JP5979075B2 - Time-of-flight mass spectrometer - Google Patents

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Description

本発明は飛行時間型質量分析装置（Time-of-Flight Mass Spectrometer、以下「ＴＯＦＭＳ」と略す）に関する。   The present invention relates to a time-of-flight mass spectrometer (hereinafter abbreviated as “TOFMS”).

ＴＯＦＭＳは一般に、電場により加速したイオンを電場及び磁場を有さない飛行空間に導入して自由飛行させ、検出器に到達するまでの飛行時間に応じて各種イオンを質量電荷比m/z毎に分離して検出するものである。ＴＯＦＭＳのイオン源としては、マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ＝Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization）法によるＭＡＬＤＩイオン源が最も広く利用されているが、それ以外にも、高速原子衝突（ＦＡＢ＝Fast Atom Bombardment）法、レーザ脱離イオン化（ＬＤＩ＝Laser Desorption/Ionization）法、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ＝Secondary Ion Mass Spectrometry）法、脱離エレクトロスプレイイオン化（ＤＥＳＩ＝Desorption Electrospray Ionization）法、プラズマ脱離イオン化法（ＰＤＩ＝Plasma Desorption Ionization）法などが利用されている。   In general, TOFMS introduces ions accelerated by an electric field into a flight space that does not have an electric field and a magnetic field to allow free flight, and various ions are supplied for each mass-to-charge ratio m / z depending on the flight time until reaching the detector. It is detected separately. As an ion source of TOFMS, a MALDI ion source based on a matrix-assisted laser desorption / ionization (MALDI) method is most widely used. In addition, a fast atom collision (FAB = Fast Atom) Bombardment method, laser desorption / ionization (LDI) method, secondary ion mass spectrometry (SIMS) method, desorption electrospray ionization (DESI) method, plasma desorption An ionization method (PDI = Plasma Desorption Ionization) method is used.

ＭＡＬＤＩイオン源を用いたＴＯＦＭＳでは、短時間のレーザ光照射によってサンプルから発生した各種イオンが電場の作用によりサンプル近傍から引き出され、加速されて飛行空間に送り込まれる。高い質量分解能を得るためには、イオンが飛行空間に導入される際に同一種の、つまり同一の質量電荷比を有するイオンの、初期速度ができるだけ揃っている必要がある。しかしながら、ＭＡＬＤＩイオン源では一般に、イオン発生時点でイオンが持つ初期エネルギのばらつきが大きく、そのために初期速度のばらつきが大きくなって時間収束性が悪化する。そこで、この問題を回避するために、遅延引出し法と呼ばれる手法が一般に利用されている。   In TOFMS using a MALDI ion source, various ions generated from a sample by laser beam irradiation for a short time are extracted from the vicinity of the sample by the action of an electric field, accelerated, and sent to the flight space. In order to obtain high mass resolution, it is necessary that the initial velocities of ions of the same species, that is, the same mass-to-charge ratio, be as uniform as possible when ions are introduced into the flight space. However, in the MALDI ion source, in general, the initial energy variation of the ions at the time of the ion generation is large, so that the initial velocity variation becomes large and the time convergence is deteriorated. Therefore, in order to avoid this problem, a technique called a delayed extraction method is generally used.

一般的な遅延引出し法では、サンプルにレーザ光を照射する際にはサンプルを載せたサンプルプレートと該プレートに対向して配置された引出し電極とを同電位としておく。これにより、サンプルプレートと引出し電極との間には電位勾配がないため、サンプルから発生したイオンはそれぞれが持つ初期速度に応じて拡散する。そして、レーザ光照射から一定時間（数十nsec程度）が経過した後にサンプルプレートから引出し電極に向かって大きな下向き傾斜の電位勾配を有する加速電場を形成し、これによってサンプルプレートと引出し電極との間の空間にある各種イオンを略同時に加速する。このとき、初期速度の小さなイオンほどサンプルプレートに近い位置に存在するから、上記加速電場により大きな運動エネルギを付与される。その結果、同種のイオンの中でも初期速度が小さなイオンほど大きな速度で以て飛行空間に送り込まれることになり、最終的に同種のイオンはほぼ同時に検出器に到達する。このようにして、各イオンが持つ初期エネルギのばらつきの影響が軽減され、高い時間収束性を達成することができる。   In a general delayed extraction method, when irradiating a sample with laser light, a sample plate on which the sample is placed and an extraction electrode disposed opposite to the plate are set to the same potential. Thereby, since there is no potential gradient between the sample plate and the extraction electrode, ions generated from the sample diffuse according to their initial velocities. An accelerating electric field having a large downward gradient from the sample plate toward the extraction electrode is formed after a certain time (several tens of nanoseconds) has elapsed from the laser light irradiation, and thereby, between the sample plate and the extraction electrode. The various ions in the space are accelerated almost simultaneously. At this time, since ions having a smaller initial velocity are located closer to the sample plate, a larger kinetic energy is applied by the acceleration electric field. As a result, among ions of the same kind, ions having a lower initial velocity are sent to the flight space at a higher speed, and finally the ions of the same kind reach the detector almost simultaneously. In this way, the influence of variations in the initial energy of each ion is reduced, and high time convergence can be achieved.

しかしながら、特許文献１で指摘されているように、上述した一般的な遅延引出し法では、高い時間収束性を確保できる質量電荷比範囲が狭いため、広い質量電荷比範囲に亘って質量分解能を改善するのが難しいという問題点がある。これは、ＴＯＦＭＳにおいてイオンの初期エネルギのばらつきを適切に補正するには質量電荷比に応じたエネルギを与える必要があるにも拘わらず、上記遅延引出し法において加速電場が形成されるときのイオンの空間分布は質量電荷比とは無関係であるためである。   However, as pointed out in Patent Document 1, the general delay extraction method described above improves the mass resolution over a wide mass-to-charge ratio range because the mass-to-charge ratio range that can ensure high time convergence is narrow. There is a problem that it is difficult to do. This is because, in order to properly correct the initial energy variation of the ions in TOFMS, it is necessary to give energy corresponding to the mass-to-charge ratio, but the ion electric field when the acceleration electric field is formed in the delayed extraction method is used. This is because the spatial distribution is independent of the mass-to-charge ratio.

こうした問題を解決するために、特許文献１には、二つの新たな遅延引出し法が提案されている。それら提案法についてはあとで詳しく述べるが、重要な点は、各種イオンをほぼ同時に加速して飛行空間へと送り込む前に、サンプルプレートと引出し電極との間に、サンプルプレートから引出し電極に向かって緩やかに下がる電位勾配を持つ電場を形成することで、動きにくい質量電荷比が大きなイオンほどサンプルプレートの近くに位置するようにイオンを質量電荷比の大きさに応じて大まかに分布させることである。そのあとに、サンプルプレートから引出し電極に向かう下傾斜の電位勾配を急にするように加速電場を形成することで、イオンを略同時に加速すると、質量電荷比が大きなイオンは質量電荷比が小さなイオンに比べて大きな加速エネルギを付与される。これにより、質量電荷比に応じて適切なエネルギ変化をイオンに与え、幅広い質量電荷比に亘るエネルギ収束を実現して質量分解能を改善することができる。   In order to solve such problems, Patent Document 1 proposes two new delayed extraction methods. These proposed methods will be described in detail later, but the important point is that between the sample plate and the extraction electrode between the sample plate and the extraction electrode, the various ions are accelerated almost simultaneously and sent to the flight space. By creating an electric field with a gradually decreasing potential gradient, ions are roughly distributed according to the mass-to-charge ratio so that ions with a larger mass-to-charge ratio that are less likely to move are located closer to the sample plate . After that, by accelerating the ions almost simultaneously by forming an accelerating electric field so that the potential gradient of the downward slope from the sample plate toward the extraction electrode is steep, ions with a large mass-to-charge ratio are Large acceleration energy is given compared to. Thereby, an appropriate energy change is given to ions according to the mass-to-charge ratio, energy convergence over a wide range of mass-to-charge ratios can be realized, and mass resolution can be improved.

ところで、ＴＯＦＭＳでは基本的に、上記のような加速電場により加速された全てのイオンが最終的に検出器に到達する。そのため、目的化合物由来のイオンだけでなく、様々な不所望のバックグラウンドイオン、例えばＭＡＬＤＩイオン源やＦＡＢイオン源では各種マトリクス由来のイオンや夾雑物由来のイオンなどが、検出器に直接入射する。これら不所望のイオンは目的化合物由来イオンに比べてイオン強度が著しく大きい場合が多く、こうしたイオンがマイクロチャンネルプレート（ＭＣＰ）や高速応答形の小型２次電子増倍管（ＳＥＭ）を用いた検出器に入射すると検出器が飽和する。その結果、検出器にはμ秒オーダーのデッドタイム（不感時間）が生じ、その時間中に入射したイオンを検出できずに測定精度や感度の低下をもたらすという問題がある。また、過剰量のイオンの入射は検出器の劣化の大きな原因となり、短寿命化を招くという問題もある。   By the way, in TOFMS, basically all ions accelerated by the accelerating electric field as described above finally reach the detector. Therefore, not only ions derived from the target compound but also various undesired background ions, such as ions derived from various matrices and ions derived from impurities in the MALDI ion source and FAB ion source, are directly incident on the detector. These undesired ions often have a significantly higher ionic strength than the target compound-derived ions, and these ions are detected using a microchannel plate (MCP) or a fast-response small secondary electron multiplier (SEM). The detector saturates when entering the detector. As a result, a dead time (dead time) on the order of microseconds is generated in the detector, and there is a problem that measurement accuracy and sensitivity are lowered because ions incident during that time cannot be detected. In addition, the incidence of an excessive amount of ions causes a significant deterioration of the detector, leading to a problem of shortening the lifetime.

