JP5980700B2 - Resin container filled with antifungal pharmaceutical composition - Google Patents

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Description

本発明は、樹脂容器及び抗真菌医薬組成物が充填された樹脂容器に関し、更に詳細には、抗真菌剤を含有する医薬組成物が充填された、着色された樹脂容器に関する。   The present invention relates to a resin container and a resin container filled with an antifungal pharmaceutical composition, and more particularly to a colored resin container filled with a pharmaceutical composition containing an antifungal agent.

医薬品において、医薬組成物を安定に長期間保持することは、重要な課題である。特に、有効成分として、芳香族性を有する化合物を含む場合は、光に対する安定性の確保は重要な課題となる。光に対する安定性の確保手段としては、例えば、遮光容器を用いる（例えば、特許文献１を参照）等、容器に遮光構造を設けることが一般的に行われており、該遮光構造としては、樹脂中に二酸化チタンや酸化亜鉛などの遮光性金属酸化物を混入させることが一般的である。この様な構造を採用することにより、紫外・可視光は殆ど医薬組成物に到達しなくなる。しかしながら、この様な容器に存する遮光手段により遮光が十分に為されているにもかかわらず、容器内部の医薬組成物の安定性が確保できない場合がある。   In pharmaceuticals, it is an important issue to keep a pharmaceutical composition stably for a long time. In particular, when an aromatic compound is included as an active ingredient, securing light stability is an important issue. As a means for ensuring the stability to light, for example, a light shielding container is used (see, for example, Patent Document 1), and a light shielding structure is generally provided in the container. In general, a light-shielding metal oxide such as titanium dioxide or zinc oxide is mixed therein. By adopting such a structure, ultraviolet / visible light hardly reaches the pharmaceutical composition. However, there are cases where the stability of the pharmaceutical composition inside the container cannot be ensured despite the sufficient light shielding by the light shielding means in such a container.

遮光性金属酸化物と、光の関係については、メークアップ化粧料の分野で種々の検討が為されており、遮光性金属酸化物が、光を吸収して励起状態に励起した後、基底状態に戻る際に発生させるラジカルが、皮膚や化粧料を損なうことが示唆されている（例えば、特許文献２および３を参照）。しかしながら、かかるラジカルと医薬組成物の安定性との関係についての検討は何ら為されていない。   Various studies have been conducted on the relationship between light shielding metal oxides and light in the field of makeup cosmetics, and after light shielding metal oxides absorb light and are excited to an excited state, the ground state It has been suggested that the radicals generated when returning to step 1 damage the skin and cosmetics (see, for example, Patent Documents 2 and 3). However, no investigation has been made on the relationship between such radicals and the stability of pharmaceutical compositions.

一方、一般式（Ｉ）に表される化合物については、優れた抗真菌活性を有することが知られており、特に、Ｒ１とＲ２とがともに塩素原子であり、不斉中心の絶対配置が（Ｒ）−体であるルリコナゾールにおいては、抗真菌活性が顕著である。また、その安定性上の課題として、絶対配置が（Ｓ）−体となったＳＥ体や、二重結合部分の幾何異性体であるＺ体へと異性体化が進行することも知られている（例えば、特許文献４を参照）。かかる異性体化には、光が重要な要因であり、しかも、通常の遮光手段ではかかる異性体化が抑制できないことを本発明者らは確認している。本発明者らは、二種の色の異なる層から形成される容器を用いることにより、かかる異性化を防ぐ手段を見出しているが、特定の色を呈する樹脂材料を用いた一層の容器がかかる異性化を抑制することはこれまで知られていない。 On the other hand, the compound represented by the general formula (I) is known to have excellent antifungal activity, and in particular, both R 1 and R 2 are chlorine atoms, and the absolute configuration of the asymmetric center The antifungal activity is remarkable in luliconazole which is (R) -form. It is also known as a stability problem that isomerization proceeds to an SE form in which the absolute configuration is an (S) -form and a Z form that is a geometric isomer of a double bond portion. (For example, see Patent Document 4). The present inventors have confirmed that light is an important factor for such isomerization, and that such isomerization cannot be suppressed by ordinary light shielding means. The present inventors have found a means for preventing such isomerization by using a container formed of two layers having different colors. However, a single container using a resin material exhibiting a specific color is required. It has not been known so far to suppress isomerization.

（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。） (However, in the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom.)

他方、前記ルリコナゾールにおいては、遮光性の問題以外に、１）溶剤に溶けにくい、２）高濃度溶液を爪などの表面に塗布した際に表面で結晶を析出し吸収を阻害する、３）立体異性化しやすい等の好ましくない特性があり、安定で効果の高い製剤開発の障害となっていた。特に、皮膚真菌症以上に患部への薬剤の配向量が多くなることが要求される爪真菌症を対象とする医薬製剤については、溶解度と塗布時即時結晶性の問題が大きな課題となっている（例えば、特許文献５および６を参照）し、溶剤の選択においては立体特性の維持（例えば、特許文献４を参照）が大きな課題となっている。この様な状況下、立体安定化作用を有し、且つ、爪中への薬剤配向性の高い溶剤として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類を見出したが、かかる溶剤においては、溶解度の問題で溶かしうるルリコナゾールの量に限度があった。その為、通常の製剤系においては、３質量％未満が透明溶液製剤の限度と考えられていた。 On the other hand, in the case of luliconazole, in addition to the problem of light shielding properties, 1) it is difficult to dissolve in a solvent, 2) when a high concentration solution is applied to the surface of a nail or the like, crystals are deposited on the surface and the absorption is inhibited. Unfavorable characteristics such as easy isomerization, which has been an obstacle to the development of stable and highly effective formulations. In particular, for pharmaceutical preparations for onychomycosis, which requires a higher amount of drug to be affected to the affected area than dermatomycosis, the problems of solubility and immediate crystallinity upon application are major issues. (See, for example, Patent Documents 5 and 6), and maintaining the steric characteristics (see, for example, Patent Document 4 ) is a major issue in the selection of solvents. Under such circumstances, N-alkyl-2-pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone were found as solvents having a steric stabilizing action and high drug orientation in the nail. In such solvents, there is a limit to the amount of luliconazole that can be dissolved due to solubility problems. Therefore, in a normal formulation system, less than 3% by mass was considered as the limit of transparent solution formulation.

ルリコナゾールの高濃度製剤としては、炭酸アルキレンと多価アルコールとを組み合わせた技術（例えば、特許文献７〜９を参照）や、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを利用した製剤（例えば、特許文献１０を参照）において、高濃度のルリコナゾールを含有する透明溶液製剤化が達成されているが、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系においては、今なお、３質量％を越える系が得られていないのが現状であり、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系において高濃度製剤化が達成できれば、その組織配向性の良さを利用して有効成分の減量化が図れるため、この様な技術開発が望まれている。また、この様な高濃度製剤であるが故に、前記の遮光性の問題はより大きなものとなり、これらの課題を総合的に解決する手段が求められている。   As a high-concentration preparation of luliconazole, in a technique combining alkylene carbonate and a polyhydric alcohol (for example, refer to Patent Documents 7 to 9) or a preparation using diethylene glycol monoethyl ether (for example, refer to Patent Document 10). In the N-alkyl-2-pyrrolidone system, a system exceeding 3% by mass has not been obtained yet, although a clear solution formulation containing a high concentration of luliconazole has been achieved. If a high-concentration formulation can be achieved in the N-alkyl-2-pyrrolidone system, it is possible to reduce the amount of active ingredients by using the good tissue orientation, and thus such technical development is desired. In addition, because of such a high-concentration preparation, the above-mentioned problem of light shielding properties becomes larger, and means for comprehensively solving these problems is required.

