JP5982007B2

JP5982007B2 - Ｈｃｖｒｎａ複製の阻害薬としての２’，４’−ジフルオロ−２’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JP5982007B2
Application number: JP2014547891A
Authority: JP
Inventors: ジャーン，ジーン; ジャーン，ジュミーン
Original assignee: リボサイエンス・エルエルシー
Priority date: 2011-12-20
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CY1119056T1; SI2794629T1; PT2794629T; NZ625342A; CA2856179A1; ES2636448T3; PH12014501134B1; EP2794629B1; US20150004135A1; MY171577A; IL232505A0; HK1200836A1; IL232505B; UA111761C2; CA2856179C; CL2014001562A1; KR20140108290A; MX2014007023A; CR20140238A; AU2012357940B2

Description

本発明は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製の阻害薬としてのヌクレオシド誘導体に関する。特に、本発明は、サブゲノムＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ複製の阻害薬としてのプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体の使用、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関係する。

Ｃ型肝炎ウイルスは全世界における慢性肝疾患の主因である。ＨＣＶに感染した患者は肝硬変およびそれに続く肝細胞癌のリスクをもち、したがってＨＣＶは肝臓移植の主要な指標となる。ＨＣＶ感染症の治療に現在使用できるのは２つの承認された療法のみである(R. G. Gish、Sem. Liver. Dis.、1999、19、35)。これらは、インターフェロン−α単剤療法、およびより最近のヌクレオシドアナログであるリバビリン(ribavirin)（Ｖｉｒａｚｏｌｅ）とインターフェロン−αとの併用療法である。

ウイルス感染症の治療用として承認された薬物の多くはヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログであり、これらのヌクレオシドアナログ薬物の大部分はウイルスポリメラーゼ酵素の阻害によりウイルスの複製を阻害し、それに伴って対応するトリホスフェートに変換される。トリホスフェートへのこの変換は一般に細胞キナーゼにより仲介され、したがってＨＣＶ複製阻害薬としてのヌクレオシドの直接評価は細胞ベースのアッセイを用いて便宜的に行なわれるにすぎない。ＨＣＶについて、真の細胞ベースのウイルス複製アッセイまたは感染動物モデルはない。

Ｃ型肝炎ウイルスはフラビウイルス科に属する。それはＲＮＡウイルスであり、そのＲＮＡゲノムは大型ポリプロテインをコードし、それがプロセシング後に、後代ＲＮＡの合成を確実にするために必要な複製機構を生成する。ＨＣＶＲＮＡゲノムによりコードされる大部分の非構造タンパク質はＲＮＡ複製に関与すると考えられる。Lohmannら[V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113]は、サブゲノムＨＣＶＲＮＡ分子を導入したヒトヘパトーマ（Ｈｕｈ７）細胞系の構築について記載しており、それが高い効率で複製することを示した。これらの細胞系におけるＲＮＡ複製の機序は、感染した肝細胞における全長ＨＣＶＲＮＡゲノムの複製と同一であると考えられる。これらの細胞系の分離に用いられたサブゲノムＨＣＶｃＤＮＡクローンが、ＨＣＶ複製のヌクレオシドアナログ阻害薬を同定する細胞ベースのアッセイを開発するための基礎となった。

R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35 V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110-113

式Ｉの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により媒介される疾患の処置およびそのような化合物を含む医薬組成物に有用である。
本出願は、式Ｉの化合物：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、その際、アリールはフェニルまたはナフチルであり、１個以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、アシルアミノ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＣＯＲ^１ｂ、−ＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、−ＮＨＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；
Ｒ^１ａはそれぞれ、独立してＨまたは低級アルキルである；
Ｒ^１ｂはそれぞれ、独立して−ＯＲ^１ａまたは−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２である；
Ｒ^１ｃはそれぞれ、低級アルキルである；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、（ｉ）独立してＨ、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｒ^１ａ）_２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_２ＳＨ、−（ＣＨ_２）Ｓ（Ｏ）_ｐＭｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、アリールおよびアリール低級アルキルであり、その際、アリールは１個以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；（ｉｉ）Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；（ｉｉｉ）Ｒ^２ａとＲ^２ｂは一緒に（ＣＨ_２）_ｎを形成している；あるいは（ｉｖ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは両方とも低級アルキルである；
Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；
Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキルであり、あるいはＲ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＲ^１ａ）、またはＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）である；
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、またはハロである；
Ｒ^７は、Ｃ（Ｒ^２ａＲ^２ｂ）ＣＯＯＲ^３である；
ｍは、０〜３である；
ｎは、４または５である；
ｐは、０〜２である；
ｒは、１〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。

式Ｉの化合物は、ヘパトーマ細胞系におけるサブゲノムＣ型肝炎ウイルス複製の阻害薬であることが示された。これらの化合物は、ヒトのＨＣＶ感染症を処置するための抗ウイルス薬として有効な効力をもつ。

本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。好ましくは、用語“アルキル”は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。最も好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはペンチルである。アルキルは置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルのうち１以上から選択される。

本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を含む置換されていてもよいシクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。

本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキルオキシ基を表わし、その際、“アルキル”部分は上記に定義したものである；たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ．−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ；それらの異性体を含む。

本明細書中で用いる用語“アルコキシアルキル”は、上記に定義したアルコキシ基が上記に定義したアルキル基に結合したものを表わす。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、それらの異性体を含む。

