JP5996571B2 - Prenylflavanone compounds that regulate diabetes - Google Patents
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Description
本発明は、血糖を調節する、好ましくは糖尿病を治療又は予防する組成物の製造における、プレニルフラバノン化合物の新規な使用に関する。 The present invention relates to a novel use of prenylflavanone compounds in the manufacture of a composition for regulating blood glucose, preferably treating or preventing diabetes.
糖尿病はエジプトにおいて紀元前約１５００年から知られているが（非特許文献１、非特許文献２）、その発症機序は西暦１９００年まで理解されていなかった。世界保健機関（ＷＨＯ）の統計から、世界中で約３億４６００万人が糖尿病を罹患し、中でもＩＩ型糖尿病（即ち、インスリン非依存性糖尿病）を罹患している患者が多く存在した。 Diabetes has been known in Egypt since about 1500 BC (Non-patent document 1, Non-patent document 2), but its onset mechanism was not understood until 1900 AD. According to World Health Organization (WHO) statistics, approximately 346 million people suffer from diabetes worldwide, with many patients suffering from type II diabetes (ie, non-insulin dependent diabetes).
糖尿病は糖の代謝異常を伴う疾患である。かかる疾患の発症は体内のインスリン減少に関連しており、多食、多飲及び多尿、体重減少並びに高血糖及び高尿糖等の病態を生じることが多い。インスリンは主に体内の筋肉細胞及び脂肪組織細胞におけるブドウ糖の吸収及び利用をコントロールするホルモンである。インスリン不足の場合、血中のブドウ糖がこれらの組織細胞に入って利用されることが不可能になり、高血糖及び他の深刻な影響を引き起こす。 Diabetes is a disease accompanied by abnormal sugar metabolism. The onset of such diseases is associated with a decrease in insulin in the body, often resulting in pathological conditions such as polyphagia, polydipsia and polyuria, weight loss and high blood sugar and high urine sugar. Insulin is a hormone that controls the absorption and utilization of glucose mainly in muscle cells and adipose tissue cells in the body. Insulin deficiency makes it impossible for glucose in the blood to enter and use these tissue cells, causing hyperglycemia and other serious effects.
糖尿病はＷＨＯによって４群に分類されている（非特許文献３）：（１）Ｉ型糖尿病（インスリン依存性）、（２）ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性）、（３）二次性糖尿病及び（４）妊娠糖尿病。かかる４タイプの糖尿病は機序及び原因が異なるが、膵臓のランゲルハンス島β細胞からのインスリン分泌が不十分である結果としての病理学的特徴は比較的似ており、血糖濃度を低減させることができず、高血糖を引き起こす。 Diabetes is classified into 4 groups according to WHO (Non-patent Document 3): (1) Type I diabetes (insulin-dependent), (2) Type II diabetes (insulin-independent), (3) Secondary diabetes And (4) Gestational diabetes. These four types of diabetes have different mechanisms and causes, but the pathological features as a result of insufficient insulin secretion from the pancreatic islets of Langerhans are relatively similar and may reduce blood glucose levels. Can't do, causes hyperglycemia.
Ｉ型糖尿病は、大抵はβ細胞に損傷を与え、インスリン分泌不全を引き起こす自己免疫疾患を罹患した結果として、小児において発症することが多い。ＩＩ型糖尿病は中年の成人において発症することが多く、生活習慣及び肥満によって引き起こされる可能性がある。分子機序については、β細胞が一部損傷され、インスリン分泌が不十分になるか、又は分泌は十分であるものの、インスリンが組織細胞表面上のインスリン受容体に正常に結合することができないため、ブドウ糖を細胞内に誘導して更に利用することができないか、又は他の未知の原因により生じる可能性がある。ＩＩ型糖尿病と同様に、妊娠糖尿病はホルモンによる干渉効果によって引き起こされ得るが、出産後にホルモンによる干渉効果は正常レベルに戻る。 Type I diabetes often develops in children as a result of suffering from an autoimmune disease that usually damages beta cells and causes insulin secretion failure. Type II diabetes often occurs in middle-aged adults and can be caused by lifestyle and obesity. As for the molecular mechanism, β cells are partially damaged and insulin secretion is insufficient, or secretion is sufficient, but insulin cannot normally bind to insulin receptors on the surface of tissue cells Glucose cannot be induced into the cell for further use or may be caused by other unknown causes. Like type II diabetes, gestational diabetes can be caused by hormonal interference effects, but after birth, the hormonal interference effects return to normal levels.
糖尿病をコントロール及び治療する薬物として、インスリン及び多くの血糖を調節する経口薬が過去数十年の間に販売されているが、依然として血糖をコントロールする効果が小さく、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病を治癒するものではない。糖尿病自体は恐ろしいものではないが、糖尿病により生じる合併症が患者を死に導く最大の原因である。かかる糖尿病による合併症としては、低血糖、ケトアシドーシス、循環器疾患、慢性腎不全、網膜症、神経障害及び微小血管障害が挙げられる。 As drugs for controlling and treating diabetes, insulin and many oral drugs that regulate blood glucose have been on the market for the past several decades, but the effects of controlling blood glucose are still small, and type I diabetes or type II diabetes It does not heal. Diabetes itself is not frightening, but complications caused by diabetes are the biggest cause of patient death. Such complications due to diabetes include hypoglycemia, ketoacidosis, cardiovascular disease, chronic renal failure, retinopathy, neuropathy and microvascular disorders.
研究及び統計によれば、全ての糖尿病患者のうち約９０％がＩＩ型糖尿病を罹患している（非特許文献４）。経口血糖降下薬は主要なＩＩ型糖尿病治療薬であり、下記の通り分類される（非特許文献５）：ビグアナイド、スルホニル尿素（sulfaureas）、チアゾリジン（thiazolidiones）、メグリチニド、α−グリコシダーゼ阻害剤及びジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤。 According to research and statistics, about 90% of all diabetic patients suffer from type II diabetes (Non-patent Document 4). Oral hypoglycemic drugs are major type II diabetes drugs and are classified as follows (non-patent document 5): biguanides, sulfonylureas, thiazolidiones, meglitinides, α-glycosidase inhibitors, and diglycerides. Peptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor.
ビグアナイド薬は、主な作用機序として肝臓から放出されるブドウ糖を低減させ、インスリン耐性を改善することを通じて血糖を低減させることができる。ビグアナイド薬としては、メトホルミン、フェンホルミン及びブホルミンが挙げられる。スルホニル尿素薬は、主な作用機序として膵島β細胞を刺激してインスリンを分泌させて、体内のインスリンのレベルを増加させることを通じて血糖を低減させることができる。スルホニル尿素薬としては、トルブタミド（tobutamide）、アセトヘキサミド、トラザミド及びクロルプロパミドが挙げられる。チアゾリジン薬は、主な作用機序としてインスリンの効果に対する標的細胞の感度を高めることを通じて血糖を低減させることができる。チアゾリジン薬としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びトログリタゾンが挙げられる。メグリチニド薬は、主な作用機序としてインスリンの早期分泌を刺激することを通じて食後血糖を低減させることができる。メグリチニド薬としては、レパグリニド及びナテグリニドが挙げられる。α−グリコシダーゼ阻害剤は、主な作用機序として小腸の上部における糖質の吸収を阻害することを通じて食後血糖を低減させることができる。α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボース及びボグリボースが挙げられる。ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤は、ＤＰＰ−４を阻害することによって体内のＧＬＰ−１の活性を高め、体内のＧＬＰ−１の作用時間を延長することができる。ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤としては、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン及びリナグリプチンが挙げられる。上記薬物は血糖の調節及び疾患の進行の予防を達成することしかできず、それによって糖尿病を治癒することはできない。そのため、現在、より信頼性があり且つより効果的な糖尿病治療薬を開発することが重要な課題として残されている。 Biguanides can reduce glucose released from the liver as the main mechanism of action and reduce blood glucose through improving insulin resistance. Biguanides include metformin, phenformin and buformin. Sulfonylurea drugs can reduce blood glucose through increasing the level of insulin in the body by stimulating islet β-cells and secreting insulin as the main mechanism of action. Sulfonylurea drugs include tobutamide, acetohexamide, tolazamide, and chlorpropamide. Thiazolidine drugs can reduce blood glucose through increasing the sensitivity of target cells to the effects of insulin as the main mechanism of action. Thiazolidine drugs include rosiglitazone, pioglitazone and troglitazone. Meglitinide drugs can reduce postprandial blood glucose through stimulating early secretion of insulin as the main mechanism of action. Meglitinide drugs include repaglinide and nateglinide. α-Glycosidase inhibitors can reduce postprandial blood glucose through inhibiting the absorption of carbohydrates in the upper part of the small intestine as the main mechanism of action. α-Glycosidase inhibitors include miglitol, acarbose and voglibose. A dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor can increase the activity of GLP-1 in the body by inhibiting DPP-4 and prolong the action time of GLP-1 in the body. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors include vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin and linagliptin. The drugs can only achieve regulation of blood sugar and prevention of disease progression, and thus cannot cure diabetes. Therefore, at present, the development of more reliable and more effective anti-diabetic drugs remains an important issue.
