JP5973121B2 - 生体内分解性ラッピングおよびその使用 - Google Patents
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IHは、一般的には血管内膜における細胞数の増加および/または細胞サイズの増加とその後のこれらの細胞による莫大な量のECMの沈着の結果として、血管の中間層の厚さの増加により定義される。この反応に寄与する細胞は、大部分は中膜および外膜期限のSMCである。IHは、動脈管の閉鎖における場合と同様に発生する間に生理学的に、そして血管損傷の結果として病理学的に、ともに生じる。AVG IHは、動脈循環の劇的な機械的環境に対して、静脈を急激に曝露することにより開始することができると、考えられる(Dobrin PB, Littooy FN, and Endean ED. Mechanical factors predisposing to intimal hyperplasia and medial thickening in autogenous vein grafts. Surgery. 1989;105(3): 393-400)。しかしながら、CWSのレベルの増加がIH形成を促進することが示されたが(Huynh TT, Davies MG, Trovato MJ, Svendsen E, and Hagen PO. Alterations in wall tension and shear stress modulate tyrosine kinase signaling and wall remodeling in experimental vein grafts. J Vasc Surg. 1999;29(2): 334-44;そしてGusic RJ, Myung R, Petko M, Gaynor JW, and Gooch KJ. Shear stress and pressure modulate saphenous vein remodeling ex vivo. J Biomech. 2005;38(9): 1760-9)、剪断応力に対するレベルの増加は、それを修飾する傾向がある(Huynh TT, Davies MG, Trovato MJ, Svendsen E, and Hagen PO. Alterations in wall tension and shear stress modulate tyrosine kinase signaling and wall remodeling in experimental vein grafts. J Vasc Surg. 1999;29(2): 334-44;Gusic RJ, Myung R, Petko M, Gaynor JW, and Gooch KJ. Shear stress and pressure modulate saphenous vein remodeling ex vivo. J Biomech. 2005;38(9): 1760-9;Goldman J, Zhong L, and Liu SQ. Negative regulation of vascular smooth muscle cell migration by blood shear stress. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;Jiang Z, Berceli SA, Pfahnl CL, Wu L, Goldman D, Tao M, Kagayama M, Matsukawa A, and Ozaki CK. Wall shear modulation of cytokines in early vein grafts. J Vasc Surg. 2004;40(2): 345-50;Jiang Z, Wu L, Miller BL, Goldman DR, Fernandez CM, Abouhamze ZS, Ozaki CK, and Berceli SA. A novel vein graft model: Adaptation to differential flow environments. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2004;286(1): H240-5;そしてMorinaga K, Okadome K, Kuroki M, Miyazaki T, Muto Y, and Inokuchi K. Effect of wall shear stress on intimal thickening of arterially transplanted autogenous veins in dogs. J Vasc Surg. 1985;2(3): 430-3)。これらの2種の生体力学的因子は、一見したところAVGによる相対する過形成反応を引き起こすが、Dobrin et al.により注意深く探索され、彼らは、円周方向の伸展の増加が、剪断応力の増加により肥厚化を防止するのではなく、血管内膜の肥厚化を促進する際のより顕著な役割を果たしていることを示した(Dobrin PB, Littooy FN, and Endean ED. Mechanical factors predisposing to intimal hyperplasia and medial thickening in autogenous vein grafts. Surgery. 1989;105(3): 393-400)。この研究を刺激する別の研究において、Zwolak et al.は、AVGの動脈化における生体力学的壁応力の制御的役割を示唆した(Zwolak RM, Adams MC, and Clowes AW. Kinetics of vein graft hyperplasia: Association with tangential stress. Journal of Vascular Surgery: Official Publication, the Society For Vascular Surgery [and] International Society For Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 1987;5(1): 126-36)。Jiang et al.