本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子をもち、１または２つのオレフィン性二重結合、好ましくは１つのオレフィン性二重結合をもつ、置換されていないかまたは置換された炭化水素鎖ラジカルを表わす。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）または２−ブテニル（オクチル）である。

本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子をもち、１つまたは可能な場合には２つの三重結合、好ましくは１つの三重結合をもつ、置換されていないかまたは置換された炭化水素鎖ラジカルを表わす。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルまたは３−ブチニルである。

本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、上記に定義した直鎖または分枝鎖アルキル基において１、２、３個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシ基により置換されたものを表わす。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどである。

本明細書中で用いる用語“ハロアルキル”は、上記に定義した直鎖または分枝鎖アルキル基において１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されたものを表わす。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルなどである。

本明細書中で用いる用語“アルキルチオ”は、直鎖または分枝鎖（アルキル）Ｓ−基を表わし、その際、“アルキル”部分は上記に定義したものである。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ．−ブチルチオである。

本明細書中で用いる用語“アリール”は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチル（たとえば、１−ナフチル、２−ナフチルまたは３−ナフチル）を表わす。アリールについての適切な置換基はアルキルについて挙げたものから選択できるが、さらにハロゲン、ヒドロキシ、ならびに置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールオキシが、この選択に追加できる置換基である。

本明細書中で用いる用語“複素環”は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式の複素環系を表わし、それらは、置換されていてもよい飽和、部分不飽和または芳香族の単環式炭素環または複素環に縮合していてもよい。

適切な複素環の例は、オキソゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、トリアゾリル、たとえば１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（たとえば、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（たとえば、４−チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、チアジアゾリル、たとえば１，２，３−チアジアゾリル、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。

複素環についての適切な置換基はアルキルについて挙げたものから選択できるが、そのほか、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）またはアミノスルホニルが、この選択に追加できる置換基である。

本明細書中で用いる用語“アシル”（“アルキルカルボニル”）は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、式中のＲは水素、置換されていないかまたは置換された、１〜７個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基またはフェニル基である。最も好ましくは、アシル基は、Ｒが水素、置換されていない、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基またはフェニル基であるものである。

用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表わす。
本出願全体において示す化合物の図式中で、太いテーパー付の線

は不斉炭素が属する環の平面の上方にある置換基を示し、点線

は不斉炭素が属する環の平面の下方にある置換基を示す。
式Ｉの化合物は立体異性を示す。これらの化合物は、式Ｉの化合物のいずれかの異性体またはこれらの異性体の混合物であってもよい。１個以上の不斉炭素原子をもつ本発明の化合物および中間体は、立体異性体のラセミ混合物として得られる場合があり、それらを分割することができる。

式Ｉの化合物は互変異性を示す；これは、本発明の化合物が、容易に相互変換しうる２種類以上の化学物質として存在する可能性があることを意味する。多くの場合、それは単に水素原子が他の２つの原子間で交換されてそのいずれかに対して共有結合を形成することを意味する。互変異性化合物は互いに可動性平衡状態で存在し、したがって個別の物質を調製する試みにより、通常は結果的にそれらの成分の構造に基づいて予想されるすべての化学的および物理的特性を示す混合物が形成される。

最も一般的なタイプの互変異性は、カルボニルまたはケト化合物と、不飽和ヒドロキシル化合物、すなわちエノール類に関連するものである。この構造変化は炭素と酸素の原子間での水素原子の移動であり、結合の再配列を伴なう。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドでは、ケト形が優勢なものである；フェノール類では、エノール形が主成分である。

塩基性である式Ｉの化合物は、無機酸、たとえばハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などと、また有機酸と（たとえば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などと）、医薬的に許容できる塩類を形成することができる。そのような塩類の形成および単離は、当技術分野で既知の方法に従って実施できる。

ＨＣＶの阻害薬
本出願は、式Ｉの化合物：

本出願は、Ｒ^４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^６がＨまたはＢｒである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^６がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^６がＢｒである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨまたはＢｒである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＢｒである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルまたはフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がフェニルであり、Ｒ^４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がフェニルであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^３がイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^３がイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^３がイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^５がＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１ｃがエチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^５がＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１がナフチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）であり、Ｒ^１がナフチルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^７がＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^６がＨであり、Ｒ^２ａがＨであり、Ｒ^２ｂがメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）であり、Ｒ^１がナフチルであり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^７がＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、下記のものからなる群から選択される化合物を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、上記の方法を提供する。

本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶプライマーゼ阻害薬、ＨＣＶ融合阻害薬、およびその組合わせからなる群から選択される、上記の方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞におけるＨＣＶ複製を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む、組成物を提供する。

本出願は、ＨＣＶの処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載する化合物、組成物、または方法を提供する。

化合物
本発明に包含され、本発明の範囲内にある、代表的化合物の例を次表に示す。これらの例および後記の製造は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施できるようにするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、本発明の説明および代表例であるにすぎない。

一般に、本出願に用いる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名の作製のためのＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０，ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。記載した構造とその構造に与えられた名称との間に不一致があれば、記載した構造をより重視すべきである。さらに、ある構造またはある構造の部分の立体化学的特性がたとえば太字または点線で指示されていない場合、その構造または部分はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。

