JP5975122B2 - Crystalline forms of [(4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine compounds and methods for their production - Google Patents
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Description
本発明は、［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン化合物の結晶形及びそれらの製造方法に関する。さらに詳しくは、例えば、貧血、貧血に由来する疾病など、プロリルヒドロキシラーゼ（ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、以下、「ＰＨＤ」ともいう）、特にプロリルヒドロキシラーゼ２（以下、「ＰＨＤ２」ともいう）が関与しているとされる疾患の治療剤及び予防剤として有用性が期待されるＰＨＤ阻害剤である［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン化合物の結晶形及びその製造方法の結晶多形及びそれら製造方法に関する。 The present invention relates to a crystal form of [(4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine compounds and a process for producing them. More specifically, for example, prolyl hydroxylase (hereinafter also referred to as “PHD”), particularly prolyl hydroxylase 2 (hereinafter also referred to as “PHD2”), such as anemia and diseases derived from anemia, is involved. [(4-Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl], a PHD inhibitor that is expected to be useful as a therapeutic and preventive agent for diseases The present invention relates to a crystal form of a glycine compound and a crystal polymorph of the production method thereof and a production method thereof.
血液中の赤血球細胞は全身への酸素運搬を担い、恒常的な生体内の酸素濃度の維持に重要な働きをしている。ある種の疾病や事故・手術などによる出血により、血液中の赤血球数やヘモグロビン量が低下すると、倦怠感やめまい、息切れ等の貧血症状を呈する。貧血になると全身が酸素不足にさらされることになるが、この様な低酸素条件下では、生体は代償反応として、主に腎臓から赤血球の形成を促進する造血因子エリスロポエチン（以下、「ＥＰＯ」ともいう。）を産生し、血液中の赤血球やヘモグロビン量を増加させて貧血の改善を促す。しかしながら、ある種の疾病においては、このエリスロポエチンによる赤血球新生作用が障害を受け、慢性的な貧血が持続する。例えば腎臓に障害を持つような腎不全患者では、この低酸素条件下でのエリスロポエチン産生機構が上手く機能せず、赤血球数やヘモグロビン量が低下した貧血（腎性貧血）を呈することが知られている（非特許文献１、２参照）。
Red blood cells in the blood are responsible for oxygen transport throughout the body and play an important role in maintaining a constant in vivo oxygen concentration. If the number of red blood cells or hemoglobin in the blood decreases due to bleeding from certain diseases, accidents, or surgery, the symptoms of anemia such as malaise, dizziness, shortness of breath, etc. may occur. When anemia develops, the whole body is exposed to oxygen deficiency. Under such hypoxic conditions, the living body is compensated by the hematopoietic factor erythropoietin (hereinafter referred to as “EPO”), which promotes the formation of red blood cells mainly from the kidney. ) And increase the amount of red blood cells and hemoglobin in the blood to promote anemia. However, in certain diseases, the erythropoietin-induced erythropoiesis action is impaired and chronic anemia persists. For example, in patients with renal failure who have impaired kidneys, the erythropoietin production mechanism under this hypoxic condition does not function well, and anemia with reduced red blood cell count and hemoglobin (renal anemia) is known. (See
腎性貧血及び癌の化学療法やＨＩＶ感染患者の薬剤療法に伴う貧血の治療は、現在遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤等の赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）により行われている。ＥＳＡは赤血球数、ヘモグロビン量を増加させ貧血に伴う症状を改善することで、患者の生活の質の向上に大きく貢献している。しかしながら一方で現在のＥＳＡはいずれも生物製剤であり高価な注射薬であることから、経口投与可能な貧血治療医薬品が望まれている。 Treatment of anemia associated with renal anemia and cancer chemotherapy and drug therapy for HIV-infected patients is currently performed by erythropoiesis stimulating factor preparations (ESA) such as recombinant human erythropoietin preparations. ESA greatly contributes to improving the quality of life of patients by increasing the number of red blood cells and the amount of hemoglobin to improve symptoms associated with anemia. However, since all current ESAs are biopharmaceuticals and expensive injections, an orally administrable pharmaceutical for anemia is desired.
また最近の研究では、エリスロポエチンには、虚血に伴う低酸素状態に置かれた心臓や脳等の組織を保護する作用もあることが報告されている。したがって経口投与可能なＥＳＡは、腎性貧血を含む種々の原因で起こる貧血のみならず、さまざまな虚血性疾患にも幅広く適応できる可能性がある（非特許文献３参照）。 Recent studies have also reported that erythropoietin has the effect of protecting tissues such as the heart and brain placed in hypoxia associated with ischemia. Therefore, orally administrable ESA may be widely applicable not only to anemia caused by various causes including renal anemia but also to various ischemic diseases (see Non-Patent Document 3).
エリスロポエチンの産生を増加させる因子として低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ、以下、「ＨＩＦ」ともいう）が挙げられる。ＨＩＦは、酸素濃度の変化により分解が調節されるαサブユニットと、恒常的に発現しているβサブユニットからなる転写因子である。ＨＩＦのαサブユニット（ＨＩＦ−α）の分解を調節する因子としてプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１, ２, ３）が知られている。正常の酸素圧条件下では、これらプロリルヒドロキシラーゼによりＨＩＦ−αのプロリン残基が水酸化され、速やかにＨＩＦ−αはプロテアソームにより分解される。一方、低酸素条件下では、プロリルヒドロキシラーゼの活性が低下するため、ＨＩＦ−αの分解が抑制され、その結果エリスロポエチンを含むＨＩＦ応答性遺伝子の転写が促進される。従ってプロリルヒドロキシラーゼを阻害することで、ＨＩＦ−αの安定化を促し、エリスロポエチンの産生を増加させることが可能となる（非特許文献１、２、４参照）。
Examples of factors that increase the production of erythropoietin include hypoxia inducible factor (hereinafter also referred to as “HIF”). HIF is a transcription factor composed of an α subunit whose degradation is regulated by a change in oxygen concentration and a β subunit that is constantly expressed. Prolyl hydroxylase (PHD-1, 2, 3) is known as a factor that regulates the degradation of HIF α subunit (HIF-α). Under normal oxygen tension conditions, the proline residue of HIF-α is hydroxylated by these prolyl hydroxylases, and HIF-α is rapidly degraded by the proteasome. On the other hand, under hypoxic conditions, the activity of prolyl hydroxylase decreases, so that degradation of HIF-α is suppressed, and as a result, transcription of HIF-responsive genes including erythropoietin is promoted. Therefore, by inhibiting prolyl hydroxylase, it becomes possible to promote the stabilization of HIF-α and increase the production of erythropoietin (see
本発明の化合物は、これらプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、エリスロポエチン量を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。また貧血のみならずさまざまな虚血性疾患（脳卒中、心筋梗塞、虚血性腎障害など）や糖尿病性合併症（腎症、網膜症、神経症）等も、本発明化合物の投与による治療や予防あるいは症状の改善や緩和といった利益を得る可能性がある（非特許文献５参照）。 The compounds of the present invention provide a means of inhibiting the activity of these prolyl hydroxylases and increasing the amount of erythropoietin, thereby treating anemia. In addition to anemia, various ischemic diseases (stroke, myocardial infarction, ischemic nephropathy, etc.) and diabetic complications (nephropathy, retinopathy, neurosis) are treated or prevented by administration of the compound of the present invention. There is a possibility of obtaining benefits such as improvement and alleviation of symptoms (see Non-Patent Document 5).
一般的なＰＨＤ阻害剤としては、４−ヒドロキシイソキノリン誘導体（特許文献１参照）、５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体（特許文献２参照）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン誘導体（特許文献３参照）、３−ヒドロキシピリジン誘導体（特許文献４参照）、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール誘導体（特許文献５参照）等が報告されているが、本発明の構造を有する化合物は開示されていない。また、６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献６参照）、４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）、５−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン誘導体（特許文献８参照）、６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン誘導体（特許文献９参照）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，７−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体（特許文献１０参照）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン誘導体（特許文献１１、１２参照）等が報告されているが、本発明化合物であるＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンは開示されていない。 Common PHD inhibitors include 4-hydroxyisoquinoline derivatives (see Patent Document 1), 5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole derivatives (see Patent Document 2), 4-hydroxy- Reported are 2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives (see Patent Document 3), 3-hydroxypyridine derivatives (see Patent Document 4), 2-oxo-2,3-dihydroindole derivatives (see Patent Document 5), etc. However, a compound having the structure of the present invention is not disclosed. Further, 6-hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine derivatives (see Patent Document 6), 4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine derivatives (see Patent Document 7). ), 5-hydroxy-3-oxo-2,3-dihydropyridazine derivatives (see Patent Document 8), 6-hydroxy-4-oxo-4H-1,3-dioxin derivatives (see Patent Document 9), 4-hydroxy 2-oxo-1,2,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine derivative (see Patent Document 10), 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine derivative (Patent Document 11, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2 which is a compound of the present invention. Oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine is not disclosed.
また、医薬品の観点からは、工業的規模における取扱いし易く、保存安定性に優れた物理的特性を有する化合物が望まれている。 Further, from the viewpoint of pharmaceuticals, a compound having physical properties that are easy to handle on an industrial scale and excellent in storage stability is desired.