特開平１０−２１２２３４号公報JP-A-10-212234 特開平１０−８７４７２号公報JP-A-10-87472 特開平１０−７７２１３号公報Japanese Patent Laid-Open No. 10-77213 ＷＯ２００７／１０２２４２WO2007 / 102242 ＷＯ２００７／１０２２４１WO2007 / 102241 ＷＯ２００７／１０２２４３WO2007 / 102243 ＷＯ２０１０／１１７０９１WO2010 / 117091 ＷＯ２０１０／１１７０８９WO2010 / 117089 ＷＯ２０１１／２４６２０WO2011 / 26420 ＷＯ２０１０／９３９９２WO2010 / 93992

本発明は、この様な状況下為されたものであり、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を、高濃度に医薬組成物に含有しつつ、その医薬組成物を一層の樹脂層の容器内であっても安定に保持し、市場に提供する手段を提供することを課題とする。   The present invention has been made under such circumstances, and contains the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof at a high concentration in the pharmaceutical composition. It is an object of the present invention to provide means for stably holding even a single resin layer container and providing it to the market.

本発明者らは、かかる状況に鑑みて、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を高濃度に含有する医薬組成物を安定に保持する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、特定の色座標で表わされる色で着色された容器に充填させることにより安定化が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。また、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンと、特定量のベンジルアルコールとを組み合わせることにより、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン系の高濃度透明溶液製剤が得られることを見出し、該製剤を上記着色された容器に充填させることにより、より安定な医薬組成物が提供できることを見出した。即ち、本発明は以下に示す通りである。   In view of such circumstances, the present inventors have sought for means for stably holding a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof in a high concentration, and have made extensive research efforts. As a result, it has been found that stabilization can be obtained by filling a container colored with a color represented by specific color coordinates, and the present invention has been completed. Further, it was found that an N-alkyl-2-pyrrolidone-based high-concentration transparent solution preparation can be obtained by combining N-alkyl-2-pyrrolidone and a specific amount of benzyl alcohol, and the preparation was colored as described above. It has been found that a more stable pharmaceutical composition can be provided by filling a container. That is, the present invention is as follows.

＜１＞ 内容物を充填可能な樹脂容器であって、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色した樹脂面を有する、樹脂容器。
＜２＞ 前記樹脂容器は、紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さないものであることを特徴とする、＜１＞に記載の樹脂容器。
＜３＞ 前記樹脂容器の材質は、ポリプロピレン又はポリエチレンであることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の樹脂容器。
＜４＞ ボトル容器であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の樹脂容器。
＜５＞ 下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物の収納用であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の樹脂容器。 <1> A resin container capable of being filled with contents, which is Munsell color coordinates, hue (H) is 7.0Y to 9.99Y or 7.0YR to 9.99YR, and lightness (V) is 1.0 to 6.0, a resin container having a resin surface colored with a color having a saturation (C) in the range of 0.5 to 7.5.
<2> The resin container according to <1>, wherein the resin container does not exhibit transparency in measurement of an ultraviolet-visible absorbance spectrum.
<3> The resin container according to <1> or <2>, wherein the resin container is made of polypropylene or polyethylene.
<4> The resin container according to any one of <1> to <3>, which is a bottle container.
<5> The composition according to any one of <1> to <4>, wherein the composition is used for storing a pharmaceutical composition containing a compound represented by the following general formula (I) and / or a salt thereof. Resin container.

（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）＜６＞ 下記に示す一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の樹脂容器に充填してなる、医薬。 (In the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom.) <6> A pharmaceutical composition containing a compound represented by the following general formula (I) and / or a salt thereof: A medicine obtained by filling a product into the resin container according to any one of <1> to <5>.

（但し、式中においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を表す。）＜７＞ 前記一般式（Ｉ）に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする、＜６＞に記載の医薬。
＜８＞ 前記医薬組成物は、ローション剤形であることを特徴とする、＜６＞又は＜７＞に記載の医薬。
＜９＞ 前記医薬組成物は、１）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有し、透明溶液であることを特徴とする、＜６＞〜＜８＞のいずれかに記載の医薬。
＜１０＞ 前記医薬組成物は、更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、＜９＞に記載の医薬。
＜１１＞ 前記医薬組成物は、更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞に記載の医薬。
＜１２＞ 前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、＜１１＞に記載の医薬。
＜１３＞ 前記医薬組成物は、以下の物性を有することを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか記載の医薬。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
＜１４＞ 前記医薬組成物は、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、＜１１＞〜＜１３＞の何れかに記載の医薬。
＜１５＞ １）ルリコナゾール３〜８質量％と、２）ベンジルアルコール１〜３質量％と、３）Ｎ−メチル−２−ピロリドン６〜１５質量％とを含有する、透明溶液である医薬組成物。
＜１６＞ 更に、二塩基酸のジエステルを１０〜１６質量％含有することを特徴とする、＜１５＞に記載の医薬組成物。
＜１７＞ 更に、有機酸を３〜６質量％含有することを特徴とする、＜１５＞又は＜１６＞に記載の医薬組成物。
＜１８＞ 前記有機酸は、乳酸であることを特徴とする、＜１７＞に記載の医薬組成物。＜１９＞ 以下の物性を有することを特徴とする、＜１５＞〜＜１８＞の何れかに記載の医薬組成物。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
＜２０＞ Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部でルリコナゾールを濡らし、
これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、
これに残余の成分を加えて製造されることを特徴とする、＜１７＞〜＜１９＞の何れかに記載の医薬組成物。 (In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.) <7> The compound represented by the general formula (I) is luliconazole, <6>.
<8> The medicament according to <6> or <7>, wherein the pharmaceutical composition is a lotion dosage form.
<9> The pharmaceutical composition contains 1) luliconazole 3 to 8% by mass, 2) benzyl alcohol 1 to 3% by mass, and 3) N-methyl-2-pyrrolidone 6 to 15% by mass, and is transparent. The medicament according to any one of <6> to <8>, which is a solution.
<10> The pharmaceutical according to <9>, wherein the pharmaceutical composition further contains 10 to 16% by mass of a dibasic acid diester.
<11> The pharmaceutical according to <9> or <10>, wherein the pharmaceutical composition further contains 3 to 6% by mass of an organic acid.
<12> The medicament according to <11>, wherein the organic acid is lactic acid.
<13> The pharmaceutical according to any one of <9> to <12>, wherein the pharmaceutical composition has the following physical properties.
1) No crystals are deposited under storage conditions for 3 years at room temperature.
2) The content of the SE form of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
3) The Z-form content of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
4) The amount of SE produced is 0.2% by mass or less with respect to the amount of luliconazole under storage conditions of 40 ° C. for 6 months.
5) The production amount of Z-form is 0.2% by mass or less with respect to the blending amount of luliconazole under the storage conditions of 6 months at 40 ° C.
6) No crystals are deposited on the nail immediately after application on the nail.
<14> The pharmaceutical composition comprises:
Wetting luliconazole with a portion of N-methyl-2-pyrrolidone,
After adding and dispersing benzyl alcohol and organic acid to this,
The pharmaceutical according to any one of <11> to <13>, which is produced by adding the remaining components to this.
<15> A pharmaceutical composition which is a transparent solution containing 1) 3-8% by mass of luliconazole, 2) 1-3% by mass of benzyl alcohol, and 3) 6-15% by mass of N-methyl-2-pyrrolidone. .
<16> The pharmaceutical composition according to <15>, further containing 10 to 16% by mass of a dibasic acid diester.
<17> The pharmaceutical composition according to <15> or <16>, further comprising 3 to 6% by mass of an organic acid.
<18> The pharmaceutical composition according to <17>, wherein the organic acid is lactic acid. <19> The pharmaceutical composition according to any one of <15> to <18>, which has the following physical properties.
1) No crystals are deposited under storage conditions for 3 years at room temperature.
2) The content of the SE form of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
3) The Z-form content of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
4) The amount of SE produced is 0.2% by mass or less with respect to the amount of luliconazole under storage conditions of 40 ° C. for 6 months.
5) The production amount of Z-form is 0.2% by mass or less with respect to the blending amount of luliconazole under the storage conditions of 6 months at 40 ° C.
6) No crystals are deposited on the nail immediately after application on the nail.
<20> Wet luliconazole with a part of N-methyl-2-pyrrolidone,
After adding and dispersing benzyl alcohol and organic acid to this,
The pharmaceutical composition according to any one of <17> to <19>, wherein the remaining component is added to the composition.