表Ｉは、一般式Ｉに従った化合物の例を示す。

合成
一般的スキーム
前記に述べた方法を以下にさらに詳細に記載する：
出発物質１は、Sofia, M. J. et al, J. Med. Chem. (2010), 53(19),7202-7218およびClark, J. L. et al, J. Med. Chem. (2005), 48(17),5504-5508により記載された方法に従って製造できる。ヨウ素化に続いて塩基性条件下でヨージドを離脱させると、中間体３にすることができ、それの３’−ヒドロキシをベンゾイル基で保護して、中間体４にする。中間体４から５へ変換する立体特異的反応は重要な工程である。４’α位にフルオリドを導入する類似の変換が、先にAjmera, S. et al, J. Med. Chem. (1988), 31(6),1094-1098およびMoffatt, J.G. et al, J. Am. Chem. Soc. (1971), 93(17), 4323-4324により記載されている。５’ヨージドを安息香酸ナトリウムで排除すると、中間体６が得られる。最後に、中間体６の３’、５’のベンゾイル基を脱保護すると、ヌクレオシド中間体７が得られる（スキーム１）。

以下の一般的スキームにおいて、Ｒ^１は、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであることができ、その際、アリールはフェニルまたはナフチルであることができ、１個以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、アシルアミノ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＣＯＲ^１ｂ、−ＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、−ＮＨＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；Ｒ^１ａはそれぞれ、独立してＨまたは低級アルキルであることができる；Ｒ^１ｂはそれぞれ、独立して−ＯＲ^１ａまたは−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２であることができる；Ｒ^１ｃはそれぞれ、低級アルキルであることができる；Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、（ｉ）独立してＨ、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｒ^１ａ）_２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_２ＳＨ、−（ＣＨ_２）Ｓ（Ｏ）_ｐＭｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、アリールおよびアリール低級アルキルであり、その際、アリールは１個以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；（ｉｉ）Ｒ^２ａはＨであることができ、Ｒ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；（ｉｉｉ）Ｒ^２ａとＲ^２ｂは一緒に（ＣＨ_２）_ｎを形成している；あるいは（ｉｖ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは両方とも低級アルキルである；Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであることができる；Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキルであることができ、あるいはＲ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＲ^１ａ）、またはＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）であることができる；Ｒ^６は、Ｈ、メチル、またはハロであることができる；Ｒ^７は、Ｃ（Ｒ^２ａＲ^２ｂ）ＣＯＯＲ^３であることができる；ｍは、０〜３であることができる；ｎは、４または５であることができる；ｐは、０〜２であることができる；ｒは、１〜６であることができる。

ヌクレオシド７は、適宜な条件下でＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳと反応させることによって、容易に５’−ハロゲン中間体８に変換することもできる（スキーム２）。

本発明のホスホルアミデート化合物は、ヌクレオシド７または８を、適切に置換されたホスホクロリデート化合物１１と、強塩基の存在下で縮合させることによって製造できる（スキーム３）。この縮合は、保護されていないヌクレオシド７または８について実施できる。式Ｉのカップリング生成物１２をさらに誘導体化して生成物１３にすることができる。式Ｉの化合物１２または１３の両方が、最初にカップリング反応下で２つのジアステレオマーの混合物として得られ、それらをキラルカラム、キラルＨＰＬＣ、またはキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、それらの対応するキラル鏡像異性体にすることができる。

投与量および投与
前記の表に示すような式Ｉの化合物はヒトのＨＣＶ感染症を処置するための抗ウイルス薬として有効な効力をもち、あるいは代謝されてそのような活性を示す化合物になる。

本発明の他の態様において、この有効化合物またはそれの誘導体もしくは塩を、他の抗ウイルス薬、たとえば抗肝炎薬（式Ｉの化合物を含む）との組合わせで投与することができる。この有効化合物またはそれの誘導体もしくは塩を他の抗ウイルス薬との組合わせで投与する場合、活性は親化合物より増大する可能性がある。これは、本明細書に記載する方法に従って誘導体を製造し、それの抗ＨＣＶ活性を試験することによって容易に評価できる。

有効化合物の投与は、連続的（静脈内点滴）から１日数回（たとえば、１日４回）の経口投与まで及ぶことができ、これには他の投与経路のうち特に、経口、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含有してもよい）、舌下および坐剤投与を含めることができる。

前記の４’−Ｆ置換されたヌクレオシド誘導体およびそれらの医薬的に使用できる塩類を、いずれかの医薬配合物の形で医薬として使用できる。医薬配合物を経腸投与することができる；経口的に、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣丸、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁液剤の形で、あるいはたとえば坐剤の形で直腸に。それらを、たとえば注射液剤の形で非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下、または胸骨内への注射もしくは注入法）、たとえば鼻スプレー剤の形で鼻内に、または吸入スプレー剤として、局所的に、などの形で投与することもできる。

医薬製剤の調製のために、前記の４’−置換ヌクレオシド誘導体およびそれらの医薬的に使用できる塩類に、錠剤、コーティング錠、糖衣丸、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁液剤の調製のための療法不活性な無機または有機賦形剤を配合することができる。