本発明の目的は、優れたＰＨＤ２阻害作用を有し、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する新規な化合物の結晶形及びそれらの製造方法を提供することにある。 The object of the present invention is to obtain an excellent PHD2 inhibitory action, as a single crystal having a certain quality, with good reproducibility, and to be stably supplied as a crystal of a drug substance used in the manufacture of pharmaceuticals and pharmaceutical raw materials. It is an object of the present invention to provide a crystal form of a novel compound having physical properties excellent in storage stability and a method for producing them.
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ａ）で表されるＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン（以下、化合物（Ａ）又は本発明化合物と記すこともある）が、優れたＰＨＤ２阻害作用を有すること、また、上記物理的特性に優れた化合物（Ａ）の結晶及びそれらの製造方法を提供することができることを発見し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have found that N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl represented by the following formula (A): } -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine (hereinafter sometimes referred to as the compound (A) or the compound of the present invention) has excellent PHD2 inhibition It has been found that the compound (A) crystals having an action and excellent physical properties and a method for producing them can be provided, and the present invention has been completed.
以下、本発明の態様を説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described.
（１）本発明の１つの態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ａ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。
(1) One aspect of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c). Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as A-form crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1553 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1238 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（２）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンにアセトン−酢酸エチル混合液を加えて、溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。
(2) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine is added with an acetone-ethyl acetate mixed solution to form a solution, which is then crystallized, and the resulting crystals are dried. (A) to (c) It is providing the manufacturing method of the crystal | crystallization (A type crystal | crystallization) which has these physical properties.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1553 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1238 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（３）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ｂ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
(3) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as B-form crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1646 cm −1 , 1567 cm −1 , 1483 cm −1 and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（４）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンに水−エタノール混合液を加え、溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（Ｂ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
(4) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine is mixed with a water-ethanol mixture to form a solution, which is then crystallized, and the resulting crystals are dried. The following physical properties (a) to (c) It is providing the manufacturing method of the crystal | crystallization (B-type crystal | crystallization) which has this.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1646 cm −1 , 1567 cm −1 , 1483 cm −1 and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（５）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ｃ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある。
(5) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (b): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as C-type crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (KBr Method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1556 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1238 cm −1 .
（６）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンにメタノールを加えて、溶液とした後、氷冷下にて結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（b）の物性を有する結晶（Ｃ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある。
(6) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine was added to methanol to form a solution, which was then crystallized under ice-cooling, and the resulting crystals were dried under ice-cooling (a ) To (b) to provide a method for producing a crystal (C-type crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (KBr Method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1556 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1238 cm −1 .
（７）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのナトリウム塩の結晶（以下、ナトリウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。
(7) In another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt crystals (hereinafter sometimes referred to as sodium salt crystals).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1566 cm −1 , 1478 cm −1 , 1266 cm −1 , and 1246 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（８）本発明の他の態様は、 Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのアセトン懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、作用させた後、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（ナトリウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。
(8) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine in an aqueous suspension of sodium hydroxide was added and allowed to act, and then the resulting crystals were collected by filtration and dried (a) to ( The object of the present invention is to provide a method for producing crystals having the physical properties of c) (sodium salt crystals).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1566 cm −1 , 1478 cm −1 , 1266 cm −1 , and 1246 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（９）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのカリウム塩の結晶（以下、カリウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。
(9) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal of potassium salt (hereinafter sometimes referred to as potassium salt crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1607 cm −1 , 1547 cm −1 , 1477 cm −1 , and 1284 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（１０）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのアセトン懸濁液へ水酸化カリウム水溶液を添加し、作用させた後、溶媒を留去して得られた残渣にアセトンを加え、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（カリウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。
(10) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine in acetone suspension was added with potassium hydroxide and allowed to act, then the solvent was distilled off and acetone was added to the resulting residue, and the resulting crystals were collected by filtration. And providing a method for producing crystals (potassium salt crystals) having the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1607 cm −1 , 1547 cm −1 , 1477 cm −1 , and 1284 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（１１）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのカルシウム塩の結晶（以下、カルシウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。
(11) According to another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine calcium salt crystal (hereinafter also referred to as calcium salt crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1575 cm −1 , 1485 cm −1 , and 1236 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（１２）本発明の他の態様は、水とエタノールとの混合液にＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのナトリウム塩を溶解させた後、塩化カルシウム（II）水溶液を添加し、作用させた後、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（カルシウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。
(12) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo is added to a mixture of water and ethanol. -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt was dissolved, calcium chloride (II) aqueous solution was added and allowed to act, and the resulting crystals were collected by filtration, It is to provide a method for producing a crystal (calcium salt crystal) having the following physical properties (a) to (c) characterized by drying.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1575 cm −1 , 1485 cm −1 , and 1236 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（１３）本発明の１つの態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ａ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１７ｃｍ-1、１５４６ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。
(13) One embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c). Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as A-form crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1617 cm −1 , 1546 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（１４）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンにアセトン−酢酸エチル混合液を加えて、溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１７ｃｍ-1、１５４６ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。
(14) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine is added with an acetone-ethyl acetate mixed solution to form a solution, which is then crystallized, and the resulting crystals are dried. (A) to (c) It is providing the manufacturing method of the crystal | crystallization (A type crystal | crystallization) which has these physical properties.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1617 cm −1 , 1546 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（１５）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ｂ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
(15) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as B-form crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1228 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（１６）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンに水−エタノール混合液を加え、溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（Ｂ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
(16) Another aspect of the present invention provides N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine is mixed with a water-ethanol mixture to form a solution, which is then crystallized, and the resulting crystals are dried. The following physical properties (a) to (c) It is providing the manufacturing method of the crystal | crystallization (B-type crystal) which has this.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1228 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（１７）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶（以下、Ｃ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１４ｃｍ-1、１５５１ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある。
(17) According to another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (b): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal (hereinafter also referred to as C-type crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (ATR) Method), the characteristic absorption bands are at 1614 cm −1 , 1551 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 .
（１８）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンにメタノールを加えて、溶液とした後、氷冷下にて結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（b）の物性を有する結晶（Ｃ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１４ｃｍ-1、１５５１ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある。
(18) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6. -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine was added to methanol to form a solution, which was then crystallized under ice-cooling, and the resulting crystals were dried under ice-cooling (a ) To (b) to provide a method for producing a crystal (C-type crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (ATR) Method), the characteristic absorption bands are at 1614 cm −1 , 1551 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 .
（１９）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのナトリウム塩の結晶（以下、ナトリウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１５５９ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４１４ｃｍ-1、及び１２６４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。
(19) In another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt crystals (hereinafter sometimes referred to as sodium salt crystals).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1559 cm −1 , 1477 cm −1 , 1414 cm −1 and 1264 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（２０）本発明の他の態様は、 Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのアセトン懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、作用させた後、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（ナトリウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１５５９ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４１４ｃｍ-1、及び１２６４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。
(20) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine in an aqueous suspension of sodium hydroxide was added and allowed to act, and then the resulting crystals were collected by filtration and dried (a) to ( The object of the present invention is to provide a method for producing crystals having the physical properties of c) (sodium salt crystals).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1559 cm −1 , 1477 cm −1 , 1414 cm −1 and 1264 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（２１）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのカリウム塩の結晶（以下、カリウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６０３ｃｍ-1、１４７６ｃｍ-1、１３９１ｃｍ-1、及び１２８０ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。
(21) According to another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine crystal of potassium salt (hereinafter sometimes referred to as potassium salt crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1603 cm −1 , 1476 cm −1 , 1391 cm −1 and 1280 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（２２）本発明の他の態様は、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのアセトン懸濁液へ水酸化カリウム水溶液を添加し、作用させた後、溶媒を留去して得られた残渣にアセトンを加え、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（カリウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６０３ｃｍ-1、１４７６ｃｍ-1、１３９１ｃｍ-1、及び１２８０ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。
(22) Another embodiment of the present invention is N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine in acetone suspension was added with potassium hydroxide and allowed to act, then the solvent was distilled off and acetone was added to the resulting residue, and the resulting crystals were collected by filtration. And providing a method for producing crystals (potassium salt crystals) having the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1603 cm −1 , 1476 cm −1 , 1391 cm −1 and 1280 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（２３）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのカルシウム塩の結晶（以下、カルシウム塩の結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１６ｃｍ-1、１５７６ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。
(23) In another aspect of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4- having the following physical properties (a) to (c): Hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine calcium salt crystal (hereinafter also referred to as calcium salt crystal).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1616 cm −1 , 1576 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（２４）本発明の他の態様は、水とエタノールとの混合液にＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンのナトリウム塩を溶解させた後、塩化カルシウム（II）水溶液を添加し、作用させた後、生じた結晶を濾取し、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を有する結晶（カルシウム塩の結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１６ｃｍ-1、１５７６ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。
(24) In another embodiment of the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo is added to a mixture of water and ethanol. -1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt was dissolved, calcium chloride (II) aqueous solution was added and allowed to act, and the resulting crystals were collected by filtration, It is to provide a method for producing a crystal (calcium salt crystal) having the following physical properties (a) to (c) characterized by drying.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1616 cm −1 , 1576 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（２５）本発明の他の態様としては、
（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１５）、（１７）、（１９）、（２１）、（２３）のいずれかに記載の、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン又はその塩の結晶を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(25) As another aspect of the present invention,
Any of (1), (3), (5), (7), (9), (11), (13), (15), (17), (19), (21), (23) N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl), according to Carbonyl] glycine or a salt thereof as an active ingredient.
（２６）本発明の他の態様としては、
ＰＨＤ２阻害剤である（２５）に記載の医薬を提供することである。
(26) As another aspect of the present invention,
It is to provide a medicament according to (25), which is a PHD2 inhibitor.