プロポリスは、蜜蝋と、ミツバチが採集した植物の新芽由来の汁とを混合することによって、又は果皮外層由来の分泌物とを混合することによって形成される有色ガム状物質である。プロポリスは、ミツバチが蜂巣を修復し、病原菌の侵入に耐えるために重要な物質であるため、蜂群の繁殖及び生存に重要な役割を果たす（非特許文献６）。プロポリスには、従来の医薬として用いられてきた何百年もの歴史がある（非特許文献７）。現在、プロポリスは天然の栄養補助食品の原料として広く用いられている。 Propolis is a colored gum-like substance formed by mixing beeswax and juice derived from plant shoots collected by bees, or by mixing secretions from the outer skin. Propolis plays an important role in the propagation and survival of bees because it is an important substance for bees to repair beehives and resist the invasion of pathogens (Non-patent Document 6) . The flop Roporisu, there also is a history hundreds of years, which has been used as a conventional pharmaceutical (Non-Patent Document 7). Currently, propolis is widely used as a raw material for natural dietary supplements .
研究において、プロポリスが広範な生物学的活性、例えば抗生（非特許文献８）、抗ウイルス（非特許文献９）、抗がん（非特許文献１０）、免疫制御（非特許文献１１）、肝臓の保護（非特許文献１２）、並びに血糖の調節（非特許文献１３）及び抗酸化（非特許文献１４）等の活性を有することが見出された。様々な季節、様々な地域でプロポリスを産生する植物源が異なるため、プロポリスは様々な活性成分を有する。現在、世界中でプロポリスは６タイプに分類することができ、台湾（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９，非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２）、沖縄（日本）（非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）及びソロモン諸島（非特許文献２７）でしか見られない、プロポリンを主成分とするプロポリスは太平洋プロポリスとして分類される。 In research, propolis has a wide range of biological activities, such as antibiotics (Non-Patent Document 8), anti-virus (Non-Patent Document 9), anti-cancer (Non-Patent Document 10), immune control (Non-Patent Document 11), liver It has been found to have activities such as protection of blood (Non-Patent Document 12) and regulation of blood glucose (Non-Patent Document 13) and antioxidant (Non-Patent Document 14). Propolis has different active ingredients because of different plant sources that produce propolis in different seasons and different regions. Currently, propolis can be classified into 6 types all over the world. Taiwan (Non-patent document 15, Non-patent document 16, Non-patent document 17, Non-patent document 18, Non-patent document 19, Non-patent document 20, Non-patent Reference 21, Non-Patent Document 22), Okinawa (Japan) (Non-Patent Document 23, Non-Patent Document 24, Non-Patent Document 25, Non-Patent Document 26) and Solomon Islands (Non-Patent Document 27) propolis whose main component is the are classified as Pacific Ocean propolis.
台湾産のプロポリスは台湾グリーンプロポリスと呼ばれる。これは夏に産生され、主活性成分がプレニルフラバノンとして単離及び同定され、プロポリンＡ〜Ｊ（ＰＰＡ〜ＰＰＪ）という１０種の活性成分を含むことが知られている（特許文献１）。 Propolis from Taiwan is called Taiwan Green Propolis. It is produced in summer, and the main active ingredient is isolated and identified as prenyl flavanone, and it is known to contain 10 kinds of active ingredients, proporins A to J (PPA to PPJ) (Patent Document 1).
現在の研究から、台湾グリーンプロポリスが神経栄養、抗がん、抗生及び抗酸化の主生物活性を有することが知られている。台湾グリーンプロポリス又はプレニルフラバノンが血糖に影響をもたらすことを示唆又は予測する報告又は従来技術はない。 From current research, it is known that Taiwan Green Propolis has major biological activities of neurotrophic, anti-cancer, antibiotic and antioxidant. Taiwan Green Propolis or prenyl flavanones is not reported or the prior art to suggest or predict the Succoth After also an effect on blood sugar.
本発明は、意外なことに、プレニルフラバノン化合物が血糖を調節し、それにより糖尿病を治療する効果を有することを見出した。 The present invention surprisingly found that prenylflavanone compounds have the effect of regulating blood glucose and thereby treating diabetes.
本発明は、血糖を調節する組成物の製造における、プレニルフラバノン化合物の新規な使用を提供し、該プレニルフラバノン化合物が、式（１）：
Ｒ１、Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立してＨ又はＸ−Ｒ９であり、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒ９はＨ、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基から選択され、
Ｒ２はＣ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基から選択され、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基は無置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜６アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ、ＣＨＯ若しくはハロゲンで置換され、
Ｒ４及びＲ８はそれぞれＨ、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基から選択され、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基は無置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜６アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ、ＣＨＯ若しくはハロゲンで置換され、
Ｒ５及びＲ７はそれぞれＨ、ＯＨ、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基であり、Ｃ１〜１２アルキル基、Ｃ２〜１２アルケニル基又はＣ２〜１２アルキニル基は無置換であるか、又は１つ若しくは複数のＣ１〜６アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ、ＣＨＯ若しくはハロゲンで置換され、
又は、その薬学的に許容可能な塩である）
を有する。
The present invention provides a novel use of a prenyl flavanone compound in the manufacture of a composition that regulates blood glucose, wherein the prenyl flavanone compound has the formula (1):
R1, R3 and R6 are each independently H or X—R9, and X is —CH 2 —, —O—, —S—, —NH—, —N═, —C (═O) — or —. Selected from OC (= O)-, wherein R9 is selected from H, a C1-12 alkyl group, a C2-12 alkenyl group or a C2-12 alkynyl group;
R2 is C 1 to 12 alkyl group is selected from C 2 to 12 alkenyl or C 2 to 12 alkynyl group, C 1 to 12 alkyl group, C 2 to 12 alkenyl radical or a C 2 to 12 alkynyl group unsubstituted or some, or one or more C 1 to 6 alkyl groups, OH, NH 2, CN, NO, substituted with CHO or halogen,
R4 and R8 are each selected from H, a C1-12 alkyl group, a C2-12 alkenyl group or a C2-12 alkynyl group, and a C1-12 alkyl group, a C2-12 alkenyl group or a C2-12 alkynyl group. The group is unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, OH, NH 2 , CN, NO, CHO or halogen;
R5 and R7 are H, OH, C1-12 alkyl group, C2-12 alkenyl group or C2-12 alkynyl group, respectively, C1-12 alkyl group, C2-12 alkenyl group or C2-12. An alkynyl group is unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, OH, NH 2 , CN, NO, CHO or halogen;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof)
Have
本発明の一実施形態では、式（１）の化合物が下記の構造：
（式中、Ｒ１〜Ｒ８は上記で規定される）
を有する。
In one embodiment of the invention, the compound of formula (1) has the following structure:
(Wherein R1 to R8 are defined above)
Have
本発明の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６がそれぞれ好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。 In one embodiment of the present invention, preferably R1, R3 and R6 are each H, OH, is selected from OCH 3 or OCH 2 CH 3.
本発明の一実施形態では、Ｒ２が好ましくはＨ、
又は
から選択される。
In one embodiment of the invention, R2 is preferably H,
Or
Selected from.
本発明の一実施形態では、Ｒ４及びＲ８がそれぞれ好ましくはＨ、
又は
から選択される。
In one embodiment of the invention, R4 and R8 are each preferably H,
Or
Selected from.
本発明の一実施形態では、Ｒ５及びＲ７がそれぞれ好ましくはＨ、ＯＨ、
又は
から選択される。
In one embodiment of the invention, R5 and R7 are each preferably H, OH,
Or
Selected from.
本発明の好ましい一実施形態では、式（１）の化合物が下記の通りである：
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＤ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＦ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＧ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＨ）
（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＩ）
（Ｓ，Ｅ）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＪ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＡ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＢ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｐｏｋｉｎａｗａｎ）
（Ｓ，Ｅ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＥ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
又は
（Ｓ，Ｅ）−５，７−ジヒドロキシ−６−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
(S, E) -2- (2- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPD)
(S, E) -2- (3- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -4,5-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPF)
(S, E) -2- (2- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6- (3-methylbuta -2-en-1-yl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPG)
(S, E) -2- (3- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -4-hydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-4-one (PPH)
(S) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6-((2E, 6E) -3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl ) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPI)
(S, E) -6- (3,7-Dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3,4-dihydro-2H- 1-Benzopyran-4-one (PPJ)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxy-2- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -5,7-dihydroxy-3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPA)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxy-5- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -5,7-dihydroxy-3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPB)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) -3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (Pokinawan)
(S, E) -5,7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPE)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxy-2- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -5,7-dihydroxy-6- (3 -Hydroxy-3-methylbutyl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one
(S) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6-((2E, 6E) -11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-diene-1 -Yl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one
Or (S, E) -5,7-dihydroxy-6- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) -2- (4-hydroxyphenyl) -3,4-dihydro -2H-1-benzopyran-4-one
本発明の一実施形態では、式（１）の化合物を、糖尿病を治療又は予防する組成物の製造に用いることができる。本発明の好ましい一実施形態では、式（１）の化合物を、ＩＩ型糖尿病を治療又は予防する組成物の製造に用いることができる。 In one embodiment of the invention, the compound of formula (1) can be used in the manufacture of a composition for treating or preventing diabetes. In one preferred embodiment of the invention, the compound of formula (1) can be used in the manufacture of a composition for treating or preventing type II diabetes.
本発明の別の目的は、上述の式（１）の化合物を含む糖尿病を治療又は予防する組成物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a composition for treating or preventing diabetes comprising the compound of formula (1) described above.
本発明の別の目的は、血糖を調節する、好ましくは、糖尿病を治療又は予防する、更に好ましくは、ＩＩ型糖尿病を治療又は予防する組成物の製造における、台湾グリーンプロポリス又はその抽出物の新規な使用を提供することである。 Another object of the present invention is the novel of Taiwan Green Propolis or its extract in the manufacture of a composition that regulates blood glucose, preferably treats or prevents diabetes, more preferably treats or prevents type II diabetes. Is to provide a good use.
