＳＬＡＣ／ＧＫ、２型糖尿病、ｎ＝７）に経口投与した。血糖値は、第２週から第５週まで、３日ごとに１回、午後３時に測定した（絶食なし）。結果を表１２に示す。血中脂質濃度は、第５週の最後に測定した。結果を表１３に示す。   The pH of gastric juice is 1 to 3. Since the negative charge of the phosphate head group is neutralized by hydrogen ions and the positive charge of the amino group of these prodrugs cannot bind to the phosphate head group of the membrane, the prodrug can pass through the stomach wall. I can't do it and I don't hurt or make my stomach hurt The pH of the duodenum is about 5-7 and the prodrug can pass through the duodenal mucosa. The pancreas is in the vicinity, and most of the prodrugs will enter it before reaching the liver, kidneys, and systemic circulation, where the drug is metabolized, so very few doses are taken with these prodrugs Only the amount is needed and the occurrence of side effects is very few and low. Diethylaminoethyl acetylsalicylate. 20% acetone solution of acetylsalicylate (P-1, in acetone); 4-acetamidophenyl salicylyldimethylaminobutyrate. HCl (P-6), diethylaminoethyl 5- (2,4-difluorophenyl) acetylsalicylate. 5- (2,4-difluorophenyl) acetyl salicylate (P-8), diethylaminoethyl salicyl salicylate. AcOH (P-9), diethylaminoethyl salicylate. AcOH (P-10), diethylaminoethyl 5-acetamido-acetylsalicylate (P-58), diethylaminoethylacetylsalicylsalicylate. Acetyl salicyl salicylate (P-59), diethylaminoethyl acetyl salicyl salicylate. Acetylsalicylsalicylic salicylate (P-60) (equivalent to 20 mg / kg NSAIA) was orally administered to rats (SLAC / GK, type 2 diabetes, n = 7) with food daily for 5 weeks. The blood glucose level was measured once every three days at 3 pm from the second week to the fifth week (no fasting). The results are shown in Table 12. Blood lipid levels were measured at the end of the fifth week. The results are shown in Table 13.

この結果は、プロドラッグが経口摂取され、親薬物よりも服用量がずっと少量であるときに、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下させ、正常ラットの血糖値には影響しないことを示した。 This result shows that when the prodrug is taken orally and the dose is much lower than the parent drug, the NSAIA prodrug reduces blood glucose very effectively in a diabetic rat model, and the blood glucose level of normal rats Showed no effect.

この結果は、プロドラッグが経口摂取され、親薬物よりも服用量がずっと少量であるときに、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血中脂質濃度を低下することを示した。 This result showed that the NSAIA prodrug reduced blood lipid levels very effectively in a diabetic rat model when the prodrug was taken orally and at a much lower dose than the parent drug. .

本発明のプロドラッグは、ラットモデル（ＳＬＡＣ：ＮＯＤ−ＩＤＤＭ、１型糖尿病、ｎ＝７）において血糖値を低下させる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の５０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（３０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、７週間、１日１回（午前８時に）、ラット（被毛を剃った）背部（約１．５ｃｍ2）に経皮投与した。血糖値は、第４週から第７週までの、３日に１回、午後３時に（絶食なし）測定した。結果を表１４に示す。 The prodrug of the present invention lowers blood glucose level in a rat model (SLAC: NOD-IDDM, type 1 diabetes, n = 7). Diethylaminoethyl acetylsalicylate. 50% acetone solution of acetylsalicylate (P-1, in acetone); 4-acetamidophenyl salicylyldimethylaminobutyrate. HCl (P-6), diethylaminoethyl 5- (2,4-difluorophenyl) acetylsalicylate. 5- (2,4-difluorophenyl) acetyl salicylate (P-8), diethylaminoethyl salicyl salicylate. AcOH (P-9), diethylaminoethyl salicylate. AcOH (P-10), diethylaminoethyl 5-acetamido-acetylsalicylate (P-58), diethylaminoethylacetylsalicylsalicylate. Acetyl salicyl salicylate (P-59), diethylaminoethyl acetyl salicyl salicylate. Acetylsalicylsalicylic salicylate (P-60) (equivalent to 30 mg / kg NSAIA) was applied once a day for 7 weeks (at 8 am) in the rat (shaved hair) back (about 1.5 cm 2 ). Was administered transdermally. The blood glucose level was measured once every 3 days from the 4th week to the 7th week at 3 pm (no fasting). The results are shown in Table 14.

この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病（Ｉ型）マウスモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下することを示した。 This result showed that the NSAIA prodrug reduced blood glucose levels very effectively in a diabetic (type I) mouse model.

体重３．０から３．５ｋｇ（６〜７月齢）のチャイニーズシロウサギ１８匹を選別し、３群に分けた（対照、Ｐ−１及びＰ１０群、ｎ＝６）。実験の１時間前に、静脈血（１ｍＬ）を滅菌ボトルに吸引して凝固することにより、血栓を作製した。破断化及び低速な溶解を避けるため、自家移植の血液凝固物は、温度制御した（７０℃）蒸留水で１０分間安定化させた。麻酔後に、大腿回旋静脈を露出して遠位隔離し、より早期に隔離した大腿回旋静脈内に配置した留置カテーテル（２０ＧＡ）を通じて、自家移植の血栓（０．０５ｇ／ｋｇ）を注射した。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中、２０ｍｇ／ｋｇ）及びジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９、２０ｍｇ／ｋｇ）の５０％アセトン溶液を、ウサギ背部に局所塗布した。２日後に、アモバルビタールナトリウムの過剰静脈注射（６０ｍｇ／ｋｇ）により、ウサギを安楽死させた。肺及び心臓を隔離し、血栓が肺動脈に存在するかどうかを観察した。肺は、１０％ホルマリンに２４時間浸漬した。塞栓された肺動脈に沿った連続横断面をパラフィン包埋し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。対照群においては、血小板の血栓及び混合した血栓が、注入した凝血を取り囲み、大サイズの血管並びに拡張した血管壁において、近位及び遠位方向の両方とも存在していた。これらの血管には、内皮細胞及び繊維細胞の過剰な増殖があった。加えて、急性の肺うっ血があった。Ｐ−１及びＰ−５９群においては、両者の肺組織及び血管壁は正常であった。この結果は、血栓作用、及びその塞栓に付随する血栓の進行が、これらのＮＳＡＩＡプロドラッグによって予防できることを示した。これらのプロドラッグは、脳卒中、心臓麻痺及び臓器移植拒絶反応の主要な原因である血液凝固の予防及び治療に、非常に有用でありうる。   18 Chinese white rabbits weighing 3.0 to 3.5 kg (6-7 months old) were selected and divided into 3 groups (control, P-1 and P10 groups, n = 6). One hour before the experiment, a thrombosis was created by sucking venous blood (1 mL) into a sterile bottle and coagulating it. To avoid rupture and slow dissolution, autologous blood clots were stabilized with temperature-controlled (70 ° C.) distilled water for 10 minutes. After anesthesia, the femoral circumflex vein was exposed and isolated distally, and autologous thrombus (0.05 g / kg) was injected through an indwelling catheter (20GA) placed in the earlier isolated femoral circumflex vein. Diethylaminoethyl acetylsalicylate. Acetylsalicylate (P-1, in acetone, 20 mg / kg) and diethylaminoethylacetylsalicylic salicylate. A 50% acetone solution of acetylsalicylic salicylate (P-59, 20 mg / kg) was applied topically to the back of the rabbit. Two days later, the rabbits were euthanized by excessive intravenous injection of amobarbital sodium (60 mg / kg). The lungs and heart were isolated and observed for the presence of thrombus in the pulmonary artery. Lungs were immersed in 10% formalin for 24 hours. A continuous cross section along the embolized pulmonary artery was embedded in paraffin and stained with hematoxylin-eosin. In the control group, platelet thrombus and mixed thrombus surrounded the infused clot and were present both in the proximal and distal directions in the large vessels and dilated vessel walls. These blood vessels had excessive proliferation of endothelial cells and fiber cells. In addition, there was acute pulmonary congestion. In the P-1 and P-59 groups, both lung tissues and blood vessel walls were normal. This result indicated that thrombus action and the progression of thrombus associated with the embolism can be prevented by these NSAIA prodrugs. These prodrugs can be very useful in the prevention and treatment of blood clotting, which is a major cause of stroke, heart attack and organ transplant rejection.

本発明のプロドラッグは、ウサギモデルにおいて、外傷を治癒し、切り傷や火傷跡を軟化して縮小する助けとなることができる。本プロドラッグにより治療したウサギの平均的な傷の面積は、チャイニーズシロウサギモデルにおいて、同一の切り傷に由来する対照のウサギのものの三分の一にすぎず、その傷は正常な無傷の組織と同様の柔軟さである。   The prodrugs of the present invention can help heal trauma and soften and reduce cuts and burn scars in rabbit models. The average wound area of rabbits treated with this prodrug is only one third of that of a control rabbit derived from the same cut in a Chinese white rabbit model, and the wound is similar to normal intact tissue. Is the flexibility.

ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２は、動物の免疫応答において非常に重要な役割を演じる。ＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害する。本発明のＮＳＡＩＡプロドラッグは、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び他の自己免疫疾患の治療に対して非常に有用でありうる。チャイニーズシロウサギ（ｎ＝４×６）背部の剃毛皮膚に、高濃度マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）サスペンジョン（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ、第７２巻、１４７−１５４ページ、１９８０年）を、２週間、１日２回（午前７時及び午後７時）塗布し、乾癬様の病斑を発生させた。次いで、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５）、ジエチルアミノエチル１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１３）、ジエチルアミノエチル５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１４）、ジエチルアミノエチル１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１５）、ジエチルアミノエチル２−アミノ−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１７）、ジエチルアミノエチル３−クロロ−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１８）、ジエチルアミノエチル１−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセトキシアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２０）、ジエチルアミノエチル４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾールアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２１）、ジエチルアミノエチル３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２２）の５％水溶液を、高濃度マラセジアサスペンジョンの塗布（午前７時及び午後７時）の３時間後（午前１０時及び午後１０時）に、同一領域に塗布した。これらのプロドラッグ塗布の１０日後に、病斑を分離した。   COX-1 and COX-2 play a very important role in the immune response of animals. NSAIA inhibits COX-1 and COX-2. The NSAIA prodrugs of the present invention may be very useful for the treatment of psoriasis, discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), and other autoimmune diseases. A high concentration of Malassezia suspension (Rosenberg, EW, et al., Mycopathology, 72, 147-154, 1980) on shaved skin on the back of Chinese white rabbits (n = 4 × 6) for 2 weeks Applied twice a day (7am and 7pm) to develop psoriatic lesions. Then 3-piperidinemethyl 2- (ρ-isobutylphenyl) propionate. AcOH (P-5), diethylaminoethyl 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrole-2-acetate. AcOH (P-13), diethylaminoethyl 5- (4-chlorobenzoyl) -1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-acetate. AcOH (P-14), diethylaminoethyl 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano- [3,4-b] indole-1-acetate. AcOH (P-15), diethylaminoethyl 2-amino-3- (4-bromo-benzoyl) benzeneacetate. AcOH (P-17), diethylaminoethyl 3-chloro-4- (2-propenyloxy) benzeneacetate. AcOH (P-18), diethylaminoethyl 1- (4-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetoxyacetate, AcOH (P-20), diethylaminoethyl 4- (4-chlorophenyl) ) -2-phenyl-5-thiazole acetate.AcOH (P-21), diethylaminoethyl 3- (4-chlorophenyl) -1-phenyl-1H-pyrazole-4-acetate.5% of AcOH (P-22) The aqueous solution was applied to the same area 3 hours (10 am and 10 pm) after application of high concentration Malassezia suspension (7 am and 7 pm) 10 days after application of these prodrugs. Isolated lesions.