（２７）本発明の他の態様としては、
ＥＰＯ産生促進剤である（２５）に記載の医薬を提供することである。
(27) As another aspect of the present invention,
It is to provide a medicament according to (25) which is an EPO production promoter.
（２８）本発明の他の態様としては、
貧血の予防薬又は治療薬である（２５）に記載の医薬を提供することである。
(28) As another aspect of the present invention,
It is to provide a medicament according to (25), which is a prophylactic or therapeutic drug for anemia.
本発明により、優れたＰＨＤ２阻害作用を有するＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶を提供することが可能となった。該結晶は、室温付近の温度で安定な結晶形であり、保存安定性に優れている。また、本発明により、上記結晶を、同一品質で安定して得るための新規な製造方法を提供することができた。 According to the present invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6 has an excellent PHD2 inhibitory action. It has become possible to provide crystals of -tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine. The crystal is in a stable crystal form at a temperature near room temperature and has excellent storage stability. In addition, according to the present invention, it was possible to provide a novel production method for stably obtaining the above crystals with the same quality.
以下、本発明を実施するための態様を具体的に説明する。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be specifically described.
本発明化合物であるＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンは、前記に示した化学構造式を有している。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl which is a compound of the present invention ) Carbonyl] glycine has the chemical structure shown above.
本発明化合物の結晶（以下、「本発明結晶」ということがある）は、上述のように一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。 The crystal of the compound of the present invention (hereinafter sometimes referred to as “the crystal of the present invention”) is obtained as a single crystal having a certain quality with good reproducibility as described above, and is a crystal of the drug substance used for the manufacture of pharmaceuticals Can be stably supplied, and has excellent storage stability.
本発明化合物の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。 The crystal of the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
所定の有機溶媒に化合物（Ａ）を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。 The compound (A) is dissolved by heating in a predetermined organic solvent, and then slowly cooled to precipitate crystals. The precipitated crystals are separated from the solvent by filtration, centrifugation, etc., and dried to dry the compound (A). Crystals can be obtained. In addition, although recrystallization may be repeated not only once but twice or more, it is usually recrystallized only once.
冷却させる時間は、１０秒以上であれば特に制限されないが、通常１０分から２４時間であり、好ましくは３０分から５時間である。 The cooling time is not particularly limited as long as it is 10 seconds or more, but is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Ｓｐａｔｕｌａ）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。 A seed crystal can be used for crystallization. The seed crystal can be obtained by a method well known to those skilled in the art, such as rubbing the wall of a container containing a solution for crystallization with a spatula.
本発明化合物のＡ形結晶について、以下に説明する。 The A form crystal of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のＡ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。
Form A crystals of compound (A) have the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1553 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1238 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
また、化合物（Ａ）のＡ形結晶は、以下の（ｄ）の物性も有する。
（ｄ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１７ｃｍ-1、１５４６ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある。
Moreover, the A form crystal | crystallization of a compound (A) also has the following physical property of (d).
(D) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are 1617 cm −1 , 1546 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 .
化合物（Ａ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図３に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図１８に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the A-form crystal of the compound (A) is shown in FIG. 1, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 2, the differential thermal analysis / thermal mass measurement curve is shown in FIG. The ATR method, crystal: diamond) is as shown in FIG.
なお、粉末Ｘ線結晶回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線結晶回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。 Note that the characteristic peak due to powder X-ray crystal diffraction may vary depending on the measurement conditions. Therefore, an error may occur or it may not be clear about the peak of the powder X-ray crystal diffraction of the compound of the present invention.
また、同様に、赤外線吸収スペクトルの特徴的なピークも、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の赤外線吸収スペクトルのピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。 Similarly, the characteristic peak of the infrared absorption spectrum may vary depending on the measurement conditions. Therefore, an error may occur or the peak of the infrared absorption spectrum of the compound of the present invention may not be clear.
図１〜３及び１８から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 1 to 3 and 18, it can be seen that the A-form crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention is basically a high-purity crystal. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
Further, as shown in the examples described later, the A-form crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained as a single crystal having a certain quality with good reproducibility, It can be stably supplied as a drug substance crystal used for the production of raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のＡ形結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のＡ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, the manufacturing method of the A form crystal | crystallization of a compound (A) is demonstrated.
Form A crystal of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
所定の溶媒に化合物（Ａ）を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のＡ形結晶を得ることができる。 After dissolving the compound (A) in a predetermined solvent with heating, the crystals are precipitated by slow cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration, separated from the solvent by centrifugation, etc., and then dried to obtain the compound (A). Form A crystals can be obtained.
溶媒に溶解前の、原料の化合物（Ａ）は、非晶質又は結晶である。 The raw material compound (A) before being dissolved in the solvent is amorphous or crystalline.
前記所定の溶媒の具体例としては、アセトン及び酢酸エチルこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the predetermined solvent include a mixed solvent of acetone and ethyl acetate.
アセトンと酢酸エチルとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。 The mixing ratio in the mixed solvent of acetone and ethyl acetate can be changed as appropriate.
化合物（Ａ）のＡ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Crystallization of the A form crystal of the compound (A) is usually performed at 0 ° C to 100 ° C. Preferably, it is 20-30 degreeC.
析出した化合物（Ａ）のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。 The A-form crystals of the precipitated compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation, or the like from the solution.
化合物（Ａ）のＡ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Drying of the A form crystal of the compound (A) is usually performed at 100 ° C. or lower. Preferably, it is 20-30 degreeC.
本発明化合物のＢ形結晶について、以下に説明する。 The B type crystal of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のＢ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。
Form B crystals of compound (A) have the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1646 cm −1 , 1567 cm −1 , 1483 cm −1 and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
また、化合物（Ａ）のＢ形結晶は、以下の（ｄ）の物性も有する。
（ｄ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1にある；
Further, the B-type crystal of the compound (A) also has the following physical properties (d).
(D) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 and 1228 cm −1 ;
化合物（Ａ）のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図４に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図５に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図１９に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the B-form crystal of the compound (A) is shown in FIG. 4, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 5, the differential thermal analysis / thermal mass measurement curve is shown in FIG. The ATR method, crystal: diamond) is as shown in FIG.
また、化合物（Ａ）のＢ形結晶は、融点が、１８８℃〜１９４℃である。 Further, the B-type crystal of the compound (A) has a melting point of 188 ° C. to 194 ° C.
図４〜６及び１９から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 4 to 6 and 19, it can be seen that the B-form crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention is basically a high-purity crystal. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
In addition, as shown in the Examples below, the B-form crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained as a single crystal having a certain quality with good reproducibility, It can be stably supplied as a drug substance crystal used for the production of raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のＢ形結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, the manufacturing method of the B type crystal | crystallization of a compound (A) is demonstrated.
The B-type crystal of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
所定の溶媒に化合物（Ａ）のＡ形結晶を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のＢ形結晶を得ることができる。 After dissolving the A-form crystal of the compound (A) in a predetermined solvent with heating, the crystal is precipitated by slow cooling, and the precipitated crystal is separated from the solvent by filtration, centrifugation, etc. and then dried. The B type crystal of (A) can be obtained.
前記所定の溶媒の具体例としては、エタノールなどの低級アルコール、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the predetermined solvent include lower alcohols such as ethanol, water, and mixed solvents thereof.
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどが挙げられる。好ましくは、エタノールである。 Examples of the lower alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like. Ethanol is preferable.
水とエタノールとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。好ましい水−エタノールの混合比は５：４である。 The mixing ratio in the mixed solvent of water and ethanol can be changed as appropriate. A preferred water-ethanol mixing ratio is 5: 4.
化合物（Ａ）のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Crystallization of the B type crystal of the compound (A) is usually performed at 0 ° C to 100 ° C. Preferably, it is 20 degreeC-100 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
析出した化合物（Ａ）のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。 The precipitated B-form crystals of the compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation, or the like from the solution.
化合物（Ａ）のＢ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜１００℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Drying of the B-form crystal of the compound (A) is usually performed at 100 ° C. or lower. Preferably, it is 20 degreeC-100 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
本発明化合物のＣ形結晶について、以下に説明する。 The C-type crystal of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のＣ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある。
The C-type crystal of the compound (A) has the following physical properties (a) to (b).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (KBr Method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1556 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1238 cm −1 .
また、化合物（Ａ）のＣ形結晶は、以下の（ｃ）の物性も有する。
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１４ｃｍ-1、１５５１ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある。
Further, the C-type crystal of the compound (A) also has the following physical properties (c).
(C) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are 1614 cm −1 , 1551 cm −1 , 1398 cm −1 , and 1235 cm −1 .
化合物（Ａ）のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図７に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図８に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図２０に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the C-form crystal of compound (A) is shown in FIG. 7, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 8, and the infrared absorption spectrum (ATR method, crystal: diamond) is shown in FIG. Street.
図７〜８及び２０から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＣ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のＣ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 7 to 8 and 20, it can be seen that the C-type crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention is basically a crystal with high purity. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
In addition, as shown in the examples described later, the C-form crystal of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained as a single crystal having a certain quality with good reproducibility. It can be stably supplied as a drug substance crystal used for the production of raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のＣ形結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のＣ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, a method for producing a C-type crystal of compound (A) will be described.