こうした問題を解決するために、従来、飛行経路の途中に静電偏向方式又はブラッドベリ-ニールセン（Bradbury-Nielsen）ゲートによるイオンゲートを配置し、目的化合物由来イオン以外の不要イオンを排除するという方法が採られている。こうした手法による機能はイオンビームブランキング機能と呼ばれ、またそれに用いられるイオンゲートはイオンビームブランカ又は単にブランカと呼ばれている（特許文献２など参照）。
イオンビームブランカには不要イオンを十分に排除する性能、つまり排除能と、排除すべきイオンとそうでないイオンとを適切に選択する性能、つまり選択能、とが求められる。 In order to solve such problems, conventionally, an ion gate using an electrostatic deflection system or a Bradbury-Nielsen gate is arranged in the flight path to eliminate unnecessary ions other than the target compound-derived ions. Has been adopted. A function based on such a method is called an ion beam blanking function, and an ion gate used for the function is called an ion beam blanker or simply a blanker (see Patent Document 2).
The ion beam blanker is required to have a capability of sufficiently removing unnecessary ions, that is, a capability of eliminating, and a capability of appropriately selecting ions to be excluded and ions that are not, that is, a selectivity.

静電偏向式ブランカによるイオンビームブランキングでは、イオンが飛行する方向に沿って延在するように配置されたブランキング電極に所定の電圧を印加することで、イオン光軸に対し直交する方向に力が作用する偏向電場が形成される。この偏向電場によりイオンの進行方向を偏向させることで不要イオンを排除する。通常、上述したような不要イオンは目的化合物由来イオンに比べて質量電荷比が小さく、該目的化合物由来イオンよりも先にブランキング電極に到達する。そこで、不要イオンが全てブランキング電極を通過した瞬間に該電極への電圧印加を停止すれば、イオンに対する静電偏向電場は無くなるので、必要なイオンは排除されることなく該電極を通過して検出器に到達する。この場合、通過するイオンはブランキング電極近傍を通過する間だけ静電偏向電場による作用を受けるため、排除能及び選択能はブランキング電極に印加される電圧の大きさと該電極のイオン光軸方向の長さに依存する。   In ion beam blanking by an electrostatic deflection blanker, a predetermined voltage is applied to a blanking electrode arranged so as to extend along the direction in which ions fly, so that the ion beam blanking is performed in a direction perpendicular to the ion optical axis. A deflection electric field on which a force acts is formed. Unnecessary ions are eliminated by deflecting the traveling direction of ions by this deflection electric field. Usually, the unnecessary ions as described above have a smaller mass-to-charge ratio than the target compound-derived ions, and reach the blanking electrode before the target compound-derived ions. Therefore, if the application of voltage to the electrode is stopped at the moment all unnecessary ions pass through the blanking electrode, the electrostatic deflection electric field for the ions disappears, so that the necessary ions pass through the electrode without being eliminated. Reach the detector. In this case, since the passing ions are affected by the electrostatic deflection electric field only while passing in the vicinity of the blanking electrode, the exclusion ability and the selection ability depend on the magnitude of the voltage applied to the blanking electrode and the ion optical axis direction of the electrode. Depends on the length of

ブランキング電極がイオン光軸方向に長いほど、イオンの通過時間つまり偏向電場による力を受ける時間が長くなるため、排除能は高くなる。その反面、印加電圧を停止する瞬間にブランキング電極を通過しようとしているイオンの質量電荷比範囲が広くなり、これらイオンは検出器に到達し得ない可能性が高いから、選択能は低くなる。また、ブランキング電極に印加する電圧が大きいほど不要イオンが受ける力も大きくなるため、排除能は高くなるが、電圧の切替えに伴って発生するスイッチングノイズも大きくなり、それが測定に悪影響を及ぼすおそれがある。   The longer the blanking electrode is in the direction of the ion optical axis, the longer the ion passage time, that is, the time for receiving the force from the deflection electric field, and the higher the exclusion capability. On the other hand, since the mass-to-charge ratio range of the ions that are going to pass through the blanking electrode is widened at the moment when the applied voltage is stopped, and the possibility that these ions cannot reach the detector is high, the selectivity is low. In addition, the higher the voltage applied to the blanking electrode, the greater the force received by the unwanted ions, so the rejection becomes higher, but the switching noise generated with the voltage switching increases, which may adversely affect the measurement. There is.

一方、ブラッドベリ-ニールセンゲートによるイオンビームブランキングでは、複数本のワイヤを例えば１[mm] 程度の間隔で平行に張設し、隣接するワイヤに互いに極性の異なる電圧を印加することで不要イオンビームを偏向させる。この方法は上述した静電偏向方式に比べると低電圧で不要イオンを排除することが可能であり、また選択能も高いという利点がある。しかしながら、飛行するイオンを遮るようにワイヤが設置されるため、イオンの透過効率が下がり、検出感度の低下に繋がる。また、複雑で且つ繊細な構造であるため、高度な製造技術を要するとともにコストも高くなる傾向にある。   On the other hand, in ion beam blanking by Bradbury-Neilsen gate, multiple wires are stretched in parallel at an interval of about 1 [mm], for example, and unnecessary ions are applied by applying voltages with different polarities to adjacent wires. Deflection of the beam. This method has the advantage that unnecessary ions can be eliminated at a low voltage and the selectivity is high as compared with the electrostatic deflection system described above. However, since the wire is installed so as to block the flying ions, the ion transmission efficiency is lowered and the detection sensitivity is lowered. Moreover, since it is a complicated and delicate structure, it requires an advanced manufacturing technique and tends to increase the cost.

特開２０１１−１７５８９８号公報JP 2011-175898 A 特開２００７−３３５３６８号公報JP 2007-335368 A

本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、特にイオンを加速するために上述したような遅延引出し法を用いたＴＯＦＭＳにおいて、ノイズなどの発生を抑え、且つイオン通過効率を犠牲にすることなく、高い排除能及び選択能を以て不要イオンを排除することができるイオンビームブランキング機能を搭載したＴＯＦＭＳを提供することである。   The present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to suppress the occurrence of noise and the like, particularly in TOFMS using the delayed extraction method as described above for accelerating ions, Another object of the present invention is to provide a TOFMS equipped with an ion beam blanking function capable of eliminating unnecessary ions with high exclusion ability and selectivity without sacrificing ion passage efficiency.

上記課題を解決するためになされた本発明は、試料から発生したイオンを加速して飛行空間に導入し、該飛行空間内で質量電荷比に応じてイオンを分離して検出する飛行時間型質量分析装置において、
a)試料を保持する試料保持部から所定距離離間して配設され、該試料保持部との間の空間にイオンを試料表面から引き出して加速する電場を形成するための引出し電極と、
b)イオン発生開始時点から所定の遅延時間が経過するまでの期間中の少なくとも一部期間に、試料表面から前記引出し電極に向けてイオンが質量電荷比に応じて移動するような電位勾配を持つ引出し電場が形成され、前記遅延時間が経過した時点以降には、前記試料保持部と前記引出し電極との間の空間にあるイオンを一斉に加速する加速電場が形成されるように、前記試料保持部及び前記引出し電極に電圧を印加する射出用電圧印加部と、
c)前記加速電場により加速されたイオンが飛行する飛行経路中に設けられ、該加速電場が形成されるときに該電場により受けるエネルギが所定以上であるイオンのみが乗り越え可能であり、そうでないイオンが跳ね返されるようなエネルギ障壁となる障壁電場を形成する不要イオン排除部と、
を備えることを特徴としている。 In order to solve the above problems, the present invention provides a time-of-flight mass that accelerates ions generated from a sample, introduces them into a flight space, and separates and detects ions in the flight space according to a mass-to-charge ratio. In the analyzer
a) an extraction electrode disposed at a predetermined distance from the sample holding unit for holding the sample, and forming an electric field for extracting and accelerating ions from the sample surface in a space between the sample holding unit;
b) A potential gradient that causes ions to move from the sample surface toward the extraction electrode in accordance with the mass-to-charge ratio during at least a part of the period from when the ion generation starts until a predetermined delay time elapses. After the time point when the extraction electric field is formed and the delay time elapses, the sample holding is performed so that an accelerating electric field that simultaneously accelerates ions in the space between the sample holding unit and the extraction electrode is formed. A voltage applying unit for injection for applying a voltage to the part and the extraction electrode;
c) Ions that are provided in the flight path of the ions accelerated by the acceleration electric field and that can be overcome only by ions whose energy is received by the electric field when the acceleration electric field is formed. Unnecessary ion exclusion part that forms a barrier electric field that becomes an energy barrier such that
It is characterized by having.

