JP5986486B2 - Method for producing cutlet simme pheromone - Google Patents

Description

本発明は、ヒメアカカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｇｒａｎａｒｉｕｍ）、ヒメマダラカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｉｎｃｌｕｓｕｍ）、キマダラカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｖａｒｉａｂｉｌｅ）の３種のカツオブシムシに共通するフェロモンである（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法に関する。   The present invention relates to three kinds of hexagonal worms, which are common to three kinds of Z-often-spotted beetles (Troderma variabile), which are common to three kinds of four-Zero-Fest beetle, Tromderma variabile. The present invention relates to a method for producing enal.

ヒメアカカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｇｒａｎａｒｉｕｍ）は、穀物、豆類、乾燥食品を食害し、アジア、アフリカ、ヨーロッパ等に広く分布している。また、植物検疫の対象害虫であり、発生予察が重要となっている。ヒメマダラカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｉｎｃｌｕｓｕｍ）も植物検疫の対象害虫である。キマダラカツオブシムシは、国内に分布し、豆類、乾燥食品、菓子などを食害する。カツオブシムシ類の発生予察には、一般的にフェロモントラップが有効である。   Trogoderma granarium eats and damages cereals, beans, and dried foods and is widely distributed in Asia, Africa, Europe, and the like. In addition, it is a target pest for plant quarantine, and its occurrence prediction is important. Trogoderma Inclusum is also a target pest for plant quarantine. Kimabara katsobushimushi is distributed in the country and eats beans, dried foods and confectionery. Pheromone traps are generally effective for predicting the occurrence of cutworms.

ヒメアカカツオブシムシのフェロモンは、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｃｏｌ． １９７６年、第２巻、４５７−４６８頁に記載のように、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールおよび（Ｒ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールであることが知られている。（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールは、ヒメマダラカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｉｎｃｌｕｓｕｍ）やキマダラカツオブシムシ（Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｖａｒｉａｂｉｌｅ）のフェロモンとしても知られている。   The pheromone of the Japanese red cutlet simushi is J. Chem. Ecol. 1976, Vol. 2, pages 457-468, known as (Z) -14-methylhexadec-8-enal and (R) -14-methylhexadec-8-enal. ing. (Z) -14-methylhexadeca-8-enal is also known as a pheromone of Trogoderma inculus or Trogoderma variabile.

（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールは、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｃｏｌ． １９８０年、第６巻、９１１−９１７頁に記載のようにカツオブシムシ類の雄を誘引することが知られており、フェロモントラップとして有効である。   (Z) -14-methylhexadeca-8-enal is described in J. Am. Chem. Ecol. As described in 1980, Vol. 6, pages 911-917, it is known to attract males of cutworms, and is effective as a pheromone trap.

（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法としては、下記の製造方法が知られている。   As a method for producing (Z) -14-methylhexadeca-8-enal, the following production methods are known.

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７年、第３３巻、２４４７−２４５０頁に記載のように、（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノールから４工程で（Ｓ）−７−メチル−１−ノニンに導き、これをヘキサメチルリン酸トリアミド存在下でアルケニルリチウムにして１−ヨード−７−テトヒドロピラニルオキシヘプタンと反応させ、続いて酸処理して、（Ｓ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを得る。（Ｓ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを接触水素添加により還元し、続いてクロロクロム酸ピリジニウムで酸化することにより、（Ｓ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る全７工程の製造方法。（製造方法１）   As described in Tetrahedron 1977, Vol. 33, pages 2447-2450, (S) -2-methyl-1-butanol was led to (S) -7-methyl-1-nonine in four steps, which was converted to hexa Alkenyl lithium in the presence of methyl phosphate triamide is reacted with 1-iodo-7-tetohydropyranyloxyheptane followed by acid treatment to give (S) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol. obtain. (S) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol is reduced by catalytic hydrogenation followed by oxidation with pyridinium chlorochromate to give (S, Z) -14-methylhexadec-8-enal. A manufacturing method with a total of 7 steps. (Manufacturing method 1)

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７９年、第３５巻、２０３９−２０４２頁に記載のように、（−）−シトロネロールから８工程を経て（Ｒ）−７−メチル−１−ノニンを合成し、製造方法１と同様な方法で（Ｒ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る全１１工程の製造方法。（製造方法２）   As described in Tetrahedron 1979, Vol. 35, pages 2039-2042, (R) -7-methyl-1-nonine was synthesized from (−)-citronellol through 8 steps, and the same method as Production method 1 In 11 steps to obtain (R, Z) -14-methylhexadeca-8-enal. (Manufacturing method 2)

Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９８１年、第１１４巻、２９２−２９７頁に記載のように、（−）−シトロネロールから４工程で（Ｒ）−４−メチルヘキサン酸に導き、別途に調整した１２−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）−４−ドデシン酸とコルベ電解し、続いて酸で処理することにより、（Ｒ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを得る。（Ｒ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを接触水素添加により還元し、（Ｒ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの前駆体である（Ｒ，Ｚ）−１４−メチル−８−ヘキサデセン−１−オールを得る全７工程の製造方法。（製造方法３）   Chem. Ber. As described in 1981, vol. 114, pp. 292-297, 12- (tetrahydro-2-pyranyloxy) prepared separately from (−)-citronellol to (R) -4-methylhexanoic acid in 4 steps. ) -4-dodecynoic acid and Kolbe electrolysis, followed by treatment with acid, yields (R) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol. (R) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol is reduced by catalytic hydrogenation and (R, Z) -14 is a precursor of (R, Z) -14-methylhexadeca-8-enal. -Production method of all 7 steps to obtain methyl-8-hexadecene-1-ol. (Manufacturing method 3)

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８２年、第２３巻、３５７８−３５９０頁に記載のように、３，３−トリメチレンジオキシプロピルブロミドから２段階のグリニヤール反応を経て、（Ｚ）−１３、１３−トリメチレンジオキシトリデカ−５−エニルクロリドを調製する。（Ｒ）−（−）−３−ブロモブチル酸から調製されるラクトンを（Ｚ）−１３、１３−トリメチレンジオキシトリデカ−５−エニルクロリドから調製されるグリニヤール試薬と反応させて、中間体のカルボン酸を得る。このカルボン酸から５段階で（Ｒ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る全１０工程の製造方法。（製造方法４）   Tetrahedron Lett. As described in 1982, Vol. 23, pages 3578-3590, 3,3-trimethylenedioxypropyl bromide was subjected to a two-step Grignard reaction to give (Z) -13,13-trimethylenedioxytrideca. Prepare -5-enyl chloride. A lactone prepared from (R)-(−)-3-bromobutyric acid is reacted with a Grignard reagent prepared from (Z) -13,13-trimethylenedioxytridec-5-enyl chloride to produce an intermediate To give the carboxylic acid. A process comprising a total of 10 steps of obtaining (R, Z) -14-methylhexadeca-8-enal from this carboxylic acid in 5 stages. (Manufacturing method 4)

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８２年、第３８巻、２２９１−２２９７頁に記載のように、プレゴンから数工程を経て、シトロネロールへ導き、さらに９工程を経て、（Ｓ）−７−メチル−１−ノニンを合成する。次に（Ｓ）−７−メチル−１−ノニンをヘキサメチルリン酸トリアミド存在下でアルケニルリチウムにして１−テトラヒドロピラニルオキシ−７−ブロモヘプタンと反応させ、続いて酸処理して、（Ｓ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを得る。（Ｓ）−１４−メチル−８−ヘキサデシン−１−オールを接触水素添加により還元し、続いてクロロクロム酸ピリジニウムで酸化することにより、（Ｓ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る。シトロネロールより全１３工程の製造方法。（製造方法５）   As described in Tetrahedron 1982, 38, 2291-2297, several steps from plegon lead to citronellol, and further 9 steps synthesize (S) -7-methyl-1-nonine. Next, (S) -7-methyl-1-nonine is converted to alkenyl lithium in the presence of hexamethylphosphoric triamide and reacted with 1-tetrahydropyranyloxy-7-bromoheptane, followed by acid treatment, (S ) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol is obtained. (S) -14-methyl-8-hexadecin-1-ol is reduced by catalytic hydrogenation followed by oxidation with pyridinium chlorochromate to give (S, Z) -14-methylhexadec-8-enal. Get. A manufacturing method of all 13 steps from citronellol. (Manufacturing method 5)