本発明によれば、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定且つ高濃度に含有する医薬組成物、その医薬組成物を一層の樹脂層の容器内であっても安定的に保持することが可能な樹脂容器、医薬組成物を安定的に保持することが可能な樹脂容器に充填された医薬を市場に提供することができる。   According to the present invention, a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof in a stable and high concentration, even if the pharmaceutical composition is contained in a single resin layer container. A resin container that can be stably held and a medicine filled in a resin container that can stably hold a pharmaceutical composition can be provided to the market.

図１は実施例で用いた容器構造を示す。１は樹脂壁面であり、２は弾性体による押し上げ構造を示し、３は可動栓を示す。FIG. 1 shows the container structure used in the examples. 1 is a resin wall surface, 2 is a push-up structure by an elastic body, and 3 is a movable stopper.

＜１＞樹脂容器
以下、本発明に係る樹脂容器について、その一実施形態を示す図１を参照しつつ詳細に説明する。図１に示す実施形態は、内容物を充填可能な樹脂容器であって、樹脂壁面１と、弾性体による押し上げ構造２と、可動栓３を有する。樹脂壁面１により設けられる容器内部に、内容物を充填可能である。樹脂壁面１は、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５の範囲内である色で着色されている。 <1> Resin Container Hereinafter, a resin container according to the present invention will be described in detail with reference to FIG. 1 showing an embodiment thereof. The embodiment shown in FIG. 1 is a resin container that can be filled with contents, and includes a resin wall surface 1, a push-up structure 2 using an elastic body, and a movable plug 3. The contents inside the container provided by the resin wall surface 1 can be filled. The resin wall surface 1 is Munsell color coordinates, hue (H) is 7.0Y to 9.99Y or 7.0YR to 9.99YR, lightness (V) is 1.0 to 6.0, and saturation (C) is. It is colored with a color in the range of 0.5 to 7.5.

本発明の樹脂容器は、樹脂面が着色されていることを特徴とし、着色を必須の構成要素とする。前記着色は特定の色であり、マンセル色座標で、色相（Ｈ）が７．０Ｙ〜９．９９Ｙ又は７．０ＹＲ〜９．９９ＹＲ、より好ましくは、７．３Ｙ〜９．８Ｙ又は７．３ＹＲ〜９．８ＹＲ、明度（Ｖ）が１．０〜６．０、より好ましくは１．５〜５．５、彩度（Ｃ）が０．５〜７．５、より好ましくは０．５〜６の色に着色されていることを構成要素とする。具体的な色としては、灰色、緑色又は茶色が好ましく、マンセル色座標に従えば、色相が７．０Ｙ〜８．６Ｙ、明度が４．０〜６．０、彩度が０．５〜１．０の灰色、色相が９．０Ｙ〜９．９Ｙ、明度が１．５〜２．５、彩度が６〜７．５の緑色、及び、色相が８ＹＲ〜９ＹＲ、明度が１．５〜２．０、彩度が４〜５の茶色が好ましく例示できる。この様な着色を行うための顔料としては、白であれば、二酸化チタン、酸化亜鉛、黒であれば、鉄黒、赤であればベンガラ、トルイジンレッド、キナクリドンレッド、青であれば群青、紺青、フタロシアニンブルー、緑であればフタロシアニングリーン、クロムグリーン、カドミウムグリーン、黄色であれば、黄色酸化鉄、アゾイエローなどが利用できる。
ここで、マンセル色度座標とは、マンセル（Ｈ．Ａ．Ｍｕｎｓｅｌｌ）によって考案された、明度（Ｖ）、彩度（Ｃ）及び色相（Ｈ）の３軸で色を表現する表色系のことであり、座標値による人の感覚的な色認識の表現に優れていると言われている。一般に、色は３つの独立した刺激値の組合せで表現できることが知られており、ＲＧＢ表色系、ＸＹＺ表色系等が存するが、色度座標から感覚的に色を最もイメージしやすいのはマンセル表色系であると言われている（日本色彩学会編「新編色彩科学ハンドブック」、財団法人東京大学出版、昭和６０年９月１０日）。 The resin container of the present invention is characterized in that the resin surface is colored, and coloring is an essential component. The coloring is a specific color, and the hue (H) is 7.0Y to 9.99Y or 7.0YR to 9.99YR, more preferably 7.3Y to 9.8Y or 7.3YR in Munsell color coordinates. To 9.8 YR, lightness (V) of 1.0 to 6.0, more preferably 1.5 to 5.5, saturation (C) of 0.5 to 7.5, more preferably 0.5 to The component is colored in 6 colors. Specific colors are preferably gray, green, or brown. According to Munsell color coordinates, the hue is 7.0Y to 8.6Y, the lightness is 4.0 to 6.0, and the saturation is 0.5 to 1. 0.0 gray, hue 9.0Y-9.9Y, lightness 1.5-2.5, saturation 6-7.5 green, and hue 8YR-9YR, lightness 1.5- 2.0 and brown having a saturation of 4 to 5 can be preferably exemplified. As pigments for such coloring, titanium dioxide, zinc oxide, white if black, iron black, red if Bengala, toluidine red, quinacridone red, blue if ultramarine, bitumen For phthalocyanine blue, green, phthalocyanine green, chrome green, cadmium green, and yellow, yellow iron oxide, azo yellow, and the like can be used.
Here, Munsell chromaticity coordinates are the color system of the color system that was devised by Munsell (HA Munsell) and expresses colors with three axes of lightness (V), saturation (C), and hue (H). It is said that it is excellent in the expression of human perceptual color recognition by coordinate values. In general, it is known that a color can be represented by a combination of three independent stimulus values, and there are RGB color system, XYZ color system, etc. It is said to be a Munsell color system (“New Color Science Handbook” edited by the Japan Color Society, published by the University of Tokyo, September 10, 1985).