式Ｉの化合物を、医薬的に許容できるキャリヤーとの混合物として配合することができる。たとえば、本発明の化合物を薬理学的に許容できる塩類として経口投与できる。本発明の化合物は大部分が水溶性であるので、それらを生理的食塩水（たとえば、約７．２〜７．５のｐＨに緩衝化したもの）中で静脈内投与することができる。一般的な緩衝剤、たとえばリン酸塩、炭酸水素塩またはクエン酸塩をこの目的に使用できる。もちろん、当業者は本明細書の教示内で配合物を改変して、本発明の組成物を使用不可能にすることなく、あるいはそれらの療法有効性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を得ることができる。特に、たとえば本発明の化合物を水または他のビヒクルにさらに可溶性にするための改変は、わずかな改変（塩の配合、エステル化など）によって容易に達成でき、それらは当業者が容易になしうる範囲内にある。患者における最大の有益な効果を目的として本発明化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路および投与計画を改変することも当業者が容易になしうる範囲内にある。

非経口配合物について、キャリヤーは通常は無菌の水または塩化ナトリウム水溶液を含むであろうが、分散を補助するものを含めた他の成分が含まれてもよい。もちろん、無菌水を使用しかつ無菌状態を維持する場合、組成物およびキャリヤーも殺菌しなければならない。注射用懸濁液剤も調製でき、その場合、適宜な液体キャリヤー、懸濁化剤などを使用できる。

錠剤、コーティング錠、糖衣丸、および硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、たとえば乳糖、トウモロコシデンプンおよびその誘導体、タルク、ならびにステアリン酸またはそれの塩類である。

所望により、錠剤またはカプセル剤を標準法により腸溶コーティングするか、あるいは持続放出させることができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、たとえば植物油、ろう、脂肪、半固体状および液状のポリオール類である。

注射液剤に適した賦形剤は、たとえば水、塩類溶液、アルコール類、ポリオール類、グリセリンまたは植物油である。
坐剤に適した賦形剤は、たとえば天然油および硬化油、ろう、脂肪、半液体状または液状のポリオール類である。

経腸用の液剤およびシロップ剤に適した賦形剤は、たとえば水、ポリオール類、ショ糖、転化糖およびグルコースである。
本発明の医薬製剤は、持続放出配合物または他の適宜な配合物として提供することもできる。

医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有することもできる。

医薬製剤は、当技術分野で知られている他の療法有効薬剤を含有することもできる。
投与量は広範に変更でき、もちろん特定の各症例における個々の要件に合わせて調整されるであろう。経口投与については、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの日用量が単剤療法および／または併用療法に適切なはずである。好ましい日用量は、１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは１．０〜約１００ｍｇ／体重である。一般的な製剤は、約５％から約９５％までの有効化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。日用量を１回量として、または分割量で、一般に１日１〜５回で投与することができる。

特定の医薬剤形においては、特にアシル化（アセチル化その他）誘導体、ピリジンエステルおよび多様な塩形態の本発明化合物を含めた、プロドラッグ形態の化合物が好ましい。ホスト生物または患者における標的部位への有効化合物の送達を促進するために本発明化合物を容易に修飾してプロドラッグ形態にする方法は、当業者が認識しているであろう。当業者は、本発明化合物をホスト生物または患者における標的部位へ送達する際に、適用できる場合には、化合物の意図する効果を最大にするためにプロドラッグ形態の好ましい薬物動態パラメーターも利用するであろう。

適応症および処置方法
本発明の化合物およびそれらの異性体形態ならびにその医薬的に許容できる塩類は、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉのいずれかの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、式Ｉのいずれかの化合物を投与することを含む、細胞においてＨＣＶ複製を阻害するための方法を提供する。
併用療法
本発明の化合物およびそれらの異性体形態ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、またはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルス性もしくは細胞性のエレメントもしくは機能をターゲティングする他の化合物との組合わせで用いた場合、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用なクラスの化合物には、限定ではなくすべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。

併用療法について、本発明の化合物と組み合わせた際に有用な可能性があるメカニスティックなクラスの薬剤には、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ４Ｂ阻害薬、ならびに内部リボソーム侵入部位（internal ribosomal entry site）（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬、およびＨＣＶの細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣＶＲＮＡの翻訳、ＨＣＶＲＮＡの転写、複製、またはＨＣＶ成熟、アセンブリーもしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。本発明に有用なこれらのクラスの具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環状、複素環式および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、たとえばテラプレビル(telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ− １９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５としても知られる）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル(ciluprevir)）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害薬）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（および同類のもの）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに他のヌクレオシドアナログおよびヌクレオチドアナログ、ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含めた（ただし、これらに限定されない）ＨＣＶ阻害薬。本発明に有用な非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。

さらに、本発明の化合物は下記のものと併用できる：シクロフィリンおよびイムノフィリンのアンタゴニスト（たとえば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害薬、熱ショックタンパク質の阻害薬（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）、他の免疫調節薬：これには限定ではなく、インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダまたは合成のもの）、たとえばＩｎｔｒｏｎＡ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳｕｍｉｆｅｒｏｎＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなどを含めることができる；ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇ化）インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ｐｅｇ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長時間作用型配合物および誘導体、たとえばアルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；種々のタイプの制御送達システムを含むインターフェロン類（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ−様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン(actilon)）、イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシン(thymosin)α−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム(propagermanium)；テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide)；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防および治療ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃＣ、ＨＣＶＥ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害薬、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴なう前記方法はいずれも、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与により補助できる。そのような併用療法に使用するのに適した代表的な、限定ではないＴＮＦ−αアンタゴニストには、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、およびＨＵＭＩＲＡが含まれる。

さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、たとえば限定ではなく、プロドラッグであるニタゾキサニド(nitazoxanide)と併用できる。ニタゾキサニドは、本発明において開示する化合物との組合わせで、またＨＣＶ感染症を処置するのに有用な他の薬剤、たとえばｐｅｇインターフェロンα−２ａおよびリバビリンとの組合わせで、薬剤として使用できる。

本発明の化合物は、別形態のインターフェロン類およびｐｅｇ化インターフェロン類、リバビリンまたはそれのアナログ（たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron)）、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ(small interfering RNA)化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝臓保護因子(hepatoprotectant)、抗炎症薬、および他のＮＳ５Ａ阻害薬と共に使用することもできる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬には、下記のものが含まれる：ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬；ＮＳ４Ａ補因子阻害薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターエンコードされたショートヘアピンＲＮＡ(short hairpin RNA)（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害薬、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害薬。他の具体的なＨＣＶ阻害化合物には、下記の公報に開示されるものが含まれる：U.S. Pat. Nos. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465;および6,054,472; PCT Patent Application Publication Nos. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。

さらに、たとえばリバビリンとインターフェロンの組合わせを、少なくとも１種類の本発明化合物との多重併用療法として投与することができる。本発明は、前記のクラスまたは化合物に限定されず、既知および新規化合物、ならびに生物活性薬剤の組合わせを考慮に入れる。本発明の併用療法には、本発明グループと、本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の化合物との、化学的に適合するいずれかの組合わせが含まれるものとする；ただし、その組合わせが本発明グループの化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限りにおいてである。

併用療法は、逐次、すなわちまず１種類の薬剤、次いで第２薬剤による処置であってもよい（たとえば、各処置が異なる本発明化合物を含む場合、または１つの処置が本発明の化合物を含み、他の処置が１種類以上の生物活性薬剤を含む場合）；あるいは、それは両薬剤による同一時点での処置であってもよい（同時）。逐次療法は、第１療法の終了後、第２療法を開始する前に、妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同一の日用量または個別の用量であってよい。併用療法を２種類の薬剤に限定する必要はなく、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法の投与量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出の速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。投与量の値は、改善すべき状態の重症度によっても変動するであろう。さらに、個々のいずれの対象についても、その個体のニーズおよびその併用療法を投与するかまたは投与を監視する当業者の判断に従って、具体的な投与計画およびスケジュールを経時的に調整できることを理解すべきである。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、上記の方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、上記の方法を提供する。

本出願は、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶプライマーゼ阻害薬、ＨＣＶ融合阻害薬、およびその組合わせからなる群から選択される、上記の方法を提供する。

本出願において用いる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、大気（Ａｔｍ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたは無水ｂｏｃ（ＢＯＣ_２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚまたはＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ_２−（メシルまたはＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル，ＤＩＡＤ、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム，ＤＩＢＡＬ−Ｈ、室温，ｒｔまたはＲＴ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレートまたはＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、トリメチルシリルまたはＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−またはトシル（Ｔｓ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ），エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびネオ（ｎｅｏ）を含む一般的な命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの慣用される意味をもつ。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。

一般的条件
本発明の化合物は、以下の実施例のセクションに記載する具体的な合成反応に示す多様な方法により製造できる。

これらの化合物を製造する際に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に既知の方法により、たとえば下記の参考文献に述べられた方法に従って製造される：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。実施例のセクションに示す合成反応スキームはそれにより本発明の化合物を合成できる若干の方法の説明にすぎず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変が実施可能であり、本明細書に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されることを認識すべきである。

合成反応スキームの出発物質および中間体は所望により一般法を用いて単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む一般的手段で特性分析することができる。

そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合に約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、より多くの場合かつ好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃において実施される。

本発明化合物上の多様な置換基は、出発物質に存在するか、既知の置換反応または変換反応によりいずれかの中間体に付加するか、あるいは最終生成物の形成後に付加することができる。置換基自体が反応性であれば、それらの置換基自体を当技術分野で既知の手法に従って保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、それらを使用できる。可能な多数の基の例が“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999中にある。たとえば、ニトロ基をニトロ化により付加し、このニトロ基を他の基に変換できる；たとえば還元によりアミノに変換し、このアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに変換できる。アシル基は、フリーデル−クラフツ(Frieder-Crafts)アシル化により付加できる。このアシル基を次いで多様な方法で対応するアルキル基に変換でき、これにはウォルフ−キシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元が含まれる。アミノ基をアルキル化して、モノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成できる；メルカプトおよびヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテル類を形成できる。第一級アルコールを当技術分野で既知の酸化剤で酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成でき、第二級アルコールを酸化してケトン類を形成できる。このように、置換または変換反応を利用して、出発物質、中間体、または最終生成物（単離した生成物を含む）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。

製造例
製造例１．
中間体キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造

キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（６．１４ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．４ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を、３口フラスコボトル（５００ｍＬ）に添加し、混合物を２０℃で窒素雰囲気下に２０分間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したＩ_２（６．６ｇ，２６ｍｍｏｌ）を、混合物に２０℃で３０分間に滴加し、添加した後、混合物全体を２０℃で窒素雰囲気下に１８時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示し、次いで水（５０ｍＬ）をそれに添加し、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）により抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１−５０：１）により精製して、表題化合物を白色固体（８．２ｇ，９４％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝371.0。