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００９年、第６５巻、３９００−３９０９頁に記載のように、（Ｒ）−２−メチルブタン酸から４工程で７−メチル−１−ノネンを得る。次に７−メチル−１−ノネンと８−ノネニルアセタートを交差メタセシス反応により、１４−メチル−８−ヘキサデセニルアセタートをＥ：Ｚ＝４：１で得る。１４−メチル−８−ヘキサデセニルアセタートを加水分解、つづいてクロロクロム酸ピリジニウムで酸化することにより、（Ｒ，Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る全７工程の製造方法。（製造方法６）   As described in Tetrahedron 2009, 65, 3900-3909, 7-methyl-1-nonene is obtained from (R) -2-methylbutanoic acid in 4 steps. Next, 7-methyl-1-nonene and 8-nonenyl acetate are subjected to a cross-metathesis reaction to obtain 14-methyl-8-hexadecenyl acetate at E: Z = 4: 1. All 7 steps of production of (R, Z) -14-methylhexadec-8-enal by hydrolysis of 14-methyl-8-hexadecenyl acetate followed by oxidation with pyridinium chlorochromate Method. (Manufacturing method 6)

しかしながら、製造方法１〜６は次のような問題点がある。第一に、製造方法１〜６は、いずれも工程数が長く、実用的な製造方法ではないという問題点がある。第二に、製造方法１，２，３，５，６では、クロロクロム酸ピリジニウムのような有害なクロムを含む試薬を使用し、製造方法１，２，３，５では、発がん性が指摘されているヘキサメチルリン酸トリアミドを使用しているため、実用的な製造法ではない。第三に、製造方法１の出発原料である（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノールや製造方法４の原料である（Ｒ）−（−）−３−ブロモブチル酸は、高価であるという問題点がある。第四に、製造方法３のコルベ電解の収率が２０％と低収率であるという問題点がある。第五に、製造方法６は１４−メチルヘキサデカ−８−エナールのＥ：Ｚ比が４：１であり、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの比率が低いという問題点がある。   However, the production methods 1 to 6 have the following problems. First, the production methods 1 to 6 have a problem in that all of them have a long number of steps and are not practical production methods. Second, production methods 1, 2, 3, 5, and 6 use harmful chromium-containing reagents such as pyridinium chlorochromate, and production methods 1, 2, 3, and 5 indicate carcinogenicity. Since hexamethylphosphoric triamide is used, it is not a practical production method. Thirdly, (S) -2-methyl-1-butanol, which is a starting material of production method 1, and (R)-(−)-3-bromobutyric acid, which is a raw material of production method 4, are expensive. There is a point. Fourth, there is a problem that the yield of Kolbe electrolysis in Production Method 3 is as low as 20%. Fifth, the production method 6 has the problem that the E: Z ratio of 14-methylhexadeca-8-enal is 4: 1 and the ratio of (Z) -14-methylhexadeca-8-enal is low. is there.

したがって、本発明の目的は、安価な出発原料に用いて、クロロクロム酸ピリジニウムやヘキサメチルリン酸トリアミドなどの有害物質を使用せずに、短工程で、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを実用的に製造する方法を提供することにある。   Therefore, the object of the present invention is to use (Z) -14-methylhexadeca-- in a short process without using harmful substances such as pyridinium chlorochromate and hexamethylphosphoric triamide. It is to provide a method for practically producing 8-enal.

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、安価なオクタン−１，８−ジオールから５工程で（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found a method for producing (Z) -14-methylhexadec-8-enal from inexpensive octane-1,8-diol in 5 steps. The headline and the present invention were completed.

詳細には、本発明者は、以下に示すように、オクタン−１，８−ジオール（式２）を出発原料にモノアセチル化して８−ヒドロキシオクチルアセタート（式３）を得る第１工程、８−ヒドロキシオクチルアセタートを酸化して８−オキソオクチルアセタート（式４）を得る第２工程、６−メチルオクチル基を有するホスホニウム塩と塩基から生じたイリドを８−オキソオクチルアセタートと反応させて（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタート（式５）を得る第３工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを加アルコール分解して（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オール（式６）を得る第４工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを酸化することにより（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナール（式１）を得る第５工程の全５工程で（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを製造することができることを見出した。   Specifically, as shown below, the present inventor first monoacetylated octane-1,8-diol (formula 2) as a starting material to obtain 8-hydroxyoctyl acetate (formula 3), Second step of oxidizing 8-hydroxyoctyl acetate to obtain 8-oxooctyl acetate (formula 4), reacting phosphonium salt having 6-methyloctyl group and ylide generated from base with 8-oxooctyl acetate And (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate (formula 5) to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate (Z) -14 Fourth step to obtain methylhexadec-8-en-1-ol (formula 6), (Z) -14 by oxidizing methylhexadeca-8-en-1-ol (Z)- 4-methyl hexadecanol 8 enal found that can be produced in all five steps of the fifth step of obtaining a (Formula 1) and (Z)-14-methyl hexadecanol 8 enal.