ここで、試料からイオンを発生させるためのイオン化法は、試料からイオンを短時間の間にパルス状（又はパケット状）に発生させるものであれば特に限定されないが、例えば、ＭＡＬＤＩ、ＬＤＩなどのレーザ光を利用したイオン化法、ＦＡＢ、ＳＩＭＳなどの高速粒子流を利用したイオン化法、ＤＥＳＩなどの帯電噴霧流を利用したイオン化法、ＰＤＩなどのプラズマを利用したイオン化法、などが考えられる。   Here, the ionization method for generating ions from the sample is not particularly limited as long as ions are generated from the sample in a pulse (or packet) form in a short time. For example, MALDI, LDI, etc. An ionization method using laser light, an ionization method using a high-speed particle flow such as FAB or SIMS, an ionization method using a charged spray flow such as DESI, or an ionization method using plasma such as PDI may be considered.

本発明に係る飛行時間型質量分析装置の第１の態様において、上記射出用電圧印加部は、イオン発生開始時点から所定の遅延時間が経過するまでの期間中、試料表面から引出し電極に向けてイオンが質量電荷比に応じて移動するような緩やかに下傾する電位勾配を持つ引出し電場を形成するように試料保持部及び引出し電極に電圧を印加する構成とすることができる。   In the first aspect of the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, the voltage application unit for injection is directed from the sample surface toward the extraction electrode during a period from when the ion generation starts until a predetermined delay time elapses. A voltage can be applied to the sample holding part and the extraction electrode so as to form an extraction electric field having a gently downward potential gradient in which ions move according to the mass-to-charge ratio.

また本発明に係る飛行時間型質量分析装置の第２の態様において、上記射出用電圧印加部は、イオン発生開始時点以降に、試料保持部と引出し電極との間の空間においてイオンを該試料保持部から該引出し電極に向かう方向に引き出す電位勾配の傾斜が段階的に大きくなる引出し電場が形成されるように、引出し電極の電位に対して試料保持部の相対的な電位を段階的に増加させる電圧を印加する構成としてもよい。   In the second aspect of the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, the injection voltage application unit holds ions in the space between the sample holding unit and the extraction electrode after the ion generation start time. The relative potential of the sample holder is increased stepwise with respect to the potential of the extraction electrode so that an extraction electric field is formed in which the gradient of the potential gradient drawn in the direction from the portion toward the extraction electrode increases stepwise. It is good also as a structure which applies a voltage.

上記第１の態様による飛行時間型質量分析装置では、イオン発生開始時点において、試料保持部と引出し電極との間の空間に、試料保持部から引出し電極に向かって緩やかに下傾する電位勾配を持つ引出し電場が形成されている。この引出し電場により、試料から発生した各種イオンは試料表面から引出し電極に向かってゆっくりと移動する。こうした一定の電場の下でイオンの速度はそのサイズに逆比例するから、質量電荷比が小さな軽いイオンほど引出し電極に近づき、逆に質量電荷比が相対的に大きなイオンは試料に近い位置に残ることになる。もちろん、イオン発生時に各イオンが持つ初期エネルギは質量電荷比とは無関係にばらついており、移動速度はこの初期エネルギの影響も受ける。そのため、所定の遅延時間が経過したときに、各イオンが質量電荷比に応じて整然と分布するわけではないものの、全体としては質量電荷比を反映した空間分布となる。   In the time-of-flight mass spectrometer according to the first aspect, a potential gradient that gently slopes downward from the sample holder toward the extraction electrode is formed in the space between the sample holder and the extraction electrode at the start of ion generation. A drawer electric field is formed. By this extraction electric field, various ions generated from the sample move slowly from the sample surface toward the extraction electrode. Under such a constant electric field, the speed of ions is inversely proportional to their size, so light ions with a smaller mass-to-charge ratio are closer to the extraction electrode, and conversely ions with a relatively large mass-to-charge ratio remain close to the sample. It will be. Of course, the initial energy of each ion at the time of ion generation varies regardless of the mass-to-charge ratio, and the moving speed is also affected by this initial energy. Therefore, when a predetermined delay time elapses, the ions are not distributed in an orderly manner according to the mass-to-charge ratio, but as a whole, the spatial distribution reflects the mass-to-charge ratio.

なお、所定の遅延時間が経過した時点において、試料から発生した各種イオンが混じった状態ではなく、全体としては質量電荷比を反映した空間分布となることは上記第２の態様でも同様である。   It is to be noted that, when the predetermined delay time has elapsed, not all of the various ions generated from the sample are mixed, but the spatial distribution reflecting the mass-to-charge ratio as a whole is the same as in the second aspect.

所定の遅延時間が経過した時点でイオンを一斉に加速させるべく急勾配の加速電場が形成されると、各イオンには一斉に加速電圧（加速エネルギ）が与えられるが、各イオンには上述したように質量電荷比に応じて分布した位置毎に異なる加速電圧が付与される。具体的には、試料に近い位置にある質量電荷比が大きなイオンほど大きな加速エネルギを受ける。こうして加速エネルギを付与されたイオンはいずれも飛行して不要イオン排除部に達する。不要イオン排除部にはエネルギ障壁となる障壁電場が形成されており、所定以上のエネルギを持って到達するイオンのみが該障壁を乗り越え、そうでないイオンは障壁で反射される。上述したように、このときにイオンが持つエネルギの大きさは質量電荷比に依存するので、質量電荷比が或る程度以上のイオンはエネルギ障壁を乗り越えて飛行を続けるのに対し、該障壁を乗り越えられないような低いエネルギしか持たない小さな質量電荷比のイオンは飛行を続行できずに排除される。   When a steep accelerating electric field is formed to accelerate ions all at once when a predetermined delay time has elapsed, each ion is given acceleration voltage (acceleration energy) all at once. Thus, different acceleration voltages are applied to the positions distributed according to the mass-to-charge ratio. Specifically, ions with a larger mass-to-charge ratio located closer to the sample receive larger acceleration energy. Thus, all the ions to which acceleration energy is applied fly and reach the unnecessary ion exclusion section. A barrier electric field serving as an energy barrier is formed in the unnecessary ion exclusion portion, and only ions that reach with a predetermined energy or more get over the barrier, and other ions are reflected by the barrier. As described above, since the magnitude of energy of ions at this time depends on the mass-to-charge ratio, ions with a mass-to-charge ratio exceeding a certain level continue to fly over the energy barrier, whereas Small mass to charge ratio ions with low energy that cannot be overcome are rejected without continuing flight.

このようにして本発明に係る飛行時間型質量分析装置では、質量電荷比が相対的に小さなイオンを飛行途中で排除し検出器に到達し得ないようにすることができる。一方、質量電荷比が相対的に大きなイオンはエネルギ障壁によるエネルギ減衰は受けるものの、そのまま飛行を続け、その飛行の過程で質量電荷比に応じて時間的に分離されて検出器に到達する。前述したように、例えばＭＡＬＤＩなどのイオン源において多く発生する不要イオンの質量電荷比は測定対象である目的化合物由来のイオンに比べて質量電荷比がかなり小さい。したがって、エネルギ障壁の高さや加速電場により各イオンに付与される加速エネルギの大きさ、つまりは試料保持部及び引出し電極に印加される電圧の値などを適切に定めておくことで、目的化合物由来のイオンについては不要イオン排除部を通過させ、該イオンよりも質量電荷比が十分に小さな不要イオンのみを排除することができる。   Thus, in the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, ions having a relatively small mass-to-charge ratio can be excluded during the flight and cannot reach the detector. On the other hand, although ions having a relatively large mass-to-charge ratio are subjected to energy attenuation due to the energy barrier, they continue to fly and are separated in time according to the mass-to-charge ratio and reach the detector in the course of the flight. As described above, for example, the mass-to-charge ratio of unnecessary ions frequently generated in an ion source such as MALDI is considerably smaller than the mass-to-charge ratio derived from the target compound to be measured. Therefore, by appropriately determining the height of the energy barrier and the magnitude of the acceleration energy applied to each ion by the acceleration electric field, that is, the value of the voltage applied to the sample holding part and the extraction electrode, it is derived from the target compound. These ions can be passed through the unwanted ion exclusion section, and only unwanted ions having a mass-to-charge ratio sufficiently smaller than that of the ions can be eliminated.

排除されるイオンの質量電荷比の上限値とエネルギ障壁の高さや加速エネルギの大きさとの大まかな関係は、シミュレーション計算や予備実験などにより予め求めておくことができる。したがって、本発明に係る飛行時間型質量分析装置では例えば、排除したいイオンの質量電荷比上限値など、排除対象のイオンの質量電荷比に関連する情報（例えばＭＡＬＤＩで使用されるマトリクスの種類など）をユーザが入力すると、これに応じてエネルギ障壁の高さや加速エネルギの大きさが自動的に適切に設定されるような構成とすることができる。   A rough relationship between the upper limit value of the mass-to-charge ratio of ions to be excluded and the height of the energy barrier and the acceleration energy can be obtained in advance by simulation calculation or preliminary experiment. Therefore, in the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, for example, information related to the mass-to-charge ratio of ions to be excluded, such as the upper limit of the mass-to-charge ratio of ions to be excluded (for example, the type of matrix used in MALDI) When the user inputs, the height of the energy barrier and the magnitude of the acceleration energy can be automatically and appropriately set accordingly.