抗エリテマトーデス活性の評価のため、５％ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中、３０ｍｇ／ｋｇ）、又は３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中、３０ｍｇ／ｋｇ）を、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスを有するマウス（ＭＲＬ／ＬＰＲ、ｎ＝５×３）背部の皮膚に、１日２回、局所塗布した。６週後、全ての皮膚病斑及びループス腎炎は、プロドラッグ処理マウスにおいては解消されたが、対照マウスの症状は悪化していた。   5% diethylaminoethyl acetylsalicylate acetylsalicylate (P-1, 30 mg / kg in acetone) or 3-piperidinemethyl 2- (ρ-isobutylphenyl) propionate for evaluation of anti- lupus erythematosus activity. AcOH (P-5, 30 mg / kg in water) was applied topically twice daily to the skin of the back of mice with discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (MRL / LPR, n = 5 × 3). After 6 weeks, all skin lesions and lupus nephritis were resolved in the prodrug treated mice, but the symptoms in the control mice were worse.

これらの結果は、これらのＮＳＡＩＡプロドラッグが、ヒトにおける乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及び他の自己免疫疾患の治療について有望な薬剤であることを示唆している。   These results indicate that these NSAIA prodrugs are promising agents for the treatment of psoriasis, discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), multiple sclerosis (MS), and other autoimmune diseases in humans Suggests that.

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における細胞死の発症は、グルタメート媒介の興奮毒性、酸化的損傷、及びアポトーシスを含む場合がある。シクロオキシゲナーゼ−２は、脊髄ニューロン及び星状膠細胞に存在し、プロスタグランジンＥ２の合成を触媒する。プロスタグランジンＥ２が、星状膠細胞からのグルタメート放出を刺激する一方で、シクロオキシゲナーゼ−２は、炎症誘発性のサイトカイン、反応性の酸素種、及びフリーラジカルの生産に重要な役割も演じる。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブを用いる治療は、ＡＬＳマウスの脊髄におけるプロスタグランジンＥ２の生産を顕著に阻害した。セレコキシブ治療は、衰弱及び体重減少の開始を顕著に遅延させ、生存を２５％延長させた。治療したＡＬＳマウスの脊髄は、脊髄ニューロンの保存が顕著であり、星状膠細胞増生及び小膠細胞の活性化は低下することを示した（Ｍｅｒｉｔ．Ｅ．Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第５２巻、７７１−７７８ページ、２００２年）。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害が、ＡＬＳ患者に有益でありうることを示唆する。本発明のＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚及び神経細胞膜の障壁を、非常に速い速度で浸透でき（ほとんどのＮＳＡＩＡは、効果的には神経細胞に浸透できない）、消化管を傷付けることなく経皮投与できるため、これらのプロドラッグは、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療に対して非常に有用な薬剤である。   The development of cell death in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) may include glutamate-mediated excitotoxicity, oxidative damage, and apoptosis. Cyclooxygenase-2 is present in spinal neurons and astrocytes and catalyzes the synthesis of prostaglandin E2. While prostaglandin E2 stimulates glutamate release from astrocytes, cyclooxygenase-2 also plays an important role in the production of pro-inflammatory cytokines, reactive oxygen species, and free radicals. Treatment with a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib, significantly inhibited prostaglandin E2 production in the spinal cord of ALS mice. Celecoxib treatment significantly delayed the onset of weakness and weight loss and prolonged survival by 25%. The spinal cords of treated ALS mice showed significant preservation of spinal cord neurons and reduced astrocyte proliferation and microglial activation (Merit. E. Cudkowicz et al., Anals of neurology, 52nd. Vol. 771-778, 2002). These results suggest that inhibition of cyclooxygenase-2 may be beneficial for ALS patients. The NSAIA prodrug of the present invention can penetrate skin and nerve cell membrane barriers at a very fast rate (most NSAIAs cannot effectively penetrate nerve cells) and can be administered transdermally without damaging the gastrointestinal tract Thus, these prodrugs are associated with multiple sclerosis (MS), Crohn's disease, and other autoimmune diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), ophthalopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy ( It is a very useful drug for the treatment of MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), inclusion body myositis (IBM), and other muscle diseases.

炎症のメカニズムは、アルツハイマー病の発病カスケードにおける重要な媒介として提案されてきた（ＭｃＧｅｅｒ ＰＬ、ＭｃＧｅｅｒ ＥＧ、“Ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．”、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９５年；第２１巻：１９５−２１８ページ）。ｉｎ’ｔ Ｖｅｌｄらの研究（ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１年；第３４５巻、１５１５ページ）において、彼らは、アルツハイマー病のリスクのある約７０００人を７年近く追跡した。彼らの結果は、ＮＳＡＩＡが、認知症の開始以前のＮＳＡＩＡの累積的使用が少なくとも２年、又は２年以上である人に対して、相対的リスクを低減できることを示唆した。ＮＳＡＩＡの神経保護能が認知症開始の直前の年に停止すると、これらの化合物は、病気の前駆症状を有するほとんどの人において、進行に対する防御を与えなくなった。発明者らは、この理由は、損傷した神経細胞周辺の組織が、さらなる損傷から神経細胞を保護するために傷跡を形成すると考えている。ほとんどのＮＳＡＩＡは、脳血液及び神経細胞障壁の浸透速度が非常に遅く、傷跡の障壁に浸透することができない。本発明のこれらのプロドラッグは、非常に速い皮膚、血液脳、神経細胞膜、及び傷跡の障壁への浸透速度を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の進行性神経変性疾患の治療に対して非常に有望な薬剤である。   The mechanism of inflammation has been proposed as an important mediator in the pathogenesis cascade of Alzheimer's disease (McGeer PL, McGeer EG, “The inflammatory response system of brain implications for the therapies.” 1995; 21: 195-218). In the study of in't Veld et al. (the New England Journal of Medicine, 2001; Vol. 345, p. 1515), they followed approximately 7,000 people at risk for Alzheimer's disease for nearly seven years. Their results suggested that NSAIA can reduce the relative risk for people with cumulative use of NSAIA prior to the onset of dementia for at least 2 years or more. When NSAIA's neuroprotective capacity ceased in the year immediately before the onset of dementia, these compounds no longer provided protection against progression in most people with prodrome of the disease. The inventors believe that this is because the tissue around the damaged nerve cells forms a scar to protect the nerve cells from further damage. Most NSAIAs have a very slow penetration rate of brain blood and nerve cell barriers and are unable to penetrate the scar barrier. These prodrugs of the present invention have a very fast penetration rate into the skin, blood brain, nerve cell membranes, and scar barriers, and for the treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other progressive neurodegenerative diseases. It is a very promising drug.

これらのプロドラッグは、損傷脊髄周辺の保護された傷跡により治癒が停止された、脊髄損傷を有する患者を助けることができる。ほとんどのＮＳＡＩＡは、治療上有効量において傷跡の障壁に浸透することができないが、本発明のプロドラッグは、傷跡の障壁に浸透でき、抗炎症活性を有し、傷の治癒の助けとなることができる。   These prodrugs can help patients with spinal cord injury whose healing has been stopped by a protected scar around the damaged spinal cord. Although most NSAIAs cannot penetrate the scar barrier in therapeutically effective amounts, the prodrugs of the present invention can penetrate the scar barrier, have anti-inflammatory activity, and aid in wound healing Can do.

ＮＳＡＩＡは、上述の症状の治療に対してあまり効果的ではなく、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞にあまり効果的に浸透できないために深刻な副作用を有し、全身循環の滞在が長すぎるため、薬物の大部分は「作用部位」に達する前に腸粘膜、肝臓、腎臓、及び肺により代謝されることになる。この状況は、非常に低い薬理的効果を生むだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、及び他の身体部分に有毒な負担も生じる。これらのプロドラッグは、皮膚、脳血液、脳細胞、神経細胞及び他の膜障壁に非常に良好に浸透し、親薬物の数百倍の能力を有し、通常の薬物服用量のわずか数十分の一又は数百分の一を必要とし、副作用の発生が非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達だけでなく、任意の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有益となり、それぞれの親薬物によって治療可能であるよりも良好に多くの症状を、及びそれぞれの親薬物では治療できないいくつかの症状さえ、治療できる。   NSAIA is not very effective for the treatment of the above mentioned symptoms, it has serious side effects because it cannot penetrate the cell membranes, especially brain cells and nerve cells so effectively, and the stay in the systemic circulation is too long, Most of the drug will be metabolized by the intestinal mucosa, liver, kidneys, and lungs before reaching the “site of action”. This situation not only produces very low pharmacological effects, but also creates a toxic burden on the intestinal mucosa, liver, kidneys, lungs, and other body parts. These prodrugs penetrate very well into the skin, brain blood, brain cells, nerve cells and other membrane barriers, have hundreds of times the capacity of the parent drug, and only dozens of normal drug doses One or hundreds of minutes are required, and the occurrence of side effects is very low. This is beneficial not only for transdermal drug delivery but also for any drug delivery system (such as oral, subcutaneous, intravenous, inhalation, and nasal), and better than can be treated with the respective parent drug Many symptoms, and even some that cannot be treated with the respective parent drug, can be treated.

上述の一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド又は他のカップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いで適切なアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応によって、ＮＳＡＩＡから調製することができる。   The compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d is N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, or others. Can be prepared from NSAIA by a reaction to form an anhydride with a coupling reagent of, followed by a reaction with an appropriate alcohol, thiol, or amine.