また、かかる樹脂容器は、遮光されていることも構成要素とする。本発明に言う遮光とは、樹脂容器の紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さないことを意味する。より詳細には、樹脂容器の樹脂片を紫外・可視吸光度計に設置し、紫外部吸収、可視部吸収を測定しても、何れも透過度が５％以下、好ましくは０％であることを意味する。
紫外可視吸光度スペクトルの測定は、例えば、紫外・可視吸光度計（Ｖ−６６０：日本分光株式会社製）において、波長２００〜７５０ｎｍで行うことができる。
即ち、本発明の医薬における、樹脂容器は特定の色で少なくとも樹脂面の一部が、好ましくは内容物との接触面が着色されているものであって、遮光効果を有することを必須の構成とするといえる。従来、容器に種々の機能を持たせるために、多層構造を採用することが行われている。本発明では、前記の色範囲において、樹脂容器を構成する樹脂層が一層であっても、上記の一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を安定に保持できる。従って、かかる着色面の外側に加色のための層などを配することも可能であり、この様な形態であっても本発明の技術範囲に属する。遮光は十分であっても前記色範囲に属さない場合は、医薬組成物を安定に保持できない場合が存する。この
ことより、本発明の樹脂容器に充填された医薬組成物の安定性は、光の直接作用によってではなく、容器などを介した二次的或いは間接的な作用によるものと推察される。この様に光の直接作用によらない安定性の低下は一般的には知られていない。従って、かかる状況下、容器を特定の色で着色することによって医薬組成物の安定性を維持できる効果は、格別な効果といえる。本発明の樹脂容器はかかる効果を有することを特徴とする。 In addition, the resin container is also configured to be shielded from light. The shading referred to in the present invention means that it does not exhibit transparency in the measurement of the UV-visible absorbance spectrum of a resin container. More specifically, even if the resin piece of the resin container is placed in an ultraviolet / visible absorptiometer and the ultraviolet absorption and visible absorption are measured, the transmittance is 5% or less, preferably 0%. means.
The measurement of the UV-visible absorbance spectrum can be performed at a wavelength of 200 to 750 nm in, for example, an UV / visible absorbance meter (V-660: manufactured by JASCO Corporation).
That is, in the medicine of the present invention, the resin container has a specific color and at least a part of the resin surface, preferably the contact surface with the contents, and has a light shielding effect. It can be said that. Conventionally, a multi-layer structure has been adopted in order to give the container various functions. In the present invention, the pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof is stably produced in the above color range even if the resin layer constituting the resin container is a single layer. Can hold. Therefore, it is possible to dispose a layer for adding color on the outer side of the colored surface, and such a form belongs to the technical scope of the present invention. If the light shielding is sufficient but does not belong to the color range, there may be cases where the pharmaceutical composition cannot be stably retained. From this, it is surmised that the stability of the pharmaceutical composition filled in the resin container of the present invention is not due to the direct action of light but to the secondary or indirect action via the container or the like. Such a decrease in stability not due to the direct action of light is not generally known. Therefore, under such circumstances, the effect of maintaining the stability of the pharmaceutical composition by coloring the container with a specific color can be said to be a special effect. The resin container of the present invention has such an effect.

また、容器の形状は前記の条件を充足する限りにおいて、通常医薬で使用されているものを採用することができる。例えば、瓶（ボトル）形状、チューブ形状、ジャー形状などが好適に例示でき、本発明の医薬組成物を充填することを考慮すれば、特に瓶形状が好適に例示できる。
さらに、形状の面では、好ましいものを例示すれば、図１に示すような、患部への押しつけにより、開口する構造を有するボトル形状である。即ち、図１のボトル形状は、ボトル形状であり、先端部に副室を設け、該副室と容器本体の薬剤収納部の連結部に弾性体で開閉すべき構造（弾性体による押し上げ構造及び可動栓）を設け、該構造は、通常は弾性体により閉じられており、患部接触部の棒状の押し込み部を押し込むことにより開口する構造となっている。該棒状の押し込み部は、複数の縦方向の切り込みが設けられており、患部にこの部分を押しつけて連結部を開口した場合に、容器本体の薬剤収納部に収納された薬剤が副室に流れ込み、更には溝部を流れて、一定量の薬剤が連続的に患部に供給される構造となっている。
また、材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリエステル、ポリアミドなどが好適に例示でき、本発明の医薬組成物を充填することを考慮すれば、ポリエチレン或いはポリプロピレンがより好ましく、ポリエチレンが更に好ましい。かかる樹脂には、遮光の目的で二酸化チタンや酸化亜鉛などの金属酸化物を含有せしめることができる。コストの面からは、製造コストの面と製造方法の面から、着色層ただ一層にすることが好ましい。
容器は前記の条件を充足する限りにおいて、通常医薬で使用されている容器の製造方法を採用することができる。例えば、樹脂容器の着色した樹脂面は、樹脂自体を着色することもできるし、樹脂内部を医薬組成物に影響しない着色剤等で着色することもできる。
着色剤としては、上記の着色剤等を用いることができる。 In addition, as long as the above-described conditions are satisfied, a container that is usually used in medicine can be employed. For example, a bottle shape, a tube shape, a jar shape and the like can be preferably exemplified, and a bottle shape can be particularly preferably exemplified in consideration of filling with the pharmaceutical composition of the present invention.
Furthermore, in terms of shape, a preferable example is a bottle shape having a structure that opens as shown in FIG. That is, the bottle shape in FIG. 1 is a bottle shape, and a sub chamber is provided at the tip, and a structure that should be opened and closed by an elastic body at the connecting portion between the sub chamber and the drug storage section of the container body (push-up structure by the elastic body and A movable stopper) is provided, and the structure is normally closed by an elastic body, and has a structure that opens by pushing a rod-like pushing portion of the affected part contact portion. The rod-shaped push-in portion is provided with a plurality of longitudinal cuts, and when this portion is pressed against the affected part and the connecting part is opened, the medicine stored in the medicine storage part of the container body flows into the sub chamber. In addition, a certain amount of medicine is continuously supplied to the affected area through the groove.
In addition, examples of suitable materials include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, acrylic resin, polyester, polyamide, and the like. In view of filling the pharmaceutical composition of the present invention, polyethylene or polypropylene is more preferable, and polyethylene is more preferable. Further preferred. Such a resin can contain a metal oxide such as titanium dioxide or zinc oxide for the purpose of light shielding. From the viewpoint of cost, it is preferable to use a single colored layer from the viewpoint of manufacturing cost and manufacturing method.
As long as the above-mentioned conditions are satisfied, the container manufacturing method generally used in medicine can be adopted. For example, the colored resin surface of the resin container can color the resin itself, or the interior of the resin can be colored with a colorant or the like that does not affect the pharmaceutical composition.
As the colorant, the above colorants and the like can be used.

＜２＞医薬組成物
本発明の樹脂容器において、充填されるに好ましい医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有することを特徴とする。かかる一般式（Ｉ）に表される化合物としては、Ｒ１が塩素原子であり、Ｒ２が水素原子であるラノコナゾール、Ｒ１、Ｒ２ともに塩素原子であるルリコナゾールなどが好適に例示できる。これらの何れをも当該医薬組成物は含有することができる。かかる成分の製造方法は既に知られている（例えば、特開平０９−１００２７９号公報など）。かかる医薬組成物において、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及びその塩の好ましい含有量は、０．１〜２０質量％が好ましく、０．２〜１０質量％がより好ましい。これはかかる量範囲において、安定性を維持できるからである。特に、医薬組成物を爪用の製剤として用いる場合は、透明で一様な溶液であって、一般式（Ｉ）に表される化合物の濃度が高いものが好ましく、具体的には、
Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを溶剤とし、一般式（Ｉ）に表される化合物の医薬組成物における含有量が、総量に対して３〜８質量％であり、より好ましくは４〜６質量％である、医薬組成物が特に好ましく例示できる。 <2> Pharmaceutical Composition In the resin container of the present invention, a preferable pharmaceutical composition to be filled contains the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof. Preferred examples of the compound represented by the general formula (I) include lanaconazole in which R 1 is a chlorine atom and R 2 is a hydrogen atom, and luliconazole in which R 1 and R 2 are both chlorine atoms. The pharmaceutical composition can contain any of these. A method for producing such a component is already known (for example, JP 09-1000027 A). In such a pharmaceutical composition, the content of the compound represented by the general formula (I) and the salt thereof is preferably 0.1 to 20% by mass, and more preferably 0.2 to 10% by mass. This is because stability can be maintained in this amount range. In particular, when the pharmaceutical composition is used as a preparation for nails, a transparent and uniform solution having a high concentration of the compound represented by the general formula (I) is preferable. Specifically,
Using N-alkyl-2-pyrrolidone as a solvent, the content of the compound represented by formula (I) in the pharmaceutical composition is 3 to 8% by mass, more preferably 4 to 6% by mass, based on the total amount. The pharmaceutical composition is particularly preferably exemplified.