本発明によれば、血糖を調節する組成物を薬物、健康食品又は栄養補助食品として用いることができる。 According to the present invention can be used in compositions that modulate blood glucose drug, health food or dietary supplements.
本発明によれば、台湾グリーンプロポリス又はその抽出物が下記の化合物：
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＤ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＦ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＧ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＨ）
（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＩ）
（Ｓ，Ｅ）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＪ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＡ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＢ）
又は
（Ｓ，Ｅ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＥ）
の少なくとも１つを含む。
According to the present invention, Taiwan Green Propolis or an extract thereof is the following compound:
(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
(S, E) -2- (2- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPD)
(S, E) -2- (3- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -4,5-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPF)
(S, E) -2- (2- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6- (3-methylbuta -2-en-1-yl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPG)
(S, E) -2- (3- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -4-hydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-4-one (PPH)
(S) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-6-((2E, 6E) -3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-yl ) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPI)
(S, E) -6- (3,7-Dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3,4-dihydro-2H- 1-Benzopyran-4-one (PPJ)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxy-2- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -5,7-dihydroxy-3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPA)
(S, E) -2- (3,4-Dihydroxy-5- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -5,7-dihydroxy-3,4- Dihydro-2H-1-benzopyran-4-one (PPB)
Or (S, E) -5,7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3- (7-hydroxy-3,7-dimethyloct-2-en-1-yl) phenyl) -3,4-dihydro -2H-1-benzopyran-4-one (PPE)
At least one of the following.
本明細書中のありとあらゆる実施形態は本発明を完全に説明することを目的とするに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。 Any and all embodiments described herein are for the purpose of fully describing the present invention and are not intended to limit the scope of the invention.
本発明の一実施形態において、血糖を調節する新規な薬剤として用いる化合物は台湾グリーンプロポリスから抽出される。分析から、得られた抽出物がＰＰＡ〜ＰＰＪ及びそれらの誘導体を主成分とすることが分かった。 In one embodiment of the present invention, the compound used as a novel drug that regulates blood glucose is extracted from Taiwan Green Propolis. Analysis revealed that the obtained extract was mainly composed of PPA to PPJ and their derivatives.
＜材料及び方法＞
［台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物（ＴＰＥ）の製造］
台南（台湾）の養蜂場から台湾グリーンプロポリス約２ｋｇを採取した。台湾グリーンプロポリスは脱蝋した後、９５％アルコールで３週間抽出した。アルコールの濾過及び不純物の除去後、濾液を減圧濃縮して台湾グリーンプロポリス抽出物を得た。これを用いるまで−２０℃の冷凍庫に入れた。抽出物中の活性化合物の組成をＨＰＬＣ分析によって同定した。
<Materials and methods>
[Production of Taiwan Green Propolis Alcohol Extract (TPE)]
Tainan was collected Taiwan Green Propolis about 2kg from the apiary of the (Taiwan). Taiwan Green Propolis was dewaxed and extracted with 95% alcohol for 3 weeks. After filtration of alcohol and removal of impurities, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Taiwan Green Propolis extract. It was placed in a -20 ℃ freezer until there use it. The composition of the active compound in the extract was identified by HPLC analysis.
［台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物のＨＰＬＣ分析］
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってプロポリンの組成について台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物を分析した。LunaのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いた。メタノールと水との比が８５：１５（ｖ／ｖ）の混合溶媒を移動相として用い、流速は１．０ｍｌ／分であった。検出波長は２８０ｎｍである。試料の注入量はそれぞれ２０μＬであった。
[HPLC analysis of Taiwan Green Propolis alcohol extract]
It was analyzed Taiwanese Green Propolis alcoholic extract with a set configuration of propolin by high performance liquid chromatography (HPLC). A Luna Phenomenex C18 column (C18, 250 mm × 4.6 mm) was used. A mixed solvent in which the ratio of methanol to water was 85:15 (v / v) was used as the mobile phase, and the flow rate was 1.0 ml / min. The detection wavelength is 280 nm. The sample injection volume was 20 μL each .
［台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物の化学組成］
台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物は、主に、ＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ、ＰＰＧ及びＰＰＨのようなプロポリンを主成分とし、そのなかでもＰＰＣを最も多く含んでいる。その他、例えばＰＰＤ、ＰＰＦ、ＰＰＧ及びＰＰＨの含有量が多い。図１は台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物のＨＰＬＣ分析の図であり、台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物中のＰＰＡ〜ＰＰＪという１０種の化合物の保持時間及び含有量を明確に示す。
[Chemical composition of Taiwan Green Propolis alcohol extract]
Taiwan Green Propolis alcoholic extract is primarily, PPC, PPD, PPF, the main component propolin such as PPG and PPH, contains most multi Ku the PPC Among them. Other, for example PPD, PPF, the content of PPG and PPH is not large. FIG. 1 is a diagram of HPLC analysis of Taiwan Green Propolis Alcohol Extract, which clearly shows the retention time and content of 10 compounds PPA to PPJ in Taiwan Green Propolis Alcohol Extract.
［マウスの糖尿病の誘発］
BioLASCO Co．（宜蘭（台湾））から市販されている、５週齢の雄性ＦＢＶマウスを１週間馴化した後、４０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を３日間連続して投与した。ＳＴＺに氷上でクエン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ４．５、７３．５ｍｇ／５ｍＬ）を配合した後、配合物１００μＬを腹腔内注射によって投与した。２日目から、マウスに５％（ｗ／ｖ）ブドウ糖水溶液を６日間連続して投与した。マウスを１０日間静置した後、血糖レベルを測定した。ＳＴＺを１週間投与した後、各マウスの尾静脈から約５μＬの血液を採取し、血糖モニター及びチップ（FORA（カリフォルニア（米国））によって血糖についてアッセイを行った。１週間後、もう一度血糖を検出し、血糖がスムースであるか否かを評価した後、群分けした。糖尿病への罹患を誘発させた全てのマウスにおける血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ±５０ｍｇ／ｄＬの範囲内に入るようにした。
[Induction of diabetes in mice]
BioLASCO Co. A 5-week-old male FBV mouse commercially available from Yilan (Taiwan) was acclimated for 1 week, and then 40 mg / kg of streptozotocin (STZ) was administered for 3 consecutive days. After mixing sodium citrate aqueous solution (pH 4.5, 73.5 mg / 5 mL) on ice with STZ, 100 μL of the formulation was administered by intraperitoneal injection . From the second day, mice were administered with 5% (w / v) aqueous glucose solution for 6 consecutive days. After the mice were allowed to stand for 10 days, blood glucose levels were measured. After administration of STZ for 1 week, approximately 5 μL of blood was collected from the tail vein of each mouse, and assayed for blood glucose by a blood glucose monitor and a chip (FORA (California, USA)). After assessing whether or not blood sugar was smooth, they were divided into groups so that the blood glucose level in all mice that induced diabetes was in the range of 300 mg / dL ± 50 mg / dL. .
［台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物（ＴＰＥ）処置群］
適量の台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物を９５％アルコール３ｍｌに溶解した後、共溶媒であるＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）８０μＬと均一混合し、減圧濃縮してアルコールを除去した後、水１６ｍｌに分散して台湾グリーンプロポリス抽出物の液体混合物を得た。この混合物を、２００μＬ胃管栄養法によって、台湾グリーンプロポリス抽出物処置群に指定した糖尿病マウスに与えた。
[Taiwan Green Propolis Alcohol Extract (TPE) Treatment Group]
An appropriate amount of Taiwan Green Propolis Alcohol Extract is dissolved in 3 ml of 95% alcohol, then uniformly mixed with 80 μL of Tween 80 (registered trademark) as a co-solvent, concentrated under reduced pressure to remove the alcohol, and then dispersed in 16 ml of water. A liquid mixture of Taiwan Green Propolis extract was obtained. This mixture was given to diabetic mice designated as Taiwan Green Propolis Extract treatment group by 200 μL gavage.
［プロポリン処置群］
適量の個々のプロポリン、例えばＰＰＡ、ＰＰＢ、ＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＥ、ＰＰＦ、ＰＰＧ、ＰＰＨ、ＰＰＩ又はＰＰＪを９５％アルコール３ｍｌで溶解した後、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）８０μＬと均一混合し、減圧濃縮してアルコールを除去した後、水１６ｍｌに均一分散し、プロポリンの液体混合物を得た。この混合物を、２００μＬ胃管栄養法によって、プロポリン及びその関連誘導体群に指定した糖尿病マウスに与えた。
[Proporin treatment group]
An appropriate amount of individual Puropori emissions, e.g. PPA, PPB, PPC, PPD, PPE, PPF, PPG, PPH, was dissolved in PPI or PPJ 95% alcohol 3 ml, Tween 80 were mixed (TM) 80 [mu] L and uniformity, reduced pressure After concentration to remove the alcohol, the mixture was uniformly dispersed in 16 ml of water to obtain a liquid mixture of proporin. This mixture was given to diabetic mice designated as proporin and related derivatives by 200 μL gavage.
［ＤＰＰ４抑制剤処置群（ＤＰＰ４Ｉ）（シタグリプチン）］
米国メルク社（American Merck Co．）から市販されている、シタグリプチン（商品名：Ｊａｎｕｖｉａ）は、ＤＰＰ４阻害剤である。適量のシタグリプチンを水に溶解してマウスに３７０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる最終濃度にした。下記の実施例において、ＤＰＰ４阻害剤であるシタグリプチンを陽性対照として用いる。
[DPP4 inhibitor treatment group (DPP4I) ( sitagliptin )]
Merck & Co., which is commercially available from (American Merck Co.), sitagliptin (trade name: Januvia) is a DPP4 inhibitor. An appropriate amount of sitagliptin was dissolved in water to a final concentration that could be administered to mice at a dose of 370 mg / kg. In the following examples, used to sitagliptin is D PP4 inhibitor positive vs. irradiation.