すなわち、本発明は、第一に、オクタン−１，８−ジオールを出発原料にモノアセチル化して８−ヒドロキシオクチルアセタートを得る第１工程、８−ヒドロキシオクチルアセタートを酸化して８−オキソオクチルアセタートを得る第２工程、６−メチルオクチル基を有するホスホニウム塩と塩基から生じたイリドを８−オキソオクチルアセタートと反応させて（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを得る第３工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを加アルコール分解して（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを得る第４工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを酸化することにより（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る第５工程の全５工程から構成されることを特徴とする、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法である。
第二に、前記第２工程及び第５工程の酸化反応で使用する酸化剤が、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルであることを特徴とする、上記第一に記載の（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法である。
第三に、前記イリドが、（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドと塩基から生じることを特徴とする、上記第一または第二に記載の（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法である。 That is, in the present invention, firstly, the first step in which 8-acetyloctyl acetate is obtained by monoacetylation using octane-1,8-diol as a starting material, 8-hydroxyoctyl acetate is oxidized to produce 8-oxo Second step of obtaining octyl acetate, phosphonium salt having 6-methyloctyl group and ylide generated from base are reacted with 8-oxooctyl acetate to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate. Third step, (Z) -14-methylhexadec-8-enyl-1-ol is alcoholically decomposed to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-en-1-ol, (Z)- In the fifth step of obtaining (Z) -14-methylhexadeca-8-enal by oxidizing 14-methylhexadeca-8-en-1-ol Characterized in that it is composed of 5 steps, which is (Z)-14-methyl hexadecanol 8 enal manufacturing method.
Second, the oxidizing agent used in the oxidation reaction of the second step and the fifth step is tetrapropylammonium perruthenate or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl. The method for producing (Z) -14-methylhexadec-8-enal according to the first aspect.
Third, (Z) -14-methylhexadec-8-enal according to the above first or second, wherein the ylide is generated from (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide and a base. It is a manufacturing method.

以下、本発明にかかる（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造法についてさらに詳細に説明する。   Hereinafter, the process for producing (Z) -14-methylhexadeca-8-enal according to the present invention will be described in more detail.

第１工程は、モノアセチル化工程である。具体例としては、オクタン−１，８−ジオールに水、酸触媒、酢酸を加えて、有機溶媒で連続抽出することにより８−ヒドロキシオクチルアセタートを得ることができる。オクタン−１，８−ジオールは安価であり、実用的な製造に適した原料である。酸触媒は、硫酸や塩酸などを使用することができる。連続抽出に使用する有機溶媒は、低極性の溶媒が好ましく、具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどが好適である。水及び有機溶媒は、オクタン−１，８−ジオールに対して任意の比率で使用することができる。酢酸の使用量はオクタン−１，８−ジオールに対して大過剰であり、好ましくはモル比で１０〜５０倍使用する。反応後は、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液などで中和し、濃縮することで８−ヒドロキシオクチルアセタートを得ることができる。必要に応じて、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等で精製できる。   The first step is a monoacetylation step. As a specific example, 8-hydroxyoctyl acetate can be obtained by adding water, an acid catalyst, and acetic acid to octane-1,8-diol and continuously extracting with an organic solvent. Octane-1,8-diol is inexpensive and is a raw material suitable for practical production. As the acid catalyst, sulfuric acid or hydrochloric acid can be used. The organic solvent used for continuous extraction is preferably a low polarity solvent, and specifically, pentane, hexane, heptane and the like are suitable. Water and an organic solvent can be used in arbitrary ratios with respect to octane-1,8-diol. The amount of acetic acid used is a large excess with respect to octane-1,8-diol, preferably 10 to 50 times in molar ratio. After the reaction, 8-hydroxyoctyl acetate can be obtained by neutralizing the organic layer with an aqueous sodium bicarbonate solution and concentrating. If necessary, it can be purified by distillation or column chromatography.