前記医薬組成物において、その剤形は、爪製剤以外にも、通常医薬として使用されている剤形にも適用することができる。この様な場合の剤形としては、乳化型或いは可溶化型のローション剤形、乳液剤形、クリーム剤形、軟膏剤形等が好適に例示できる。これらの中ではローション剤形が特に好ましい。これはローション剤形において、光などに対する安定性が特に重大な課題となりやすいためである。   In the pharmaceutical composition, the dosage form can be applied to a dosage form usually used as a medicine in addition to the nail preparation. As the dosage form in such a case, an emulsion type or a solubilized lotion dosage form, an emulsion dosage form, a cream dosage form, an ointment dosage form and the like can be preferably exemplified. Of these, lotion dosage forms are particularly preferred. This is because in a lotion dosage form, stability against light or the like tends to be a particularly serious problem.

本発明の医薬組成物はＮ−アルキルピロリドンを含有することを特徴とするが、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のＮ−アルキル−２−ピロリドン類のルリコナゾールに対しての、爪中への浸透性の良さ、立体安定性向上作用などの優れた作用を利用することを特徴とするものであり、この意味において、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを含有することを必須構成要素とする。Ｎ−アルキル−２−ピロリドンとしては、アルキル基が炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドンなどが好ましく例示でき、アルキル基の炭素鎖の短いものがより好ましく、具体的には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドンの順に好ましい。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。本発明の医薬組成物における、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で６〜１５質量％であり、より好ましくは７〜１２質量％である。これは少なすぎるとＮ−アルキル−２−ピロリドンの好ましい特性が発現されない場合が存し、多すぎると、結晶化などの好ましくない現象が生じる場合が存するためである。   The pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that it contains N-alkylpyrrolidone, but penetration of N-alkyl-2-pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone into luliconazole into nail It is characterized by using excellent actions such as good quality and steric stability improving action, and in this sense, it contains N-alkyl-2-pyrrolidone as an essential component. As N-alkyl-2-pyrrolidone, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. For example, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-propyl-2-pyrrolidone, N -Butyl-2-pyrrolidone and the like can be preferably exemplified, and those having a short carbon chain of the alkyl group are more preferable. Specifically, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-propyl-2 -Pyrrolidone and N-butyl-2-pyrrolidone are preferred in this order. Such a component may contain only one species, or may contain two or more species in combination. The preferable content of N-alkyl-2-pyrrolidone in the pharmaceutical composition of the present invention is 6 to 15% by mass, more preferably 7 to 12% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition. This is because if the amount is too small, the preferable characteristics of N-alkyl-2-pyrrolidone may not be expressed, and if the amount is too large, an undesirable phenomenon such as crystallization may occur.

本発明の医薬組成物は、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンの他に、ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンを１〜３質量％、より好ましくは１〜２質量％含有することを必須の構成要素とする。ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンはルリコナゾールを可溶化する作用を有するが、その反面、製剤系に加工した場合に、低温保存条件下で結晶析出を誘発しやすい特性を有している。これを前記の量範囲にコントロールすることにより、この様な結晶析出の問題を解決し、高濃度製剤を可能とすることができる。即ち、ベンジルアルコール等のヒドロキシアルキルベンゼンの配合量が前記の配合量より少なすぎても、多すぎても何れもルリコナゾールが３質量％を越えて、実使用に耐える程度に溶液安定性の良い製剤を得ることが出来ない場合が存する。   In addition to N-alkyl-2-pyrrolidone, the pharmaceutical composition of the present invention contains 1 to 3% by mass, more preferably 1 to 2% by mass of hydroxyalkylbenzene such as benzyl alcohol as an essential component. . Hydroxyalkylbenzenes such as benzyl alcohol have the effect of solubilizing luliconazole, but on the other hand, when processed into a pharmaceutical system, they have the property of easily inducing crystal precipitation under low temperature storage conditions. By controlling this within the above-mentioned amount range, such a problem of crystal precipitation can be solved and a high-concentration preparation can be made possible. That is, even if the amount of hydroxyalkylbenzene such as benzyl alcohol is too small or too much than the above amount, luliconazole exceeds 3% by mass, and the formulation has good solution stability to the extent that it can withstand actual use. There are cases where you cannot get it.

前記ヒドロキシアルキルベンゼンにおける、アルキル基としては炭素数１〜４のものが好ましく、具体的には、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、フェニルプロパノール、フェニルブタノール等が好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。特に好ましいものは、ベンジルアルコール乃至はフェネチルアルコールであり、より好ましくはベンジルアルコールである。ヒドロキシアルキルベンゼンを上記の様な含有量で含有させることにより、前記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の低温域、例えば、５℃付近での保存において、溶状を安定させ、結晶析出を防ぐ作用を発揮する。   In the hydroxyalkylbenzene, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specific examples include benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenylpropanol, and phenylbutanol. Such a component may contain only one species, or may contain two or more species in combination. Particularly preferred is benzyl alcohol or phenethyl alcohol, and more preferred is benzyl alcohol. By containing the hydroxyalkylbenzene in the above-described content, the solution is stabilized in the low temperature range of the compound represented by the general formula (I) and / or the salt thereof, for example, in the vicinity of 5 ° C., It works to prevent crystal precipitation.

本発明の医薬組成物は、好ましい態様として、二塩基酸のジエステルを含有することを特徴とする。二塩基酸のジエステルとしては、本発明においては炭酸ジエステルを包含しない。二塩基酸ジエステルとしては、例えば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジプロピルなどが特に好適に例示できる。これらの中ではアジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。かかる成分は、ベンジルアルコールを含有するルリコナゾールの溶液において、低温下での結晶析出を防ぐ作用を有する。この作用は、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンのルリコナゾールに対する可溶性を補完するものである。この様な作用を発現するためには、二塩基酸のジエステルを総量で、医薬組成物全量に対して、１０〜１６質量％含有することが好ましく、１２〜１４質量％含有することがより好ましい。   The pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing a diester of a dibasic acid as a preferred embodiment. Diesters of dibasic acids do not include carbonic acid diesters in the present invention. As the dibasic acid diester, for example, diethyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, dipropyl sebacate and the like can be particularly preferably exemplified. Of these, diisopropyl adipate is particularly preferred. Such a component has an action of preventing crystal precipitation at a low temperature in a solution of luliconazole containing benzyl alcohol. This action complements the solubility of N-alkyl-2-pyrrolidone in luliconazole. In order to express such an action, the diester of dibasic acid is preferably contained in a total amount of 10 to 16% by mass, more preferably 12 to 14% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical composition. .

本発明の医薬組成物は、好ましい態様において、有機酸を３〜６質量％、より好ましくは、４〜５質量％含有することを特徴とする。有機酸としては、α−ヒドロキシ酸が好ましく、中でも、乳酸、グリコール酸がより好ましい。かかる成分は、医薬組成物を爪の表面に塗付したときに瞬間的に結晶が析出する様な事象を抑制する働きに優れる。又、低温保存時における結晶の析出の抑制、低温保存による、塗布時の結晶析出の容易化の抑制作用も同様に発現する。これをもって、本発明の医薬組成物が、その特性を阻害されることなく、優れた組織浸透性を具現化できる。 In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention contains 3 to 6% by mass, more preferably 4 to 5% by mass of an organic acid. As the organic acid, α-hydroxy acid is preferable, and lactic acid and glycolic acid are more preferable. Such components, excellent function of suppressing the phenomenon such as momentarily crystals precipitate when exposed coating the pharmaceutical composition to the nail surface. In addition, the effect of suppressing the precipitation of crystals during storage at low temperatures and the effect of suppressing the easy precipitation of crystals during coating by storage at low temperatures are also exhibited. With this, the pharmaceutical composition of the present invention can embody excellent tissue permeability without hindering its properties.