The C-type crystal of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
所定の溶媒に化合物（Ａ）のＡ形結晶を加熱溶解させた後、徐冷することにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のＣ形結晶を得ることができる。 After dissolving the A-form crystal of the compound (A) in a predetermined solvent with heating, the crystal is precipitated by slow cooling, and the precipitated crystal is separated from the solvent by filtration, centrifugation, etc. and then dried. The C type crystal of (A) can be obtained.
前記所定の溶媒の具体例としては、メタノールなどの低級アルコールが挙げられる。 Specific examples of the predetermined solvent include lower alcohols such as methanol.
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどが挙げられる。好ましくは、メタノールである。 Examples of the lower alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like. Preferably, it is methanol.
化合物（Ａ）のＣ形結晶の結晶化は、通常氷冷下で行う。 Crystallization of Form C crystals of Compound (A) is usually carried out under ice cooling.
析出した化合物（Ａ）のＣ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離
することができる。
The precipitated C-form crystals of the compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation, or the like from the solution.
化合物（Ａ）のＣ形結晶の乾燥は、通常氷冷下で行う。 The C-form crystals of compound (A) are usually dried under ice cooling.
本発明化合物のナトリウム塩の結晶について、以下に説明する。 The crystals of the sodium salt of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。
The crystal of the sodium salt of compound (A) has the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1566 cm −1 , 1478 cm −1 , 1266 cm −1 , and 1246 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
また、化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、以下の（ｄ）の物性も有する。
（ｄ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１５５９ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４１４ｃｍ-1、及び１２６４ｃｍ-1にある。
The crystal of the sodium salt of compound (A) also has the following physical properties (d).
(D) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1559 cm −1 , 1477 cm −1 , 1414 cm −1 , and 1264 cm −1 .
化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図９に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図１０に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１１に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図２１に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt crystal of compound (A) is shown in FIG. 9, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 10, the differential thermal analysis / thermal mass measurement curve is shown in FIG. 11, and the infrared absorption spectrum. (ATR method, crystal: diamond) is as shown in FIG.
図９〜１１及び２１から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 9 to 11 and 21, the sodium salt crystals of the compound (A) produced by the production method of the present invention are basically high-purity crystals. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
Further, as shown in the examples described later, the sodium salt crystals of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained with good reproducibility as single crystals having a certain quality, It can be stably supplied as a drug substance crystal used in the production of pharmaceutical raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, the manufacturing method of the crystal | crystallization of the sodium salt of a compound (A) is demonstrated.
The crystal of the sodium salt of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
所定の溶媒に化合物（Ａ）のＡ形結晶を溶解又は懸濁させた後、水酸化ナトリウム水溶液を添加し作用させることにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶を得ることができる。 After dissolving or suspending the A-form crystal of the compound (A) in a predetermined solvent, a crystal is precipitated by adding an aqueous sodium hydroxide solution and acting, and the precipitated crystal is filtered and centrifuged to obtain a solvent. Crystals of the sodium salt of compound (A) can be obtained by drying after separation.
前記所定の溶媒の具体例としては、アセトン、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the predetermined solvent include acetone, water, and a mixed solvent thereof.
アセトンと水との混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。 The mixing ratio in the mixed solvent of acetone and water can be changed as appropriate.
化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶の結晶化は、通常０〜１００℃で行う。好ましくは、０℃〜３０℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Crystallization of the sodium salt crystal of compound (A) is usually performed at 0 to 100 ° C. Preferably, it is 0 degreeC-30 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
析出した化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。 The precipitated sodium salt crystals of compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation or the like from the solution.
化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜４０℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 The sodium salt crystals of compound (A) are usually dried at 100 ° C. or lower. Preferably, it is 20 degreeC-40 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
本発明化合物のカリウム塩の結晶について、以下に説明する。 The crystal of the potassium salt of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。
The crystal of the potassium salt of compound (A) has the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1607 cm −1 , 1547 cm −1 , 1477 cm −1 , and 1284 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
また、化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、以下の（ｄ）の物性も有する。
（ｄ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６０３ｃｍ-1、１４７６ｃｍ-1、１３９１ｃｍ-1、及び１２８０ｃｍ-1にある。
The crystal of the potassium salt of compound (A) also has the following physical properties (d).
(D) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1603 cm −1 , 1476 cm −1 , 1391 cm −1 , and 1280 cm −1 .
化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１２に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図１３に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１４に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図２２に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the potassium salt crystal of compound (A) is shown in FIG. 12, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 13, the differential thermal analysis / thermal mass measurement curve is shown in FIG. 14, and the infrared absorption spectrum. (ATR method, crystal: diamond) is as shown in FIG.
図１２〜１４及び２２から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 12 to 14 and 22, the potassium salt crystals of the compound (A) produced by the production method of the present invention are basically high-purity crystals. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
In addition, as shown in the examples described later, the potassium salt crystals of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained with good reproducibility as single crystals having a certain quality. It can be stably supplied as a drug substance crystal used in the production of pharmaceutical raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, the manufacturing method of the crystal | crystallization of the potassium salt of a compound (A) is demonstrated.
The crystal of the potassium salt of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
第１の所定の溶媒に化合物（Ａ）のＡ形結晶を溶解又は懸濁させ、水酸化カリウム水溶液を添加し作用させた後、溶媒を留去して得られた残渣に第２の所定の溶媒を加えることにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶を得ることができる。 A form A crystal of the compound (A) is dissolved or suspended in a first predetermined solvent, an aqueous potassium hydroxide solution is added to act, and then the solvent is distilled off to obtain a second predetermined Crystals are precipitated by adding a solvent, and the precipitated crystals are collected by filtration, centrifuged, etc., and then dried to obtain crystals of the potassium salt of compound (A).
前記第１の所定の溶媒の具体例としては、アセトン、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the first predetermined solvent include acetone, water, and a mixed solvent thereof.
前記第２の所定の溶媒の具体例としては、アセトン、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the second predetermined solvent include acetone, water, and a mixed solvent thereof.
前記第２の所定の溶媒として使用できるアセトンと水との混合溶媒について、混合比は適宜に変更することができる。 Regarding the mixed solvent of acetone and water that can be used as the second predetermined solvent, the mixing ratio can be appropriately changed.
化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶の結晶化は、通常０〜１００℃で行う。好ましくは、０℃〜３０℃であり、さらに好ましくは、０℃〜５℃である。 Crystallization of the potassium salt crystal of compound (A) is usually performed at 0 to 100 ° C. Preferably, it is 0 degreeC-30 degreeC, More preferably, it is 0 degreeC-5 degreeC.
析出した化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。 The precipitated potassium salt crystals of compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation, or the like from the solution.
化合物（Ａ）のカリウム塩の結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜４０℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Drying of the crystals of the potassium salt of compound (A) is usually performed at 100 ° C. or lower. Preferably, it is 20 degreeC-40 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
本発明化合物のカルシウム塩の結晶について、以下に説明する。 The crystal of the calcium salt of the compound of the present invention will be described below.
化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。
The crystal of the calcium salt of the compound (A) has the following physical properties (a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1575 cm −1 , 1485 cm −1 , and 1236 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
また、化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、以下の（ｄ）の物性も有する。
（ｄ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６１６ｃｍ-1、１５７６ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある。
Further, the crystal of the calcium salt of the compound (A) also has the following physical properties (d).
(D) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are 1616 cm −1 , 1576 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1235 cm −1 .
化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１５に、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は図１６に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１７に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図２３に示した通りである。 The powder X-ray diffraction pattern of the calcium salt crystal of the compound (A) is shown in FIG. 15, the infrared absorption spectrum (KBr method) is shown in FIG. 16, the differential thermal analysis / thermal mass measurement curve is shown in FIG. (ATR method, crystal: diamond) is as shown in FIG.
図１５〜１７及び２３から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
As can be seen from FIGS. 15 to 17 and 23, it can be seen that the crystal of the calcium salt of the compound (A) produced by the production method of the present invention is basically a crystal of high purity. High crystal purity is desirable, and is preferably substantially free of other crystal forms.
Further, as shown in the examples described later, the calcium salt crystals of the compound (A) produced by the production method of the present invention can be obtained with good reproducibility as a single crystal having a certain quality, It can be stably supplied as a drug substance crystal used in the production of pharmaceutical raw materials, and has physical properties excellent in storage stability.
次に、化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶の製造方法について説明する。
化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
Next, the manufacturing method of the crystal | crystallization of the calcium salt of a compound (A) is demonstrated.
Crystals of the calcium salt of compound (A) can be produced, for example, by the following method.
所定の溶媒に化合物（Ａ）のナトリウム塩の結晶を溶解又は縣濁させ、塩化カルシウム（II）水溶液を添加し作用させることにより結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶を得ることができる。 Dissolve or suspend the crystal of the sodium salt of compound (A) in a predetermined solvent, add a calcium (II) chloride aqueous solution to act, precipitate the crystal, filter the precipitated crystal, centrifuge, etc. The calcium salt crystals of compound (A) can be obtained by drying after separation.
前記所定の溶媒の具体例としては、エタノールなどの低級アルコール、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the predetermined solvent include lower alcohols such as ethanol, water, and mixed solvents thereof.
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２-プロパノールなどが挙げられる。好ましくは、エタノールである。 Examples of the lower alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol. Ethanol is preferable.
エタノールと水との混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。 The mixing ratio in the mixed solvent of ethanol and water can be changed as appropriate.
化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶の結晶化は、通常０〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。 Crystallization of the calcium salt crystal of compound (A) is usually performed at 0 to 100 ° C. Preferably, it is 20-30 degreeC.