上記の一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物は、適切なハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製することができる。   The compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d is converted to a metal salt or organic basic salt of NSAIA using an appropriate halide. Or can be prepared from an immobilized basic salt.

有効成分としての、一般的な「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は一般的な「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、経皮的治療アプリケーションシステムは、ヒト又は動物におけるＮＳＡＩＡによる治療が可能な任意の症状、及び本発明に記載の新規症状を治療するために使用できる。これらのシステムは、一つの有効成分を含有するマトリクス層と、不浸透性の裏地層とを含む、バンデージ又はパッチとすることができる。最も好適なシステムは、有効成分収容体であり、皮膚に面する浸透性の底部を有する。放出率を制御することにより、本システムは、ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減するようにできる。これらのシステムは、手首、足首、腕、脚、又は身体の任意の部分に装着できる。   As an active ingredient, a compound having a general “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or at least one compound having a general “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” is included. The transdermal therapeutic application system of the composition can be used to treat any condition that can be treated with NSAIA in humans or animals, and the new condition described in the present invention. These systems can be bandages or patches comprising a matrix layer containing one active ingredient and an impermeable backing layer. The most preferred system is an active ingredient container with a permeable bottom facing the skin. By controlling the release rate, the system can allow NSAIA to reach an optimal therapeutic blood concentration, increase effectiveness, and reduce the side effects of NSAIA. These systems can be worn on the wrist, ankle, arm, leg, or any part of the body.

ＮＳＡＩＡは、上述の症状の治療に対してあまり効果的ではなく、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞にあまり効果的に浸透できないために深刻な副作用を有し、全身循環の滞在が長すぎるため、薬物の大部分は「作用部位」に達する前に腸粘膜、肝臓、腎臓、及び肺により代謝されることになる。この状況は、非常に低い薬理的効果を生むだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、及び任意の他の身体部分に有毒な負担も生じる。これらのプロドラッグは、皮膚、脳血液、脳細胞、神経細胞及び他の膜障壁に非常に良好に浸透し、親薬物の数百倍の能力を有し、通常の薬物服用量のわずか数十分の一又は数百分の一を必要とし、副作用の発生が非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達だけでなく、任意の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有益となり、親薬物では治療できない多くの症状を治療できる。これらのプロドラッグは、経皮だけでなく、任意の種類の医薬治療に対して経口（胃壁に浸透できないため、胃を傷つけることがない）でも投与でき、ＮＳＡＩＡの副作用の大部分である、消化不良、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害を避けるはずである。これらのプロドラッグの経皮投与の別の大きな利益は、特に子供への医薬品投与が非常に容易であることである。   NSAIA is not very effective for the treatment of the above mentioned symptoms, it has serious side effects because it cannot penetrate the cell membranes, especially brain cells and nerve cells so effectively, and the stay in the systemic circulation is too long, Most of the drug will be metabolized by the intestinal mucosa, liver, kidneys, and lungs before reaching the “site of action”. This situation not only produces very low pharmacological effects, but also creates a toxic burden on the intestinal mucosa, liver, kidneys, lungs, and any other body parts. These prodrugs penetrate very well into the skin, brain blood, brain cells, nerve cells and other membrane barriers, have hundreds of times the capacity of the parent drug, and only dozens of normal drug doses One or hundreds of minutes are required, and the occurrence of side effects is very low. This is beneficial not only for transdermal drug delivery, but also for any drug delivery system (such as oral, subcutaneous, intravenous, inhalation, and nasal) and can treat many conditions that cannot be treated with the parent drug. These prodrugs can be administered not only transdermally, but also orally (does not hurt the stomach because they cannot penetrate the stomach wall) for any type of pharmaceutical treatment and are a major part of the side effects of NSAIA. It should avoid very pronounced gastrointestinal disorders such as bad, gastroduodenal bleeding, gastric ulcer, gastritis. Another great benefit of transdermal administration of these prodrugs is that they are very easy to administer, especially to children.

図中、一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」におけるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＨＡ、及びＡｒｙ−は、請求項１及び請求項２におけるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＨＡ、及びＡｒｙ−と同一と定義する。In the figure, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 in the “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , X, HA, and Ary- are R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R in Claims 1 and 2 , respectively. 7 , R 8 , R 9 , X, HA, and Ary— are defined as the same.

（最良の形態）
ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩の調製
１８０ｇの２−アセチルサリチル酸を、１０００ｍｌのクロロホルムに溶解した。混合物を５℃に冷却した。１０３ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、混合物に加えた。混合物を、室温で２時間かき混ぜた。固形廃棄物を濾過して取り除き、クロロホルムで洗浄した（３×３００ｍｌ）。５９ｇのジエチルアミノエタノールを、反応混合物に加えた。混合物を、室温で３時間かき混ぜた。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、所望生成物２２０ｇを得た（９６％）。元素分析：Ｃ24Ｈ29ＮＯ8、分子量：４５９．１８．計算％Ｃ：６２．７３、Ｈ：６．３６、Ｎ：３．０５、Ｏ：２７．８６、実測％Ｃ：６２．７０、Ｈ：６．４０、Ｃｌ：Ｎ：３．０１、Ｏ：２７．９０。 (Best form)
Diethylaminoethyl acetylsalicylate. Preparation of acetylsalicylate 180 g of 2-acetylsalicylic acid was dissolved in 1000 ml of chloroform. The mixture was cooled to 5 ° C. 103 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Solid waste was filtered off and washed with chloroform (3 × 300 ml). 59 g of diethylaminoethanol was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The organic solution was evaporated. After drying, 220 g of the desired product was obtained (96%). Elemental analysis: C 24 H 29 NO 8 , molecular weight: 459.18. Calculated% C: 62.73, H: 6.36, N: 3.05, O: 27.86, measured% C: 62.70, H: 6.40, Cl: N: 3.01, O: 27.90.

（発明の形態）
１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨの調製
３１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のナトリウム２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタートを、１８０ｍｌのクロロホルム中にサスペンドした。２８．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−ピペリジンプロピルブロミド．ＨＢｒを混合物に加え、室温で５時間かき混ぜた。混合物を５％Ｎａ2ＣＯ3（１×３００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して取り除き、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。６ｇの酢酸を溶液に加えた。溶液を真空中で１００ｍｌまで濃縮した。次いで、３００ｍｌのヘキサンを溶液に加えた。固体生成物を濾過して集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、所望生成物４０ｇを得た（８６％）。元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：４８１．４３、計算％Ｃ：５９．８８、Ｈ：６．２８、Ｃｌ：１４．７３、Ｎ：５．８２、Ｏ：１３．２９、実測％Ｃ：５９．８３、Ｈ：６．３２、Ｃｌ：１４．７１、Ｎ：５．７９、Ｏ：１３．３５。 (Mode of Invention)
1-piperidinepropyl 2 [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetate. Preparation of AcOH 31.8 g (0.1 mol) of sodium 2 [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetate was suspended in 180 ml of chloroform. 28.6 g (0.1 mol) of 1-piperidinepropyl bromide. HBr was added to the mixture and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with 5% Na 2 CO 3 (1 × 300 ml) and water (3 × 100 ml). The mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 . Sodium sulfate was removed by filtration and washed with chloroform (3 × 50 ml). 6 g acetic acid was added to the solution. The solution was concentrated in vacuo to 100 ml. 300 ml of hexane was then added to the solution. The solid product was collected by filtration and washed with hexane (3 × 100 ml). After drying, 40 g of the desired product was obtained (86%). Elemental analysis: C 24 H 30 Cl 2 N 2 O 4 , molecular weight: 481.43, calculated% C: 59.88, H: 6.28, Cl: 14.73, N: 5.82, O: 13. 29, found% C: 59.83, H: 6.32, Cl: 14.71, N: 5.79, O: 13.35.

３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨの調製
６０ｇのポリマー結合トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００メッシュ）を、１８０ｍｌのクロロホルム中にサスペンドした。２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸を、かき混ぜながら混合物に加えた。３９ｇ（０．１５ｍｏｌ）の３−ピペリジンメチルブロミド．ＨＢｒを混合物に加え、混合物を室温で５時間かき混ぜた。ポリマーを濾過して取り除き、アセトン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。３００ｍｌの５％Ｎａ2ＣＯ3を、かき混ぜながら溶液に加えた。混合物を３０分間かき混ぜた。クロロホルム溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。硫酸銅を濾過して取り除き、クロロホルム（３×１００ｍｌ）で洗浄した。６ｇの酢酸を混合物に加えた。溶液を真空中で１００ｍｌまで濃縮した。３００ｍｌのヘキサンを溶液に加えた。固体生成物を濾過して集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、所望生成物３５ｇを得た（９６％）。元素分析：Ｃ21Ｈ33ＮＯ4、分子量：３６３．４９、計算％Ｃ：６９．３９、Ｈ：９．１５、Ｎ：３．８５、Ｏ：１７．６１、実測％Ｃ：６９．３５、Ｈ：９．１８、Ｎ：３．８３、Ｏ：１７．６４。 3-piperidinemethyl 2- (ρ-isobutylphenyl) propionate. Preparation of AcOH 60 g of polymer-bound triethylamine (3 mmol / g, 100-200 mesh) was suspended in 180 ml of chloroform. 20.6 g (0.1 mol) of 2- (ρ-isobutylphenyl) propionic acid was added to the mixture with stirring. 39 g (0.15 mol) of 3-piperidine methyl bromide. HBr was added to the mixture and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The polymer was removed by filtration and washed with acetone (3 × 50 ml). 300 ml of 5% Na 2 CO 3 was added to the solution with stirring. The mixture was agitated for 30 minutes. The chloroform solution was washed with water (3 × 100 ml) and dried over Na 2 SO 4 . Copper sulfate was filtered off and washed with chloroform (3 × 100 ml). 6 g of acetic acid was added to the mixture. The solution was concentrated in vacuo to 100 ml. 300 ml of hexane was added to the solution. The solid product was collected by filtration and washed with hexane (3 × 100 ml). After drying, 35 g of the desired product was obtained (96%). Elemental analysis: C 21 H 33 NO 4 , molecular weight: 363.49, calculated% C: 69.39, H: 9.15, N: 3.85, O: 17.61, measured% C: 69.35, H: 9.18, N: 3.83, O: 17.64.