なお、本発明に係る飛行時間型質量分析装置では、イオンを一斉に加速させるべく加速電場を形成する際に、同一質量電荷比を持つ同一種のイオンは空間的に比較的近い位置に存在するため、ほぼ同程度の加速電圧が与えられる。したがって、各種イオンに対し質量電荷比に応じたより適切な加速電圧を与えることが可能となり、広い質量電荷比範囲に亘って質量分解能を改善することができる。また、同一質量電荷比を持つイオンの中では、初期エネルギが小さなものほど試料保持部に近い位置にあるため、相対的に大きな加速電圧が加えられることになる。したがって、遅延引出し法による初期エネルギのばらつきの補正効果も十分に得ることができる。   In the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, when forming an accelerating electric field to accelerate ions all at once, ions of the same species having the same mass-to-charge ratio are present at relatively close positions in space. Therefore, almost the same acceleration voltage is given. Therefore, it is possible to give a more appropriate acceleration voltage corresponding to the mass-to-charge ratio to various ions, and the mass resolution can be improved over a wide mass-to-charge ratio range. In addition, among ions having the same mass-to-charge ratio, the smaller the initial energy, the closer to the sample holding portion, so that a relatively large acceleration voltage is applied. Therefore, it is possible to sufficiently obtain the effect of correcting the initial energy variation by the delayed extraction method.

本発明に係る飛行時間型質量分析装置によれば、従来用いられている静電偏向式ブランカやブラッドベリ-ニールセンゲートによるイオンビームブランキングとは全く異なる原理で以て、測定の障害となり且つ検出器を損傷するおそれのある不要イオンを飛行途中で的確に排除することができる。これにより、検出器のデッドタイムに起因する測定精度の低下を防止できるとともに、検出器の長寿命化を図ることができる。また、本発明で用いられるイオンビームブランキングでは、不要イオン排除のために高電圧の切替えは不要であるので、そうした切替えに伴うノイズ発生はない。また、測定対象化合物由来のイオンは飛行途中で何ら遮られることがないので、そうしたイオンの通過効率を落とすこともない。こうしたことから、従来のイオンビームブランキング機能を搭載した装置に比べても、高い測定精度、測定感度を達成することができる。また、イオンビームブランキングのための構造や制御も簡単であり、コスト的にも有利である。   According to the time-of-flight mass spectrometer according to the present invention, it is an obstacle to measurement and detection based on a completely different principle from the conventional ion beam blanking by the electrostatic deflection blanker or the Bradbury-Nielsen gate. Unnecessary ions that may damage the vessel can be accurately eliminated during the flight. As a result, it is possible to prevent a decrease in measurement accuracy due to the dead time of the detector and to extend the life of the detector. Further, in the ion beam blanking used in the present invention, switching of a high voltage is unnecessary for eliminating unnecessary ions, so that no noise is generated due to such switching. In addition, since ions derived from the measurement target compound are not obstructed during the flight, the passage efficiency of such ions is not reduced. For this reason, high measurement accuracy and measurement sensitivity can be achieved even when compared with a conventional apparatus equipped with an ion beam blanking function. In addition, the structure and control for ion beam blanking are simple and advantageous in terms of cost.

本発明の第１実施例であるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳの概略構成図。The schematic block diagram of MALDI-TOFMS which is 1st Example of this invention. 第１実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳにおける不要イオン排除動作を説明するためのイオン光軸Ｃに沿った電位勾配の変化を示す図。The figure which shows the change of the electric potential gradient along the ion optical axis C for demonstrating the unnecessary ion exclusion operation | movement in MALDI-TOFMS of 1st Example. 第２実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳにおける不要イオン排除動作を説明するためのイオン光軸Ｃに沿った電位勾配の変化を示す図。The figure which shows the change of the electric potential gradient along the ion optical axis C for demonstrating the unnecessary ion exclusion operation | movement in MALDI-TOFMS of 2nd Example. 図２（ａ）に示す状態でＶS＝８[kV]、ＶE＝７．２[kV]、Ｖ1＝Ｖ2＝−５[kV]、Ｖ4＝−１０[kV]とし、レーザ光照射時点から４４０[nsec]後に試料プレートへの印加電圧を７２０[Ｖ]増加させたときの、質量電荷比と加速電圧との関係をシミュレーション計算により求めた結果。In the state shown in FIG. 2A, VS = 8 [kV], VE = 7.2 [kV], V1 = V2 = −5 [kV], V4 = −10 [kV], and 440 from the time of laser beam irradiation. The result which calculated | required the relationship between a mass to charge ratio and an acceleration voltage when the applied voltage to a sample plate was increased 720 [V] after [nsec] by simulation calculation.

本発明に係るＴＯＦＭＳの第１実施例であるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳについて、図面を参照して説明する。図１は第１実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳの概略構成図である。   MALDI-TOFMS, which is a first embodiment of TOFMS according to the present invention, will be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a schematic configuration diagram of the MALDI-TOFMS of the first embodiment.

第１実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳでは、試料２を保持する試料プレート１に略直交するイオン光軸Ｃに沿って、引出し電極３、第１ベース電極４、第２ベース電極７、減速電極８、第３ベース電極９、飛行空間１０、及び検出器１１が配置されている。制御部１３の制御の下に、レーザ照射部５から出射したレーザ光はミラー６で反射され、試料２表面の微小領域に照射される。試料プレート１は金属製又は導電ガラス製であり、図示しないステージにより保持され、該ステージを介して電圧が印加されるようになっているが、図１では便宜上、試料プレート１に直接、電圧が印加されるように記載してある。   In the MALDI-TOFMS of the first embodiment, the extraction electrode 3, the first base electrode 4, the second base electrode 7, the deceleration electrode 8, along the ion optical axis C substantially orthogonal to the sample plate 1 holding the sample 2. A third base electrode 9, a flight space 10, and a detector 11 are arranged. Under the control of the control unit 13, the laser light emitted from the laser irradiation unit 5 is reflected by the mirror 6 and irradiated onto a minute region on the surface of the sample 2. The sample plate 1 is made of metal or conductive glass and is held by a stage (not shown) so that a voltage is applied through the stage. In FIG. 1, for convenience, the voltage is directly applied to the sample plate 1. It is described as being applied.

引出し電圧発生部１４は制御部１３の制御に従って、試料プレート１及び引出し電極３にそれぞれ所定の直流電圧Ｖs、Ｖeを印加する。引出し電極３と飛行空間１０との間に配置された第１ベース電極４、第２ベース電極７、減速電極８、及び第３ベース電極９には、それぞれ所定の直流電圧Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3、Ｖ4が印加される。なお、説明の便宜上、ここでは、各電極に印加される電圧、及びそれによって各電極が持つ電位をともに、Ｖ1〜Ｖ4、Ｖs、Ｖe等の符号で示す。検出器１１は例えば光電子増倍管であり、飛行空間１０を通過する過程で質量電荷比に応じて時間的に分離されて順次到達するイオンを検出し、イオン量に応じた検出信号を信号処理部１２に送る。信号処理部１２は検出信号に基づいて飛行時間とイオン強度との関係を示す飛行時間スペクトルを作成し、予め求めた情報に基づいて飛行時間を質量電荷比に換算することによりマススペクトルを作成する。   The extraction voltage generator 14 applies predetermined DC voltages Vs and Ve to the sample plate 1 and the extraction electrode 3, respectively, under the control of the controller 13. The first base electrode 4, the second base electrode 7, the deceleration electrode 8, and the third base electrode 9 disposed between the extraction electrode 3 and the flight space 10 have predetermined DC voltages V1, V2, V3, V4 is applied. For convenience of explanation, the voltage applied to each electrode and the potential of each electrode are indicated by symbols such as V1 to V4, Vs, and Ve. The detector 11 is, for example, a photomultiplier tube, detects ions that are sequentially separated and reached in accordance with the mass-to-charge ratio in the process of passing through the flight space 10, and performs signal processing on a detection signal corresponding to the amount of ions. Send to part 12. The signal processing unit 12 creates a flight time spectrum indicating the relationship between the flight time and the ion intensity based on the detection signal, and creates a mass spectrum by converting the flight time into a mass-to-charge ratio based on information obtained in advance. .

図１中に示すように、便宜的に、試料プレート１と引出し電極３との間の空間は引出し領域、引出し電極３と第１ベース電極４との間の空間は第１加速領域、第１ベース電極４と第２ベース電極７との間の空間は第１自由飛行加速領域、第２ベース電極７と減速電極８との間の空間は減速領域、減速電極８と第３ベース電極９との間の空間は第２加速領域、第３ベース電極９と検出器１１との間の飛行空間１０は第２自由飛行領域と呼ぶこととする。   As shown in FIG. 1, for convenience, the space between the sample plate 1 and the extraction electrode 3 is the extraction region, the space between the extraction electrode 3 and the first base electrode 4 is the first acceleration region, the first The space between the base electrode 4 and the second base electrode 7 is the first free flight acceleration region, the space between the second base electrode 7 and the deceleration electrode 8 is the deceleration region, and the deceleration electrode 8 and the third base electrode 9 The space between the second acceleration region and the flight space 10 between the third base electrode 9 and the detector 11 is called the second free flight region.