第２工程は、酸化工程である。具体例としては、８−ヒドロキシオクチルアセタートを酸化して８−オキソオクチルアセタートを得る。酸化剤としては、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、クロムクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン試薬）、塩化オキサリルを活性化剤として使用したジメチルスルホキシド（スワーン酸化）などが使用できるが、毒性や安全性の観点から実用的な酸化剤は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどを再酸化剤として用いて、触媒的に酸化することができる。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルは、ヨードベンゼンジアセタートなどを再酸化剤として用いて、触媒的に酸化することができる。いずれの酸化反応も室温付近で進行し、数時間で反応が完結する。酸化反応後の溶液は分液操作やシリカゲルろ過などによって、簡易的に精製することができる。   The second step is an oxidation step. As a specific example, 8-hydroxyoctyl acetate is oxidized to obtain 8-oxooctyl acetate. Examples of the oxidizing agent include tetrapropylammonium perruthenate, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, pyridinium chromate, pyridinium dichromate, 1,1,1-triacetoxy-1,1- Dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess-Martin reagent), dimethyl sulfoxide (swanidation) using oxalyl chloride as an activator can be used. A practical oxidizing agent from the viewpoint is tetrapropylammonium perruthenate, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl. Tetrapropylammonium perruthenate can be oxidized catalytically using N-methylmorpholine-N-oxide or the like as a reoxidant. 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl can be catalytically oxidized using iodobenzene diacetate or the like as a reoxidant. All oxidation reactions proceed near room temperature, and the reaction is completed within a few hours. The solution after the oxidation reaction can be easily purified by a liquid separation operation or silica gel filtration.

第３工程は、イリドとの反応工程である。６−メチルオクチル基を有するホスホニウム塩と塩基から生じたイリドを８−オキソオクチルアセタートと反応させて、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを得る。具体例としては、（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドをテトラヒドロフラン中で、塩基と反応させてイリドを生じさせる。次にこのイリドに８−オキソオクチルアセタートを加えて、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを得る。塩基はｎ−ブチルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムなどが使用できる。（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの使用量は、８−オキソオクチルアセタートに対して過剰に使用することが望ましく、好適にはモル比で１．１〜２倍である。塩基の使用量は（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドに対して、モル比で１．０から１．５倍用いることが望ましい。（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドに塩基を加える時の温度は、−２０〜１０℃の範囲であることが望ましい。８−オキソオクチルアセタートを滴下する時の温度は、−８０〜−３０℃の範囲であればよく、溶液が固まらないように注意が必要である。   The third step is a reaction step with ylide. A phosphonium salt having a 6-methyloctyl group and an ylide generated from a base are reacted with 8-oxooctyl acetate to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate. As a specific example, (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide is reacted with a base in tetrahydrofuran to give an ylide. Next, 8-oxooctyl acetate is added to the ylide to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate. As the base, n-butyllithium, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride and the like can be used. The amount of (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide used is desirably excessive with respect to 8-oxooctyl acetate, and is preferably 1.1 to 2 times in molar ratio. The amount of the base used is preferably 1.0 to 1.5 times in molar ratio with respect to (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide. The temperature at which the base is added to (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide is preferably in the range of −20 to 10 ° C. The temperature at which 8-oxooctyl acetate is dropped may be in the range of −80 to −30 ° C., and care must be taken so that the solution does not solidify.

第４工程は、加アルコール分解工程である。具体例としては、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートをアルコール溶媒に加え、塩基を用いて加アルコール分解させることにより、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを得る。アルコール溶媒は、加アルコール分解の進行を妨げなければ自由に選択でき、具体的には、メタノールやエタノールなどが使用できる。   The fourth step is an alcoholysis decomposition step. As a specific example, (Z) -14-methylhexadec-8-ene-1 is obtained by adding (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate to an alcohol solvent and subjecting it to alcoholysis using a base. -Obtain an oar. The alcohol solvent can be freely selected as long as it does not hinder the progress of alcoholysis, and specifically, methanol or ethanol can be used.

第５工程は、酸化工程である。具体例としては、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを酸化して（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る。酸化剤は、第２工程と同様に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムや２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルなどが使用できる。得られた（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。   The fifth step is an oxidation step. As a specific example, (Z) -14-methylhexadeca-8-en-1-ol is oxidized to give (Z) -14-methylhexadeca-8-enal. As the oxidizing agent, tetrapropylammonium perruthenate or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl can be used as in the second step. The obtained (Z) -14-methylhexadeca-8-enal can be purified by silica gel chromatography.