析出した化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。 The precipitated calcium salt crystals of compound (A) can be separated from the solvent by filtration, centrifugation, or the like from the solution.
化合物（Ａ）のカルシウム塩の結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜４０℃であり、さらに好ましくは、２０℃〜３０℃である。 The calcium salt crystals of compound (A) are usually dried at 100 ° C. or lower. Preferably, it is 20 degreeC-40 degreeC, More preferably, it is 20 degreeC-30 degreeC.
本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。 The compound of the present invention has tautomerism, and various tautomers exist. The compounds of the present invention include those isomers and mixtures containing these isomers in any proportion.
ＰＨＤ２（プロリルヒドロキシラーゼドメイン−２）とは、プロリルヒドロキシラーゼファミリーに属するタンパク質である。ＰＨＤ２は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼ活性を有する酵素であり、特に、通常の酸素状態においてＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−３α分子（以下一括してＨＩＦ−α分子と呼ぶ）の特定のプロリン残基を水酸化（ヒドロキシ化）する作用を有する。 PHD2 (prolyl hydroxylase domain-2) is a protein belonging to the prolyl hydroxylase family. PHD2 is an enzyme having hypoxia-inducing factor (HIF) prolyl hydroxylase activity, and in particular, under normal oxygen conditions, HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α molecules (hereinafter collectively referred to as HIF-α molecules). Has a function of hydroxylating a specific proline residue.
ＨＩＦ−α因子は、造血因子であるエリスロポエチンの転写因子である。ＰＨＤ２はＨＩＦを水酸化することで分解へと促し、過剰なエリスロポエチン産生を抑制している。本発明化合物は、前述の通り優れたＰＨＤ２阻害作用を有する。したがって、ＰＨＤ２の阻害によって、ＨＩＦ−１α分子の特定のプロリン残基を水酸化することを防ぎ、ＨＩＦ−α分子の安定化に寄与する。これによって体内のＥＰＯの産生を促し、貧血又は貧血に関連する疾患を予防又は治療することができる。 HIF-α factor is a transcription factor for erythropoietin, which is a hematopoietic factor. PHD2 promotes decomposition by hydroxylating HIF and suppresses excessive erythropoietin production. The compound of the present invention has an excellent PHD2 inhibitory action as described above. Therefore, inhibition of PHD2 prevents hydroxylation of a specific proline residue of the HIF-1α molecule and contributes to stabilization of the HIF-α molecule. Thereby, production of EPO in the body can be promoted, and anemia or anemia-related disease can be prevented or treated.
よって、本発明化合物は、ＰＨＤ２阻害剤、ＥＰＯ産生促進剤、又は貧血若しくは貧血に関連する疾患の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。 Therefore, the compound of the present invention can be used as an active ingredient of a PHD2 inhibitor, an EPO production promoter, or an agent for preventing or treating anemia or anemia-related disease.
ここで、「貧血」には、腎臓の機能低下によりＥＰＯ産生能が落ちることで発症する「腎性貧血」、鉄代謝の不全による「鉄欠乏性貧血」の他、特定の原因によるその他の型の貧血が含まれる。 Here, “anemia” includes “renal anemia” that develops due to a decrease in EPO production ability due to decreased kidney function, “iron deficiency anemia” due to iron metabolism failure, and other types caused by specific causes. Anemia is included.
ここで、「貧血に関連する疾患」とは、慢性腎臓病、心不全などが挙げられる。 Here, “diseases related to anemia” include chronic kidney disease, heart failure and the like.
また本発明化合物により、ＰＨＤ２を阻害しＨＩＦ−αの安定化を促すことで、虚血性疾患の改善、炎症性疾患の改善が期待できる。またＨＩＦ−α安定化によりＶＥＧＦなど血管新生を促す因子の発現増加のほか、発現されたＥＰＯによる臓器保護作用などが期待できる。ここで言う臓器とは、腎臓、すい臓、脳などが含まれる。 Moreover, improvement of ischemic disease and improvement of inflammatory disease can be expected by inhibiting PHD2 and promoting stabilization of HIF-α with the compound of the present invention. In addition to the increase in expression of factors that promote angiogenesis such as VEGF by stabilizing HIF-α, organ protective action by the expressed EPO can be expected. The organs mentioned here include the kidney, pancreas, brain and the like.
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。 The compound of the present invention can be administered alone or in combination with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。 In order to use the compound of the present invention as a medicine, any form of a solid composition, a liquid composition and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary. The medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers or aqueous or non-aqueous solvents are added, and tablets are prepared by conventional formulation techniques. Pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like. Examples of excipients and extenders include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。 The compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.
本発明化合物をＰＨＤ２阻害剤などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。 When the compound of the present invention is used as a PHD2 inhibitor or the like, the compound of the present invention may be orally or parenterally administered as it is. Moreover, you may administer orally or parenterally as an agent which contains this invention compound as an active ingredient. Parenteral administration includes intravenous administration, nasal administration, transdermal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, and sublingual administration.
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の貧血を呈した患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を、１日に１回〜３回、又は２日〜３日に１回投与するのが望ましい。
なお、本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、エリスロポエチンの過剰な産生を回避しうる性質が挙げられる。
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, etc. It is preferably 1 mg to 200 mg, and it is desirable to administer this amount once to three times a day or once every two to three days.
In addition, this invention compound has a desirable property as a pharmaceutical. For example, the property which can avoid excessive production of erythropoietin is mentioned.
本発明化合物のＰＨＤ２阻害活性を評価するには、例えば、本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。 The PHD2 inhibitory activity of the compound of the present invention can be evaluated according to a known method such as the method described in Test Examples of the present specification.
次に、以下に示す参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Next, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples and test examples shown below. However, the present invention is not limited to these contents, and is within the scope of the present invention. It may be changed.
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ ： クィンテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｅｐｔ ： セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ ： トリプレットダブレット（ｔｒｉｐｌｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重ジメチルスルホキシド
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４ ： 重メタノール
ｐｏｓｉ ： ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ｍｏｄｅ）
ｎｅｇａ ： ｎｅｇａｔｉｖｅ（ｍｏｄｅ）
Abbreviations used in this specification have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
quint: quintet
sept: septet
dd: double doublet (double doublet)
dt: double triplet
td: triplet doublet
m: multiplet
br: broad
J: Coupling constant
Hz: Hertz
CHLOROFORM-d: deuterated chloroform DMSO-d 6 : deuterated dimethyl sulfoxide METHANOL-d 4 : deuterated methanol posi: positive (mode)
nega: negative (mode)
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ： Ｇｅｍｉｎｉ２０００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ： Ｉｎｏｖａ３００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
６００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ６００ （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ ｖｅｒ．１２．０１（商品名）、ＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ ＰｒｏｃｅｓｓｏｒＴＭなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
1 H-NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by the following Fourier transform NMR.
200 MHz: Gemini 2000 (Agilent Technologies)
300 MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL)
For analysis, ACD / SpecManager ver. 12.01 (trade name), ACD / Spectro Processor TM, or the like was used. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＧＣＴ （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化）法、又は、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
MS (mass spectrum) was measured with the following apparatus.
PlatformMLC (Waters)
LCMS-2010EV (Shimadzu)
LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent 6130 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
As an ionization method, an ESI (Electrospray Ionization) method, an EI (Electron Ionization) method, or an ESI and APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization) method and a dual method using an atmospheric pressure chemical ionization method are used. It was. The data described the actual value (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment peak. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ ５μｍ ３０ｘ５０ｍｍ
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
Purification by preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC) was performed under the following conditions. However, in the case of a compound having a basic functional group, when trifluoroacetic acid is used in this operation, a neutralization operation for obtaining a free form may be performed.
Machine: Gilson preparative HPLC system
Column: Waters SunFire ™ Prep C18 OBD ™ 5μm 30x50mm
Flow rate: 40 mL / min, detection method: UV 254 nm
Solvent: A solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, B solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile gradient: 0 minutes (A solution / B solution = 90/10), 2 minutes (A solution / B Liquid = 90/10), 12 minutes (liquid A / liquid B = 20/80), 13.5 minutes (liquid A / liquid B = 5/95), 15 minutes (liquid A / liquid B = 5/95)
Ｘ線結晶構造解析にはＸＲ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ II（Ｒｉｇａｋｕ）装置を用いた。 An XR-AXIS RAPID II (Rigaku) apparatus was used for X-ray crystal structure analysis.
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて測定した。 Infrared absorption spectrum (KBr method) was measured with Spectrum One (Perkin Elmer).
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）にて測定した。 The infrared absorption spectrum (ATR method) was measured with IRAffinity-1 (Shimadzu).
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ Ｅｖｏ ＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）にて測定した。 Differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) was measured with Thermo Plus Evo TG8120 (Rigaku).
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを用いた。 As the phase separator, ISOLUTE (registered trademark) Phase Separator manufactured by Biotage was used.
マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。 The microwave reactor used was Biotage Initiator.
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。 In naming compounds, software such as ACD / Name (ACD / Labs 12.01, Advanced Chemistry Development Inc.) may be used.
元素分析は以下の装置にて測定した。
２４００II （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
ｖａｒｉｏ ＭＩＣＲＯ ｃｕｂｅ （ｅｌｅｍｅｎｔａｒ）
ＭＴ−６ （ヤナコ分析工業）
Elemental analysis was measured with the following apparatus.