第１実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳにおける特徴的な不要イオン排除動作について、図２を参照して説明する。図２はイオン引出し時及び射出時におけるイオン光軸Ｃに沿った電位勾配の変化を示す図である。なお、この図２における遅延引出し法は特許文献１における第１の提案法（以下「傾斜場引出し法」と呼ぶ）に相当するものである。   The characteristic unnecessary ion exclusion operation in the MALDI-TOFMS of the first embodiment will be described with reference to FIG. FIG. 2 is a diagram showing a change in potential gradient along the ion optical axis C during ion extraction and ejection. Note that the delayed extraction method in FIG. 2 corresponds to the first proposed method in Patent Document 1 (hereinafter referred to as “tilt field extraction method”).

制御部１３からレーザ照射部５に開始信号が送られると、それに対応してレーザ照射部５は所定パルス幅のレーザ光を出射する。このレーザ光はミラー６で反射されて試料プレート１上の試料２に照射される。一方、レーザ光が出射されるとそのごく一部のレーザ光をモニタして得られた信号がレーザ照射部５から制御部１３にフィードバックされ、それによって制御部１３はレーザ出射を認識する。そして、制御部１３はその時点がイオン発生開始時点であるとみなして内部タイマの計時を開始する。   When a start signal is sent from the control unit 13 to the laser irradiation unit 5, the laser irradiation unit 5 emits a laser beam having a predetermined pulse width correspondingly. This laser beam is reflected by the mirror 6 and irradiated onto the sample 2 on the sample plate 1. On the other hand, when the laser beam is emitted, a signal obtained by monitoring a small part of the laser beam is fed back from the laser irradiation unit 5 to the control unit 13, whereby the control unit 13 recognizes the laser emission. And the control part 13 regards that time as an ion generation start time, and starts time-measurement of an internal timer.

また制御部１３は、レーザ光が照射される以前の適宜な時点で、引出し電極３への印加電圧ＶeをＶE、試料プレート１への印加電圧ＶsをＶEよりも高いＶSとするように引出し電圧発生部１４を制御する。このときＶS＞ＶEであるが、その電位差ＶS−ＶEは後述するイオン加速時の電位差Ｖ0−ＶEに比べると遙かに小さい。また、第１ベース電極４、第２ベース電極７、減速電極８、第３ベース電極９の電位はＶ1＝Ｖ2＜Ｖ3、Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3＞Ｖ4の関係にあり、イオン光軸Ｃ上の電位分布は図２（ａ）に示す状態である。即ち、引出し領域には、試料プレート１から引出し電極３に向かって緩やかに下傾する電位勾配を有する引出し電場が形成され、第１加速領域には引出し電極３から第１ベース電極４に向かって急な下傾斜の電位勾配を有する加速電場が形成されている。なお、引出し領域に形成される引出し電場、第１加速領域に形成される加速電場ともにイオンを加速する作用を有することから、以下の説明では、引出し領域及び第１加速領域に形成される電場を併せて第１加速電場ということとする。   In addition, the control unit 13 extracts the extraction voltage so that the applied voltage Ve to the extraction electrode 3 is set to VE and the applied voltage Vs to the sample plate 1 is set to VS higher than VE at an appropriate time before the laser beam is irradiated. The generator 14 is controlled. At this time, VS> VE, but the potential difference VS-VE is much smaller than the potential difference VO-VE during ion acceleration described later. The potentials of the first base electrode 4, the second base electrode 7, the deceleration electrode 8, and the third base electrode 9 are in a relationship of V1 = V2 <V3, V1, V2, V3> V4, and are on the ion optical axis C. The potential distribution is as shown in FIG. That is, an extraction electric field having a potential gradient that gently slopes downward from the sample plate 1 toward the extraction electrode 3 is formed in the extraction region, and from the extraction electrode 3 toward the first base electrode 4 in the first acceleration region. An accelerating electric field having a steeply downward potential gradient is formed. Since both the extraction electric field formed in the extraction region and the acceleration electric field formed in the first acceleration region have an action of accelerating ions, in the following description, the electric fields formed in the extraction region and the first acceleration region are It is also referred to as the first acceleration electric field.

試料２にレーザ光が照射されると、試料２中のマトリクスと目的化合物とが共に気化し、それらがイオン化される。試料２表面近傍で発生した各種イオンには上述した引出し電場が作用するから、図２（ｂ）に示すように、イオンは引出し電極３に向かう方向に誘引される。このとき、引出し電場により各イオンに与えられるポテンシャルエネルギに由来するイオンの速度は質量電荷比が小さいほど大きい。そのため、質量電荷比の小さなイオン（つまりは軽いイオン）ほど引出し電極３に近付くことになる。   When the sample 2 is irradiated with laser light, the matrix and the target compound in the sample 2 are vaporized together and ionized. Since the above-described extraction electric field acts on various ions generated near the surface of the sample 2, the ions are attracted in the direction toward the extraction electrode 3 as shown in FIG. At this time, the velocity of ions derived from the potential energy given to each ion by the extraction electric field increases as the mass to charge ratio decreases. Therefore, ions having a smaller mass-to-charge ratio (that is, light ions) are closer to the extraction electrode 3.

図２（ａ）及び（ｂ）の状態では、試料２表面付近から引き出された各種イオンが所定の遅延時間内に引出し電極３を通りすぎてしまわない程度の運動エネルギを各イオンに付与するように、引出し領域における電位勾配の傾斜を緩くしておく。ただし、電位勾配の傾斜が緩すぎると、その電場によりイオンが受ける運動エネルギよりもイオンが持つ初期エネルギの影響のほうが大きいために、イオンは質量電荷比に応じて分離されない。こうしたことから、試料プレート１と引出し電極３との間の距離、遅延時間などの条件に基づいて、引出し領域中で遅延時間内に各種イオンが質量電荷比に応じて適度に分離されるように、電位差ＶS−ＶEを適切に定めておくとよい。こうした適切な電位差は例えばシミュレーション計算や予備実験により決めておくことができる。   In the state of FIGS. 2A and 2B, the kinetic energy is applied to each ion so that various ions extracted from the vicinity of the surface of the sample 2 do not pass through the extraction electrode 3 within a predetermined delay time. In addition, the slope of the potential gradient in the extraction region is relaxed. However, if the gradient of the potential gradient is too gentle, the ions are not separated according to the mass-to-charge ratio because the influence of the initial energy of the ions is greater than the kinetic energy received by the ions by the electric field. Therefore, based on conditions such as the distance between the sample plate 1 and the extraction electrode 3 and the delay time, various ions are appropriately separated in the extraction region within the delay time according to the mass to charge ratio. The potential difference VS−VE is preferably determined appropriately. Such an appropriate potential difference can be determined by, for example, simulation calculation or preliminary experiment.

各イオンは発生時点で質量電荷比に依存しない初期エネルギを有しており、それによる速度成分もあるため、上記のような引出し電場が作用してもイオンは単純に質量電荷比の順に並ぶわけではない。しかしながら、例えばイオン発生時に同一の初期エネルギが付与された異なる質量電荷比を有するイオンをみると、質量電荷比が小さいイオンがより早く引出し電極３に近づくため、全体的には図２（ｂ）に示すように、質量電荷比の小さなイオンが先行し、質量電荷比の大きなイオンは試料２表面近くに位置することになる。そして、ほぼ同一の質量電荷比を有する同種のイオンの集まりを子細にみると、大きな初期エネルギを持つイオンほど引出し電極３に近い位置に存在することになる。   Since each ion has an initial energy that does not depend on the mass-to-charge ratio at the time of generation, and there is also a velocity component, the ions are simply arranged in the order of the mass-to-charge ratio even if the above-described extraction electric field acts. is not. However, for example, when ions having different mass-to-charge ratios to which the same initial energy is applied at the time of ion generation are observed, ions having a small mass-to-charge ratio approach the extraction electrode 3 earlier, and as a result, overall FIG. As shown in FIG. 5, ions having a small mass-to-charge ratio precede, and ions having a large mass-to-charge ratio are positioned near the surface of the sample 2. Then, when a group of ions of the same kind having substantially the same mass-to-charge ratio is viewed in detail, ions having a larger initial energy are present closer to the extraction electrode 3.