一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」のプロドラッグは、ＮＳＡＩＡよりも優れている。これらは、ＮＳＡＩＡによる治療が可能なヒト又は動物の任意の症状の治療に、医薬として使用できる。これらは、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、血糖及び血中脂質の異常レベル、脳卒中、心臓発作等の心臓及び血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状及び肛門掻痒、前立腺炎、前立腺膀胱炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、静脈炎及び他の炎症、脊髄損傷、傷、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌、並びに他の多くの症状の治療及び予防にも使用できる。これらのプロドラッグは、経皮吸収促進剤の補助なしに経皮投与できる。   Prodrugs of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) are superior to NSAIA. They can be used as medicaments for the treatment of any human or animal condition that can be treated with NSAIA. These include diabetes (type I and type II), abnormal levels of blood glucose and blood lipids, heart and vascular diseases such as stroke, heart attack, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases, psoriasis, discoid lupus erythematosus , Systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis Pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS), Crohn's disease, and other autoimmune diseases, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), inclusion body myositis (IBM), and other muscle diseases, epilepsy, inflammation Sputum, post-irradiation (artificial formation) proctitis, chronic ulcerative colitis, adenitis, other anorectal inflammatory symptoms and pruritus, prostatitis, prostate cystitis, autoimmune hepatitis, autoimmunity Nephritis, phlebitis and other inflammation, spinal cord injury, wounds, breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia and other blood It can also be used for the treatment and prevention of cancer of the lymphatic tissue as well as other cancers and many other conditions. These prodrugs can be administered transdermally without the aid of a transdermal absorption enhancer.

本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物であって、
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ6、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の他の酸を表し、全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよく、Ａｒｙ−は次式を表すが限定されず、
式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｆを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；いずれのＡｒｙ−は、アキラル又はキラルであり；Ａｒｙ−がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい、化合物。 Examples of aspects of the present invention include the following.
1. A compound of “chemical structure 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d),
In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6 , CR 6 R 7 , an aryl or heteroaryl residue, or other ring system; R 1 represents branched or straight chain — (CH 2 ) a —, and in — (CH 2 ) a —, a = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. Yes, any CH 2 may be replaced with O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , an aryl or heteroaryl residue, or other ring system; R 2 is branched or linear - represents, - - (CH 2) b (CH 2) b - in b = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 ... a is any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , aryl or heteroaryl residues, or other ring systems may be substituted; R 3 may be branched or linear — (CH 2 ) c −, and in — (CH 2 ) c —, c = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..., and any CH 2 is O, S, CH ═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7 , aryl or heteroaryl residues, or other ring systems may be substituted; R 4 is H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyl Represents any one of an oxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety, wherein any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 6 R 7, aryl or heteroaryl moiety, and May be replaced with other ring moiety; R 5 is, H, 1 from alkyl having 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moiety Any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 7 R 6 , an aryl or heteroaryl moiety, or other ring moiety R 6 represents H, an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or any one of alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties, CH 2 is O, S, CH = CH, C≡C, CHR 6, CR 7 R 5, aryl or heteroaryl moiety, or other May be replaced with moieties, R 7 is alkyl having a carbon atom of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, or an aryl or heteroaryl moiety And any CH 2 may be replaced by O, S, CH═CH, C≡C, CHR 6, CR 7 R 5, an aryl or heteroaryl moiety, or other ring moiety; Not present, represents O, NH, NR 6 or S; HA represents absent, HCl, HBr, HF, HI, HOAc, citric acid, or any other pharmaceutically acceptable acid, all R, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , or — (CH 2 ) n — group is branched or straight chain, and C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S , N or any other pharmacologically permitted May include a can atom, a single bond, double bond, and / or may contain triple bonds; all R, R 1, R 2, R 8, R 9, or - (CH 2) n - group Achiral or chiral; if the group is chiral, it may have one or more chiral centers and may be a single (R) or (S) enantiomer or a mixture of (R) and (S) enantiomers, Ary- represents the following formula, but is not limited,
In the formula, R x represents H, CH 3 , CH 3 O, HO, CH 3 CH 2 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Cl, F, Br, F; R y represents H, 1 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having from 1 to 12 carbon atoms; X 1 or X 4 represents CH 2 , S Represents X, O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH, CR 8 , or N; X 3 represents O, S, NH, or NR 8 ; Y, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 or Y 6 are independently H, HO, CH 3 COO, R y COO, HS, NO 2 , CN, CH 3 COS, NH 2 , CH 3 CONH, R y CONH, CH 3 , CH 3 CH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O , C 3 H 7 O, Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3, CF 3 CF 2, C 3 F 7 represents a C 4 F 9, CH 3 SO 2, R y SO 2, CH 3 SO, R y SO, CH 3 CO, CH 3 CH 2 CO; any Ary- is an achiral or chiral; Ary- If is chiral, it may have one or more chiral centers and may be a single (R) or (S) enantiomer or a mixture of (R) and (S) enantiomers.

２．一般式（１）の「化学構造１」の化合物であって、
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール残基、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ1は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ2は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる他の部分と置き換えられてもよく；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；前記一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−は、請求項１に記載の前記一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」と同一のＡｒｙ−として定義され；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表し；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい、化合物。 2. A compound of “chemical structure 1” of general formula (1),
In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,..., And any CH 2 is O, S, NR 8 , CH═CH, C≡C, CHR 8 , CR 8 R 9 , an aryl or heteroaryl residue, or pharmacologically R 1 may be replaced with any other acceptable moiety; R 1 is H, an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, an alkyloxy, an alkenyl, a perfluoroalkyl, an alkyl halide, or an alkynyl residue, aryl, or Represents any one of the heteroaryl moieties, wherein any CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 8 , CR 8 R 9 , an aryl or heteroaryl moiety, or any pharmaceutically acceptable May be replaced with other parts; 2 is an alkyl having carbon atoms of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residues, represent any one of aryl or heteroaryl moiety, any of the CH 2 is O, S, CH═CH, C≡C, CHR 8 , CR 8 R 9 , an aryl or heteroaryl moiety, or other pharmaceutically acceptable moiety may be substituted; X is O, NH, NR 8 , S, or not present; R 8 is H, OH, Cl, F, Br, I, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide Or any one of alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties; R 9 is H, OH, Cl, F, Br, I, 1 to 12 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having the following carbon atoms; in the “chemical structure 1” of the general formula (1) Ary- is defined as the same Ary- as "Chemical structure 2a, 2b, 2c, or 2d" of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d) of claim 1; HA is absent , HCl, HBr, HF, HI, HOAc, citric acid, or any pharmacologically acceptable acid; all R, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , or — (CH 2 ) n The group is branched or straight chain and may contain C, H, O, Cl, Br, F, I, P, S, N or any other pharmaceutically acceptable atom, Double bond and / or three A bound may be; all R, R 1, R 2, R 8, R 9, or - (CH 2) n - group may be achiral or chiral, if groups chiral, one or more chiral A compound that may have a center and may be a single (R) or (S) enantiomer or a mixture of (R) and (S) enantiomers.

３．上記１及び上記２に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド又は他のカップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いで適切なアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応により、ＮＳＡＩＡから調製することができる、上記１及び上記２に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
４．上記１及び上記２に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、適切なハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製することができる、上記１及び上記２に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
５．ヒト又は動物における任意のＮＳＡＩＡにより治療可能な症状を治療するために、経皮、経口、皮下、静脈内、又は経鼻的に投与することができる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物であって、前記ＮＳＡＩＡにより治療可能な症状は、歯痛、頭痛、関節炎及び他の炎症性の痛みに由来する痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、及び認知症を含むが、これらに限定されない。
６．上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することによってヒト又は動物における任意のＮＳＡＩＡにより治療可能な症状を治療する方法。 3. The compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of General Formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d described in 1 and 2 above is converted to N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, 1 and 2 above, which can be prepared from NSAIA by a reaction that forms an anhydride with N′-diisopropylcarbodiimide or other coupling reagent, followed by a reaction with an appropriate alcohol, thiol, or amine. A process for preparing a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
4). The compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d described in 1 and 2 above is converted to an NSAIA compound using an appropriate halide. “Chemical structure of said general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) according to 1 and 2 above, which can be prepared from a metal salt, an organic basic salt, or an immobilized basic salt 1, 2a, 2b, 2c, or 2d ".
5. As an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally, orally, subcutaneously, intravenously or nasally to treat any NSAIA treatable condition in humans or animals Or a compound of the general “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). 2d "comprising at least one compound, the symptoms treatable by NSAIA are toothache, headache, arthritis and other inflammatory pain, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute Including but not limited to migraine, acute gouty arthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dysmenorrhea, and dementia.
6). The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as the active ingredient according to 1 and 2 above, or the above general formula To deliver a therapeutically effective plasma concentration of a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) A method of treating any NSAIA treatable condition in a human or animal by transdermal administration (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to any part of the body.

７．上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の前記化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の治療上有効量を炎症領域に局所的に投与することにより、ヒト又は動物における頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性の痛みを局所的に治療する方法。
８．ヒト又は動物における糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、異常血糖、異常血中脂質濃度、及び他の代謝疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
９．ヒト又は動物における糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、異常血糖値、異常血中脂質濃度、及び他の代謝疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１０．ヒト又は動物における異常血圧及び異常血中脂質濃度の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 7). The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as the active ingredient according to 1 and 2 above, or the general Topically administering to the inflamed area a therapeutically effective amount of a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of Formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) To locally treat headache, toothache, muscle pain, and arthritis and other inflammatory pain in humans or animals.
8). Any body of the body to deliver a therapeutically effective plasma concentration for the treatment and prevention of diabetes (type I and type II), abnormal blood glucose, abnormal blood lipid levels, and other metabolic diseases in humans or animals 3. The above general formula (1, 2a, 2b, 2c) as active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form of solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels) Or a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 2d), or “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of General Formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). Or 2d "of at least one compound.
9. Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally for the treatment and prevention of diabetes (type I and type II), abnormal blood glucose levels, abnormal blood lipid levels, and other metabolic disorders in humans or animals Wherein the general formula (1, 2a) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered (in the form of solutions, sprays, emulsions, pills, tablets or any other formulation) 2b, 2c, or 2d), or a compound of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) A composition comprising at least one compound of “2b, 2c, or 2d”.
10. For the treatment and prevention of abnormal blood pressure and abnormal blood lipid levels in humans or animals, any part of the body (solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels) can be used to deliver a therapeutically effective plasma concentration. “Chemical structures 1, 2a, 2b, 2c” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as active ingredients according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form) Or 2d ", or at least one compound of" Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).