2400II (Perkin Elmer)
vario MICRO cube (elemental)
MT-6 (Yanako Analytical Industry)
イオンクロマト分析は以下の装置にて測定した。
ＤＸ５００ （ダイオネクス）
ＸＳ１００ （三菱化学）
ＩＣＳ３０００ （ダイオネクス）
Ion chromatographic analysis was measured with the following apparatus.
DX500 (Dionex)
XS100 (Mitsubishi Chemical)
ICS3000 (Dionex)
融点は以下の装置にて測定した。
ＭＰ−Ｊ３ （ヤナコ機器開発研究所）
The melting point was measured with the following apparatus.
MP-J3 (Yanako Equipment Development Laboratory)
本明細書では、室温とは２０℃〜３０℃を指す。
氷冷下とは０℃〜５℃を指す。
In this specification, room temperature refers to 20 ° C to 30 ° C.
Under ice cooling refers to 0 ° C to 5 ° C.
参考例１
６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−カルバルデヒド
Reference example 1
6- (4-Chlorophenoxy) pyridine-3-carbaldehyde
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.02 - 7.16 (m, 3 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 234[M+H]+.
参考例２
エチル Ｎ−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−β−アラニネート
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.02-7.16 (m, 3 H) 7.35-7.46 (m, 2 H) 8.21 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 234 [M + H] + .
Reference example 2
Ethyl N-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -β-alaninate
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 3 H) 2.52 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.84 - 2.92 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.61 - 7.75 (m, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 335[M+H]+.
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20-1.30 (m, 3 H) 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 2.84-2.92 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 4.07-4.20 (m, 2 H) 6.83-6.93 (m, 1 H) 7.01-7.11 (m, 2 H) 7.29-7.39 (m, 2 H) 7.61-7.75 (m, 1 H) 7.99-8.13 (m , 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 335 [M + H] + .
なお、表題化合物のマレイン酸塩を、以下に示す手法で得ることができる。 The maleate of the title compound can be obtained by the following method.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20（t，J=7.2 Hz，3 H）2.72（t，J=7.1 Hz，2 H）3.16（t，J=7.1 Hz，2 H）3.33（br s，1 H）4.11（q，J=7.2 Hz，2 H）4.18（s，2 H）6.02（s，2 H）7.13 - 7.22（m，3 H）7.45 - 7.53（m，2 H）7.97（dd，J=8.6，2.4 Hz，1 H）8.22（d，J=2.4 Hz，1 H）8.66（br s，2 H）.
MS ESI/APCI Dual posi : m/z 335[(M-C4H4O4)+H]+.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 2.72 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.33 (br s, 1 H) 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 6.02 (s, 2 H) 7.13-7.22 (m, 3 H) 7.45-7.53 (m, 2 H) 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 8.66 (br s, 2 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 335 [(MC 4 H 4 O 4 ) + H] + .
得られた表題化合物のマレイン酸塩は、塩基等を作用させてフリー体にして、参考例３の出発物質として用いることができる。
参考例３
エチル Ｎ−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−β−アラニネート
The obtained maleate of the title compound can be made into a free form by the action of a base or the like and used as a starting material in Reference Example 3.
Reference example 3
Ethyl N-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -N- (3-ethoxy-3-oxopropanoyl) -β-alaninate
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 449[M+H]+.
参考例４
ナトリウム １−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−オレート
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 449 [M + H] + .
Reference example 4
Sodium 1-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -3- (ethoxycarbonyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-olate
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.20 (m, 3 H) 2.07 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.02 - 3.18 (m, 2 H) 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 403[M+H]+.
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネート
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02-1.20 (m, 3 H) 2.07 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) 3.02-3.18 (m, 2 H) 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.10-7.19 (m, 2 H) 7.40-7.47 (m, 2 H) 7.74 (dd, J = 8.4 , 2.5 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 403 [M + H] + .
Reference Example 5
tert-Butyl N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl ) Carbonyl] glycinate
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.47 - 2.70 (m, 2 H) 3.25 - 3.41 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.86 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 10.06 - 10.52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 488[M+H]+.
参考例６
エチル Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネート
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.47-2.70 (m, 2 H) 3.25-3.41 (m, 2 H) 3.99-4.07 (m, 2 H) 4.56 (s , 2 H) 6.86-6.97 (m, 1 H) 7.02-7.13 (m, 2 H) 7.31-7.39 (m, 2 H) 7.64-7.74 (m, 1 H) 8.03-8.11 (m, 1 H) 10.06 -10.52 (m, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 488 [M + H] + .
Reference Example 6
Ethyl N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl ] Glycinate
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 3.29 - 3.42 (m, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.53 - 4.59 (m, 2 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 10.08 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 460[M+H]+.
参考例７
メチル Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシネート
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) 2.49-2.69 (m, 2 H) 3.29-3.42 (m, 2 H) 4.06-4.15 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.53-4.59 (m, 2 H) 6.88-6.97 (m, 1 H) 7.03-7.13 (m, 2 H) 7.30-7.40 (m, 2 H) 7.70 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H) 8.04-8.11 (m, 1 H) 10.08-10.50 (m, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 460 [M + H] + .
Reference Example 7
Methyl N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl ] Glycinate
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.49 - 2.71 (m, 2 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.52 - 4.59 (m, 2 H) 6.86 - 6.97 (m, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 10.06 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 446[M+H]+.
実施例１
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ａ形結晶）
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.49-2.71 (m, 2 H) 3.29-3.41 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.07-4.19 (m, 2 H) 4.52-4.59 (m, 2 H) 6.86-6.97 (m, 1 H) 7.03-7.11 (m, 2 H) 7.31-7.40 (m, 2 H) 7.70 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.05-8.12 (m, 1 H) 10.06-10.50 (m, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 446 [M + H] + .
Example 1
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine (A form crystal)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.79 (m, 2 H) 3.34 - 3.54 (m, 2 H) 3.90 - 4.10 (m, 2 H) 4.44 - 4.65 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.90 - 10.27 (m, 1 H) 12.77 - 12.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 432[M+H]+.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.41-2.79 (m, 2 H) 3.34-3.54 (m, 2 H) 3.90-4.10 (m, 2 H) 4.44-4.65 (m, 2 H) 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.12-7.21 (m, 2 H) 7.40-7.50 (m, 2 H) 7.79 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 9.90-10.27 (m, 1 H) 12.77-12.95 (m, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 432 [M + H] + .
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ａ形結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．６度、及び２３．４度にピークが認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１７１℃に吸熱ピークが認められた。
実施例２
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ａ形結晶）
When the solid X-ray powder diffraction pattern and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) of the above solid were measured, it was an A-form crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.6 degrees, and 23.4 degrees.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 171 ° C.
Example 2
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine (A form crystal)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.77 (m, 2 H) 3.30 - 3.52 (m, 2 H) 3.92 - 4.11 (m, 2 H) 4.45 - 4.64 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 9.90 - 10.29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 432[M+H]+.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.40-2.77 (m, 2 H) 3.30-3.52 (m, 2 H) 3.92-4.11 (m, 2 H) 4.45-4.64 (m, 2 H) 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.12-7.21 (m, 2 H) 7.39-7.50 (m, 2 H) 7.73-7.86 (m, 1 H) 8.06-8.16 (m, 1 H) 9.90- 10.29 (m, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 432 [M + H] + .
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ａ形結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１６９℃に吸熱ピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１６１７ｃｍ-1、１５４６ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
実施例３
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ｂ形結晶）
The solid powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) were measured, and it was an A-form crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1622cm -1, 1553cm -1, 1481cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1238cm -1.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 169 ° C.
Infrared absorption spectrum (ATR method, Crystal: diamond) For, 1617cm -1, 1546cm -1, 1398cm -1, and characteristic absorption bands were observed to 1235cm -1.
Example 3
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine (B-form crystal)
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ｂ形結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．２度、７．２度、１２．５度、及び１５．０度にピークが認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１９１℃に吸熱ピークが認められた。
When the solid powder X-ray diffraction pattern and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) were measured, it was a B-form crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 4.2 degrees, 7.2 degrees, 12.5 degrees, and 15.0 degrees.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 191 ° C.
また、Ｂ形結晶の融点を測定したところ、１９１℃であった。 Further, the melting point of the B-form crystal was measured and found to be 191 ° C.
なお、表題化合物は次の手法でも得ることができる。
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ａ形結晶）（１３０ｇ）、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ｂ形結晶）（６．９５ｇ）及びエタノール（２．７４Ｌ）との混合物を室温下１３２時間攪拌した。沈殿物を濾取、減圧乾燥し、表題化合物を無色固体（１３４ｇ）として得た。
The title compound can also be obtained by the following method.
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine (form A crystal) (130 g), N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6 -Tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] glycine (form B crystals) (6.95 g) and ethanol (2.74 L) were stirred at room temperature for 132 hours. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound as a colorless solid (134 g).
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ｂ形結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１９４℃に吸熱ピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
実施例４
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシン（Ｃ形結晶）
When the solid X-ray powder diffraction pattern, infrared absorption spectrum and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) of the above solid were measured, it was a B-form crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1646cm -1, 1567cm -1, 1483cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1235cm -1.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 194 ° C.
With respect to the infrared absorption spectrum (ATR method, crystal: diamond), characteristic absorption bands were observed at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 and 1228 cm −1 .
Example 4
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine (C-type crystal)
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン及び赤外線吸収スペクトルを測定したところ、Ｃ形結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１６１４ｃｍ-1、１５５１ｃｍ-1、１３９８ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
実施例５
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシンナトリウム（ナトリウム塩の結晶）
The solid powder X-ray diffraction pattern and infrared absorption spectrum were measured and found to be C-shaped crystals.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1622cm -1, 1556cm -1, 1482cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1238cm -1.