本発明によれば、安価なオクタン−１，８−ジオールを出発原料に用いて、クロロクロム酸ピリジニウムやヘキサメチルリン酸トリアミドを使用せずに、全５工程で（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを実用的に製造することができるようになる。   According to the present invention, an inexpensive octane-1,8-diol is used as a starting material, and without using pyridinium chlorochromate or hexamethylphosphoric triamide, (Z) -14-methylhexa Dec-8-enal can be produced practically.

以下に実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail using examples, but the present invention is not limited thereto.

［第１工程］
オクタン−１，８−ジオール（２．０ｇ）、濃硫酸（４ｍｌ）、酢酸（２５ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合物を連続抽出装置に入れた。ペンタン（２００ｍｌ）で１２時間加熱還流させた。ペンタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８−ヒドロキシオクチルアセタート（１．７ｇ、６８％）を得た。 [First step]
A mixture of octane-1,8-diol (2.0 g), concentrated sulfuric acid (4 ml), acetic acid (25 ml) and water (200 ml) was placed in a continuous extractor. The mixture was heated to reflux with pentane (200 ml) for 12 hours. The pentane layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and subsequently with a saturated saline solution. After drying over magnesium sulfate, the mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8-hydroxyoctyl acetate (1.7 g, 68%).

［第２工程］（酸化剤：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）
８−ヒドロキシオクチルアセタート（８．９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブ４Ａの粉末（１０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（８．３１ｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．８３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過することにより、８−オキソオクチルアセタート（６．８ｇ、７７％）を得た。 [Second step] (Oxidizing agent: tetrapropylammonium perruthenate)
In a solution of 8-hydroxyoctyl acetate (8.9 g) in dichloromethane (200 ml), molecular sieve 4A powder (10 g), N-methylmorpholine N-oxide (8.31 g), tetrapropylammonium perruthenate (0.83 g) ) And stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through silica gel to obtain 8-oxooctyl acetate (6.8 g, 77%).

［第２工程］（酸化剤：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）
８−ヒドロキシオクチルアセタート（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（８３ｍｇ）とヨードベンゼンジアセタート（１．３ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８−オキソオクチルアセタート（２９６ｍｇ、６０％）を得た。 [Second Step] (Oxidizing agent: 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)
To a solution of 8-hydroxyoctyl acetate (500 mg) in dichloromethane (10 ml) was added 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (83 mg) and iodobenzene diacetate (1.3 g) at 0 ° C. It was. After stirring at room temperature for 2 hours, an aqueous sodium thiosulfate solution was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain 8-oxooctyl acetate (296 mg, 60%).

［第３工程］（塩基：ｎ−ブチルリチウム）
（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の懸濁液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン溶液）（５．６ｍｌ）を滴下した。滴下後、０℃で２時間攪拌し、−５０℃に冷却し、８−オキソオクチルアセタート（１．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。反応溶液の温度を室温にあげながら、１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタート（１．１１ｇ、４６％）を得た。 [Third step] (Base: n-butyllithium)
To a suspension of (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide (4.0 g) in tetrahydrofuran (15 ml), n-butyllithium (1.6 M, hexane solution) (5.6 ml) was added dropwise at 0 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, cooled to −50 ° C., and a solution of 8-oxooctyl acetate (1.93 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain (Z) -14-methylhexadeca-8-enyl acetate (1.11 g, 46%).

［第３工程］（塩基：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）
（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の懸濁液に、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）（８．８ｍｌ）を滴下した。滴下後、０℃で１．５時間攪拌し、−５０℃に冷却し、８−オキソオクチルアセタート（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。反応溶液の温度を室温にあげながら、１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタート（０．８７ｇ、５２％）を得た。 [Third Step] (Base: Sodium Bis (trimethylsilyl) amide)
Sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M, tetrahydrofuran solution) (8.8 ml) was added dropwise to a suspension of (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide (4.1 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. did. After dropping, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, cooled to −50 ° C., and a solution of 8-oxooctyl acetate (1.1 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred for 1 hour while raising the temperature to room temperature. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to terminate the reaction, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain (Z) -14-methylhexadeca-8-enyl acetate (0.87 g, 52%).