１１．ヒト又は動物における異常血圧及び異常血中脂質濃度の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１２．ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与し得る、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１３．治療上有効量を感染領域（首、頭、胸、脚、又は／及び身体の任意の他の部分等）に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１４．ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 11. Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (solution, spray, emulsion, pill, tablet, or any for treatment and prevention of abnormal blood pressure and abnormal blood lipid levels in humans or animals In the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered (in the form of other formulations) 2b, 2c, or 2d "or a composition comprising at least one compound of" Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) .
12 To deliver therapeutically effective plasma concentrations (solutions, sprays, lotions, ointments) to deliver therapeutically effective plasma concentrations for the treatment and prevention of strokes, heart attacks, and other heart and vascular diseases in humans or animals In the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form of an emulsion or gel). 2b, 2c, or 2d "or a composition comprising at least one compound of" Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) .
13. A therapeutically effective amount is administered topically (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to the infected area (such as the neck, head, chest, legs, and / or any other part of the body). In order to treat and prevent strokes, heart attacks, and other heart and vascular diseases in humans or animals, said general formula (1, 2a, 2b) as an active ingredient according to 1 and 2 above. 2c, or 2d) of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2d” of general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). A composition comprising at least one compound of 2c or 2d ".
14 Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (solutions, sprays, emulsions, pills) for the treatment and prevention of strokes, heart attacks, and other heart and vascular diseases in humans or animals In the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered (in the form of tablets, tablets or any other formulation) A compound of structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d, or at least one of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) A composition comprising a compound.

１５．ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与し得る、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１６．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１７．ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１８．アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（好ましくは首及び頭に、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 15. For the treatment and prevention of organ transplant rejection in humans or animals, it can be delivered to any part of the body (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to deliver a therapeutically effective plasma concentration. The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) as an active ingredient according to the above 1 and 2, which can be administered through the skin Or a composition comprising at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d).
16. 1 for the treatment and prevention of organ transplant rejection in humans or animals by locally administering a therapeutically effective amount to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) And 2, as the active ingredient, the compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), or the general formula (1 2a, 2b, 2c, and 2d) of at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d”.
17. Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (solutions, sprays, emulsions, pills, tablets, or any other formulation for the treatment and prevention of organ transplant rejection in humans or animals In the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered in the form of "chemical structures 1, 2a, 2b, 2c, And 2d ", or at least one compound of" Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d "of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d).
18. For the treatment and prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases, in order to deliver a therapeutically effective plasma concentration, it can be applied to any part of the body (preferably to the neck and head, solution, spray, lotion, "Chemical structure 1" of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form of an ointment, emulsion or gel) 2a, 2b, 2c, or 2d "or at least one compound of" Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). A composition comprising.

１９．アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２０．乾癬及び他の皮膚疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又ゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２１．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における乾癬及び他の皮膚疾患を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２２．乾癬及び他の皮膚疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 19. Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (solution, spray, emulsion, pill, tablet, or any for treatment and prevention of Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases “Chemical structure 1, 2a, 2b” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered (in the form of other formulations) 2c "or 2d", or at least one compound of "Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d" of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
20. For the treatment and prevention of psoriasis and other skin diseases, transdermal administration (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to any part of the body to deliver a therapeutically effective plasma concentration The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to the above 1 and 2, which can be Or a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
21. 1 for the treatment of psoriasis and other skin diseases in humans or animals by locally administering a therapeutically effective amount to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) And 2, as the active ingredient, the compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), or the general formula (1 2a, 2b, 2c, and 2d) of at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d”.
22. Oral, subcutaneous, intravenous, or nasal (solution, spray, emulsion, pill, tablet, or any other prescription format for the treatment and prevention of psoriasis and other skin diseases The chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered Or at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).

２３．ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２４．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２５．ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２６．ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 23. Discoid lupus erythematosus in humans or animals, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, To deliver therapeutically effective plasma concentrations for the treatment and prevention of vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS), Crohn's disease, and other autoimmune diseases, Of the general formula (1, 2a, as active ingredient) according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form of solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels) 2b, 2c, or 2d) of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or “Chemical Structure 1, 2a” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) 2b, 2c, or 2d composition comprising at least one compound of. "
24. By administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel), discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmunity in humans or animals Disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis ( MS), Crohn's disease, and other autoimmune diseases, as described in the above general formulas (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) as active ingredients according to 1 and 2 above. A compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” or “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d). Compositions comprising one compound even without.
25. Discoid lupus erythematosus in humans or animals, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, Orally, subcutaneously, intravenously, or for the treatment and prevention of vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS), Crohn's disease, and other autoimmune diseases Said general formula (1) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered nasally (in the form of a solution, spray, emulsion, pill, tablet or any other formulation) 2a, 2b, 2c, or 2d), or a compound of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), 2a, 2b, 2c Or 2d composition comprising at least one compound of. "
26. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM) in humans or animals (Solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to deliver therapeutically effective plasma concentrations for the treatment and prevention of inclusion body myositis (IBM) and other muscle diseases [Chemical structure 1, 2a, 2b, of formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d)] as an active ingredient according to (1) and (2) above, which can be administered transdermally 2c "or 2d" or at least one compound of "Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d" of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) Composition comprising.

２７．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２８．ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２９．前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３０．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 27. By administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), ocular pharyngeal type in humans or animals Treat and prevent muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM), inclusion body myositis (IBM), and other muscle diseases In order to satisfy the above-mentioned requirements, the compounds represented by the above-mentioned general formulas (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) represented by the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), A composition comprising at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formulas (1, 2a, 2b, 2c, and 2d).
28. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM) in humans or animals Orally, subcutaneously, intravenously or nasally (solutions, sprays, emulsions, pills, tablets, or for the treatment and prevention of inclusion body myositis (IBM) and other muscle diseases "Chemical structure 1, 2a" of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered (in any other form of formulation) 2b, 2c, or 2d "or a composition comprising at least one compound of" Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). object
29. Prostatic inflammation (prostatitis), prostatic cystitis, sputum, inflammatory sputum, post-irradiation (artificial) proctitis, chronic ulcerative colitis, axillitis, other anorectal inflammatory symptoms, and anal pruritus Can be administered transdermally (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to any part of the body to deliver a therapeutically effective plasma concentration for the treatment and prevention of The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as the active ingredient according to 1 and 2, or the general formula ( A composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
30. Prostate inflammation (prostatitis), prostatic cystitis, sputum, inflammatory sputum by administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) , Active ingredients according to 1 and 2 above for treating and preventing post-irradiation (artificial formation) proctitis, chronic ulcerative colitis, adenitis, other anorectal inflammatory symptoms, and anal pruritus A compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), or the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) a composition comprising at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d”.

３１．前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３２．ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３３．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３４．ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 31. Prostatic inflammation (prostatitis), prostatic cystitis, sputum, inflammatory sputum, post-irradiation (artificial) proctitis, chronic ulcerative colitis, axillitis, other anorectal inflammatory symptoms, and anal pruritus Of oral, subcutaneous, intravenous, or nasal administration (in the form of a solution, spray, emulsion, pill, tablet, or any other formulation) for the treatment and prevention of The compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as the active ingredient according to 1 and 2 above, or the above A composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
32. To deliver a therapeutically effective plasma concentration for the treatment and prevention of autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, phlebitis, vasculitis and other inflammation in humans or animals Of the general formula (1, 2a, as active ingredient) according to 1 and 2 above, which can be administered transdermally (in the form of solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels) 2b, 2c, or 2d), a compound of “1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). Or 2d "of at least one compound.
33. By administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel), autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis in humans or animals, In the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to the above 1 and 2 for treating and preventing enteritis, phlebitis, vasculitis and other inflammations Compound of chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "or at least one of" chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d "of general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) A composition comprising two compounds.
34. Orally, subcutaneously, intravenously, or for the treatment and prevention of autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, phlebitis, vasculitis, and other inflammation in humans or animals, or Said general formula (1) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered nasally (in the form of a solution, spray, emulsion, pill, tablet or any other formulation) 2a, 2b, 2c, or 2d), or a compound of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), A composition comprising at least one compound of “2a, 2b, 2c, or 2d”.

３５．ヒト又は動物における脊髄損傷の治療のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３６．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における脊髄損傷を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３７．ヒト又は動物における脊髄損傷の治療のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３８．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 35. For the treatment of spinal cord injury in humans or animals, transdermal administration (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to any part of the body to deliver a therapeutically effective plasma concentration The compound of “1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) as the active ingredient according to the above 1 and 2, or the general formula A composition comprising at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d).
36. 1 and 2 above for treating spinal cord injury in humans or animals by administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) As an active ingredient, a compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), or the general formula (1, 2a, 2b) 2c, and 2d) a composition comprising at least one compound of “Chemical Structures 1, 2a, 2b, 2c, and 2d”.
37. Orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (in the form of solutions, sprays, emulsions, pills, tablets, or any other formulation) for the treatment of spinal cord injury in humans or animals [Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d] of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d) as the active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered A composition comprising a compound or at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d).
38. Breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urinary cancer, leukemia and other blood and lymphoid cancers and other cancers in humans or animals For treatment and prevention, the above 1 which can be administered transdermally (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to any part of the body to deliver a therapeutically effective plasma concentration And 2 as the active ingredient, a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of General Formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), or General Formula (1) 2a, 2b, 2c, or 2d) a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d”.

３９．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４０．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４１．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のために、経皮的に、皮下に、静脈内に、経鼻的に又は経口的に、単独で又は他の癌治療薬と組み合わせて投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４２．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療のために、癌を取り除く手術の前又は後に、経皮的に、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。 39. Breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers by administering a therapeutically effective amount locally to the infected area (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) In general, as an active ingredient according to 1 and 2 above, for treating and preventing skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urinary cancer, leukemia and other cancers of blood and lymphoid tissues and other cancers Compounds of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d” of Formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d), or “Chemistry of General Formula (1, 2a, 2b, 2c, and 2d)” A composition comprising at least one compound of the structure 1, 2a, 2b, 2c, and 2d ".
40. Breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia and other blood and lymphoid cancers and other cancers in humans or animals Can be administered orally, subcutaneously, intravenously, or nasally (in the form of a solution, spray, emulsion, pill, tablet, or any other formulation) for treatment and prevention Or a compound of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the above general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, or the above general A composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of Formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
41. Breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia and other blood and lymphoid cancers and other cancers in humans or animals 1 and 2 above, which can be administered transdermally, subcutaneously, intravenously, nasally or orally, alone or in combination with other cancer therapeutics for treatment and prevention Or a compound of the “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), or the general formula (1, 2a, A composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 2b, 2c, or 2d).
42. Breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, lung and other respiratory cancers, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia and other blood and lymphoid cancers and other cancers in humans or animals Effective as described in 1 and 2 above, which can be administered transcutaneously, orally, subcutaneously, intravenously or nasally before or after surgery to remove the cancer for treatment. As a component, a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of General Formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d), or General Formula (1, 2a, 2b, 2c, Or a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 2d).