制御部１３は内部タイマの計時開始から所定の遅延時間が経過した時点で、引出し電圧発生部１４により、試料プレート１への印加電圧ＶsをそれまでのＶSからＶ0（＞ＶS）に上昇させる。これにより、イオン光軸Ｃ上の電位分布は図２（ｃ）に示す状態に変化し、引出し領域及び第１加速領域には、試料プレート１から引出し電極３に向かって大きく下傾する電位勾配を有する加速電場、即ち第１加速電場が形成される。その結果、その直前に引出し領域中に存在している全てのイオンに対し最大Ｖ0なる加速電圧が一斉に与えられ、イオンは引出し電極３に向かって移動する。このとき、引出し領域において試料プレート１に近い位置に存在するイオン、つまりは質量電荷比が大きなイオンほど大きな加速エネルギが与えられる。   When a predetermined delay time has elapsed since the start of the internal timer, the control unit 13 causes the extraction voltage generation unit 14 to increase the voltage Vs applied to the sample plate 1 from VS so far to V0 (> VS). As a result, the potential distribution on the ion optical axis C changes to the state shown in FIG. 2C, and a potential gradient that greatly decreases from the sample plate 1 toward the extraction electrode 3 in the extraction region and the first acceleration region. , Ie, a first accelerating electric field is formed. As a result, an acceleration voltage having a maximum V 0 is simultaneously applied to all the ions existing in the extraction region immediately before that, and the ions move toward the extraction electrode 3. At this time, ions present at a position close to the sample plate 1 in the extraction region, that is, ions having a larger mass-to-charge ratio are given higher acceleration energy.

図２（ｄ）に示すように、第１加速電場において加速されたイオンは第１ベース電極４、第２ベース電極７を順に通過するが、その前方の減速電極８の電位Ｖ3は第２ベース電極７の電位Ｖ2よりも高い。つまり、減速領域には第２ベース電極７から減速電極８に向かって上り傾斜の電位勾配を有する減速電場が形成され、これがイオンにとってはエネルギ障壁となる。この減速電場において各イオンは運動エネルギを奪われる。図２（ｃ）に示すように各イオンが略一斉に加速される際に電位Ｖ3よりも高い電圧で加速された、つまりはエネルギ障壁の頂部よりも高いエネルギを付与された質量電荷比が相対的に大きなイオンは、減速電場によって奪われるエネルギよりも大きなエネルギを以て減速電場に突入する。このため、図２（ｅ）に示すように、こうしたイオンはエネルギが減衰してもエネルギ障壁を乗り越え得る。これに対し、質量電荷比が相対的に小さなイオンは加速時にエネルギ障壁の頂部よりも低いエネルギしか与えられないため、エネルギ障壁を乗り越えることができず跳ね返されることになる。   As shown in FIG. 2 (d), ions accelerated in the first accelerating electric field pass through the first base electrode 4 and the second base electrode 7 in this order, but the potential V3 of the deceleration electrode 8 in front thereof is the second base. It is higher than the potential V2 of the electrode 7. That is, a deceleration electric field having an upward potential gradient from the second base electrode 7 toward the deceleration electrode 8 is formed in the deceleration region, which becomes an energy barrier for ions. In this deceleration electric field, each ion is deprived of kinetic energy. As shown in FIG. 2C, when the ions are accelerated almost simultaneously, the ions are accelerated at a voltage higher than the potential V3, that is, the mass-to-charge ratio given higher energy than the top of the energy barrier is relative. Large ions enter the decelerating electric field with energy larger than the energy taken away by the decelerating electric field. Therefore, as shown in FIG. 2 (e), these ions can get over the energy barrier even if the energy is attenuated. On the other hand, since ions having a relatively small mass-to-charge ratio are given less energy than the top of the energy barrier during acceleration, they cannot get over the energy barrier and are rebounded.

このように減速電極８によるエネルギ障壁の頂部を越えて第２加速領域に進んだ相対的に質量電荷比が大きなイオンは、第２加速領域に形成されている加速電場（以下の説明では上記第１加速電場と区別するために第２加速電場という）により再び加速され、第３ベース電極９を通過して飛行空間１０に導入される。減速電場を通過する際に各イオンは一定のエネルギを奪われ、そのあとに第２加速電場において各イオンは一定のエネルギを付与される。したがって、飛行空間１０に導入される各イオンは、図２（ｃ）に示すように第１加速電場において加速されたときの、それぞれの位置に応じた運動エネルギの差異に対応した速度差を持つ。即ち、質量電荷比が大きなイオンほど大きな速度を有し、同じ質量電荷比であれば初期エネルギが小さなイオンほど大きな速度を有する。   As described above, ions having a relatively large mass-to-charge ratio that have traveled beyond the top of the energy barrier formed by the deceleration electrode 8 to the second acceleration region are formed in the acceleration electric field formed in the second acceleration region (in the following description, the first electric field). (According to the second accelerating electric field to distinguish it from the first accelerating electric field), it is accelerated again, and is introduced into the flight space 10 through the third base electrode 9. Each ion is deprived of constant energy when passing through the deceleration electric field, and thereafter, each ion is given constant energy in the second acceleration electric field. Accordingly, each ion introduced into the flight space 10 has a velocity difference corresponding to a difference in kinetic energy corresponding to each position when accelerated in the first acceleration electric field as shown in FIG. . That is, ions with a larger mass-to-charge ratio have a higher speed, and ions having a lower initial energy have a higher speed with the same mass-to-charge ratio.

引出し領域において試料プレート１に近い位置に存在した或る質量電荷比のイオンは、同じ質量電荷比であって引出し電極３により近い位置に存在したイオンよりも時間的に後から飛行空間１０に導入される。しかしながら、上述したように、遅れて導入されるイオンの飛行速度はより大きいので、飛行中に、先行している同質量電荷比のイオンに徐々に追いつき、ほぼ同一時刻に検出器１１に到達する。これにより、同一質量電荷比であるイオンのエネルギ収束が達成される。また、質量電荷比が大きなイオンには質量電荷比が小さなイオンに比べて相対的に高い加速エネルギが与えられる。したがって、それぞれの質量電荷比のイオンに対して適切なポテンシャルエネルギの変化が与えられるため、質量電荷比による初速のばらつきの補正効果の差異が軽減できる。これにより、特定の質量電荷比に片寄らず、幅広い質量電荷比範囲に亘って初速のばらつきを軽減し、高い質量分解能を達成することができる。   Ions having a certain mass-to-charge ratio existing near the sample plate 1 in the extraction region are introduced into the flight space 10 later in time than ions existing at the same mass-to-charge ratio and closer to the extraction electrode 3. Is done. However, as described above, since the flight speed of ions introduced later is larger, during the flight, it gradually catches up with the preceding ions of the same mass-to-charge ratio and reaches the detector 11 at almost the same time. . Thereby, energy convergence of ions having the same mass-to-charge ratio is achieved. In addition, relatively high acceleration energy is given to ions having a large mass-to-charge ratio compared to ions having a small mass-to-charge ratio. Accordingly, since an appropriate potential energy change is given to ions of each mass-to-charge ratio, the difference in the effect of correcting the initial speed variation due to the mass-to-charge ratio can be reduced. Thereby, it is possible to achieve high mass resolution by reducing variations in initial speed over a wide range of mass-to-charge ratios without shifting to a specific mass-to-charge ratio.

また上述したように質量電荷比が或る程度以下である軽いイオンは、減速領域で跳ね返され飛行空間１０には導入されない。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳでは、殆どの場合、測定対象の目的化合物はタンパク質やペプチドなど分子量が大きな化合物である。一方、イオン発生時には目的化合物由来イオンのほかに、試料２中に多量に含まれるマトリクス由来のイオンが多く発生するが、こうした測定に不要で且つ測定の障害ともなるイオンは通常、目的化合物由来のイオンに比べると質量電荷比が十分に小さい。そのため、減速電極８に印加する電圧の値（電位Ｖ3）と、試料プレート１及び引出し電極３にそれぞれ印加する電圧Ｖs、Ｖeを適切に決めておくことにより、不要イオンを排除しつつ、目的化合物由来のイオンを質量分析することが可能である。   Further, as described above, light ions having a mass to charge ratio of a certain level or less are bounced back in the deceleration region and are not introduced into the flight space 10. In MALDI-TOFMS, in most cases, the target compound to be measured is a compound having a large molecular weight such as protein or peptide. On the other hand, in addition to the target compound-derived ions, many ions derived from the matrix contained in a large amount in the sample 2 are generated when ions are generated. However, the ions that are not necessary for such measurement and that interfere with the measurement are usually derived from the target compound. Compared to ions, the mass-to-charge ratio is sufficiently small. Therefore, by appropriately determining the voltage value (potential V3) applied to the deceleration electrode 8 and the voltages Vs and Ve to be applied to the sample plate 1 and the extraction electrode 3, respectively, the target compound is eliminated while eliminating unnecessary ions. It is possible to mass-analyze derived ions.

図４は上述の傾斜場引出し法において、図２（ａ）、（ｂ）に示す状態で、ＶS＝８[kV]、ＶE＝７．２[kV]、Ｖ1＝Ｖ2＝−５[kV]、Ｖ4＝−１０[kV]とし、レーザ光照射時点から４４０[nsec]後に試料プレート１への印加電圧を７２０[Ｖ]増加させたときの、質量電荷比と加速電圧との関係をシミュレーション計算により求めた結果である。ここで、図４の縦軸の加速電圧の値は接地を０[Ｖ]とした値である。   FIG. 4 shows the above-described gradient field extraction method in the state shown in FIGS. 2A and 2B, with VS = 8 [kV], VE = 7.2 [kV], and V1 = V2 = −5 [kV]. , V4 = −10 [kV], and simulation calculation of the relationship between the mass-to-charge ratio and the acceleration voltage when the applied voltage to the sample plate 1 is increased by 720 [V] 440 [nsec] after the laser beam irradiation. It is the result calculated | required by. Here, the value of the acceleration voltage on the vertical axis in FIG. 4 is a value in which grounding is 0 [V].