Infrared absorption spectrum (ATR method, Crystal: diamond) For, 1614cm -1, 1551cm -1, 1398cm -1, and characteristic absorption bands were observed to 1235cm -1.
Example 5
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Sodium glycine (sodium salt crystals)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.60 (m, 2 H) 3.34 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.47 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: m/z 430[M-H]-.
元素分析：C20H19ClN3NaO7の理論値：C,50.91, H,4.06, N,8.91. 実測値：C,50.75, H,4.07, N,8.86.
イオンクロマトグラフィー：C20H19ClN3NaO7の理論値：Cl,7.51, Na,4.87. 実測値：Cl,7.43, Na,4.90.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.40-2.60 (m, 2 H) 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) 3.47 (d, J = 4.4 Hz, 2 H) 4.52 (s , 2 H) 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.12-7.21 (m, 2 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.09 ( d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 432 [M + H] + .
MS ESI / APCI Dual nega: m / z 430 [MH] - .
Elemental analysis: Theoretical value of C 20 H 19 ClN 3 NaO 7 : C, 50.91, H, 4.06, N, 8.91. Actual value: C, 50.75, H, 4.07, N, 8.86.
Ion chromatography: Theoretical value of C 20 H 19 ClN 3 NaO 7 : Cl, 7.51, Na, 4.87. Found: Cl, 7.43, Na, 4.90.
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、ナトリウム塩の結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１１２℃に吸熱ピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１５５９ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４１４ｃｍ-1、及び１２６４ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
実施例６
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシンカリウム（カリウム塩の結晶）
The solid powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) were measured, and it was a sodium salt crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1566cm -1, 1478cm -1, 1266cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1246cm -1.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 112 ° C.
Infrared absorption spectrum (ATR method, Crystal: diamond) For, 1559cm -1, 1477cm -1, 1414cm -1, and characteristic absorption bands were observed to 1264cm -1.
Example 6
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine potassium (Potassium salt crystals)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 - 2.62 (m, 2 H) 3.35 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 432[M+H]+.
元素分析：C20H17.6ClKN3O6.3の理論値：C,50.54, H,3.37, N,8.84. 実測値：C,50.59, H,3.70, N,8.85.
イオンクロマトグラフィー：C20H17.6ClKN3O6.3の理論値：Cl,7.46, K,8.23. 実測値：Cl,7.38, K,8.39.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.43-2.62 (m, 2 H) 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.42 (d, J = 4.4 Hz, 2 H) 4.53 (s , 2 H) 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.13-7.22 (m, 2 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.09 ( d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 432 [M + H] + .
Elemental analysis: Theoretical value of C 20 H 17.6 ClKN 3 O 6.3 : C, 50.54, H, 3.37, N, 8.84. Actual value: C, 50.59, H, 3.70, N, 8.85.
Ion chromatography: C 20 H 17.6 Theoretical value of ClKN 3 O 6.3 : Cl, 7.46, K, 8.23. Found: Cl, 7.38, K, 8.39.
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、カリウム塩の結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、２３５℃に吸熱ピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１６０３ｃｍ-1、１４７６ｃｍ-1、１３９１ｃｍ-1、及び１２８０ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
実施例７
Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］グリシンカルシウム（カルシウム塩の結晶）
The solid powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) were measured, and it was a potassium salt crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1607cm -1, 1547cm -1, 1477cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1284cm -1.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 235 ° C.
Infrared absorption spectrum (ATR method, Crystal: diamond) For, 1603cm -1, 1476cm -1, 1391cm -1, and characteristic absorption bands were observed to 1280cm -1.
Example 7
N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) pyridin-3-yl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) carbonyl] Glycine calcium (calcium salt calcium salt)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 - 3.70 (m, 4 H) 3.72 - 3.85 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: m/z 432[M+H]+.
元素分析：C20H19Ca0.5ClN3O7の理論値：C,51.23, H,4.08, N,8.96. 実測値：C,51.23, H,4.12, N,8.88.
イオンクロマトグラフィー：C20H19Ca0.5ClN3O7の理論値：Cl,7.56, Ca,4.27. 実測値：Cl,7.31, Ca,4.26.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.35-3.70 (m, 4 H) 3.72-3.85 (m, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H ) 7.11-7.20 (m, 2 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
MS ESI / APCI Dual posi: m / z 432 [M + H] + .
Elemental analysis: Theoretical value of C 20 H 19 Ca 0.5 ClN 3 O 7 : C, 51.23, H, 4.08, N, 8.96. Actual value: C, 51.23, H, 4.12, N, 8.88.
Ion Chromatography: Theoretical value of C 20 H 19 Ca 0.5 ClN 3 O 7 : Cl, 7.56, Ca, 4.27. Found: Cl, 7.31, Ca, 4.26.
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、カルシウム塩の結晶であった。
粉末Ｘ線回折パターンについては、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）については、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）については、１９８℃に吸熱ピークが認められた。
赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）については、１６１６ｃｍ-1、１５７６ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1に特性吸収帯が認められた。
When the solid powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) were measured, it was a calcium salt crystal.
Regarding the powder X-ray diffraction pattern, peaks were observed at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees.
The infrared absorption spectrum (KBr method), 1622cm -1, 1575cm -1, 1485cm -1, and characteristic absorption bands were observed in 1236cm -1.
For differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA), an endothermic peak was observed at 198 ° C.
Infrared absorption spectrum (ATR method, Crystal: diamond) For, 1616cm -1, 1576cm -1, 1481cm -1, and characteristic absorption bands were observed to 1235cm -1.
本発明の化合物のＰＨＤ２に対する阻害活性を、以下に示す試験例１及び２に従って測定した。
試験例１
The inhibitory activity against PHD2 of the compounds of the present invention was measured according to Test Examples 1 and 2 shown below.
Test example 1
（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
ヒトＰＨＤ２の発現は、昆虫細胞（ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターをＳｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、ヒトＰＨＤ２バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをＨｉｇｈＦｉｖｅ昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に感染させ、２７℃で７２時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ，３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、ＰＨＤ２バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。
(1) Expression and preparation of human PHD2 Human PHD2 was expressed in insect cells (HighFive cells). The human PHD2 registration sequence (NM — 022051) was introduced into the pFastBac1 vector (Invitrogen), and the sequence was confirmed. The vector was introduced into Sf9 insect cells (Invitrogen) to obtain human PHD2 baculovirus. HighFive insect cells (Invitrogen) were infected with this recombinant virus, and after culturing at 27 ° C. for 72 hours, a cell lysis solution containing various protease inhibitors was added and suspended. The disrupted suspension was centrifuged at 100,000 × g for 30 minutes at 4 ° C., and the supernatant was recovered to obtain a cell lysate. Western Plot analysis confirmed the expression of human PHD2 protein only in PHD2 baculovirus-infected cell lysates.
（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定
ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ−１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をＰＨＤ２酵素が水酸化する時に同時に起こる２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅからｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄへの変換反応を利用した。すなわち、［１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している［１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ（ＤＮＰＨ）と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した［１４Ｃ］− ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、６．６７ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１３．３μＭ硫酸鉄、２．６７ｍＭアスコルビン酸、１．３３ｍＭ ＤＴＴを含む２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
試験化合物、ＨＩＦ−１αペプチドおよび［１４Ｃ］−２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを９６穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４μｇ／ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３７℃で１５分間インキュベーションした後、ＤＮＰＨを含む停止液を添加し、室温で３０分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない２−ｏｘｏｇｌｕｔａｒａｔｅを添加し、室温で６０分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、［１４Ｃ］−ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄの放射カウントを（マイクロベータにて）定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
(2) Measurement of human PHD2 inhibitory activity Human PHD2 enzyme activity was measured using a 19-residue partial peptide based on the sequence of HIF-1α as a substrate. Specifically, a conversion reaction from 2-oxoglutarate to succinic acid that occurs simultaneously with the PHD2 enzyme hydroxylating a proline residue contained in a peptide was used. That is, [ 14 C] -2-oxoglutarate is added to the reaction system to start an enzyme reaction, and [ 14 C] -2-oxoglutarate remaining after the reaction is combined with 2,4-dinitrophenylazine (DNPH) and precipitated. The product was removed by a filter. Thereafter, the radiation count of the [ 14 C] -succinic acid produced was measured.
The enzyme and substrate were diluted with 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 6.67 mM KCl, 2 mM MgCl 2 , 13.3 μM iron sulfate, 2.67 mM ascorbic acid, 1.33 mM DTT, and the test compound was Diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
The test compound, HIF-1α peptide and [ 14 C] -2-oxoglutarate were previously added to the 96-well plate, and the reaction was started by adding human PHD2 enzyme solution (4 μg / well). After incubation at 37 ° C. for 15 minutes, a stop solution containing DNPH was added and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. Thereafter, an excessive amount of non-radiolabeled 2-oxoglutarate was added and allowed to stand at room temperature for 60 minutes. The generated precipitate was removed by a filter, and the [ 14 C] -succinic acid radiocount was quantified (in microbeta). The radiocount of each well was measured, and the human PHD2 inhibitory activity of the test compound was calculated based on the values of the group without the substrate and the group without the test substance.
（３）結果
本発明化合物のヒトＰＨＤ２阻害率（％、試験化合物濃度は１μＭ）を以下の表１に示す。
(3) Results The human PHD2 inhibition rate (%, test compound concentration is 1 μM) of the compound of the present invention is shown in Table 1 below.