４３．切り傷、火傷、又は他の外傷の治療のために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮的に（局所的に）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４４．異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ、高齢スポット（肝斑）、及び他の皮膚疾患の治療のために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮的に（局所的に）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４５．ヒト又は動物におけるＮＳＡＩＡによる治療が可能な任意の症状、及び本発明に記載の新規症状を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、経皮的治療応用システムであって、一つの有効成分を含有するマトリクス層と、不浸透性の裏地層とを含む、バンデージ又はパッチとすることができ、最も好適なシステムは、有効成分収容体であり、皮膚に面する浸透性の底部を有し、放出率を制御することにより、前記ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減することを可能にするシステム。
本発明の別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物であって、


式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ 2 ） n −を表し、−（ＣＨ 2 ） n −においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ 1 は分岐又は直鎖の−（ＣＨ 2 ） a −を表し、−（ＣＨ 2 ） a −においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ 2 は分岐又は直鎖の−（ＣＨ 2 ） b −を表し、−（ＣＨ 2 ） b −においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ 3 は分岐又は直鎖の−（ＣＨ 2 ） c −を表し、−（ＣＨ 2 ） c −においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ 4 はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ 5 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ 6 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ 7 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ 6 又はＳを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し、全てのＲ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 8 、Ｒ 9 、又は−（ＣＨ 2 ） n −基は、分岐又は直鎖であり、Ａｒｙ−は以下の化学構造からなる群から選択される化学構造を表し、










式中、Ｒ x は、Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 Ｏ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨＦ 2 、ＣＨ 2 Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｒ y は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ 1 又はＸ 4 は、ＣＨ 2 、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ 2 又はＸ 5 は、ＣＨ、ＣＲ 8 、又はＮを表し；Ｘ 3 は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ 8 を表し；Ｙ、Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、Ｙ 4 、Ｙ 5、 又はＹ 6 は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＯＯ、Ｒ y ＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＨ 3 ＣＯＳ、ＮＨ 2 、ＣＨ 3 ＣＯＮＨ、Ｒ y ＣＯＮＨ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、ＣＨ 3 Ｏ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 Ｏ 、 Ｃ 3 Ｈ 7 Ｏ 、 Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 Ｓ、ＣＨＦ 2 Ｏ、ＣＦ 3 Ｏ、ＣＦ 3 ＣＦ 2 Ｏ、Ｃ 3 Ｆ 7 Ｏ、ＣＦ 3 、ＣＦ 3 ＣＦ 2、 Ｃ 3 Ｆ 7 、Ｃ 4 Ｆ 9 、ＣＨ 3 ＳＯ 2 、Ｒ y ＳＯ 2、 ＣＨ 3 ＳＯ、Ｒ y ＳＯ、ＣＨ 3 ＣＯ、又はＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＯを表す化合物。
〔２〕一般式（１）の「化学構造１」の化合物であって、
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ 2 ） n −を表し、−（ＣＨ 2 ） n −においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり；Ｒ 1 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ 2 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ 8 、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ 8 は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ 9 は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；前記一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−は、前記〔１〕に記載の前記一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」と同一のＡｒｙ−として定義され；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し；全てのＲ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 8 、Ｒ 9 、又は−（ＣＨ 2 ） n −基は、分岐又は直鎖である化合物。
〔３〕前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、カップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いでアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応により、ＮＳＡＩＡから調製する、前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
〔４〕前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、ハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製する、前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
〔５〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための薬剤の製造のための前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物の使用。
〔６〕前記薬剤が、治療上有効な血漿濃度を送達するために、ヒト又は動物において身体の部分に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔７〕前記薬剤が、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤の形式で投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔８〕前記薬剤が、治療上有効量を感染領域に局所的に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔９〕前記痛みが、歯痛、頭痛及び炎症性の痛みから選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１０〕前記代謝疾患が、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、異常血糖、異常血中脂質濃度からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１１〕前記心臓及び血管疾患が、脳卒中及び心臓発作からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１２〕前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１３〕前記皮膚疾患が、乾癬である、前記〔５〕に記載の使用。
〔１４〕前記自己免疫疾患が、ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１５〕前記筋疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）及び封入体筋炎（ＩＢＭ）からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１６〕前記炎症性症状が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、肛門直腸の炎症性症状、肛門掻痒、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１７〕前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病、並びに血液及びリンパ組織の癌から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１８〕前記傷が、切り傷及び火傷からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１９〕前記皮膚疾患が、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ及び高齢スポット（肝斑）からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔２０〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物の経皮的治療応用システムであって、一つの有効成分を含有するマトリクス層と不浸透性の裏地層とを含むバンデージ又はパッチを含むシステム。
〔２１〕有効成分収容体を含み、皮膚に面する浸透性の底部を有し、放出率を制御することにより、ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減することを可能にする、前記〔２０〕に記載のシステム。
〔２２〕水及び前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物からなる組成物。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１'〕化学構造２ｂの化合物であって、
式中、Ｒは−（ＣＨ 2 ） n −を表し、−（ＣＨ 2 ） n −においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ 1 は−（ＣＨ 2 ） a −を表し、−（ＣＨ 2 ） a −においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ 2 は−（ＣＨ 2 ） b −を表し、−（ＣＨ 2 ） b −においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ 4 はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ 6 又はＳを表し；Ｒ 6 は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し、Ａｒｙ−は以下の化学構造からなる群から選択される化学構造を表し、









式中、Ｒ x は、Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 Ｏ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨＦ 2 、ＣＨ 2 Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｒ y は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ 1 又はＸ 4 は、ＣＨ 2 、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ 2 又はＸ 5 は、ＣＨ、ＣＲ 8 、又はＮを表し；Ｘ 3 は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ 8 を表し；Ｒ 8 は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｙ、Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、Ｙ 4 、Ｙ 5、 又はＹ 6 は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＯＯ、Ｒ y ＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＨ 3 ＣＯＳ、ＮＨ 2 、ＣＨ 3 ＣＯＮＨ、Ｒ y ＣＯＮＨ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、ＣＨ 3 Ｏ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 Ｏ 、 Ｃ 3 Ｈ 7 Ｏ 、 Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 Ｓ、ＣＨＦ 2 Ｏ、ＣＦ 3 Ｏ、ＣＦ 3 ＣＦ 2 Ｏ、Ｃ 3 Ｆ 7 Ｏ、ＣＦ 3 、ＣＦ 3 ＣＦ 2、 Ｃ 3 Ｆ 7 、Ｃ 4 Ｆ 9 、ＣＨ 3 ＳＯ 2 、Ｒ y ＳＯ 2、 ＣＨ 3 ＳＯ、Ｒ y ＳＯ、ＣＨ 3 ＣＯ、又はＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＯを表す化合物。
〔２'〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための薬剤の製造のための前記〔１'〕に記載の化合物の使用。
〔３'〕前記薬剤が、治療上有効な血漿濃度を送達するために、ヒト又は動物において身体の部分に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮投与される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔４'〕前記薬剤が、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤の形式で投与される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔５'〕前記薬剤が、治療上有効量を感染領域に局所的に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で投与される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔６'〕前記痛みが、歯痛、頭痛及び炎症性の痛みから選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔７'〕前記代謝疾患が、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、異常血糖、異常血中脂質濃度からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔８'〕前記心臓及び血管疾患が、脳卒中及び心臓発作からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔９'〕前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１０'〕前記皮膚疾患が、乾癬である、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１１'〕前記自己免疫疾患が、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１２'〕前記筋疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）及び封入体筋炎（ＩＢＭ）からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１３'〕前記炎症性症状が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、肛門直腸の炎症性症状、肛門掻痒、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１４'〕前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病、並びに血液及びリンパ組織の癌から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１５'〕前記傷が、切り傷及び火傷からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１６'〕前記皮膚疾患が、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ及び高齢スポット（肝斑）からなる群から選択される、前記〔２'〕に記載の使用。
〔１７'〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための、前記〔１'〕に記載の化合物の経皮的治療応用システムであって、前記〔１'〕に記載の化合物を含むマトリクス層と不浸透性の裏地層とを含むバンデージ又はパッチを含むシステム。
〔１８'〕前記〔１'〕に記載の化合物を含む前記マトリクス層が、皮膚に面する浸透性の底部を有する、前記〔１７'〕に記載のシステム。
〔１９'〕水及び前記〔１'〕に記載の化合物からなる組成物。 43. The above 1 and 2, which can be administered transdermally (topically) in the form of solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels for the treatment of cuts, burns or other trauma. , A compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient, or the general formula (1, 2a, 2b, 2c or 2d) a composition comprising at least one compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d”.
44. Transdermal in the form of solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels for the treatment of abnormal vascular skin lesions, bruises, moles (nevus), skin tags, elderly spots (liver spots), and other skin diseases [Chemical Structure 1, 2a, 2b] of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d) as an active ingredient according to 1 and 2 above, which can be administered locally (locally) 2c "or 2d", or at least one compound of "Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d" of the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d).
45. The above general formulas (1, 2a, 2b) as active ingredients according to 1 and 2 above for treating any condition capable of being treated with NSAIA in humans or animals and the novel condition described in the present invention 2c, or 2d) of “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” or “Chemical structure 1, 2a, 2b, 2d” of general formula (1, 2a, 2b, 2c, or 2d). 2c or 2d "a transdermal therapeutic application system of a composition comprising at least one compound comprising a matrix layer containing one active ingredient and an impermeable backing layer The most preferred system is the active ingredient container, which has a permeable bottom facing the skin, and by controlling the release rate, the NSAIA can achieve an optimal therapeutic blood concentration. Reached a certain level Increasing sex, system that allows to reduce the side effects of NSAIAs.
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1] A compound of “chemical structure 2a, 2b, 2c, or 2d” of the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d),


In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, R 1 represents a branched or straight chain — (CH 2 ) a —, and in — (CH 2 ) a —, a = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9,10 ... a and; R 2 is a branched or straight-chain - (CH 2) b - represents, - (CH 2) b - in b = 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10 ... and is; R 3 is a branched or straight-chain - (CH 2) c - represents a, - (CH 2) c - in c = 0,1,2,3,4,5 , 6,7,8,9,10 ... a and; R 4 is alkyl having a carbon atom of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, aryl or heteroaryl It represents any one of the reel portion; R 5 is alkyl having a carbon atom of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halides, or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moiety R 6 represents any one of H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety. R 7 represents any one of H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety ; X represents absent, O, NH, a NR 6 or S; A is absent, or represents a pharmaceutically acceptable acid, all R, R 1, R 2, R 8, R 9, or - (CH 2) n - group may be branched or straight chain , Ary- represents a chemical structure selected from the group consisting of the following chemical structures:










Wherein, R x is, H, CH 3, CH 3 O, HO, CH 3 CH 2, CF 3, CHF 2, CH 2 F, Cl, F, or represents Br; R y from H, 1 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having 12 carbon atoms; X 1 or X 4 represents CH 2 , S, Represents O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH, CR 8 , or N; X 3 represents O, S, NH, or NR 8 ; Y, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 or Y 6 is independently H, HO, CH 3 COO, R y COO, HS, NO 2 , CN, CH 3 COS, NH 2 , CH 3 CONH, R y CONH. , CH 3, CH 3 CH 2 , C 3 H 7, C 4 H 9, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, C 3 H 7 O, Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3, CF 3 CF 2, C 3 F 7 , C 4 F 9 , CH 3 SO 2 , R y SO 2, CH 3 SO, R y SO, CH 3 CO, or CH 3 CH 2 CO.
[2] A compound of “chemical structure 1” of the general formula (1),
In the formula, R represents branched or straight chain — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, R 1 is H, an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, an alkyloxy, an alkenyl, a perfluoroalkyl, a halogenated alkyl, or an alkynyl residue, an aryl or heteroaryl moiety R 2 is any one of H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety the expressed; X is O, NH, indicates that NR 8, S, or absent; R 8 is alkyl having H, OH, Cl, F, Br, carbon atoms I, 1 to 12, Al Yloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide or alkynyl residues, represent any one of an aryl or heteroaryl moiety; R 9 is, H, OH, Cl, F , Br, I, 1 to 12 carbon Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having an atom; Ary- in “Chemical Structure 1” of Formula (1); Is defined as the same Ary- as “Chemical structure 2a, 2b, 2c, or 2d” in the general formula (2a, 2b, 2c, or 2d) described in [1] above; HA is absent, Or represents a pharmacologically acceptable acid; all R, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , or — (CH 2 ) n — groups may be branched or linear. A compound that is
[3] A compound of “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” represented by the general formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d according to [1] or [2] above, as a coupling reagent Prepared from NSAIA by a reaction of forming an anhydride with alkenyl, followed by a reaction with alcohol, thiol, or amine, the general formula (1, 2a, 2b, 2c) described in [1] or [2] above Or a method of preparing a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 2d).
[4] The compound of the “chemical structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” represented by the general formula 1, 2a, 2b, 2c, or 2d according to the above [1] or [2] is converted to a halide. Prepared from the metal salt, organic basic salt, or immobilized basic salt of NSAIA, and the general formula (1, 2a, 2b, 2c, or A method of preparing a compound of “Chemical Structure 1, 2a, 2b, 2c, or 2d” of 2d).
[5] Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gout An agent for treating or preventing a disease or condition in humans or animals selected from the group consisting of arthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory symptoms, spinal cord injury and wounds Use of the compound according to [1] or [2] for production.
[6] The drug is administered transdermally in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel to a body part in a human or animal in order to deliver a therapeutically effective plasma concentration. Use as described in].
[7] The use according to [5] above, wherein the drug is administered orally, subcutaneously, intravenously or nasally in the form of a solution, spray, emulsion, pill, or tablet.
[8] The use according to [5] above, wherein the drug is locally administered to the infected area in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel.
[9] The use according to [5] above, wherein the pain is selected from toothache, headache and inflammatory pain.
[10] The use according to [5], wherein the metabolic disease is selected from the group consisting of diabetes (type I and / or type II), abnormal blood glucose, and abnormal blood lipid concentration.
[11] The use according to [5], wherein the heart and vascular disease are selected from the group consisting of stroke and heart attack.
[12] The use according to [5], wherein the neurodegenerative disease is selected from the group consisting of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
[13] The use according to [5], wherein the skin disease is psoriasis.
[14] The autoimmune disease is discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroid gland The use according to [5] above, which is selected from the group consisting of inflammation, juvenile diabetes, Addison's disease, vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS) and Crohn's disease.
[15] The muscular disease is amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), skin The use according to [5] above, which is selected from the group consisting of myositis (DM) and inclusion body myositis (IBM).
[16] The inflammatory symptoms include prostate inflammation (prostatitis), prostatic cystitis, sputum, inflammatory sputum, post-irradiation (artificial formation) proctitis, chronic ulcerative colitis, adenitis, anorectal The use according to [5] above, which is selected from inflammatory symptoms, anal pruritus, autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, phlebitis and vasculitis.
[17] The cancer is selected from breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, respiratory cancer, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia, and cancer of blood and lymphoid tissue, 5].
[18] The use according to [5], wherein the wound is selected from the group consisting of cuts and burns.
[19] The use according to [5] above, wherein the skin disease is selected from the group consisting of abnormal vascular skin lesions, bruises, moles (nevi), skin tags, and elderly spots (liver spots).
[20] Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gout For treating or preventing a disease or condition in a human or animal selected from the group consisting of arthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory symptoms, spinal cord injury and wounds, A system for transdermal therapeutic application of the compound according to [1] or [2], comprising a bandage or patch comprising a matrix layer containing one active ingredient and an impermeable backing layer.
[21] Contains active ingredient container, has a permeable bottom facing the skin, and controls the release rate to allow NSAIA to reach an optimal therapeutic blood concentration, increase efficacy, and increase NSAIA [20] The system according to [20] above, which makes it possible to reduce the side effects.
[22] A composition comprising water and the compound described in [1] or [2].
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1 ′] a compound of chemical structure 2b,
In the formula, R represents — (CH 2 ) n —, and in — (CH 2 ) n —, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; 1 - (CH 2) a - represents, - (CH 2) a - in be a = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10; R 2 is - (CH 2) b - represents, - be b = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10 in - (CH 2) b; from R 4 are H, 1 Represents an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having 12 carbon atoms; X is absent, O, NH, NR 6 or S; R 6 is H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoro Represents one of a cycloalkyl, halogenated alkyl, or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety; HA represents an absent or pharmacologically acceptable acid, and Ary- consists of the following chemical structure Represents a chemical structure selected from the group,









Wherein, R x is, H, CH 3, CH 3 O, HO, CH 3 CH 2, CF 3, CHF 2, CH 2 F, Cl, F, or represents Br; R y from H, 1 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having 12 carbon atoms; X 1 or X 4 represents CH 2 , S, Represents O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH, CR 8 , or N; X 3 represents O, S, NH, or NR 8 ; R 8 represents H, OH, CI, F, Br, I, represents any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties having 1 to 12 carbon atoms; Y, Y 1, 2, Y 3, Y 4, Y 5, or Y 6 is, H independently, HO, CH 3 COO, R y COO, HS, NO 2, CN, CH 3 COS, NH 2, CH 3 CONH, R y CONH, CH 3 , CH 3 CH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O , C 3 H 7 O , Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3 , CF 3 CF 2, C 3 F 7 , C 4 F 9 , CH 3 SO 2 , R y SO 2, CH 3 SO , R y SO, CH 3 CO, or CH 3 CH 2 CO.
[2 '] Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gout For treating or preventing diseases or symptoms in humans or animals selected from the group consisting of osteoarthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory symptoms, spinal cord injury and wounds Use of the compound according to [1 ′] for the production of
[3 ′] The drug is administered transdermally in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel to a body part in a human or animal to deliver a therapeutically effective plasma concentration, 2 '].
[4 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the drug is administered orally, subcutaneously, intravenously or nasally in the form of a solution, spray, emulsion, pill, tablet. .
[5 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the drug is administered in a therapeutically effective amount locally to the infected area in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel.
[6 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the pain is selected from toothache, headache and inflammatory pain.
[7 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the metabolic disease is selected from the group consisting of diabetes (type I and / or type II), abnormal blood sugar, and abnormal blood lipid concentration.
[8 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the heart and vascular disease are selected from the group consisting of stroke and heart attack.
[9 ′] The use according to [2 ′] above, wherein the neurodegenerative disease is selected from the group consisting of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
[10 ′] Use according to [2 ′] above, wherein the skin disease is psoriasis.
[11 '] The autoimmune disease is discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, scleroderma, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, young The use according to [2 ′] above, which is selected from the group consisting of type diabetes, Addison's disease, vitiligo, pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS) and Crohn's disease.
[12 ′] The muscular disease is amyotrophic lateral sclerosis (ALS), oropharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), The use according to [2 ′] above, which is selected from the group consisting of dermatomyositis (DM) and inclusion body myositis (IBM).
[13 '] The inflammatory symptoms include prostate inflammation (prostatitis), prostatic cystitis, sputum, inflammatory sputum, post-irradiation (artificial formation) proctitis, chronic ulcerative colitis, adenitis, anorectal The use according to [2 ′] above, which is selected from inflammatory symptoms, anal pruritus, autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, phlebitis and vasculitis.
[14 ′] The cancer is selected from breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, respiratory cancer, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urological cancer, leukemia, and cancer of blood and lymphoid tissue, Use as described in [2 '].
[15 ′] The use according to [2 ′], wherein the wound is selected from the group consisting of a cut and a burn.
[16 ′] The use according to [2 ′], wherein the skin disease is selected from the group consisting of abnormal vascular skin lesions, bruises, moles (nevi), skin tags, and elderly spots (liver spots).
[17 '] Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gout For treating or preventing a disease or condition in a human or animal selected from the group consisting of osteoarthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory symptoms, spinal cord injury and wounds, A system for transdermal therapeutic application of the compound according to [1 ′] above, comprising a bandage or patch comprising a matrix layer containing the compound according to [1 ′] and an impermeable backing layer.
[18 ′] The system according to [17 ′], wherein the matrix layer containing the compound according to [1 ′] has a permeable bottom facing the skin.
[19 ′] A composition comprising water and the compound described in [1 ′].