図４から明らかなように、質量電荷比が大きな重いイオンほど高い電圧で加速されている。これは上述したようなイオン引き出し動作によって、各イオンが質量電荷比に応じた分布を示すことを意味している。図４における加速電圧値が減速電極８に印加する電圧値（即ち、減速電圧）よりも低いような質量電荷比範囲のイオンは、減速電場によって排除される。したがって、例えば５００[Da]以下のイオンを排除したければ、減速電極８に印加する電圧Ｖ3を接地に対して８．０２３[kV]に設定すればよい。上述したように目的化合物がタンパク質やペプチドなどの生体試料由来の化合物である場合には、こうした条件設定で不要イオンを十分に排除することができる。
減速電場で排除されたイオンは検出器１１に達しないので、検出器１１が過剰な量の不要イオンの入射によって飽和する事態を回避できる。また、過剰な量のイオン入射によって、マイクロチャンネルプレートなどが損傷を受けたり汚れたりすることも防止でき、結果的に、検出器１１の長寿命化に寄与する。 As is clear from FIG. 4, heavier ions having a larger mass-to-charge ratio are accelerated at a higher voltage. This means that each ion exhibits a distribution corresponding to the mass-to-charge ratio by the ion extraction operation as described above. Ions in the mass to charge ratio range in which the acceleration voltage value in FIG. 4 is lower than the voltage value applied to the deceleration electrode 8 (that is, the deceleration voltage) are eliminated by the deceleration electric field. Therefore, for example, to exclude ions of 500 [Da] or less, the voltage V3 applied to the deceleration electrode 8 may be set to 8.023 [kV] with respect to the ground. As described above, when the target compound is a compound derived from a biological sample such as a protein or peptide, unnecessary ions can be sufficiently eliminated under such condition settings.
Since the ions excluded by the deceleration electric field do not reach the detector 11, it is possible to avoid a situation in which the detector 11 is saturated due to the incidence of an excessive amount of unnecessary ions. Further, it is possible to prevent the microchannel plate or the like from being damaged or soiled by an excessive amount of ion incidence, and as a result, contributes to the extension of the lifetime of the detector 11.

次に、本発明の第２実施例によるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳについて説明する。この第２実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳの構成は上記第１実施例と同じであり、制御部１３による制御の下で行われる不要イオン排除動作が異なるだけである。そこで、この不要イオン排除動作について、図２と同様の図３を参照して説明する。なお、この図３における遅延引出し法は特許文献１における第２の提案法（以下「二段階引出し法」と呼ぶ）に相当するものである。   Next, MALDI-TOFMS according to the second embodiment of the present invention will be described. The configuration of the MALDI-TOFMS of the second embodiment is the same as that of the first embodiment, and only the unnecessary ion elimination operation performed under the control of the control unit 13 is different. Therefore, the unnecessary ion elimination operation will be described with reference to FIG. 3 similar to FIG. The delayed extraction method in FIG. 3 corresponds to the second proposed method in Patent Document 1 (hereinafter referred to as “two-stage extraction method”).

制御部１３は、レーザ光が照射される以前の適宜に時点で、引出し電極３への印加電圧Ｖe及び試料プレート１への印加電圧Ｖsを共にＶEとするように引出し電圧発生部１４を制御する。したがって、この第２実施例では図３（ａ）に示すように、イオン発生時にはイオンを誘引するような実質的な電場は引出し領域に存在しない。こうした状況で試料２にレーザ光が照射され、試料２表面近傍で発生した各種イオンはそれぞれの初期エネルギに基づく初速で拡散する。   The controller 13 controls the extraction voltage generator 14 so that the applied voltage Ve to the extraction electrode 3 and the applied voltage Vs to the sample plate 1 are both set to VE at an appropriate time before the laser light irradiation. . Therefore, in this second embodiment, as shown in FIG. 3A, there is no substantial electric field in the extraction region that attracts ions when ions are generated. In such a situation, the sample 2 is irradiated with laser light, and various ions generated near the surface of the sample 2 diffuse at an initial speed based on the respective initial energies.

制御部１３はレーザ光照射時点から所定の遅延時間ｔ1が経過したときに、引出し電圧発生部１４により、試料プレート１への印加電圧ＶsをそれまでのＶEからＶSに上昇させる。これにより、図３（ｂ）に示すように、引出し領域には、試料プレート１から引出し電極３に向かって緩やかに下傾する電位勾配を有する引出し電場が形成される。なお、試料プレート１の電位を固定し引出し電極３の電位を下げることで、同様の引出し電場を形成してもよい。これにより、図２（ｂ）と同様に、引出し領域において質量電荷比の小さなイオンほど引出し電極３に近い位置になるように各イオンは質量電荷比に応じて大まかに分離される。   When a predetermined delay time t1 has elapsed from the time of laser beam irradiation, the controller 13 causes the extraction voltage generator 14 to increase the voltage Vs applied to the sample plate 1 from VE to VS. As a result, as shown in FIG. 3B, an extraction electric field having a potential gradient gently inclined downward from the sample plate 1 toward the extraction electrode 3 is formed in the extraction region. A similar extraction electric field may be formed by fixing the potential of the sample plate 1 and lowering the potential of the extraction electrode 3. Thus, as in FIG. 2B, each ion is roughly separated according to the mass-to-charge ratio so that ions with a smaller mass-to-charge ratio in the extraction region are closer to the extraction electrode 3.

制御部１３は、図３（ｃ）に示すように、先行する質量電荷比の小さなイオンが引出し電極３を通過したあとの所定のタイミングで、試料プレート１への印加電圧ＶsをＶSからさらにＶ0に上昇させる。これにより、イオン光軸Ｃ上の電位分布は図３（ｄ）に示す状態に変化する。即ち、試料プレート１から引出し電極３に向かう電位勾配の傾斜が大きくなり、その時点で引出し領域中に残っていた主として質量電荷比の大きなイオンに対し最大Ｖ0なる加速電圧が一斉に与えられる。これによって、これらイオンも引出し電極３に向かって加速される。このとき既に引出し電極３を通過していた質量電荷比が小さなイオンは上記のような傾斜が急になった引出し領域中の加速電場の影響を受けず、もともと第１加速領域に形成されている加速電場によって加速される。   As shown in FIG. 3C, the control unit 13 changes the applied voltage Vs to the sample plate 1 from VS to V0 at a predetermined timing after the preceding ions having a small mass-to-charge ratio have passed through the extraction electrode 3. To rise. As a result, the potential distribution on the ion optical axis C changes to the state shown in FIG. That is, the gradient of the potential gradient from the sample plate 1 toward the extraction electrode 3 is increased, and an acceleration voltage having a maximum V0 is simultaneously applied to ions mainly having a large mass-to-charge ratio remaining in the extraction region at that time. As a result, these ions are also accelerated toward the extraction electrode 3. At this time, ions having a small mass-to-charge ratio that have already passed through the extraction electrode 3 are not affected by the acceleration electric field in the extraction region where the inclination is steep as described above, and are originally formed in the first acceleration region. Accelerated by an accelerating electric field.

図２に示した例と同様に、第２ベース電極７の電位Ｖ2と減速電極８の電位Ｖ3との差によって減速領域にはエネルギ障壁が形成されている。このため、このエネルギ障壁の頂部の電位Ｖ3よりも高い加速電圧を与えられた質量電荷比が大きなイオンは、該障壁を乗り越えて第２加速領域中の第２加速電場により再加速されたあとに飛行空間１０へ導入される（図３（ｅ）、（ｆ））。一方、減速領域におけるエネルギ障壁の頂部の電位よりも低い加速電圧しか与えられなかった質量電荷比が小さなイオンは、該障壁で跳ね返されて実質的に排除される。これにより、第１実施例と同様に、目的化合物由来イオンに比べて質量電荷比が小さい不要イオンが検出器１１に到達することを防止することができ、検出器１１の飽和回避など、同様の効果を達成できる。   As in the example shown in FIG. 2, an energy barrier is formed in the deceleration region by the difference between the potential V2 of the second base electrode 7 and the potential V3 of the deceleration electrode 8. For this reason, ions having a large mass-to-charge ratio given an acceleration voltage higher than the potential V3 at the top of the energy barrier are re-accelerated by the second acceleration electric field in the second acceleration region over the barrier. It is introduced into the flight space 10 (FIGS. 3E and 3F). On the other hand, ions with a small mass-to-charge ratio that were only given an accelerating voltage lower than the potential at the top of the energy barrier in the deceleration region are rebounded by the barrier and substantially eliminated. As a result, as in the first embodiment, unnecessary ions having a mass to charge ratio smaller than that of the target compound-derived ion can be prevented from reaching the detector 11, and it is possible to avoid the saturation of the detector 11. The effect can be achieved.