製造例２．
中間体キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチレン−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造

キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（３．７３ｇ，６９ｍｍｏｌ）をそれに窒素雰囲気下で添加し、添加した後、混合物を6５℃に加熱し、窒素雰囲気下で１４時間撹拌した；ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示し、次いで混合物を室温に冷却し、ＩＲ−１２０（Ｈ）イオン交換樹脂をそれに添加してｐＨを８に調整し、濾過し、溶媒を減圧により除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、表題化合物を白色固体（３．３ｇ，５９％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝243.1。

製造例３．
中間体キラル安息香酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−４−メチル−２−メチレン−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルの製造

キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチレン−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８．３ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．７ｇ，２２７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）中における混合物に、０℃でＢｚＣｌ（１５．９ｇ，１１３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を添加して反応を停止した。混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせてＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１６０：１−１２０：１）により精製して、表題化合物を白色固体（１７ｇ，６５％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝347.1。

製造例４．
中間体キラル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオル−Ｏ−２−（ヨードメチル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートの製造

キラル安息香酸（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−４−メチル−２−メチレン−テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル（１７ｇ，４９ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（３１ｇ，２４５ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中における混合物に、０℃でＩ_２（２４．８ｇ，９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６００ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温にまで高め、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されて目的生成物が形成されたことを示した。ＮａＳ_２Ｏ_３水溶液（５％，３００ｍＬ）により反応を停止した。混合物をＥＡ（３５０ｍＬ×３）により抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２０：１）により精製して、表題化合物を白色固体（１１ｇ，４５％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝493.0。

製造例５．
中間体キラル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオル−Ｏ−２−ベンゾイルメチル−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエートの製造

キラル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオル−Ｏ−２−（ヨードメチル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．５６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、安息香酸ナトリウム（０．８２５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０３ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に懸濁し、この溶液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（３０ｍＬ）をそれに添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）により抽出し、有機層をＨ_２Ｏ、ブラインおよびＨ_２Ｏで洗浄し、溶媒を減圧により除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物を無色の油（０．３４ｇ，６１％）として得た；
LC-MS (M+Na)⁺＝509.1。

製造例６．
中間体１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造

キラル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２，４−ジフルオル−Ｏ−２−ベンゾイルメチル−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（０．３４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｎ，２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（０．０７４ｇ，３８％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝279.1; ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 11.575 (s, 1 H), 7.666-7.639 (d, 1 H, J＝8.1 Hz), 6.324-6.266 (d, 1 H, J＝17.4 Hz), 6.056-6.037 (d, 1 H, J＝5.7 Hz), 5.821 (brs, 1 H), 5.713-5.686 (d, 1H, J＝8.1 Hz), 4.057-4.023 (m, 1H), 3.636 (s, 2 H), 1.313-1.238 (d, 3H, J＝22.5 Hz)。

製造例７．
中間体キラル５−ブロモ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの製造

２ｍＬのマイクロ波バイアル内で、キラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６７．２ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）に溶解した。混合物に蓋をし、マイクロ波照射下に８０℃で１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質が完全に消費されて目的生成物が唯一の主生成物として形成されたことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物を２×４ｇのシリカゲルカートリッジにより、ヘキサン類中の０−７０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、表題化合物を白色固体（９４ｍｇ，９０％）として得た；
MS (M)⁺＝358; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ(ppm) 8.41 (s, 1H),6.40-6.35 (d, 1H),4.28- 4.18 (m, 1H), 3.80-3.76 (d,2H), 1.45-1.37(d, 3H)。

実施例１．
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

工程Ａ．
（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ，５００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）およびフェニルホスホロジクロリデート（Ａｌｄｒｉｃｈ，６６２ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６０４ｍｇ，８３０μｌ，５．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで高め、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥エーテルで洗浄した。濾液を濃縮すると粗製（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートが淡黄色の油（０．８ｇ，８８％）として得られ、それをそれ以上精製せずに使用した。

工程Ｂ．
製造例６で製造したキラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４２ｍｇ，１５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍｌ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（３７７μｌ，３７７μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（７５５μｌ，３７７μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて，ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１８９μｌ，１８９μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）、および（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（３７８μｌ，１８９μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を次いで室温で２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）により精製し、真空乾燥して、表題化合物を淡黄色固体（１８ｍｇ，２２％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝548.1。

実施例２．
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

工程Ａ．
ナフタレン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６ｇ，０．９７ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）を無水エーテル（３７．５ｍＬ）に懸濁し、温度を−７８℃に低下させた。トリエチルアミン（１．０５ｇ，１．４５ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗製のナフタレン−１−イルホスホロジクロリデートが淡黄色の油（２ｇ，７４％）として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

工程Ｂ．
（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ，１．２８ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）およびナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（１．５５ｇ，２．１３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで高め、５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥エチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮すると粗製の（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートが淡黄色の油（２．５ｇ，９２％）として得られ、それをそれ以上精製せずに使用した。

工程Ｃ．
製造例６で製造したキラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ，５３９μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４ｍｌ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．３５ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（２．７ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでさらにｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．６８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）、および（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．３５ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を、次いで室温で３時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）により精製し、真空乾燥して、表題化合物を白色固体（０．２ｇ，６２％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.0。