は、壁剪断応力の増加が、壁の張力の増加が存在しない場合、AVGにおける過形成反応を減少させることを示した(Jiang Z, Wu L, Miller BL, Goldman DR, Fernandez CM, Abouhamze ZS, Ozaki CK, and Berceli SA. A novel vein graft model: Adaptation to differential flow environments. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2004;286(1): H240-5)。Liu et al.によるin vivoの研究は、恒久的なポリテトラフルオロエチレン鞘を配置することを通じてAVGにおけるCWSのレベルを低下させることにより、過形成反応を減少させることができることを示した(Cabrera Fischer EI, Bia Santana D, Cassanello GL, Zocalo Y, Crawford EV, Casas RF, and Armentano RL. Reduced elastic mismatch achieved by interposing vein cuff in expanded polytetrafluoroethylene femoral bypass decreases intimal hyperplasia. Artif Organs. 2005;29(2): 122-30;Liu SQ, Moore MM, Glucksberg MR, Mockros LF, Grotberg JB, and Mok AP. Partial prevention of monocyte and granulocyte activation in experimental vein grafts by using a biomechanical engineering approach. J Biomech. 1999;32(11): 1165-75;そしてLiu SQ, Ruan YY, Tang D, Li YC, Goldman J, and Zhong L. A possible role of initial cell death due to mechanical stretch in the regulation of subsequent cell proliferation in experimental vein grafts. Biomech Model Mechanobiol. 2002;1(1): 17-27)。AVGの生体力学的環境がIHの発生に重要な役割を果たしていることは、これらの以前の研究から明らかである。特に、CWSはIHの形成を制御している様であり、そしてこれを制御することは、本研究において記載されるアプローチの中心であった。
いったん損傷が静脈により感知されると、過形成反応が動きだし、そしてその過形成反応は、異なるが相互に関連する5種類の細胞プロセスにより記述することができる:1)増殖能が低い状態の収縮状態および静止状態から、増殖能が高い状態の合成状態までの、外膜および中膜SMCの表現型の変化;2)SMCの脱接着またはその他の細胞とECMとの接着斑の変化;3)細胞がECMに沿って“歩行する”ことを可能にする接着斑の選択的再組み立てを必要とする、外層から基底膜を介して血管内膜へのSMCの遊走;4)増殖;そして5)コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンなど、ならびに様々なマトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)等のマトリクス分解酵素を分泌する合成SMCにより引き起こされるECM組成の変化を反映する、組織のリモデリング。AVG IHの開始現象を阻害するため、当業者は、これらの5種類のプロセスのそれぞれを検討しなければならない可能性がある。IHに関連する事象の流れを示す概略図を図1に示す。
SMC表現型の調節は、IHの病態における顕著な特徴である。修飾SMCが豊富なプラークが、移植後2週間程度の初期に血管内膜中に見出された。完全に分化した成体SMCは、低い増殖速度およびアポトーシス速度に庵示されるように、代謝回転が低いことが示される。しかしながら、動脈損傷の48時間後には、15〜40%のSMCが***している。この機能性の突然の変化は、SMCが完全に合成的なものから完全に収縮性のものまでの表現型スペクトル中に存在する可能性があるという事実に関連している。合成SMCは、制御シグナルおよびサイトカインに対して応答し、そしてECM代謝回転ならびに成長因子生成を可能にする。一方、収縮SMCは、血管運動性シグナルに対して応答し、そして血管緊張を調節する。AVGは、脱分化型SMCの長期的な存在下にて、合成SMCの遊走と増殖により、そして次にI型コラーゲン生成を含む持続的なECM蓄積により、最初の2ヶ月以内に新生血管内膜を示す。
細胞の脱接着は、IHカスケードの最初期の反応の一つである。このプロセスは、接着斑および張線維を用いた強力な接着状態から、広がった細胞形状を維持しつつ、接着斑および張線維の再構築により特徴づけられるより弱い接着の状態まで、ECMに対する細胞の接着の変化のことをいう。SMC脱接着はもちろん、新生血管内膜形成に寄与するSMC遊走および増殖を可能にする。
いくつかの成長因子は、静脈移植片の過形成反応における主要な構成成分として関与していた。形質転換成長因子β(TGF-β)は、特に重要なものであるようである。例えば、Wolf et al.は、TGF-βに対する抗体の全身投与は、ラットモデルにおけるIHの発生を顕著に減少させることを示した(Wolf YG, Rasmussen LM, and Ruoslahti E. Antibody against transforming growth factor-beta 1 suppress intimal hyperplasia in a rat model. J Clin Invest. 1994;93(3): 1172-8)。血小板由来成長因子(PDGF)および塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)もまた、IH関連SMC増殖に関与する主要な因子であるようである。例えば、PDGFは、培養SMCにおいて用量依存的増殖反応を引き起こすが(Uzui H, Lee JD, Shimizu H, Tsutani H, and Ueda T. The role of protein-tyrosine phosphorylation and gelatinase production in the migration and proliferation of smooth muscle cells. Atherosclerosis. 