［ＳＴＺ群（ＳＴＺ誘発糖尿病マウス）及び対照群（Ｃｏｎ）］
Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）（８０μＬ）を水１６ｍｌに混合してプラセボを得た。これを２００μＬ胃管栄養法によってＳＴＺ誘発糖尿病マウス又は正常マウス（即ち、糖尿病を誘発しないマウス）に与えた。経口胃管栄養法は各日１回決められた時間に実行し、体重、摂餌量及び摂水量は１２週間〜１３週間で試験が終了するまで毎週測定した。
[STZ group (STZ-induced diabetic Yamaima c scan) and the control group (Con)]
Tween 80® (80 μL) was mixed with 16 ml of water to obtain a placebo. This was given to STZ-induced diabetic mice or normal mice (ie mice that do not induce diabetes) by 200 μL gavage. Oral gavage was performed once a day at a set time, and body weight, food intake and water intake were measured weekly until the study was completed in 12 to 13 weeks.
［経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）］
動物に試験物質を１２週間投与した後、ＯＧＴＴ試験を実施してブドウ糖がどれくらいすばやく血中から消えるかを評価した。試験における全てのマウスは、試験物質を投与した後、ゼロ点と呼ばれる第１の点での血液サンプリングの前に４時間絶食させた。その後、マウスに経口胃管栄養法によって１．０ｇ／ｋｇの用量に相当するブドウ糖水溶液２００μＬを与えた。投与後、血糖のアッセイ用に１５分、３０分、６０分、１２０分及び１８０分にそれぞれ血液を採取した。０分を含む、合計６点を得た。各マウスの尾静脈から約５μＬの血液を採取した後、血糖モニター及びチップ（FORA（カリフォルニア（米国））によって血糖についてアッセイを行った。Ｘ軸の時点に対してＹ軸の血糖値をプロットした。比較用に各群の曲線下面積を計算した。血糖を制御する効力を、試験物質とブドウ糖がどれくらいすばやく血中から消えるかとの間の関係を示す該面積によって評価した。
[Oral glucose tolerance test (OGTT)]
After the test substance was administered to the animals for 12 weeks, an OGTT test was performed to evaluate how quickly glucose disappeared from the blood . All mice in the study were fasted for 4 hours after administration of the test substance and before blood sampling at the first point, called the zero point. Thereafter, mice were given 200 μL of aqueous glucose solution corresponding to a dose of 1.0 g / kg by oral gavage. After administration, blood was collected at 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes and 180 minutes for blood glucose assay . A total of 6 points were obtained, including 0 minutes . Approximately 5 μL of blood was collected from the tail vein of each mouse and then assayed for blood glucose with a blood glucose monitor and chip (FORA (California, USA). Y-axis blood glucose levels were plotted against time points on the X-axis. For comparison, the area under the curve for each group was calculated, and the efficacy in controlling blood glucose was assessed by the area indicating the relationship between how quickly the test substance and glucose disappeared from the blood .
［グリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃの分析］
グリコヘモグロビンを用いて試験物質の血糖を制御する効力を評価した。試験物質を１２週間投与した後、グリコヘモグロビンＨｂＡ１ｃの分析用に血液を採取した。各マウスから採取した血液５００μＬをSuper Laboratory Co．（新北市（台湾））に送り分析した。分析により、各群のマウスに対して平均及び標準偏差が与えられ得る。試験物質に血糖調節効力がある場合には、この値はより低いものとなり、試験物質に血糖調節効力がない場合には、この値はより高いものとなる。
Analysis of Gris cohesin hemoglobin HbA1c]
We evaluated the efficacy of controlling the blood glucose of the test substance with a glycidyl cohesin hemoglobin. After a test substance is administered 12 weeks, blood was collected for analysis of glyceraldehyde cohesin hemoglobin HbA1c. 500 μL of blood collected from each mouse was collected from Super Laboratory Co. (Sendai City, Taiwan) for analysis. The analysis can give the mean and standard deviation for each group of mice. If the test substance has glycemic control efficacy, this value will be lower, and if the test substance has no glycemic control efficacy, this value will be higher.
＜結果＞
［糖尿病マウスの体重に対するＴＰＥの効果］
文献による推奨に従って、ＤＰＰ４Ｉ処置群の糖尿病マウスに３７０ｍｇ／ｋｇ／マウスでシタグリプチンを投与し、この用量は６０ｋｇの成人への投与に対しては２４６６．７ｍｇ／日の用量に等しい。糖尿病患者に対しては、シタグリプチンを１日１回１００ｍｇ用いることが推奨された。下記の実施例においては、人間に対する推奨投与量よりも約２５倍高い用量でシタグリプチンを用いた。下記の実施例においては、シタグリプチン群を陽性対照群として用い、ＳＴＺ誘発しない健康マウスを陰性対照群として用い、ＳＴＺ誘発糖尿病マウスを対照群として用いた。ここで、これらの対照群を薬物又は試験物質で処置せず、プラセボのみを投与した。本発明の一実施例において、台湾グリーンプロポリスアルコール抽出物（ＴＰＥ）の日用量は６０ｋｇの成人に対する２４０ｍｇ／日の用量に相当する３６ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。
<Result>
[Effect of TPE on body weight of diabetic mice]
As recommended by the literature, administered sitagliptin at 370 mg / kg / mouse diabetic mice DPP4I treated group, this dose is for administration to adult 60kg equal to a dose of 2466.7Mg / day. For diabetics, it was recommended to use 100 mg sitagliptin once a day. In the examples below, sitagliptin was used at a dose approximately 25 times higher than the recommended dose for humans . In the following examples, used sitagliptin group as positives control group, using healthy mice without STZ-induced as a negative control group, were used STZ-induced diabetic mice as a control group. Here, these control groups were not treated with drugs or test substances , and only placebo was administered. In one example of the present invention, the daily dose of Taiwan Green Propolis Alcohol Extract (TPE) was 36 mg / kg / mouse corresponding to a dose of 240 mg / day for a 60 kg adult.
図２はＴＰＥを投与した後のマウスの体重の変動を示す。１３週間投与した後、全ての群のマウスの体重に有意な変化はなかった。 FIG. 2 shows the change in body weight of mice after administration of TPE. There was no significant change in the body weight of all groups of mice after 13 weeks of administration.
［糖尿病マウスにおける血糖に対するＴＰＥの効果］
各群７匹の糖尿病マウスに対し、血糖値が約３５０ｍｇ／ｄＬとなった時点で３６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で台湾グリーンプロポリス抽出物（ＴＰＥ）を経口投与した。この用量は６０ｋｇの成人に対する２４０ｍｇ／日の用量に相当する。経口投与は各日決められた時間に１回実行し、体重、摂餌量、摂水量及び血糖は毎週測定し、１３週間投与した。文献における推奨に従って、陽性対照群で用いたシタグリプチンはマウスに３７０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。この用量は６０ｋｇの成人に対する２４６７ｍｇ／日の用量に相当する。ＳＴＺ誘発しないマウスを陰性対照群として用いた一方、ＳＴＺ誘発糖尿病マウスを対照群として用いた。
[Effect of TPE on blood glucose in diabetic mice]
Taiwan Green Propolis Extract (TPE) was orally administered to 7 diabetic mice in each group at a dose of 36 mg / kg / day when the blood glucose level reached about 350 mg / dL . Dose of this is you corresponds to a dose of 240mg / day for an adult of 60kg. Oral administration was performed once at a predetermined time each day, and body weight, food intake, water intake and blood glucose were measured weekly and administered for 13 weeks. According to literature recommendations, sitagliptin used in the positive control group was orally administered to mice at a dose of 370 mg / kg . Dose of this is you corresponds to a dose of 2467mg / day for an adult of 60kg. Mice that did not induce STZ were used as a negative control group, while STZ-induced diabetic mice were used as a control group.
図３はＴＰＥを投与した後のマウスにおける血糖の変動を示す。１３週間投与した後、血糖はＴＰＥによって有意に調節された。６週間〜７週間投与した後、ＴＰＥの血糖を調節する効力は有意であり、シタグリプチンの血糖を調節する効力と等価であった。陰性対照群（正常健康マウス）において、血糖値は約１８０ｍｇ／ｄＬに比較的一定に保たれた。対照群において、血糖値は３５０ｍｇ／ｄＬから４７０ｍｇ／ｄＬに増加した。試験結果から、ＴＰＥの血糖を調節する効力が有意であることを明確に認めることができる。 FIG. 3 shows blood glucose fluctuations in mice after administration of TPE. After administration for 13 weeks, blood glucose was significantly regulated by TPE. After 6-7 weeks of administration, the efficacy of TPE to regulate blood glucose was significant and equivalent to that of sitagliptin . In the negative control group (normal healthy mice), the blood glucose level was kept relatively constant at about 180 mg / dL. In the control group, the blood glucose level increased from 350 mg / dL to 470 mg / dL. From the test results, it can be clearly seen that the efficacy of TPE to regulate blood glucose is significant.