本発明の医薬組成物は、前記成分以外に、エタノールなどのアルコール類、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの被膜形成剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の保湿剤、リン酸等の安定化剤、メチルエチルケトン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の溶剤等の、通常、医薬組成物で使用されている成分を含有することができる。本発明の医薬組成物は、これらの必須成分、任意成分を組み合わせて、常法に従って処理することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、以下の製造方法により、製造することができる。
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部（例えば、医薬組成物全量に対し、１〜５質量％）でルリコナゾールを濡らし、これにベンジルアルコールと有機酸とを加えて分散させた後、これに残余の成分を加えて製造する。
又、この様な特に爪組織に配向しやすい性質を生かして爪真菌症用の医薬組成物として利用することができる。 In addition to the above components, the pharmaceutical composition of the present invention comprises alcohols such as ethanol, film forming agents such as polyvinylpyrrolidone and methylcellulose, humectants such as propylene glycol and polyethylene glycol, stabilizers such as phosphoric acid, methyl ethyl ketone, Ingredients usually used in pharmaceutical compositions, such as solvents such as chain fatty acid triglycerides, can be included. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by combining these essential components and optional components and treating them according to a conventional method.
The pharmaceutical composition of the present invention can be preferably produced by the following production method.
A portion of N-methyl-2-pyrrolidone (for example, 1 to 5% by mass based on the total amount of the pharmaceutical composition) is wet with luliconazole, and benzyl alcohol and an organic acid are added and dispersed therein. It is manufactured by adding the ingredients.
In addition, it can be used as a pharmaceutical composition for onychomycosis by taking advantage of the property of being easily oriented to the nail tissue.

すなわち、本発明の医薬又は医薬組成物は、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。   That is, the medicament or pharmaceutical composition of the present invention is preferably used for treating a disease caused by a fungus or preventing aggravation using the characteristics of the compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof. Examples of fungal diseases include foot ringworms such as athlete's foot, body ringworms such as Candida and Denpu, and hard keratinous ringworm such as onychomycosis. It is particularly preferred for use in the treatment of hard keratin moieties such as ringworm. The effect of the pharmaceutical composition of the present invention is particularly suitably expressed in the nail, but also extends to normal dermatomycosis, so that the pharmaceutical composition for dermatomycosis satisfying the constitution of the present invention is also within the technical scope of the present invention. Belonging to. Examples of such dermatomycosis include keratoproliferative type ringworm that appears on the heel of foot tinea and tinea pedis. In the above dermatomycosis, the application of the present invention to keratoproliferative type tinea which is difficult to achieve an effect is preferable since the effect of the present invention is remarkably exhibited.

その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されている一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩の使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。 The mode of use can be appropriately selected in consideration of the patient's weight, age, sex, symptoms, etc. In general, in the case of an adult, the compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof is reduced to 0. It is preferable to administer 01 to 1 g. Moreover, the usage-amount of the compound represented by general formula (I) and / or its salt normally used for the disease by fungi can be referred.
For example, in the case of an external preparation, an appropriate amount can be applied to the site of the disease once or several times a day, and such treatment is preferably performed every day. Particularly for onychomycosis, luliconazole, which is an active ingredient in an amount that cannot be achieved with conventional preparations, can be transferred into the nail. Thereby, it is possible to treat onychomycosis only by external use without taking an antifungal agent for a long time. In addition, recurrence and reinfection are a major problem in onychomycosis, but such recurrence and reinfection can be prevented by administering the pharmaceutical composition of the present invention for 1 to 2 weeks after sedation of symptoms. . In such a form, the pharmaceutical composition of the present invention has a preventive effect.

本発明の医薬組成物は、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定的に維持することができ、一実施形態では以下の１）〜６）の物性のいずれか、または全てを有する。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して
０．２質量％以下である。
５）Ｚ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
なお、結晶の析出は、肉眼による観察により測定できる。
ルリコナゾールの異性体の含有量は、例えば、ルリコナゾール及びその光学異性体を分離できる光学活性な固定相を用いて液体クロマトグラフィーによってそれらを光学分割し、得られたチャートの光学異性体のピークの面積により求めることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can stably maintain a high concentration of the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof, and in one embodiment, the following physical properties 1) to 6) Any or all of
1) No crystals are deposited under storage conditions for 3 years at room temperature.
2) The content of the SE form of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
3) The Z-form content of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
4) The amount of SE produced is 0.2% by mass or less with respect to the amount of luliconazole under storage conditions of 40 ° C. for 6 months.
5) The production amount of Z-form is 0.2% by mass or less with respect to the blending amount of luliconazole under the storage conditions of 6 months at 40 ° C.
6) No crystals are deposited on the nail immediately after application on the nail.
The crystal precipitation can be measured by observation with the naked eye.
The content of the isomers of luliconazole is determined by, for example, optically resolving them by liquid chromatography using an optically active stationary phase capable of separating luliconazole and its optical isomers, and the peak area of the optical isomers in the resulting chart. It can ask for.

（３）医薬
本発明の医薬は、上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、本発明の樹脂容器に充填してなる、医薬である。
本発明の樹脂容器において、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を安定的に維持できる。したがって、本発明の医薬は、上記特定の組成により、高濃度の上記一般式（Ｉ）に表される化合物及び／又はその塩を含有する本発明の医薬組成物を、本発明の樹脂容器に充填してなる、医薬である。 (3) Medicine The medicine of the present invention is a medicine obtained by filling the resin container of the present invention with a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (I) and / or a salt thereof.
In the resin container of the present invention, a high concentration of the compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof can be stably maintained. Therefore, according to the pharmaceutical composition of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention containing a high concentration of the compound represented by the general formula (I) and / or a salt thereof according to the above specific composition in the resin container of the present invention. It is a medicine that is filled.

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

＜実施例１＞
表２に示す処方に従って、本発明の医薬組成物を製造した。即ち、メチルエチルケトンでルリコナゾールを湿潤させ、これにポリエチレングリコールを加えて一様に分散させ、続いて残余の部分を加えて加熱溶解させ、冷却して、本発明の医薬組成物を得た。高速液体クロマトグラフィー（条件：カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１３％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（５４：４５：１、ｖ／ｖ／ｖ）溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）でルリコナゾールの不純物であるＳＥ体およびＺ体の生成量を測定した。
以下に示す表１の性状の容器を準備した。即ち、白い顔料として二酸化チタン、黄色の顔料として黄色酸化鉄、青色色素として紺青とフタロシアニンブルー、緑色の色素としてフタロシアニングリーン、クロムグリーンを用い、赤色の色素として、キナクリドンレッド、ベンガラを用い、黒色色素として黒酸化鉄を用い、樹脂全量に対して２質量％になるように顔料を加え、顔料比を変えて適宜調整し、目標の色を調色した。上記顔料を、溶融した樹脂に加え、吹き出し中空成形により、容器を作製した。
容器材料の着色した樹脂面を含む壁面について、紫外可視吸光度スペクトルを測定（Ｖ−６６０：日本分光株式会社製、２００〜７５０ｎｍ）した。
これに表２に示す医薬組成物を充填し、下記の２条件で光照射試験を行った。照射試験終了後、医薬組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフィーでルリコナゾールの不純物であるＳＥ体およびＺ体の生成量を測定するとともに、液の性状を肉眼で観察した。結果を表３に示す。
表３の結果から、サンプル１〜３の灰色、茶色、緑色の容器に充填した本発明の医薬は、容器による遮光下光安定性に優れることが判る。また、全てのサンプルにおいて紫外・可視光の透過度は０％であることから、単に遮光のみではこの様な効果を奏しないことも判る。 <Example 1>
According to the formulation shown in Table 2, the pharmaceutical composition of the present invention was produced. That is, luliconazole was moistened with methyl ethyl ketone, and polyethylene glycol was added thereto and dispersed uniformly. Subsequently, the remaining part was added, dissolved by heating, and cooled to obtain the pharmaceutical composition of the present invention. High performance liquid chromatography (conditions: column; Inertsil ODS-2 4.6 × 150 mm, column temperature; 40 ° C., mobile phase; 0.13% 1-undecane sodium sulfonate mixture (water / acetonitrile / acetic acid (54:45: 1, v / v / v) solution, flow rate: 1.0 mL / min., Detection; 295 nm), the amount of SE and Z forms, which are impurities of luliconazole, was measured.
The container of the property of Table 1 shown below was prepared. That is, titanium dioxide as a white pigment, yellow iron oxide as a yellow pigment, bitumen and phthalocyanine blue as blue pigments, phthalocyanine green and chrome green as green pigments, quinacridone red and bengara as red pigments, black pigments As a black iron oxide, a pigment was added so as to be 2% by mass based on the total amount of the resin, and the target ratio was adjusted by changing the pigment ratio as appropriate. The pigment was added to the molten resin, and a container was prepared by blowout hollow molding.
About the wall surface including the colored resin surface of the container material, an ultraviolet-visible absorbance spectrum was measured (V-660: manufactured by JASCO Corporation, 200 to 750 nm).
This was filled with the pharmaceutical composition shown in Table 2, and a light irradiation test was conducted under the following two conditions. After completion of the irradiation test, the pharmaceutical composition was taken out, and the amounts of SE and Z forms, which are impurities of luliconazole, were measured by high performance liquid chromatography, and the properties of the liquid were observed with the naked eye. The results are shown in Table 3.
From the results in Table 3, it can be seen that the pharmaceuticals of the present invention filled in the gray, brown, and green containers of Samples 1 to 3 are excellent in light stability under light shielding by the containers. Moreover, since the transmittance of ultraviolet and visible light is 0% in all samples, it can be seen that such an effect is not achieved only by shading.