Claims (24)

化学構造２ｂの化合物であって、
式中、Ｒは−（ＣＨ2）n−を表し、ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ1は−（ＣＨ2）a−を表し、ａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ2は−（ＣＨ2）b−を表し、ｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９又は１０であり；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し、Ａｒｙ−は以下の化学構造からなる群から選択される化学構造を表し、









式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、又はＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表す化合物。 A compound of chemical structure 2b,
In which R represents — (CH 2 ) n — and n = 0, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; R 1 represents — (CH 2 ) a - represents, be a = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10; R 2 is - (CH 2) b - represents, b = 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; R 4 is H, alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, alkyl halide, or alkynyl residue. group, any one of the aryl or heteroaryl moiety; X represents O or S; R 6 is alkyl having a carbon atom of H, 1 to 12, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogen An alkyl group, or an alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety It represents one; HA is absent, or represents a pharmaceutically acceptable acid, Ary- represents a chemical structure selected from the group consisting of the following chemical structure,









Wherein, R x is, H, CH 3, CH 3 O, HO, CH 3 CH 2, CF 3, CHF 2, CH 2 F, Cl, F, or represents Br; R y from H, 1 Represents any one of an alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl moiety having 12 carbon atoms; X 1 or X 4 represents CH 2 , S, Represents O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH, CR 8 , or N; X 3 represents O, S, NH, or NR 8 ; R 8 represents H, OH, CI, F, Br, I, represents any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl, perfluoroalkyl, halogenated alkyl or alkynyl residues, aryl or heteroaryl moieties having 1 to 12 carbon atoms; Y, Y 1, 2, Y 3, Y 4, Y 5, or Y 6 is, H independently, HO, CH 3 COO, R y COO, HS, NO 2, CN, CH 3 COS, NH 2, CH 3 CONH, R y CONH, CH 3, CH 3 CH 2, C 3 H 7, C 4 H 9, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, C 3 H 7 O, Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3 , CF 3 CF 2 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , CH 3 SO 2 , R y SO 2 , CH 3 SO , R y SO, CH 3 CO, or CH 3 CH 2 CO. Ａｒｙ−が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物。





式中、Ｒ x は、Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 Ｏ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨＦ 2 、ＣＨ 2 Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｘ 1 又はＸ 4 は、ＣＨ 2 、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ 2 又はＸ 5 は、ＣＨ又はＮを表し；Ｘ 3 は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し；Ｙ、Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 3 、Ｙ 4 、Ｙ 5 、又はＹ 6 は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＨ 3 ＣＯＳ、ＮＨ 2 、ＣＨ 3 ＣＯＮＨ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、ＣＨ 3 Ｏ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 Ｏ 、 Ｃ 3 Ｈ 7 Ｏ 、 Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 Ｓ、ＣＨＦ 2 Ｏ、ＣＦ 3 Ｏ、ＣＦ 3 ＣＦ 2 Ｏ、Ｃ 3 Ｆ 7 Ｏ、ＣＦ 3 、ＣＦ 3 ＣＦ 2 、Ｃ 3 Ｆ 7 、Ｃ 4 Ｆ 9 、ＣＨ 3 ＳＯ 2 、ＣＨ 3 ＳＯ、ＣＨ 3 ＣＯ、又はＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＯを表す。 2. A compound according to claim 1, wherein Ary- is selected from:





In which R x represents H, CH 3 , CH 3 O, HO, CH 3 CH 2 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Cl, F, or Br; X 1 or X 4 represents CH 2 represents S, O, NH, or CO; X 2 or X 5 represents CH or N; X 3 represents O, S, or NH; Y, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , or Y 6 independently represents H, HO, CH 3 COO, HS, NO 2 , CN, CH 3 COS, NH 2 , CH 3 CONH, CH 3 , CH 3 CH 2 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O , C 3 H 7 O , Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3 , CF 3 CF 2 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , CH 3 SO 2 , CH 3 SO, CH 3 CO, or CH 3 CH 2 CO is represented. Ａｒｙ−が、以下から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。

式中、Ｒ x は、Ｈ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 Ｏ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、ＣＦ 3 、ＣＨＦ 2 、ＣＨ 2 Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｘ 3 は、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し；Ｙ、Ｙ 1 、Ｙ 3 、Ｙ 4 又はＹ 5 は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ 3 ＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＨ 3 ＣＯＳ、ＮＨ 2 、ＣＨ 3 ＣＯＮＨ、ＣＨ 3 、ＣＨ 3 ＣＨ 2 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、ＣＨ 3 Ｏ、ＣＨ 3 ＣＨ 2 Ｏ 、 Ｃ 3 Ｈ 7 Ｏ 、 Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 Ｓ、ＣＨＦ 2 Ｏ、ＣＦ 3 Ｏ、ＣＦ 3 ＣＦ 2 Ｏ、Ｃ 3 Ｆ 7 Ｏ、ＣＦ 3 、ＣＦ 3 ＣＦ 2 、Ｃ 3 Ｆ 7 、Ｃ 4 Ｆ 9 、ＣＨ 3 ＳＯ 2 、ＣＨ 3 ＣＯ、又はＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＯを表す。 3. A compound according to claim 1 or 2, wherein Ary- is selected from:

Wherein R x represents H, CH 3 , CH 3 O, HO, CH 3 CH 2 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, Cl, F, or Br; X 3 represents O, S or Y represents Y, Y 1 , Y 3 , Y 4 or Y 5 independently represents H, HO, CH 3 COO, HS, NO 2 , CN, CH 3 COS, NH 2 , CH 3 CONH, CH 3 , CH 3 CH 2, C 3 H 7, C 4 H 9, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, C 3 H 7 O, Cl, F, Br, I, CH 3 S, CHF 2 O, CF 3 O, CF 3 CF 2 O, C 3 F 7 O, CF 3 , CF 3 CF 2 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , CH 3 SO 2 , CH 3 CO, or CH 3 CH 2 CO are represented. ＨＡが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ又はクエン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。  4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein HA is HCl, HBr, HF, HI, HOAc or citric acid. 以下より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

式中、ＨＡは薬理学的に許容できる酸である。 The compound according to any one of claims 1 to 3, which is selected from the following.

In the formula, HA is a pharmacologically acceptable acid. ＨＡが、ＨＯＡｃである、請求項５に記載の化合物。  6. A compound according to claim 5, wherein HA is HOAc. 代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。 Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gouty arthritis, tonicity For the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or condition in a human or animal selected from the group consisting of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory symptoms, spinal cord injury and wounds Use of the compound according to any one of claims 1 to 6 . 前記薬剤が、治療上有効な血漿濃度を送達するために、ヒト又は動物の身体の部分に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項７に記載の使用。 Wherein the agent is to deliver a therapeutically effective plasma concentration, the solution to the portion of the human or animal body, sprays, lotions, ointments are administered percutaneously in the form of an emulsion or gel, according to claim 7 use. 前記薬剤が、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤又は錠剤の形態で投与される、請求項７に記載の使用。 Wherein the agent is administered orally, subcutaneously, intravenously, or intranasally solutions, sprays, emulsions, is administered in the form of a pill or tablet, use according to claim 7. 前記薬剤が、治療上有効量で感染領域に局所的に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で投与される、請求項７又は８に記載の使用。 Wherein the agent is topically solution infected area in a therapeutically effective amount, sprays, lotions, ointments, is administered in the form of an emulsion or gel The use of claim 7 or 8. 前記痛みが、歯痛、頭痛及び炎症性の痛みから選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Use according to any one of claims 7 to 10, wherein the pain is selected from toothache, headache and inflammatory pain. 前記代謝疾患が、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、異常血糖濃度、異常血中脂質濃度からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 The use according to any one of claims 7 to 10, wherein the metabolic disease is selected from the group consisting of diabetes (type I and / or type II), abnormal blood glucose concentration , and abnormal blood lipid concentration. 前記心臓及び血管疾患が、脳卒中及び心臓発作からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 11. Use according to any one of claims 7 to 10, wherein the heart and vascular disease is selected from the group consisting of stroke and heart attack. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Use according to any one of claims 7 to 10, wherein the neurodegenerative disease is selected from the group consisting of Alzheimer's disease and Parkinson's disease. 前記皮膚疾患が、乾癬である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Use according to any one of claims 7 to 10 , wherein the skin disease is psoriasis. 前記自己免疫疾患が、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Said autoimmune disease is discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus (SLE), autoimmune disease hepatitis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, scleroderma, Hashimoto's thyroiditis, juvenile diabetes, Addison's disease, vitiligo, Use according to any one of claims 7 to 10 , selected from the group consisting of pernicious anemia, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, multiple sclerosis (MS) and Crohn's disease. 前記筋疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）及び封入体筋炎（ＩＢＭ）からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 The muscular diseases are amyotrophic lateral sclerosis (ALS), ophthalopharyngeal muscular dystrophy (OPMD), myotonic dystrophy (MD), Duchenne muscular dystrophy (DMD), polymyositis (PM), dermatomyositis (DM) ) And inclusion body myositis (IBM). 11. Use according to any one of claims 7 to 10 , selected from the group consisting of inclusion body myositis (IBM). 前記炎症性症状が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、肛門直腸の炎症性症状、肛門掻痒、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Inflammatory symptoms include prostate inflammation (prostatitis), prostate cystitis, sputum, inflammatory sputum, post-irradiation (artificial) rectal inflammation, chronic ulcerative colitis, axillitis, anorectal inflammatory symptoms 11. Use according to any one of claims 7 to 10 , selected from: anal pruritus, autoimmune hepatitis, autoimmune nephritis, colorectitis, enteritis, phlebitis, vasculitis. 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病、並びに血液及びリンパ組織の癌から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Wherein the cancer is breast cancer, colorectal cancer, oral cancer, respiratory system cancer, skin cancer, uterine cancer, genital cancer, urinary cancer, leukemia, and is selected from cancers of the blood and lymphoid tissues, claim 7-10 The use according to any one of the above. 前記傷が、切り傷及び火傷からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Use according to any one of claims 7 to 10 , wherein the wound is selected from the group consisting of cuts and burns. 前記皮膚疾患が、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ及び高齢スポット（肝斑）からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。 Use according to any one of claims 7 to 10, wherein the skin disease is selected from the group consisting of abnormal vascular skin lesions, bruises, moles (nevi), skin tags and elderly spots (liver spots). 代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の経皮的治療応用システムであって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含むマトリクス層と不浸透性の裏地層とを含むバンデージ又はパッチを含むシステム。 Metabolic disease, abnormal blood pressure, heart and vascular disease, organ transplant rejection, neurodegenerative disease, skin disease, autoimmune disease, muscle disease, pain, fever, cancer, dysmenorrhea, acute migraine, acute gouty arthritis, tonicity sex spondylitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dementia, inflammatory conditions, is selected from the group consisting of spinal cord injury and wound, for treating or preventing a disease or condition in a human or animal according to claim 1 6 a transdermal therapeutic application system of a compound according to any one of, and a matrix layer and an impermeable backing layer containing a compound according to any one of claims 1 to 6 bandage Or a system containing a patch. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む前記マトリクス層が、皮膚に面する浸透性の底部を有する、請求項２２に記載のシステム。 23. The system of claim 22 , wherein the matrix layer comprising the compound of any one of claims 1-6 has a permeable bottom facing the skin. 水及び請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物からなる組成物。 A composition comprising water and the compound according to any one of claims 1 to 6 .
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