実施例３．
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

工程Ａ．
ナフタレン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．１３ｇ，１．２９ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）を、無水エーテル（５０ｍＬ）に懸濁し、温度を−７８℃に低下させた。トリエチルアミン（１．４ｇ，１．９３ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで高め、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗製のナフタレン−２−イルホスホロジクロリデートが淡黄色の油（２．５ｇ，６９％）として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。

工程Ｂ．
（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエート塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ，５００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−イルホスホロジクロリデート（７２４ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁した。反応物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６０４ｍｇ，８３０μｌ，５．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで高め、５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を乾燥エチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮すると粗製の（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートが淡黄色の油（０．８ｇ，７５％）として得られ、それをそれ以上精製せずに使用した。

工程Ｃ．
製造例６で製造したキラル１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ，２１６μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（５３９μｌ，５３９μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．０８ｍＬ，５３９μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでさらにｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２７０μｌ，２７０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）、および（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（０．５４ｍＬ，２７０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を、次いで室温で１８時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ中の１−１８％ＭｅＯＨ）により精製し、真空乾燥して、表題化合物を白色固体（７５ｍｇ，５８％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.1。

実施例４．
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−［（（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−エチルアミノ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例３工程Ｃの（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造について記載した方法で、（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−［（（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−エチルアミノ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルが第２生成物として得られた：白色固体，８ｍｇ（４％）；
LC-MS (M+H)⁺＝917.2。

実施例５．
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−４−メチル−３−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例２で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（８６ｍｇ，１４４μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、プロピオニルクロリド（６６．６ｍｇ，７２０μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８７．９ｍｇ，７２０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４０ｇ，ＤＣＭ中の０−１５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ，４８％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝652.1。

実施例６．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例３で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（２７ｍｇ，５４％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.1。

実施例７．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例３で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（１２ｍｇ，２４％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.1。

実施例８．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例２で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（２４ｍｇ，２４％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.1。

実施例９．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例２で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（１００ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（５３ｍｇ，５３％）として得た；
LC-MS (M-H)⁺＝596.1。

実施例１０．
キラル（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例１で製造した（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（０．１８ｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（６０ｍｇ，３３％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝548.0。

実施例１１．
キラル（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例１で製造した（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル（０．１８ｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（２８ｍｇ，１６％）として得た；
LC-MS (M+H)⁺＝548.0。

実施例１２．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

工程Ａ．
製造例７で製造したキラル５−ブロモ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて実施例２工程Ｂで製造した（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（０．７ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を室温にまで高め、２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（５０ｍｇ，５２％）として得た。

工程Ｂ．
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（１１ｍｇ，２２％）として得た；
LC-MS (M)⁺＝676.0。

実施例１３．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例１６で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離して、キラル（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルを白色固体（２７ｍｇ，５４％）として得た；
LC-MS (M)⁺＝676.0。

実施例１４．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例１２工程Ｂで（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離する際に、キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルが第２生成物として得られた：白色固体（８ｍｇ，１６％）；
LC-MS (M)⁺＝676.0。

実施例１５．
キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

実施例１６で製造した（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル（５０ｍｇ）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離する際に、キラル（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルが第２生成物として得られた：白色固体（１６ｍｇ，３２％）；
LC-MS (M)⁺＝675.9。

実施例１６．
キラル（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステルの製造

製造例７で製造したキラル５−ブロモ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（９２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．６４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて実施例３工程Ｂで製造した（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．２９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温にまで高め、２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応を停止した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５−１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（５６ｍｇ，３２％）として得た；
LC-MS (M)⁺＝676.0。

生物学的実施例
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物がＨＣＶＲＮＡ複製を阻害する能力、したがってＨＣＶ感染症の処置に対するそれらの潜在的有用性を測定する。このアッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読み出しとしてレポーターを利用する。レニラ（ウミシイタケ）ルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子を、遺伝子型１ｂレプリコン構築体ＮＫ５．１(N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614)の第１オープンリーディングフレーム内に、内部リボソーム侵入部位（internal ribosomal entry site）（ＩＲＥＳ）配列の直後に導入し、***ウイルス由来の自己開裂ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた(M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933)。インビトロ転写の後、そのＲＮＡをヒトヘパトーマＨｕｈ７細胞内へエレクトロポレーションにより導入し、Ｇ４１８耐性コロニーを分離して増殖させた。安定選択した細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含み、このレプリコンにより発現するレニラルシフェラーゼの活性は、細胞におけるそれのＲＮＡレベルを反映する。化学物質の抗ウイルス活性および細胞毒性を並行して測定するためにアッセイを二重のプレート（１つは不透明白色、１つは透明）で実施して、観察された活性が細胞増殖低下によるものまたは細胞死によるものではないことを確認した。

レニラルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログｎｏ．１００８２−１４７）を含むダルベッコのＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログｎｏ．１０５６９−０１０）で培養し、９６ウェルプレートにウェル当たり細胞５０００個で播種し、一夜インキュベートした。２４時間後、増殖培地中における化学物質の種々の希釈液を細胞に添加し、それを次いで３７℃で３日間、さらにインキュベートした。このインキュベーション期間が終了した時点で、白色プレートの細胞を収穫し、レニラルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａカタログｎｏ．Ｅ２８２０）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。以下の節に記載する試薬はすべて製造業者のキットに含まれ、試薬の調製については製造業者の指示に従った。細胞をウェル当たり１００μＬのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、２０μｌの１×レニラルシフェラーゼアッセイ用溶解緩衝液で細胞溶解した後、室温で２０分間インキュベートした。プレートを次いでＣｅｎｔｒｏＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター(Berthold Technologies)に挿入し、１００μｌのレニラルシフェラーゼアッセイ緩衝液を各ウェルに注入し、２秒遅れ、２秒測定のプログラムを用いて信号を測定した。ＩＣ_５０、すなわち非処理細胞対照値と対比してレプリコンレベルを５０％低下させるのに要する薬物濃度を、ルシフェラーゼ活性低下率パーセント−対−前記の薬物濃度のプロットから計算することができる。

ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ（カタログｎｏ．１６４４８０７）からのＷＳＴ−１試薬を細胞毒性アッセイに用いた。１０μｌのＷＳＴ−１試薬を透明プレートの各ウェルに添加し、これにはブランクとして培地のみを入れたウェルも含まれていた。細胞を次いで３７℃で２時間インキュベートし、ＭＲＸＲｅｖｅｌａｔｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー（ＬａｂＳｙｓｔｅｍ）を用いて４５０ｎｍ（基準フィルターは６５０ｎｍ）でＯＤ値を読み取った。この場合も、ＣＣ_５０、すなわち非処理細胞対照値と対比して細胞増殖を５０％低下させるのに要する薬物濃度を、ＷＳＴ−１値低下率パーセント−対−前記の薬物濃度のプロットから計算することができる。

代表的な生物学的データを下記の表ＩＩに示す。

本明細書中で処置という表記は予防および既存状態の治療にまで及ぶこと、また動物の処置にはヒトおよび他の哺乳動物の処置が含まれることは理解されるであろう。さらに、本明細書中で用いるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症に関連するかまたはそれにより媒介される疾患もしくは状態またはその臨床症状の治療または予防も含まれる。

以上の明細書または以下の特許請求の範囲または添付の図面に開示される特徴であって、それらの具体的形態で表わされたもの、あるいは開示した機能を実施するための手段または開示した結果を達成するための方法もしくはプロセスにより表わされたものは、適宜、個別に、またはそのような特徴のいずれかの組合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用できる。

以上の本発明は、明確さおよび理解を目的として説明および例によってある程度詳細に記載されている。特許請求の範囲内で変更および改変を実施できることは当業者には明らかであろう。したがって、以上の記載は説明のためのものであって、限定ではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、以上の記載を参照して判断すべきではなく、以下の特許請求の範囲、ならびにそのような特許請求の範囲が権利を付与される均等物の全範囲を参照にして判断すべきである。

本出願に引用したすべての特許、特許出願および刊行物を、個々の特許、特許出願および刊行物が個別にそのように明記されたと同程度に、あらゆる目的で全体として本明細書に援用する。

Claims

式Ｉの化合物：

［式中：
Ｒ^１は、Ｈ、低級ハロアルキル、またはアリールであり、その際、アリールはフェニルまたはナフチルであり、１個以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、アシルアミノ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＣＯＲ^１ｂ、−ＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、−ＮＨＳＯ_２（Ｒ^１ｃ）、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；
Ｒ^１ａはそれぞれ、独立してＨまたは低級アルキルである；
Ｒ^１ｂはそれぞれ、独立して−ＯＲ^１ａまたは−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２である；
Ｒ^１ｃはそれぞれ、低級アルキルである；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、（ｉ）独立してＨ、低級アルキル、−（ＣＨ_２）_ｒＮ（Ｒ^１ａ）_２、低級ヒドロキシアルキル、−ＣＨ_２ＳＨ、−（ＣＨ_２）Ｓ（Ｏ）_ｐＭｅ、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、アリールおよびアリール低級アルキルであり、その際、アリールは１個以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい；（ｉｉ）Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；（ｉｉｉ）Ｒ^２ａとＲ^２ｂは一緒に（ＣＨ_２）_ｎを形成している；あるいは（ｉｖ）Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは両方とも低級アルキルである；
Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；
Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキルであり、あるいはＲ^２ｂとＲ^４は一緒に（ＣＨ_２）_３を形成している；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＯＲ^１ａ）、またはＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）である；
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、またはハロである；
Ｒ^７は、Ｃ（Ｒ^２ａＲ^２ｂ）ＣＯＯＲ^３である；
ｍは、０〜３である；
ｎは、４または５である；
ｐは、０〜２である；
ｒは、１〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩。
Ｒ^４がＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^６がＨまたはＢｒである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１がナフチルまたはフェニルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^２ａがＨである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^２ｂがメチルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３がイソプロピルである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^５がＨである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^５がＣ（＝Ｏ）Ｒ^１ｃである、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^１ｃがエチルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^５がＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）（ＮＲ^４Ｒ^７）である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^１がナフチルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^４がＨであり、Ｒ^７がＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１２に記載の化合物。
下記のものからなる群から選択される化合物：
（Ｓ）−２−｛［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−［（（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−エチルアミノ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−４−メチル−３−プロピオニルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル；および
（Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ホスホリルアミノ］−プロピオン酸イソプロピルエステル。
療法有効物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および療法不活性キャリヤーを含む、医薬組成物。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療または予防するための医薬。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療用または予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療または予防するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。