2000;149(1): 51-9)、一方TGF-βは増殖を阻害する(Mii S, Ware JA, and Kent KC. Transforming growth factor-beta inhibits human vascular smooth muscle cell growth and migration. Surgery. 1993;114(2): 464-70)。自家静脈移植片の死細胞および損傷細胞から放出されるbFGFは、SMCの増殖を促進する(Qian H, Zhang B, and Zhao H. [gene expression of bfgf and intimal hyperplasia of autologous vein grafts in rats]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1996;76(11): 826-8)。PDGF転写物のmRNAレベルおよび多数の増殖中の細胞が、ブタ静脈移植片の新生血管内膜中で最高値になっていることが示された(Francis SE, Hunter S, Holt CM, Gadsdon PA, Rogers S, Duff GW, Newby AC, and Angelini GD. Release of platelet-derived growth factor activity from pig venous arterial grafts. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994;108(3): 540-8)。成長因子がIHにおいて明らかに役割を果たしているのに対して、MMPもまたSMCの増殖を制御することにより動脈病変を発生するために重要であることが示されたが(Southgate KM, Davies M, Booth RF, and Newby AC. Involvement of extracellular-matrix-degrading metalloproteinases in rabbit aortic smooth-muscle cell proliferation. Biochem J. 1992;288 (Pt 1): 93-9;Cho A and Reidy MA. Matrix metalloproteinase-9 is necessary for the regulation of smooth muscle cell replication and migration after arterial injury. Circ Res. 2002;91(9): 845-51)、一方TIMPは、SMCのアポトーシスを促進することが示された(Annabi B, Shedid D, Ghosn P, Kenigsberg RL, Desrosiers RR, Bojanowski MW, Beaulieu E, Nassif E, Moumdjian R, and Beliveau R. Differential regulation of matrix metalloproteinase activities in abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg. 2002;35(3): 539-46)。
血管リモデリングは、一般的に、生体力学的環境の変化に応じた、血管の形態または微細構造の変化のことをいう。これは、生体力学的恒常性を回復するための(すなわち、剪断応力および壁応力を正常レベルに回復するための)組織による試みとして生じると考えられている。AVGの場合、IHは、リモデリングの病理学的形態であり、それにはSMCの遊走および増殖により生じる血管内膜の厚さの増加、血管内膜のアポトーシスの増加、ECM沈着の増加による血管内膜および中膜の硬化、そして中膜および外膜SMCの肥大が含まれる。
シリンジポンプにより、4.5"直径のアルミニウム心棒上に直角に懸架した13-cmのステンレススチールキャピラリー中に、ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中5%wt.のPEUU溶液を1.0 mL/hで供給した。PEUUを+12 kVで荷電し、そしてアルミニウム標的を高電圧生成器(Gamma High Voltage Research)を使用して-7 kVで荷電した。整列させたPEUU繊維を、0.0〜13.8 m/sの範囲のスピードで回転する標的上に、エレクトロスピニングにより形成した。足場を室温で一晩乾燥させ、そしてその後、減圧下にて30℃で48時間静置した。各サンプルの一部を解析のための標準X-線回折ホルダーにマウントし、そして繊維の方向性をX-線ビームに平衡にした。サンプルを、銅照射を使用してPANalytical X'Pert Pro回折計に流した。PEUUの数平均分子量および重量平均分子量は、それぞれ228,700および87,600であり、多分散性指数2.61を生じた。DSCは、-54.6℃のガラス遷移温度を示し、そして41.0℃でのPEUU軟セグメントの溶融温度を示した。
この実施例は、実質的なエラストマー性機械的サポートを提供することもできる、高度に細胞化された血管構造物を作製する一つの方法を記述する。この方法には、マイクロ集積アプローチが関連し、ここでミクロン以下のエラストマー性繊維のメッシュワークが、細胞の配置プロセスを用いてまたは用いずに血管壁中に構成される。細胞性は、in vitro培養方法またはin vivoを通じて発生させることができる。これらの方法は、本明細書中で記載されるように、管状組織のコーティングに対して適用することができる。
動脈圧の範囲において、AVGは、過剰に膨張している程度のため、本質的に硬いチューブである(Stooker W, Gok M, Sipkema P, Niessen HW, Baidoshvili A, Westerhof N, Jansen EK, Wildevuur CR, and Eijsman L. Pressure-diameter relationship in the human greater saphenous vein. Ann Thorac Surg. 2003;76(5): 1533-8)。このことを確認するため、本発明者らは、圧力引き上げ実験を行った。この実験の結果は、図4に示される。静脈は、約30 mmHgで最大膨張に到達することを見出すことができる。結果的に、動脈レベルの圧力では静脈は非常に硬く、そして本発明者らは、外部構造支持体に一次的に生分解性外膜ラップを提供することにより、この現象を是正することを希望した。