［糖尿病マウスの摂餌量に対するＴＰＥの効果］
図４はＴＰＥを投与した後のマウスの摂食量の変動を示す。ＴＰＥ群のマウスにおいて、当初の摂餌量は、約４．０ｇ／日／マウスであった。ＴＰＥを１３週間投与した後、摂食量は約３．５ｇ／日／マウスに減少した。試験結果はシタグリプチン群の場合と同一であった。ＳＴＺ群とは対照的に、プラセボを８週間投与した後、摂食量は元々の４．０ｇ／日／マウスから６．０ｇ／日／マウスに増加し、１３週間経っても摂食量は依然として５．７ｇ／日／マウスに保たれた。陰性対照群において、摂食量は約３．２ｇ／日／マウス〜３．５ｇ／日／マウスであった。試験結果から、本発明に係るＴＰＥがシタグリプチンと同様の効力を有し、糖尿病マウスの摂食量の低減に効果的であり得ることは明らかである。図２に示すように、ＴＰＥで処置されたマウスの体重はＳＴＺ群の体重と同一であったが、摂餌量は相違した。このことから、ＴＰＥ及びシタグリプチンが血糖を調節する効力を有し、摂食エネルギーの好ましい利用が可能になることが示唆される。
[Effect of TPE on food intake in diabetic mice]
FIG. 4 shows the change in food intake of mice after administration of TPE. In the TPE group of mice, the initial food intake was approximately 4.0 g / day / mouse. After 13 weeks of TPE administration, food consumption decreased to about 3.5 g / day / mouse . Test results were the same as for sitagliptin group. In contrast to the STZ group, after 8 weeks of placebo administration, the food consumption increased from the original 4.0 g / day / mouse to 6.0 g / day / mouse, and the food consumption was still 5 after 13 weeks. 0.7 g / day / mouse. In the negative control group, food intake was about 3.2 g / day / mouse to 3.5 g / day / mouse. From the test results, it is clear that the TPE according to the present invention has the same efficacy as sitagliptin and can be effective in reducing the food intake of diabetic mice. As shown in FIG. 2, although the weight of the mice treated with TPE was identical to the weight of STZ group food consumption was different. This suggests that TPE and sitagliptin have the ability to regulate blood glucose and allow for a favorable utilization of feeding energy.
［糖尿病マウスの摂水量に対するＴＰＥの効果］
図５はＴＰＥを投与した後のマウスの摂水量の変動を示す。ＳＴＺ群において、プラセボを８週間投与した後、摂水量は１週目の７．５ｍＬ／日／マウスから１２．５ｍＬ／日／マウスに増加した。この際、ＴＰＥ処置されたマウスでは、摂水量は１週目の５．８ｍＬ／日／マウスから６．０ｍＬ／日／マウスに増加し、シタグリプチンで処置されたマウスでは、１週目の７．０ｍＬ／日／マウスから５．４ｍＬ／日／マウスに減少した。
[Effect of TPE on water intake in diabetic mice]
FIG. 5 shows the variation in water intake in mice after administration of TPE. In the STZ group, after 8 weeks of placebo administration, the water intake increased from 7.5 mL / day / mouse at 1 week to 12.5 mL / day / mouse. At this time, in the TPE- treated mice, the water intake increased from 5.8 mL / day / mouse at the first week to 6.0 mL / day / mouse, and in the mice treated with sitagliptin, the water consumption increased from 7. Decrease from 0 mL / day / mouse to 5.4 mL / day / mouse.
ＳＴＺ群において、プラセボを１３週間投与した後、摂水量は１週目の７．５ｍＬ／日／マウスから１３．８ｍＬ／日／マウスに増加した。この際、摂水量は、ＴＰＥ群のマウスでは１週目の５．８ｍＬ／日／マウスから５．３ｍＬ／日／マウスに減少し、シタグリプチン群のマウスでは１週目の７．０ｍＬ／日／マウスから３．８ｍＬ／日／マウスに減少した。これらの結果から、台湾グリーンプロポリスは糖尿病マウスの摂水量を有意に低減させることができるため、糖尿病を治療する効力を有することが認められる。 In the STZ group, after 13 weeks of placebo administration, the water intake increased from 7.5 mL / day / mouse at 1 week to 13.8 mL / day / mouse. In this case, the water intake decreased from 5.8 mL / day / mouse at the first week to 5.3 mL / day / mouse for the mice in the TPE group, and 7.0 mL / day / mouse at the first week in the mice of the sitagliptin group. Decrease from mouse to 3.8 mL / day / mouse. From these results, it is recognized that Taiwan Green Propolis has the effect of treating diabetes because it can significantly reduce the water intake of diabetic mice.
［ブドウ糖負荷試験におけるＴＰＥの効力］
図６はブドウ糖負荷試験においてＴＰＥを投与した後のマウスにおける血糖の変動を示す。ＳＴＺ群の基礎血糖値は約４５０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約５４０ｍｇ／ｄＬであり、６０分〜９０分で約５６０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１８０分で４９０ｍｇ／ｄＬに戻った。ＴＰＥ群の基礎血糖値は約３００ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約４６０ｍｇ／ｄＬであり、６０分〜９０分で約４３０ｍｇ／ｄＬ〜４０５ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で３６０ｍｇ／ｄＬに戻った。シタグリプチン群の基礎血糖値は約２６０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約４２０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、６０分〜９０分で約３９０ｍｇ／ｄＬ〜３４０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で２４０ｍｇ／ｄＬに戻った。陰性対照群の基礎血糖値は約１９０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約２３０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、６０分〜９０分で約２２０ｍｇ／ｄＬ〜２１５ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で１９０ｍｇ／ｄＬに戻った。試験結果から、ＴＰＥが有意に血糖を正常レベルに戻すことができることが明らかに認められる。
[Efficacy of TPE in glucose tolerance test]
FIG. 6 shows blood glucose fluctuations in mice after administration of TPE in a glucose tolerance test. The basal blood glucose level of the STZ group is about 450 mg / dL, about 540 mg / dL in 30 minutes after administration of the aqueous glucose solution, reaches a peak of about 560 mg / dL in 60 to 90 minutes, and reaches 490 mg / d in 180 minutes. Returned to dL. The basal blood glucose level of the TPE group is about 300 mg / dL, about 460 mg / dL in 30 minutes after administration of the glucose aqueous solution , about 430 mg / dL to 405 mg / dL in 60 minutes to 90 minutes , and in 180 minutes It returned to 360 mg / dL. The basal blood glucose level of the sitagliptin group is about 260 mg / dL, reaches a peak of about 420 mg / dL 30 minutes after administration of the aqueous glucose solution, is about 390 mg / dL to 340 mg / dL from 60 minutes to 90 minutes , 180 It returned to 240 mg / dL in minutes. The basal blood glucose level of the negative control group is about 190 mg / dL, reaches a peak of about 230 mg / dL 30 minutes after administration of the aqueous glucose solution, and is about 220 mg / dL to 215 mg / dL from 60 minutes to 90 minutes , It returned to 190 mg / dL in 180 minutes . From the test results, it is clearly seen to be able TPE returns significantly blood sugar normal level.
図７は、シグマプロットソフトウェアによって解析し、積分面積で計算した、ＴＰＥを投与した後のマウスにおける血糖のＡＵＣグラフ（Ｘ軸の時間対Ｙ軸の血糖値）を示す。図７に示すように、陰性対照群のマウスにおいてはβ細胞からのインスリン分泌機能が正常であるため、積分面積が最小となっている（ＡＵＣ値は約３．８×１０４）。それに対し、ＳＴＺ群のマウスにおいては、β細胞が損傷され、インスリン分泌が少ないため、積分面積が最大となっている（ＡＵＣ値は約９．７×１０４）。ＤＰＰ４ＩおよびＴＰＥ処置群のマウスにおいてはβ細胞の機能の一部が回復し、基礎インスリン分泌が維持されるため、２つの群のＡＵＣ値は、それぞれ約５．８×１０４ および約７．２×１０４ となった。ＳＴＺ群及びＤＰＰ４Ｉ群又はＴＰＥ群をそれぞれ比較した場合、シタグリプチン及びＴＰＥはＡＵＣをそれぞれ６６．１％及び４２．４％低減することができる。試験結果から、ＴＰＥが実際に血糖を調節する効力を有することが明らかに認められる。 FIG. 7 shows an AUC graph of blood glucose (time on the X axis versus blood glucose level on the Y axis) in mice after administration of TPE, analyzed by sigma plot software and calculated by integration area. As shown in FIG. 7, since in the mice of the negative control group insulin secretory function from β cells are normal, the integrated area is present What minimum Do (AUC value about 3.8 × 10 4). In contrast, in the mice of STZ group, beta cells are damaged, since insulin secretion is small, integrated area is present I the maximum and Do (AUC value about 9.7 × 10 4). Since some of the beta cell function is restored and basal insulin secretion is maintained in the DPP4I and TPE treated groups of mice, the AUC values for the two groups are about 5.8 × 10 4 and about 7.2 , respectively. × was 10 4. If the STZ group and DPP4I group or TPE groups respectively compared, sitagliptin and TPE can it reduced respectively 66.1% and 42.4% of the AUC. The test results clearly show that TPE has the effect of actually regulating blood glucose.
［グリコヘモグロビンに対するＴＰＥの効果］
図８はＴＰＥを投与した後のマウスにおけるグリコヘモグロビンのデータを示す。図８に示すように、プラセボ又は試験物質をそれぞれ１３週間投与した後、グリコヘモグロビンの値はＳＴＺ群のマウスにおいて約５．７％であり、陰性対照群において約３．７％であり、ＤＰＰ４Ｉ群において約４．６％であり、ＴＰＥ群において約５．１％であった。試験結果から、シタグリプチンはグリコヘモグロビンの生成を５５％低減させるのに効果的であることが明らかに認められる。ＴＰＥの用量（３６ｍｇ／ｋｇ）はシタグリプチンの用量（３７０ｍｇ／ｋｇ）の９．７％しかないが、ＴＰＥもグリコヘモグロビンの生成を３０％低減させることができた。したがって、本発明に係るＴＰＥはグリコヘモグロビンの生成を抑制する優れた効果を有する。
[Effect of TPE for Gris cohesin hemoglobin]
Figure 8 shows the data of the grease cohesin hemoglobin in mice after administration of TPE. As shown in FIG. 8, after the placebo or test substance was administered respectively 13 weeks, the values of the glycidyl cohesin hemoglobin is about 5.7% in mice STZ group, about 3.7% in the negative control group, About 4.6% in the DPP4I group and about 5.1% in the TPE group. From the test results, sitagliptin is clearly seen to be effective in reducing 55% the production of glycidyl cohesin hemoglobin. TPE dose (36 mg / kg) is only 9.7% of the dose of sitagliptin (370mg / kg), it was able to TPE also reduce 30% the production of glycidyl cohesin hemoglobin. Thus, TPE according to the present invention has an excellent effect of suppressing the generation of glyceraldehyde cohesin hemoglobin.