＜光照射試験条件１＞
白色蛍光灯： 白色蛍光灯 ナショナル ＦＬＲ−２０Ｓ・Ｗ／Ｍ
総照度 ： １２０万ｌｘ／ｈ
設定照度 ： ５ｋｌｘ
照射日数 ： １０日 <Light irradiation test condition 1>
White fluorescent lamp: White fluorescent lamp National FLR-20S / W / M
Total illuminance: 1.2 million lx / h
Setting illuminance: 5klx
Irradiation days: 10 days

＜光照射試験条件２＞
近紫外線蛍光灯： 蛍光ケミカルランプ ＦＬＲ−２０Ｓ・ＢＬ／Ｍ−（Ａ）
総近紫外線放射エネルギー： ２００Ｗ／ｈ／ｍ２
設定紫外線強度： １５Ｗ／ｍ２
照射時間 ： １３．５時間 <Light irradiation test condition 2>
Near UV fluorescent lamp: Fluorescent chemical lamp FLR-20S / BL / M- (A)
Total near-ultraviolet radiation energy: 200 W / h / m 2
Setting UV intensity: 15 W / m 2
Irradiation time: 13.5 hours

＜実施例２＞
表４に示す処方に従って、本発明の医薬組成物１を製造した。即ち、ルリコナゾールの全量を、Ｎ−メチル−２−ピロリドンの一部で湿らせ、これにベンジルアルコール全量を加え、更に乳酸を加え、残余のＮ−メチル−２−ピロリドン及びアジピン酸ジイソプロピルの全量を加え、よく攪拌混合した後にエタノール、ポリビニルピロリドンを加えて、加熱混合し、可溶化し、室温まで攪拌冷却し本発明の医薬組成物１を得た。このものの製造直後のＳＥ体の含有量は、０．２７質量％であり、４０℃６ヶ月保存後のサンプルのＳＥ
体の含有量は０．２７質量％であり、新たなＳＥ体は殆ど生成しなかった。又、Ｚ体については、製造直後が０．０３質量％であり、４０℃６ヶ月保存後のサンプルのＳＥ体の含有量は０．０５質量％であり、保存による生成量は０．０２質量％であった。また、室温での９ヶ月の長期保存試験後も結晶析出は観察されなかった。一般的に、４０℃での６ヶ月の長期保存試験結果、及び室温での９ヶ月の長期保存試験結果は、室温で３年保存の結果と近似しており、室温で３年保存の結果とみなすことができる。又、使用時に爪上に結晶析出はみえなかった。これよりこの製剤は、以下の１）〜６）の条件を充足していることが判った。
１）室温で３年間の保存条件で結晶を析出しない。
２）ルリコナゾールのＳＥ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
３）ルリコナゾールのＺ体の含有量は、ルリコナゾールの配合量に対して０．５質量％以下である。
４）ルリコナゾールのＳＥ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
５）ルリコナゾールのＺ体の生成量は、４０℃で６ヶ月の保存条件で、ルリコナゾールの配合量に対して０．２質量％以下である。
６）爪上に塗布した直後に爪上に結晶を析出しない。
これより、この製剤においてはＮ−メチル−２−ピロリドンの爪中への浸透性の良さ、立体安定性向上作用等の特性を保持していることがわかる。
また、以下の参考例１、２にも示すように、通常、８質量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する組成物においては、３質量％のルリコナゾールを安定溶解することも困難であるにもかかわらず、本発明の医薬組成物においては５質量％のルリコナゾールを安定溶解することができることも判る。 <Example 2>
According to the formulation shown in Table 4, the pharmaceutical composition 1 of the present invention was produced. That is, moisten the total amount of luliconazole with a part of N-methyl-2-pyrrolidone, add the total amount of benzyl alcohol, add lactic acid, and add the total amount of remaining N-methyl-2-pyrrolidone and diisopropyl adipate. In addition, after thoroughly stirring and mixing, ethanol and polyvinylpyrrolidone were added, mixed by heating, solubilized, and stirred and cooled to room temperature to obtain the pharmaceutical composition 1 of the present invention. The SE content of this product immediately after production is 0.27% by mass, and the SE of the sample after 6 months storage at 40 ° C.
The content of the body was 0.27% by mass, and almost no new SE body was generated. The Z-form is 0.03% by mass immediately after production, the SE content of the sample after storage at 40 ° C. for 6 months is 0.05% by mass, and the amount produced by storage is 0.02% by mass. %Met. In addition, no crystal deposition was observed after a long-term storage test of 9 months at room temperature. In general, the results of a long-term storage test of 6 months at 40 ° C. and a long-term storage test result of 9 months at room temperature are similar to the results of storage for 3 years at room temperature. Can be considered. Further, no crystal deposition was observed on the nail during use. From this, it was found that this preparation satisfied the following conditions 1) to 6).
1) No crystals are deposited under storage conditions for 3 years at room temperature.
2) The content of the SE form of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
3) The Z-form content of luliconazole is 0.5% by mass or less based on the blending amount of luliconazole.
4) The production amount of luriconazole SE form is 0.2% by mass or less with respect to the blending amount of luliconazole under storage conditions of 6 months at 40 ° C.
5) The production amount of Z-form of luliconazole is 0.2% by mass or less based on the blending quantity of luliconazole under storage conditions of 6 months at 40 ° C.
6) No crystals are deposited on the nail immediately after application on the nail.
From this, it can be seen that this preparation retains properties such as good permeability of N-methyl-2-pyrrolidone into the nail and steric stability improving action.
In addition, as shown in the following Reference Examples 1 and 2, it is also difficult to stably dissolve 3% by mass of luliconazole in a composition containing 8% by mass of N-methyl-2-pyrrolidone. Nevertheless, it can also be seen that 5 mass% of luliconazole can be stably dissolved in the pharmaceutical composition of the present invention.