表１に示された結果より、化合物（Ａ）は、優れたＰＨＤ２阻害作用を有することが示された。
試験例２
From the results shown in Table 1, it was shown that the compound (A) has an excellent PHD2 inhibitory action.
Test example 2
（１）ヒトＰＨＤ２の発現・調製
ヒトＰＨＤ２の発現は、ヒト細胞（２９３ＦＴ細胞）にて行った。ヒトＰＨＤ２登録配列（ＮＭ＿０２２０５１）をｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｙｇｒｏ（＋）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、配列を確認した。当該ベクターを２９３ＦＴ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入し、３７℃、５％炭酸ガス存在下で４８時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を４℃、１００，０００×ｇ、３０分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトＰＨＤ２蛋白質の発現を確認した。
(1) Expression and preparation of human PHD2 Human PHD2 was expressed in human cells (293FT cells). The human PHD2 registration sequence (NM — 022051) was introduced into pcDNA3.1 / Hygro (+) vector (Invitrogen), and the sequence was confirmed. The vector was introduced into 293FT cells (Invitrogen), cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas for 48 hours, and then added with a cell lysis solution containing various protease inhibitors and suspended. The disrupted suspension was centrifuged at 4 ° C. and 100,000 × g for 30 minutes, and the supernatant was recovered to obtain a cell lysate. The expression of human PHD2 protein was confirmed in the cell lysate by Western blot analysis.
（２）ヒトＰＨＤ２阻害活性の測定
ヒトＰＨＤ２酵素活性は、ＨＩＦ−１αの配列を基にした１９残基の部分ペプチドを基質として、ペプチド中に含まれるプロリン残基の水酸化をＦＰ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）法にて測定した。
酵素及び基質は、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、３．７５ｍＭＭｇＣｌ２、２５μＭ硫酸鉄、５ｍＭアスコルビン酸、２．５ｍＭ ＤＴＴを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を３８４穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトＰＨＤ２酵素溶液（４０ｎｇ／ ｗｅｌｌ）を添加することにより反応を開始した。３０℃で２０分間インキュベーションした後、ＥＤＴＡを含む停止液を添加し、ＨＩＦ−ＯＨ抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
(2) Measurement of human PHD2 inhibitory activity The human PHD2 enzyme activity is determined by using FP (Fluorescence Polarization) for hydroxylation of proline residues contained in a peptide using a 19-residue partial peptide based on the sequence of HIF-1α as a substrate. ) Method.
The enzyme and substrate were diluted with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 12.5 mM KCl, 3.75 mM MgCl 2 , 25 μM iron sulfate, 5 mM ascorbic acid, 2.5 mM DTT, and the test compound was dimethyl sulfoxide ( (DMSO).
The test compound and substrate solution were added in advance to a 384-well plate, and the reaction was started by adding human PHD2 enzyme solution (40 ng / well). After incubation at 30 ° C. for 20 minutes, a stop solution containing EDTA was added, a HIF-OH antibody solution was added and bound, and the amount of hydroxylated proline residue was quantified by fluorescence polarization measurement.
The fluorescence polarization of each well was measured, and the human PHD2 inhibitory activity of the test compound was calculated based on the value of the test substance-free group.
（３）結果
本発明化合物のヒトＰＨＤ２阻害活性について、阻害率（％、試験化合物濃度は１μＭ）を以下の表２−１に、また、ＩＣ５０（ｎＭ）を以下の表２−２に示す。
(3) Results Regarding the human PHD2 inhibitory activity of the compounds of the present invention, the inhibition rate (%, test compound concentration is 1 μM) is shown in Table 2-1 below, and IC 50 (nM) is shown in Table 2-2 below. .
表２−１及び表２−２に示された結果からも、化合物（Ａ）は、優れたＰＨＤ２阻害作用を有することが示された。 From the results shown in Table 2-1 and Table 2-2, it was shown that the compound (A) has an excellent PHD2 inhibitory action.
本発明により、Ｎ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンは、優れたＰＨＤ２阻害作用を有することが示された。従って、本発明化合物は、貧血、貧血に由来する疾病等の予防又は治療薬として使用することが可能である。また、本発明のＮ−［（１−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシンの結晶は、優れた保存安定性、その他の物性を有しており、医薬品原体として有用である。 According to the invention, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) Carbonyl] glycine has been shown to have an excellent PHD2 inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for anemia, diseases derived from anemia, and the like. The N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl of the present invention ) Carbonyl] glycine crystals have excellent storage stability and other physical properties, and are useful as drug substances.
Claims (14)
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1553 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1238 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．１度、１３．７度、２０．７度、及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５３ｃｍ-1、１４８１ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１６８℃〜１７２℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine A method for producing a crystal having the following physical properties (a) to (c), wherein an acetone-ethyl acetate mixed solution is added to form a solution, followed by crystallization, and drying the obtained crystal.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 5.1 degrees, 13.7 degrees, 20.7 degrees, and 23.4 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1553 cm −1 , 1481 cm −1 , and 1238 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 168 ° C to 172 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1646 cm −1 , 1567 cm −1 , 1483 cm −1 and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６４６ｃｍ-1、１５６７ｃｍ-1、１４８３ｃｍ-1、及び１２３５ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine A method for producing a crystal having the following physical properties (a) to (c), wherein a mixed solution of water and ethanol is added to form a solution, followed by crystallization and drying of the obtained crystal.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1646 cm −1 , 1567 cm −1 , 1483 cm −1 and 1235 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (b) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (KBr Method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1556 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1238 cm −1 .
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１５．４度、１８．４度、２１．８度、及び２４．７度にピークを有する；並びに
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５５６ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２３８ｃｍ-1にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine Methanol is added to form a solution, which is then crystallized under ice-cooling, and the obtained crystal is dried under ice-cooling. The crystal having the following physical properties (a) to (b) Production method.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 15.4 degrees, 18.4 degrees, 21.8 degrees, and 24.7 degrees; and (b) Infrared absorption spectrum (KBr Method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1556 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1238 cm −1 .
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt crystals.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1566 cm −1 , 1478 cm −1 , 1266 cm −1 , and 1246 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．１度、１７．３度、１９．１度、及び２６．９度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１５６６ｃｍ-1、１４７８ｃｍ-1、１２６６ｃｍ-1、及び１２４６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１１０℃〜１１４℃にある。 N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine A method for producing a crystal having the following physical properties (a) to (c), wherein an aqueous sodium hydroxide solution is added to an acetone suspension and allowed to act, and then the resulting crystal is collected by filtration and dried.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 14.1 degrees, 17.3 degrees, 19.1 degrees, and 26.9 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1566 cm −1 , 1478 cm −1 , 1266 cm −1 , and 1246 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 110 ° C and 114 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine potassium salt crystals.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1607 cm −1 , 1547 cm −1 , 1477 cm −1 , and 1284 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１２．８度、１４．５度、２０．０度、及び２５．６度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６０７ｃｍ-1、１５４７ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、及び１２８４ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが２３３℃〜２３７℃にある。 N-[(1-{[6- (4-Chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine A potassium hydroxide aqueous solution is added to an acetone suspension and allowed to act, then acetone is added to the residue obtained by distilling off the solvent, and the resulting crystals are collected by filtration and dried. A method for producing a crystal having physical properties a) to (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 12.8 degrees, 14.5 degrees, 20.0 degrees, and 25.6 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1607 cm −1 , 1547 cm −1 , 1477 cm −1 , and 1284 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is at 233 ° C. to 237 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine calcium salt crystals.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1575 cm −1 , 1485 cm −1 , and 1236 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．９度、９．８度、１２．４度、及び２５．８度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、特性吸収帯が、１６２２ｃｍ-1、１５７５ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、及び１２３６ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９６℃〜２００℃にある。 To a mixed solution of water and ethanol, N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro- (3-pyridinyl) carbonyl] glycine sodium salt is dissolved, and then an aqueous solution of calcium (II) chloride is added and allowed to act. After that, the resulting crystals are collected by filtration and dried (a) A method for producing a crystal having the physical properties of (c).
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.9 degrees, 9.8 degrees, 12.4 degrees, and 25.8 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (KBr method), the characteristic absorption bands are at 1622 cm −1 , 1575 cm −1 , 1485 cm −1 , and 1236 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / DTA) has an endothermic peak at 196 ° C to 200 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5 having the following physical properties (a) to (c) , 6-Tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1228 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、７．２度、１２．４度、及び１５．０度にピークを有する；
（ｂ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１６４７ｃｍ-1、１５６０ｃｍ-1、１４８２ｃｍ-1、及び１２２８ｃｍ-1にある；並びに
（ｃ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１９０℃〜１９５℃にある。 N-[(1-{[6- (4-chlorophenoxy) -3-pyridinyl] methyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl) carbonyl] glycine A method for producing a crystal having the following physical properties (a) to (c), wherein a mixed solution of water and ethanol is added to form a solution, followed by crystallization and drying of the obtained crystal.
(A) In powder X-ray diffraction (Cu-Kα), it has peaks at 2θ = 4.1 degrees, 7.2 degrees, 12.4 degrees, and 15.0 degrees;
(B) In the infrared absorption spectrum (ATR method), the characteristic absorption bands are at 1647 cm −1 , 1560 cm −1 , 1482 cm −1 , and 1228 cm −1 ; and (c) differential thermal analysis / thermal mass measurement (TG / In DTA), the endothermic peak is between 190 ° C and 195 ° C.
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