［糖尿病マウスの体重に対するＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧの効果］
下記の実施例においては、台湾グリーンプロポリス中の４つの成分、例えばＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧを糖尿病マウスにおける試験用に選択した。ＰＰＣの用量は、６０ｋｇの成人に対する６０ｍｇ／日の用量に相当する９．０ｍｇ／ｋｇ／マウスであり、ＰＰＤの用量は６０ｋｇの成人に対する４５ｍｇ／日の用量に相当する６．７５ｍｇ／ｋｇ／マウスであり、ＰＰＦの用量は６０ｋｇの成人に対する３０ｍｇ／日の用量に相当する４．５ｍｇ／ｋｇ／マウスであり、ＰＰＧの用量は６０ｋｇの成人に対する３０ｍｇ／日の用量に相当する４．５ｍｇ／ｋｇ／マウスの用量である。文献における推奨によれば、シタグリプチンの用量は３７０ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。図９〜図１２はＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧを投与した後のマウスの体重の変化を示す。８週間投与した後、ＰＰＣ群、ＰＰＤ群、ＰＰＦ群及びＰＰＧ群、陰性対照群、対照群並びに陽性対照群におけるマウスの体重に有意な変動は無かった。
[Effects of PPC, PPD, PPF and PPG on body weight of diabetic mice]
In the following examples, four components in Taiwan Green Propolis, eg PPC, selected PPD, the PPF and PPG for testing in diabetic mice. Dose of P PC is Ri 9.0 mg / kg / mouse der corresponding to a dose of 60 mg / day for an adult of 60kg, 6.75 mg / kg PPD doses equivalent to a dose of 45 mg / day for an adult of 60kg / Ri mice der, the dose of the PPF Ri 4.5 mg / kg / mouse der corresponding to a dose of 30 mg / day for an adult of 60 kg, the dose of the PPG is equivalent to a dose of 30 mg / day for an adult of 60 kg 4 A dose of 5 mg / kg / mouse. According to literature recommendations, the dose of sitagliptin was 370 mg / kg / mouse. 9 to 12 show PPC, PPD, the changes in body weight of mice after administration of PPF and PPG. After 8 weeks of administration, there was no significant change in the body weight of the mice in the PPC group, PPD group, PPF group and PPG group, negative control group, control group and positive control group.
［糖尿病マウスにおける血糖に対するＰＰＣの効果］
投与したＰＰＣの用量は、６０ｋｇの成人に対する６０ｍｇ／日の用量に相当する９．０ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。ＰＰＣはマウスに胃管栄養法によって毎日決められた時間に合計８週間投与した。図１３はＰＰＣを投与した後のマウスにおける血糖の変化を示す。図１３に示すように、ＳＴＺ群のマウスにおける血糖値は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから８週間での５３０ｍｇ／ｄＬに増加し、シタグリプチンを８週間投与した後、ＤＰＰ４Ｉ群のマウスにおける血糖値は３３０ｍｇ／ｄＬに効果的に維持された。ＰＰＣを８週間投与した後、マウスにおける血糖は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから２９８ｍｇ／ｄＬに僅かに減少した。陰性対照群において、マウスにおける血糖は１８０ｍｇ／ｄＬに安定に維持された。試験結果から、シタグリプチンの用量の２．４％しかＰＰＣを用いない場合、血糖が高効果的に調節されることが明らかに認められる。
[Effect of PPC on blood glucose in diabetic mice]
The dose of PPC administered was 9.0 mg / kg / mouse, corresponding to a 60 mg / day dose for a 60 kg adult. PPC was administered to mice at a time determined daily by gavage for a total of 8 weeks. Figure 13 shows the changes in blood glucose in mice after administration of PPC. As shown in FIG. 13, the blood glucose level in the STZ group mice increased from 330 mg / dL at 0 weeks to 530 mg / dL at 8 weeks, and after administration of sitagliptin for 8 weeks, the blood glucose levels in the DPP4I group mice were Effectively maintained at 330 mg / dL. After 8 weeks of PPC administration, blood glucose in mice decreased slightly from 330 mg / dL at 0 weeks to 298 mg / dL. In the negative control group, blood glucose in mice was stably maintained at 180 mg / dL. The test results clearly show that blood glucose is highly effectively regulated when only 2.4% of the sitagliptin dose is used with PPC .
［糖尿病マウスにおける血糖に対するＰＰＤの効果］
投与したＰＰＤの用量は、６０ｋｇの成人に対する４５ｍｇ／日の用量に相当する６．７５ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。ＰＰＤはマウスに胃管栄養法によって毎日決められた時間に合計８週間投与した。図１４はＰＰＤを投与した後のマウスにおける血糖の変化を示す。図１４に示すように、ＳＴＺ群のマウスにおける血糖値は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから８週間での５３０ｍｇ／ｄＬに増加し、シタグリプチンを８週間投与した後、ＤＰＰ４Ｉ群のマウスにおける血糖値は３３０ｍｇ／ｄＬに効果的に維持された。ＰＰＤを８週間投与した後、マウスにおける血糖は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから４００ｍｇ／ｄＬに僅かに増加した。陰性対照群において、マウスにおける血糖は１８０ｍｇ／ｄＬに安定に維持された。試験結果から、用いたＰＰＤの用量がシタグリプチンの用量の１．８％である場合、血糖が効果的に調節されることが明らかに認められる。
[Effect of PPD on blood glucose in diabetic mice]
The dose of PPD administered was 6.75 mg / kg / mouse, corresponding to a 45 mg / day dose for a 60 kg adult. PP D is the sum of 8 weeks the time determined daily by gavage to mice. Figure 14 shows the changes in blood glucose in mice after administration of PPD. As shown in FIG. 14, the blood glucose level in the STZ group mice increased from 330 mg / dL at 0 weeks to 530 mg / dL at 8 weeks, and after administration of sitagliptin for 8 weeks, the blood glucose levels in the DPP4I group mice were Effectively maintained at 330 mg / dL. After 8 weeks of PPD administration, blood glucose in mice slightly increased from 330 mg / dL at 0 weeks to 400 mg / dL. In the negative control group, blood glucose in mice was stably maintained at 180 mg / dL. From the test results, PPD of doses used be a 1.8% dose of sitagliptin, blood glucose clearly seen to be adjusted effectively.
［糖尿病マウスにおける血糖に対するＰＰＦの効果］
投与したＰＰＦの用量は、６０ｋｇの成人に対する３０ｍｇ／日の用量に相当する４．５ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。ＰＰＦは毎日決められた時間に合計８週間、胃管栄養法によってマウスに投与した。図１５はＰＰＦを投与した後のマウスにおける血糖の変化を示す。図１５に示すように、ＳＴＺ群のマウスにおける血糖値は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから８週間での５３０ｍｇ／ｄＬに増加し、シタグリプチンを８週間投与した後、ＤＰＰ４Ｉ群のマウスにおける血糖値は３３０ｍｇ／ｄＬに効果的に維持された。ＰＰＦを８週間投与した後、マウスにおける血糖は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから３９８ｍｇ／ｄＬに僅かに増加した。陰性対照群において、マウスにおける血糖は１８０ｍｇ／ｄＬに安定に維持された。試験結果から、用いたＰＰＦの用量がシタグリプチンの用量の１．２％である場合、血糖が効果的に調節されることが明らかに認められる。
[Effect of PPF on blood glucose in diabetic mice]
The dose of PPF administered was 4.5 mg / kg / mouse, corresponding to a dose of 30 mg / day for a 60 kg adult. PPF was administered to mice by gavage for a total of 8 weeks at a determined time every day. Figure 15 shows the changes in blood glucose in mice after administration of PPF. As shown in FIG. 15, the blood glucose level in the STZ group of mice increased from 330 mg / dL at 0 week to 530 mg / dL at 8 weeks, and after administration of sitagliptin for 8 weeks, the blood glucose level in the DPP4I group of mice was Effectively maintained at 330 mg / dL. After 8 weeks of PPF administration, blood glucose in mice slightly increased from 330 mg / dL at 0 weeks to 398 mg / dL. In the negative control group, blood glucose in mice was stably maintained at 180 mg / dL. From the test results, the dose of PPF using be a 1.2% dose of sitagliptin, blood glucose clearly seen to be adjusted effectively.