＜実施例３＞
表５に示す処方に従って、実施例２と同様に本発明の医薬組成物２〜４を製造した。これらのものは製造直後透明な溶液の性状を呈した。また、室温での９ヶ月の長期保存試験を行い、結晶析出の程度を肉眼で調査した。結果を同じく表５に示す。これより、ベンジルアルコールの好ましい含有量は１〜３質量％であり、より好ましくは１〜２質量％であることが判る。 <Example 3>
According to the formulation shown in Table 5, the pharmaceutical compositions 2 to 4 of the present invention were produced in the same manner as in Example 2. These exhibited the properties of a clear solution immediately after production. In addition, a long-term storage test of 9 months at room temperature was conducted, and the degree of crystal precipitation was examined with the naked eye. The results are also shown in Table 5. This shows that the preferable content of benzyl alcohol is 1 to 3% by mass, and more preferably 1 to 2% by mass.

＜実施例４＞
表６に示す処方に従って、実施例２と同様に本発明の医薬組成物５および６を製造した。これらのものは製造直後透明な溶液の性状を呈した。また、室温での９ヶ月の長期保存試験を行い、結晶析出の程度を肉眼で調査した。結果を同じく表６に示す。アジピン酸ジイソプロピルの好ましい含有量は、１１〜１６質量％であり、更に好ましくは１１〜１４質量％であることが判る。 <Example 4>
According to the formulation shown in Table 6, the pharmaceutical compositions 5 and 6 of the present invention were produced in the same manner as in Example 2. These exhibited the properties of a clear solution immediately after production. In addition, a long-term storage test of 9 months at room temperature was conducted, and the degree of crystal precipitation was examined with the naked eye. The results are also shown in Table 6. The preferable content of diisopropyl adipate is 11 to 16% by mass, and more preferably 11 to 14% by mass.

＜実施例５＞
実施例２の医薬組成物１を実施例１のサンプル１の容器に充填し、本発明の医薬とした。このものは高濃度のルリコナゾールを含有しているにもかかわらず、４０℃での６ヶ月の保存試験で安定であった。 <Example 5>
The pharmaceutical composition 1 of Example 2 was filled in the container of Sample 1 of Example 1 to obtain the medicament of the present invention. Although it contained a high concentration of luliconazole, it was stable in a 6 month storage test at 40 ° C.

＜参考例１＞
表７に示す処方に従って、ルリコナゾールの製剤を作製した。即ち、ルリコナゾールにベンジルアルコールを加え、溶解した後、エタノール、アジピン酸ジイソプロピル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、乳酸の順に加え、加熱可溶化し、しかる後、室温まで冷却し、透明な溶液の性状の製剤を得た。これを５℃で２週間保存したところ、結晶が析出した。この系ではベンジルアルコールの量が本発明範囲よりも多く、ルリコナゾールの配合限度は３質量％未満であることが判る。 <Reference Example 1>
According to the formulation shown in Table 7, a formulation of luliconazole was prepared . That is, after adding benzyl alcohol to luliconazole and dissolving it, ethanol, diisopropyl adipate, N-methyl-2-pyrrolidone, and lactic acid are added in this order, solubilized by heating, and then cooled to room temperature to form a clear solution. The formulation was obtained. When this was stored at 5 ° C. for 2 weeks, crystals were precipitated. In this system, it can be seen that the amount of benzyl alcohol is larger than the range of the present invention, and the blending limit of luliconazole is less than 3% by mass.

＜参考例２＞
表８に示す処方に従って、参考例１と同様に操作して、透明な溶液の性状の医薬組成物を得た。このものは、５℃１２週間の保存で結晶析出を観察した。この様に、ベンジルアルコールの量が本発明範囲よりも多い、Ｎ−アルキル−２−ピロリドンを含有するルリコナゾール溶液製剤においては、ルリコナゾールの配合限度は３質量％であることが判る。 <Reference Example 2>
According to the formulation shown in Table 8, the same operation as in Reference Example 1 was performed to obtain a pharmaceutical composition having a transparent solution property. In this product, crystal precipitation was observed after storage at 5 ° C. for 12 weeks. Thus, in the luliconazole solution preparation containing N-alkyl-2-pyrrolidone in which the amount of benzyl alcohol is larger than the range of the present invention, it can be seen that the blending limit of luliconazole is 3% by mass.

＜実施例６＞
医薬組成物１と同様に下記の表９に従って、医薬組成物７を調製した。このものを実施例１のサンプル１の容器に充填し、６０℃と４０℃に保存し、安定性を調べた。結果を表１０に示す。これより、医薬組成物７は、実施例１のサンプル１の容器に充填された状態において、優れた安定性を有することが判る。 <Example 6>
Similarly to the pharmaceutical composition 1, the pharmaceutical composition 7 was prepared according to the following Table 9. This was filled in the container of Sample 1 of Example 1 and stored at 60 ° C. and 40 ° C., and the stability was examined. The results are shown in Table 10. From this, it can be seen that the pharmaceutical composition 7 has excellent stability in the state where the container of the sample 1 of Example 1 is filled.

本発明は医薬に応用できる。   The present invention can be applied to medicine.

１・・・樹脂壁面
２・・・弾性体による押し上げ構造
３・・・可動栓 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 ... Resin wall surface 2 ... Push-up structure by an elastic body 3 ... Movable stopper

Claims (5)

内容物を充填可能な樹脂容器であって、
樹脂全量に対して全体で２質量％の白色顔料としての二酸化チタン、黒色顔料としての鉄黒、赤色顔料としてのベンガラ、キナクリドンレッド、青色顔料としての紺青、フタロシアニンブルー、緑色顔料としてのフタロシアニングリーン、クロムグリーン、黄色顔料としての黄色酸化鉄から選ばれる一種以上の顔料を含む樹脂からなることにより、該樹脂容器は、少なくとも内容物との接触面がマンセル色座標で色相が７．５６Ｙ、明度が５．０、彩度が０．７の灰、色相が９．４６Ｙ、明度が２．１、彩度が７．２の緑又は色相が８．４ＹＲ、明度が１．７、彩度が４．２の茶色に着色され、
該樹脂容器は、紫外可視吸光度スペクトルの測定において、透過性を示さない、
ルリコナゾール及び／又はその塩を含有する医薬組成物の収納用である樹脂容器。 A resin container that can be filled with contents,
Titanium dioxide as 2 wt% of white pigment throughout the resin total amount, iron black as a black pigment, red iron oxide as a red pigment, yellow Na quinacridone red, iron blue as blue pigment, phthalocyanine blue, phthalocyanine as a green pigment Green, chrome green, by comprising a resin containing at least one pigment selected yellow iron oxide or these as a yellow pigment, the resin container, the contact surface of at least contents are hue in the Munsell color coordinates 7.56 Y, ash with a lightness of 5.0 and chroma of 0.7 , hue of 9.46 Y, lightness of 2.1 , green with a saturation of 7.2 or hue of 8.4 YR, lightness of 1. 7 is colored brown with a saturation of 4.2 ,
The resin container does not show permeability in the measurement of UV-visible absorbance spectrum.
A resin container for storing a pharmaceutical composition containing luliconazole and / or a salt thereof. 前記樹脂容器の材質は、ポリプロピレン又はポリエチレンであることを特徴とする、請求項１に記載の樹脂容器。   The resin container according to claim 1, wherein a material of the resin container is polypropylene or polyethylene. ボトル容器であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の樹脂容器。   The resin container according to claim 1, wherein the resin container is a bottle container. ルリコナゾール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を、請求項１〜３の何れか１項に記載の樹脂容器に充填してなる、医薬。   The pharmaceutical which fills the resin container of any one of Claims 1-3 with the pharmaceutical composition containing a luliconazole and / or its salt. 前記医薬組成物は、ローション剤形であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬。   The medicament according to claim 4, wherein the pharmaceutical composition is a lotion dosage form.
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