上述したように、この第２実施例のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦＭＳでは、イオン発生開始時点から遅延時間ｔ1が経過するまでの期間中には、試料２の表面付近で発生したイオンが初期速度で自由に拡がり、質量電荷比に依らず主として初期速度（初期エネルギ）の大きなイオンほど引出し電極３に近づくように分散する。遅延時間ｔ1の経過時点から遅延時間ｔ2が経過するまでの期間中には、引出し領域中に存在している主として質量電荷比の小さなイオンが比較的小さな加速エネルギで以て引出し電極３の方向に引き出され第１加速領域に導入される。このとき同じ質量電荷比を持つイオンの中でも試料２の近くに存在するイオンほど大きな加速エネルギが与えられる。続いて遅延時間ｔ2が経過すると、引出し領域中に存在している主として質量電荷比の大きなイオンが大きな加速エネルギで以て引出し電極３の方向に引き出され第１加速領域に導入される。このときにも、同じ質量電荷比を持つイオンの中で試料２の近くに存在するイオンほど大きな加速エネルギが与えられる。このように質量電荷比に拘わらず同一質量電荷比を持つイオンの中で試料２の近くに存在するほど大きな加速エネルギが与えられることで、同一質量電荷比のイオンに対するエネルギ収束が達成され、ひいては時間収束が達成される。   As described above, in the MALDI-TOFMS of the second embodiment, ions generated near the surface of the sample 2 freely spread at the initial velocity during the period from the start of ion generation until the delay time t1 elapses. Regardless of the mass-to-charge ratio, ions having a larger initial velocity (initial energy) are dispersed so as to approach the extraction electrode 3. During the period from the elapse of the delay time t1 to the elapse of the delay time t2, mainly ions having a small mass-to-charge ratio existing in the extraction region move toward the extraction electrode 3 with a relatively small acceleration energy. Pulled out and introduced into the first acceleration region. At this time, among the ions having the same mass-to-charge ratio, the ions present near the sample 2 are given higher acceleration energy. Subsequently, when the delay time t2 elapses, ions having a large mass-to-charge ratio existing in the extraction region are extracted toward the extraction electrode 3 with a large acceleration energy and introduced into the first acceleration region. At this time as well, ions having the same mass-to-charge ratio and present near the sample 2 are given higher acceleration energy. As described above, energy ions are converged for ions having the same mass-to-charge ratio by providing a larger acceleration energy so as to be present closer to the sample 2 among the ions having the same mass-to-charge ratio regardless of the mass-to-charge ratio. Time convergence is achieved.

また、試料２から発生した各種イオンは質量電荷比に応じておおまかに分離され、質量電荷比の大きなイオンには質量電荷比の小さなイオンよりも大きな加速エネルギが与えられる。したがって、第１実施例と同様に、質量電荷比に応じた適切なポテンシャルエネルギの変化をイオンに与えることができるので、質量電荷比による初速のばらつきの補正効果の差異が軽減できる。これにより、特定の質量電荷比に片寄らず、幅広い質量電荷比範囲に亘って初速のばらつきを軽減し、高い質量分解能を達成することができる。   Various ions generated from the sample 2 are roughly separated according to the mass-to-charge ratio, and ions having a large mass-to-charge ratio are given higher acceleration energy than ions having a small mass-to-charge ratio. Therefore, as in the first embodiment, since an appropriate potential energy change according to the mass-to-charge ratio can be given to the ions, the difference in the effect of correcting the initial speed variation due to the mass-to-charge ratio can be reduced. Thereby, it is possible to achieve high mass resolution by reducing variations in initial speed over a wide range of mass-to-charge ratios without shifting to a specific mass-to-charge ratio.

なお、上記第２実施例の説明では、イオン発生時点では引出し領域中に実質的な電場を形成せず、その後、試料プレート１への印加電圧Ｖsを２段階に分けて増加させるようにしていたが、さらに３段階以上に細かく分けて加速電圧を増加させるようにしてもよい。   In the description of the second embodiment, a substantial electric field is not formed in the extraction region at the time of ion generation, and then the voltage Vs applied to the sample plate 1 is increased in two steps. However, the acceleration voltage may be increased by further dividing into three or more stages.

また、上記実施例はいずれも本発明の一例であり、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。   Each of the above-described embodiments is an example of the present invention, and it will be understood that the present invention is encompassed by the scope of the claims of the present application even if appropriate changes, modifications, and additions are made within the scope of the present invention.

１…試料プレート
２…試料
３…引出し電極
４…第１ベース電極
５…レーザ照射部
６…ミラー
７…第２ベース電極
８…減速電極
９…第３ベース電極
１０…飛行空間
１１…検出器
１２…信号処理部
１３…制御部
１４…電圧発生部
Ｃ…イオン光軸 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 ... Sample plate 2 ... Sample 3 ... Extraction electrode 4 ... 1st base electrode 5 ... Laser irradiation part 6 ... Mirror 7 ... 2nd base electrode 8 ... Deceleration electrode 9 ... 3rd base electrode 10 ... Flight space 11 ... Detector 12 ... Signal processing unit 13 ... Control unit 14 ... Voltage generation unit C ... Ion optical axis

Claims (4)

試料から発生したイオンを加速して飛行空間に導入し、該飛行空間内で質量電荷比に応じてイオンを分離して検出する飛行時間型質量分析装置において、
a)試料を保持する試料保持部から所定距離離間して配設され、該試料保持部との間の空間にイオンを試料表面から引き出して加速する電場を形成するための引出し電極と、
b)イオン発生開始時点から所定の遅延時間が経過するまでの期間中の少なくとも一部期間に、試料表面から前記引出し電極に向けてイオンが質量電荷比に応じて移動するような電位勾配を持つ引出し電場が形成され、前記遅延時間が経過した時点以降には、前記試料保持部と前記引出し電極との間の空間にあるイオンを一斉に加速する加速電場が形成されるように、前記試料保持部及び前記引出し電極に電圧を印加する射出用電圧印加部と、
c)前記加速電場により加速されたイオンが飛行する飛行経路中に設けられ、該加速電場が形成されるときに該電場により受けるエネルギが所定以上であるイオンのみが乗り越え可能であり、そうでないイオンが跳ね返されるようなエネルギ障壁となる障壁電場を形成する不要イオン排除部と、
を備えることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。 In a time-of-flight mass spectrometer that accelerates ions generated from a sample and introduces them into a flight space, and separates and detects ions according to the mass-to-charge ratio in the flight space,
a) an extraction electrode disposed at a predetermined distance from the sample holding unit for holding the sample, and forming an electric field for extracting and accelerating ions from the sample surface in a space between the sample holding unit;
b) A potential gradient that causes ions to move from the sample surface toward the extraction electrode in accordance with the mass-to-charge ratio during at least a part of the period from when the ion generation starts until a predetermined delay time elapses. After the time point when the extraction electric field is formed and the delay time elapses, the sample holding is performed so that an accelerating electric field that simultaneously accelerates ions in the space between the sample holding unit and the extraction electrode is formed. A voltage applying unit for injection for applying a voltage to the part and the extraction electrode;
c) Ions that are provided in the flight path of the ions accelerated by the acceleration electric field and that can be overcome only by ions whose energy is received by the electric field when the acceleration electric field is formed. Unnecessary ion exclusion part that forms a barrier electric field that becomes an energy barrier such that
A time-of-flight mass spectrometer. 請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置であって、
前記射出用電圧印加部は、イオン発生開始時点から所定の遅延時間が経過するまでの期間中、前記試料表面から前記引出し電極に向けてイオンが質量電荷比に応じて移動するような緩やかに下傾する電位勾配を持つ引出し電場を形成するように前記試料保持部及び前記引出し電極に電圧を印加することを特徴とする飛行時間型質量分析装置。 The time-of-flight mass spectrometer according to claim 1,
The ejection voltage applying unit is gently lowered so that ions move from the sample surface toward the extraction electrode according to the mass-to-charge ratio during a period from when the ion generation starts until a predetermined delay time elapses. A time-of-flight mass spectrometer characterized in that a voltage is applied to the sample holder and the extraction electrode so as to form an extraction electric field having an inclined potential gradient. 請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置であって、
前記射出用電圧印加部は、イオン発生開始時点以降に、前記試料保持部と前記引出し電極との間の空間においてイオンを該試料保持部から該引出し電極に向かう方向に引き出す電位勾配の傾斜が段階的に大きくなる引出し電場が形成されるように、前記引出し電極の電位に対して前記試料保持部の相対的な電位を段階的に増加させる電圧を印加することを特徴とする飛行時間型質量分析装置。 The time-of-flight mass spectrometer according to claim 1,
The ejection voltage applying unit has a potential gradient that draws ions in a direction from the sample holding unit toward the extraction electrode in a space between the sample holding unit and the extraction electrode after the start of ion generation. A time-of-flight mass spectrometry characterized by applying a voltage that gradually increases the relative potential of the sample holder with respect to the potential of the extraction electrode so as to form an extraction electric field that increases in size. apparatus. 請求項１〜３のいずれかに記載の飛行時間型質量分析装置であって、
試料をイオン化するイオン化法は、ＭＡＬＤＩ、ＬＤＩ、ＦＡＢ、ＳＩＭＳ、ＤＥＳＩ、ＰＤＩ法のいずれかであることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。 The time-of-flight mass spectrometer according to any one of claims 1 to 3,
An ionization method for ionizing a sample is any one of MALDI, LDI, FAB, SIMS, DESI, and PDI methods.
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