［糖尿病マウスにおける血糖に対するＰＰＧの効果］
投与したＰＰＧの用量は、６０ｋｇの成人に対する３０ｍｇ／日の用量に相当する４．５ｍｇ／ｋｇ／マウスであった。ＰＰＧは毎日決められた時間に合計８週間、胃管栄養法によってマウスに投与した。図１６はＰＰＧを投与した後のマウスにおける血糖の変化を示す。図１６に示すように、ＳＴＺ群のマウスにおける血糖値は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから８週間での５３０ｍｇ／ｄＬに増加し、シタグリプチンを８週間投与した後、ＤＰＰ４Ｉ群のマウスにおける血糖値は３３０ｍｇ／ｄＬに効果的に維持された。ＰＰＧを８週間投与した後、マウスにおける血糖は０週間での３３０ｍｇ／ｄＬから２９８ｍｇ／ｄＬに僅かに減少した。驚くべきことに、ＰＰＧ群の血糖値は全てＤＰＰ４Ｉ群よりも低く、ましてや用いたＰＰＧの用量はシタグリプチンの用量の１．２％にすぎない。したがって、ＰＰＧはシタグリプチンよりも高い血糖調節活性を有する。陰性対照群において、マウスにおける血糖は１８０ｍｇ／ｄＬに安定に維持された。試験結果から、現段階の研究では、ＰＰＧは血糖を調節する最も効果的な化合物であることが明らかに認められる。
[Effect of PPG on blood glucose in diabetic mice]
The dose of PPG administered was 4.5 mg / kg / mouse, corresponding to a dose of 30 mg / day for a 60 kg adult. PPG was administered to mice by gavage for a total of 8 weeks at a determined time every day. Figure 16 shows the changes in blood glucose in mice after administration of PPG. As shown in FIG. 16, the blood glucose level in the STZ group mice increased from 330 mg / dL at 0 weeks to 530 mg / dL at 8 weeks, and after administration of sitagliptin for 8 weeks, the blood glucose levels in the DPP4I group mice were Effectively maintained at 330 mg / dL. After 8 weeks of PPG administration, blood glucose in mice decreased slightly from 330 mg / dL at 0 weeks to 298 mg / dL. Surprisingly, the blood glucose levels of the PPG group are all lower than the DPP4I group, and the dose of PPG used is only 1.2% of the dose of sitagliptin . Therefore, PPG has higher glycemic activity than sitagliptin . In the negative control group, blood glucose in mice was stably maintained at 180 mg / dL. The test results clearly show that PPG is the most effective compound that regulates blood glucose in current studies .
［糖尿病マウスの摂餌量に対するＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧの効果］
図２１〜図２４はＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧをそれぞれ投与した後のマウスの摂食量の変化を示す。ＳＴＺ群のマウスにおいて、摂餌量は１週間で８．０ｇ／マウスであり、６週間で１５．０ｇ／マウスに増加し、８週間で１２．５ｇ／マウスであった。ＤＰＰ４Ｉ群のマウスにおいて、摂餌量は１週間で５．５ｇ／マウスであり、６週間で６．５ｇ／マウスに増加し、８週間で依然として６．４ｇ／マウスに保たれた。陰性対照群では、摂餌量は１週間で５．１ｇ／マウスであり、６週間で５．４ｇ／マウスに増加し、８週間で５．１ｇ／マウスに減少した。
[Effects of PPC, PPD, PPF and PPG on food intake in diabetic mice]
21 to 24 show PPC, PPD, the change of food intake of mice after the administration, respectively PPF and PPG. In the STZ group of mice, food intake was 8.0 g / mouse at 1 week, increased to 15.0 g / mouse at 6 weeks, and 12.5 g / mouse at 8 weeks. In the DPP4I group of mice, food intake was 5.5 g / mouse at 1 week, increased to 6.5 g / mouse at 6 weeks, and still maintained at 6.4 g / mouse at 8 weeks. In the negative control group, Toesaryou is 5.1 g / mouse in 1 week, increased to 5.4 g / mouse 6 weeks, was reduced to 5.1 g / mouse in 8 weeks.
図１７に示すように、ＰＰＣ群では、摂餌量は１週間で７．２ｇ／マウスであり、６週間で８．０ｇ／マウスに増加し、８週間で依然として７．９ｇ／マウスに保たれた。図１８に示すように、ＰＰＤ群では、摂餌量は１週間で７．２ｇ／マウスであり、６週間及び８週間で依然として７．２ｇ／マウスに保たれた。図１９に示すように、ＰＰＦ群では、摂餌量は１週間で６．３ｇ／マウスであり、６週間で７．０ｇ／マウスに増加し、８週間で６．３ｇ／マウスに低下した。図２０に示すように、ＰＰＧ群では、摂餌量は１週間で４．８ｇ／マウスであり、６週間で７．０ｇ／マウスに増加し、８週間で依然として７．２ｇ／マウスに保たれた。 As shown in FIG. 17, the PPC group, Toesaryou is 7.2 g / mouse in 1 week, increased to 8.0 g / mouse 6 weeks, kept still 7.9 g / mouse in 8 weeks It was. As shown in FIG. 18, in the PPD group , the food intake was 7.2 g / mouse at 1 week and was still maintained at 7.2 g / mouse at 6 weeks and 8 weeks. As shown in FIG. 19, the PPF group, Toesaryou is 6.3 g / mouse in 1 week, increased to 7.0 g / mouse 6 weeks, was reduced to 6.3 g / mouse in 8 weeks. As shown in FIG. 20, the PPG group, Toesaryou is 4.8 g / mouse in 1 week, increased to 7.0 g / mouse 6 weeks, kept still 7.2 g / mouse in 8 weeks It was.
試験結果から、ＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧが糖尿病マウスの摂餌を有意に阻害するため、プロポリンが実際にマウスの摂餌を増やすことなくマウスにおける血糖を改善することができることが明らかに認められる。 From the test results, PPC, PPD, since the PPF and PPG is significantly inhibited food intake in diabetic mice, clearly seen to be able to improve glycemic in mice without propolin actually increase the mice Feeding .
［糖尿病マウスの摂水量に対するＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧの効果］
図１７〜図２０はＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧをそれぞれ投与した後のマウスの摂水量の変化を示す。陰性対照群では、摂水量は１週間で４．０ｍＬ／マウスであり、６週間で３．５ｍＬ／マウスに増加し、８週間で依然として３．５ｍＬ／マウスに保たれた。ＳＴＺ群では、摂水量は１週間で１０．５ｍＬ／マウスであり、６週間で２７．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で２３．５ｍＬ／マウスであった。ＤＰＰ４Ｉ群では、摂水量は１週間で８．０ｍＬ／マウスであり、６週間で１２．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で依然として１２．５ｍＬ／マウスに保たれた。
[Effects of PPC, PPD, PPF and PPG on water intake in diabetic mice]
17 to 20 show PPC, PPD, the mice after administration, respectively PPF and PPG feeding the changes in water volume. In the negative control group , the water intake was 4.0 mL / mouse at 1 week, increased to 3.5 mL / mouse at 6 weeks, and still kept at 3.5 mL / mouse at 8 weeks. In the STZ group , the water intake was 10.5 mL / mouse at 1 week, increased to 27.0 mL / mouse at 6 weeks, and 23.5 mL / mouse at 8 weeks. In the DPP4I group , water intake was 8.0 mL / mouse at 1 week, increased to 12.0 mL / mouse at 6 weeks, and still maintained at 12.5 mL / mouse at 8 weeks.
図２１に示すように、ＰＰＣ群では、摂水量は１週間で８．２ｍＬ／マウスであり、６週間で１６．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で２４．０ｍＬ／マウスであった。図２２に示すように、ＰＰＤ群では、摂水量は１週間で８．０ｍＬ／マウスであり、６週間で１４．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で１６．０ｍＬ／マウスであった。図２３に示すように、ＰＰＦ群では、摂水量は１週間で８．０ｍＬ／マウスであり、６週間で１３．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で１０．０ｍＬ／マウスに低下した。図２４に示すように、ＰＰＧ群では、摂水量は１週間で６．５ｍＬ／マウスであり、６週間で９．０ｍＬ／マウスに増加し、８週間で依然として９．０ｍＬ／マウスに保たれた。 As shown in FIG. 21, in the PPC group , the water intake was 8.2 mL / mouse in 1 week, increased to 16.0 mL / mouse in 6 weeks, and 24.0 mL / mouse in 8 weeks. As shown in FIG. 22, in the PPD group , the water intake was 8.0 mL / mouse in 1 week, increased to 14.0 mL / mouse in 6 weeks, and 16.0 mL / mouse in 8 weeks. As shown in FIG. 23, in the PPF group , the water intake was 8.0 mL / mouse at 1 week, increased to 13.0 mL / mouse at 6 weeks, and decreased to 10.0 mL / mouse at 8 weeks. As shown in FIG. 24, in the PPG group , the water intake was 6.5 mL / mouse at 1 week, increased to 9.0 mL / mouse at 6 weeks, and still maintained at 9.0 mL / mouse at 8 weeks. .
試験結果から、プロポリンはマウスが過剰な摂水を必要とせずに血糖を低減させることができることが明らかに認められる。本願の実施形態において、ＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧは、糖尿病マウスの摂水を有意に阻害することができ、ＰＰＦおよびＰＰＧにいたっては、市販薬シタグリプチンよりも高い効力を有する。 The test results clearly show that proporin can reduce blood glucose without requiring the mice to consume excessive water. In embodiments of the present application , PPC , PPD , PPF and PPG can significantly inhibit water intake in diabetic mice, and PPF and PPG have higher potency than the marketed drug sitagliptin .