［第４工程］
（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタート（０．７０ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オール（０．６ｇ、定量的）を得た。 [Fourth step]
To a solution of (Z) -14-methylhexadeca-8-enyl acetate (0.70 g) in methanol (5 ml) was added potassium carbonate (0.5 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute with water and extract with diethyl ether. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain (Z) -14-methylhexadeca-8-en-1-ol (0.6 g, quantitative).

［第５工程］（酸化剤：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）
（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オール（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にモレキュラーシーブ４Ａの粉末（１ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（３６２ｍｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（７２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナール（３８２ｍｇ、７７％）を得た。 [Fifth Step] (Oxidizing agent: tetrapropylammonium perruthenate)
(Z) 14-methylhexadec-8-en-1-ol (500 mg) in dichloromethane (10 ml) in a molecular sieve 4A powder (1 g), N-methylmorpholine N-oxide (362 mg), perruthenic acid Tetrapropylammonium (72 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through silica gel, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain (Z) -14-methylhexadeca-8-enal (382 mg, 77%).

［第５工程］（酸化剤：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）
（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オール（５．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．３２ｇ）とヨードベンゼンジアセタート（１０ｇ）を加えた。室温で２．５時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応を終了させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナール（３．９ｇ、７９％）を得た。 [Fifth Step] (Oxidizing agent: 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)
(Z) -14-methylhexadeca-8-en-1-ol (5.0 g) in a dichloromethane (100 ml) solution at 0 ° C. with 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (0. 32 g) and iodobenzene diacetate (10 g) were added. After stirring at room temperature for 2.5 hours, an aqueous sodium thiosulfate solution was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain (Z) -14-methylhexadeca-8-enal (3.9 g, 79%).

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７年、第３３巻、２４４７−２４５０頁Tetrahedron 1977, 33, 2447-2450 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７９年、第３５巻、２０３９−２０４２頁Tetrahedron 1979, 35, 2039-2042 Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９８１年、第１１４巻、２９２−２９７頁Chem. Ber. 1981, 114, 292-297 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８２年、第２３巻、３５７８−３５９０頁Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3578-3590 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８２年、第３８巻、２２９１−２２９７頁Tetrahedron 1982, 38, 2291-2297 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００９年、第６５巻、３９００−３９０９頁Tetrahedron 2009, 65, 3900-3909

Claims (3)

オクタン−１，８−ジオールを出発原料にモノアセチル化して８−ヒドロキシオクチルアセタートを得る第１工程、８−ヒドロキシオクチルアセタートを酸化して８−オキソオクチルアセタートを得る第２工程、６−メチルオクチル基を有するホスホニウム塩と塩基から生じたイリドを８−オキソオクチルアセタートと反応させて（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを得る第３工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エニルアセタートを加アルコール分解して（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを得る第４工程、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エン−１−オールを酸化することにより（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールを得る第５工程の全５工程から構成されることを特徴とする、（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法。   First step of monoacetylating octane-1,8-diol as a starting material to obtain 8-hydroxyoctyl acetate, second step of oxidizing 8-hydroxyoctyl acetate to obtain 8-oxooctyl acetate, 6 A third step of obtaining (Z) -14-methylhexadec-8-enyl acetate by reacting a phosphonium salt having a methyloctyl group and an ylide generated from a base with 8-oxooctyl acetate; (Z) -14- 4th step of subjecting methylhexadec-8-enyl acetate to alcoholysis to obtain (Z) -14-methylhexadec-8-en-1-ol, (Z) -14-methylhexadec-8-ene- It is composed of all 5 steps of the 5th step of obtaining (Z) -14-methylhexadeca-8-enal by oxidizing 1-ol. The symptom, (Z) -14- methyl hexadecanol 8 enal manufacturing method. 前記第２工程及び第５工程の酸化反応で使用する酸化剤が、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルであることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法。   The oxidizing agent used in the oxidation reaction of the second step and the fifth step is tetrapropylammonium perruthenate or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl. A process for producing (Z) -14-methylhexadeca-8-enal according to 1. 前記イリドが、（６−メチルオクチル）トリフェニルホスホニウムブロミドと塩基から生じることを特徴とする、請求項１または２に記載の（Ｚ）−１４−メチルヘキサデカ−８−エナールの製造方法。   The method for producing (Z) -14-methylhexadeca-8-enal according to claim 1 or 2, wherein the ylide is generated from (6-methyloctyl) triphenylphosphonium bromide and a base.