［ブドウ糖負荷試験におけるＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧの効力］
図２５〜図２８はブドウ糖負荷試験においてＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧを投与した後のマウスにおける血糖の変化を示す。陰性対照群では、基礎血糖値（ゼロ点）は約１９０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約２４０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で１９０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で１４０ｍｇ／ｄＬに減少した。ＳＴＺ群では、基礎血糖値は約４７０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約５９０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約５２０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で依然として５２０ｍｇ／ｄＬに保たれた。ＤＰＰ４Ｉ群では、基礎血糖値は約３８０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約４５０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約４５０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で４００ｍｇ／ｄＬであった。
[Efficacy of PPC, PPD, PPF and PPG in glucose tolerance test]
FIGS. 25 28 show PPC in glucose tolerance test, PPD, the changes in blood glucose in mice after administration of PPF and PPG. In the negative control group , the basal blood glucose level ( zero point ) is about 190 mg / dL, reaches a peak of about 240 mg / dL 30 minutes after administration of the aqueous glucose solution, is 190 mg / dL at 120 minutes , and 180 minutes at 180 minutes . Reduced to 140 mg / dL. In the STZ group , the basal blood glucose level is about 470 mg / dL, reaches a peak of about 590 mg / dL 30 minutes after administration of the glucose aqueous solution, is about 520 mg / dL at 120 minutes , and is still 520 mg / dL at 180 minutes. Kept in. In DPP4I group, basal blood glucose level is about 380 mg / dL, peaked at about 450 mg / dL 30 minutes after administration of glucose solution, about 450 mg / dL in 120 minutes, at 400 mg / dL in 180 minutes there were.
図２５に示すように、ＰＰＣ群の基礎血糖値は約３５０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約４５０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約４３０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で４００ｍｇ／ｄＬに減少した。 As shown in FIG. 25, the basal blood glucose level of the PPC group is about 350 mg / dL, reaches a peak of about 450 mg / dL 30 minutes after administration of the glucose aqueous solution, is about 430 mg / dL at 120 minutes, and 180 It was reduced to 400mg / dL in minutes.
図２６に示すように、ＰＰＤ群の基礎血糖値は約３８０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約５３０ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約４９０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で４６０ｍｇ／ｄＬに減少した。 As shown in FIG. 26, the basal blood glucose level of the PPD group is about 380 mg / dL, reaches a peak of about 530 mg / dL 30 minutes after administration of the aqueous glucose solution, is about 490 mg / dL in 120 minutes , and 180 Reduced to 460 mg / dL in minutes .
図２７に示すように、ＰＰＦ群の基礎血糖値は約３９０ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約５２５ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約４２０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で４３０ｍｇ／ｄＬに保たれた。 As shown in FIG. 27, the basal blood glucose level of the PPF group is about 390 mg / dL, reaches a peak of about 525 mg / dL 30 minutes after administration of the glucose aqueous solution, is about 420 mg / dL at 120 minutes , 180 It was kept at 430 mg / dL in minutes .
図２８に示すように、ＰＰＧ群の基礎血糖値は約３８５ｍｇ／ｄＬであり、ブドウ糖水溶液を投与した後３０分で約５２５ｍｇ／ｄＬのピークに達し、１２０分で約３８０ｍｇ／ｄＬであり、１８０分で３５０ｍｇ／ｄＬに減少した。 As shown in FIG. 28, the basal blood glucose level of the PPG group is about 385 mg / dL, reaches a peak of about 525 mg / dL 30 minutes after administration of the glucose aqueous solution, is about 380 mg / dL at 120 minutes , 180 Reduced to 350 mg / dL in minutes .
ブドウ糖投与後３０分後の対照群の血漿血糖値は、他の群より低く、１２０分で基礎血糖値に戻った。このことは、正常マウスにおいては、β細胞が正常にインスリンを分泌することができるので細胞におけるブドウ糖の吸収及び利用が迅速であることを明らかに示している。ＰＰＧ群の血糖値は、ブドウ糖水溶液を投与した３０分後に非常に高くなったが、ブドウ糖は３０分〜１２０分の期間にかけて迅速に吸収及び利用され、１２０分後に基礎血糖値に戻った。この試験結果から、プロポリンは、細胞におけるブドウ糖の吸収を高める機能に関与していると結論付けられる。 The plasma blood glucose level of the control group 30 minutes after administration of glucose was lower than that of the other groups, and returned to the basal blood glucose level at 120 minutes. This means that in normal mice, the absorption and utilization of glucose in Runode cells can β cells secrete insulin normally clearly show that it is rapid. Blood touchi of PPG group, but the glucose solution were Tsu very high kuna in the 3 0 minutes after administration, glucose is rapidly absorbed and utilized over the period of 30 minutes to 120 minutes, basal blood glucose after 120 min Returned to. From the test results, propolin is concluded to be responsible for the function of increasing the absorption of glucose in cells.
図２９〜図３２はそれぞれシグマプロットソフトウェアによって解析し、積分面積で計算した、ＰＰＣ、ＰＰＤ、ＰＰＦ及びＰＰＧを投与した後のマウスにおける血糖のＡＵＣ計算値（Ｘ軸の時間対Ｙ軸の血糖値）を示す。 FIGS. 29 to 32 are respectively calculated by AUC calculation values of blood glucose in mice after administration of PPC, PPD, PPF and PPG, which were analyzed by sigma plot software and calculated by integral area (time on the X axis versus blood glucose level on the Y axis). ).
陰性対照群では、β細胞からのインスリン分泌としての正常機能のために、積分面積が最小となる（ＡＵＣ値は約３．８×１０４）。ＳＴＺ群では、β細胞が損傷され、インスリン分泌が低いため、積分面積が最大となる（ＡＵＣ値は約９．６５×１０４）。ＤＰＰ４Ｉ群では、インスリン分泌の増加によって、ＳＴＺ群と比較した場合、積分面積が有意に減少する（ＡＵＣ値は約７．２×１０４）。図２９に示すように、ＰＰＣ群の血糖に対するＡＵＣ値は約８．０×１０４であった。図３０に示すように、ＰＰＤ群の血糖に対するＡＵＣ値は約８．７×１０４であった。図３１に示すように、ＰＰＦ群の血糖に対するＡＵＣ値は約８．２×１０４であった。図３２に示すように、ＰＰＧ群の血糖に対するＡＵＣ値は約７．８×１０４であった。この試験結果から、プロポリンがシタグリプチンと同様にインスリン分泌を高め、血糖を調節する効果を有することが明らかに認められる。 The negative control group, for proper function of the insulin secretion from β cells, integrated area is minimized (AUC value about 3.8 × 10 4). In STZ group, beta cells are damaged, since insulin secretion is low, the integrated area is maximized (AUC value approximately 9.65 × 10 4). In DPP4I group, by an increase in insulin secretion when compared to STZ group, the integral area decreases significantly (AUC value about 7.2 × 10 4). As shown in FIG. 29, AUC value for PPC group blood sugar was about 8.0 × 10 4. As shown in FIG. 30, AUC values for PPD group of blood sugar was about 8.7 × 10 4. As shown in FIG. 31, AUC value of PPF group to blood sugar was about 8.2 × 10 4. As shown in FIG. 32, AUC values for blood sugar PPG group was about 7.8 × 10 4. From this test result, it is clearly recognized that proporin has the effect of increasing insulin secretion and regulating blood glucose, similar to sitagliptin .
ＳＴＺ群、および、シタグリプチンと比較した場合、プロポリンＣ、Ｄ、Ｆ、Ｇは血漿ブドウ糖値をそれぞれ４２．０％、２８．２％、１６．２％、１５．０％、３１．７％低減させることができた。ＰＰＣの用量はシタグリプチンの用量のわずか２．４％であり、ＰＰＤの用量はシタグリプチンの用量のわずか１．８％であり、ＰＰＦの用量はシタグリプチンの用量のわずか１．２％であり、ＰＰＧの用量はシタグリプチンの用量のわずか１．２％であった。この試験結果から、プロポリンは低用量で血糖の調節に効果的であり、ＰＰＧが最も優れた効力を有することが明らかに認められる。 Proporin C, D, F and G reduce plasma glucose levels by 42.0%, 28.2%, 16.2%, 15.0% and 31.7%, respectively , when compared with STZ group and sitagliptin I was able to . Dose of P PC is only 2.4% of the dose of sitagliptin, a dose of P PD is only 1.8% of the dose of sitagliptin, a dose of P PF is only 1.2% of the dose of sitagliptin , the dose of P PG was only 1.2% of the dose of sitagliptin. From the test results, propolin is effective in regulating blood sugar at low doses, it is clearly seen to have the best efficacy P PG.
上記試験結果から、プロポリンが実際に効果的に血糖を調節し、マウスの摂餌量を低減させ、摂水量を有意に低減させることができる。ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）において、ＳＴＺ群と比較した場合、プロポリン投与群のマウスでは血糖が有意に減少することが示唆された。同様に、グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）も有意に減少した。そのため、各種台湾グリーンプロポリス及びそれらのアナログ中にプロポリンを含む、本発明によって提供される式（１）の化合物は実際に血糖を調節する活性を有し、糖尿病薬の製造に用いられ得る。 From the above test results, proporin can actually effectively regulate blood glucose, reduce the amount of food consumed by mice, and can significantly reduce the amount of water consumed. In glucose tolerance test (OGTT), when compared with S TZ group, that blood glucose is decline significantly was suggested in mice propolin administration group. Similarly, glyceryl cohesin hemoglobin (HbA1c) was also significantly reduced. Therefore, the compound of formula (1) provided by the present invention, which contains proporin in various Taiwan Green Propolis and analogs thereof, actually has an activity of regulating blood glucose and can be used in the manufacture of diabetic drugs.
Claims (9)
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＤ）
（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
(S, E) -2- (2- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -3,4-dihydroxyphenyl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPD)
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
（Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−６−（（２Ｅ，６Ｅ）−１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
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(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
（Ｓ，Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−６−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＰＰＣ）
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(S, E) -2- (3,4-dihydroxyphenyl) -6- (3,7-dimethylocta-2,6-dien-1-yl) -5,7-dihydroxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-4-one (PPC)
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