本明細書中で提供したデータは、進行中の研究の2つの別個の領域:i)無傷静脈セグメントの動脈血行動態に対する機械病理学的反応の調査、そしてii)外膜ラップとして使用するための生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーの開発;をカバーする。
ブタ内頸静脈(PIJV)をモデルとして選択した。これは、ヒトのより大きな伏在静脈と内径および壁厚の点で類似性を有するため、そしてこの組織を以前に使用して、動脈血流力学的条件に曝露した静脈の病理学的反応を調べていたためである。この外科的な採取手順を、バイパスのための伏在静脈切除術の方法で実行した。概略を述べると、麻酔した動物を仰臥位に保定し、頸部切開を両側性で行い、そして頸部の血管筋膜に層内で切開を行った。各PIJVを同定し、そして頸部交会部の近位側そして頸静脈孔の遠位側を切開した。全ての支流を同定し、そして注意深く結紮して、漏出を防止した。所望の長さ(6〜8 cm)を曝露したのち、アヒルのくちばしの様な形をした血管カニューレの各末端で、セグメントにカニューレを挿入した。外植の直前に、特注血管鉗子(Ligush J, Labadie RF, Berceli SA, Ochoa JB, and Borovetz HS. Evaluation of endothelium-derived nitric oxide mediated vasodilation utilizing ex vivo perfusion of an intact vessel. J Surg Res. 1992;52(5): 416-21)をカニューレの両端に接続し、取り出された後の血管のin vivoの長さを維持する。次いで、血管を、鉗子で止めたカニューレと結紮部との間のそれぞれの側で切断した。取り出した直後に、血管を、滅菌輸送箱(ヘパリン(500 units/liter)、パパベリン(60 mg/liter)、およびセフォキシチン(1.0 g/liter)を添加した乳酸加リンガー溶液を含有する)中に設置した。組織採取と以下に記載するかん流システムへのマウントとの間の時間は、常に1時間未満であった。
外膜ラップを形成するために使用される生分解性ポリマー組成物は、Guan et al.(Guan J, Sacks MS, Beckman EJ, and Wagner WR. Synthesis, characterization, and cytocompatibility of elastomeric, biodegradable poly(ester-urethane)ureas based on poly(caprolactone) and putrescine. J Biomed Mater Res. 2002;61(3): 493-503)により開発され、そしてStankus et al.(Stankus JJ, Guan J, and Wagner WR. Fabrication of biodegradable elastomeric scaffolds with sub-micron morphologies. J Biomed Mater Res A. 2004;70(4): 603-14;そしてStankus JJ, Guan J, Fujimoto K, and Wagner WR. Microintegrating smooth muscle cells into a biodegradable, elastomeric fiber matrix. Biomaterials. 2006;27(5): 735-44)により形成されたエレクトロスピニングしたフォーマットにおいてさらに特性決定を行った、ポリ(エステルウレタン)尿素(PEUU)材料に基づくものであった。このポリマーは、in vitroで非-細胞傷害性分解生成物にまで加水分解を受け、そしてin vivoにておよそ3ヶ月でほぼ完了するように分解が示された(Fujimoto KL, Guan J, Oshima H, Sakai T, and Wagner WR. In vivo evaluation of a porous, elastic, biodegradable patch for reconstructive cardiac procedures. Ann Thorac Surg. 2007;83(2): 648-54;そしてFujimoto KL, Tobita K, Merryman WD, Guan J, Momoi N, Stolz DB, Sacks MS, Keller BB, and Wagner WR. An elastic, biodegradable cardiac patch induces contractile smooth muscle and improves cardiac remodeling and function in subacute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2007;49(23): 2292-300)。ラップの分解速度を調節するため、PEUU、コラーゲン、およびエラスチンタンパク質の組成物を、質量喪失を加速するために使用されるタンパク質付加とともに利用した。
静脈セグメントを、我々の定評のある有効なex vivo血管かん流/器官培養システム中にマウントした(EVPS、例えば、Labadie RF, Antaki JF, Williams JL, Katyal S, Ligush J, Watkins SC, Pham SM, and Borovetz HS. Pulsatile perfusion system for ex vivo investigation of biochemical pathways in intact vascular tissue. Am J Physiol. 1996;270(2 Pt 2): H760-8;Severyn DA, Muluk SC, and Vorp DA. The influence of hemodynamics and wall biomechanics on the thrombogenicity of vein segments perfused in vitro. J Surg Res. 2004;121(1): 31-7;そしてMuluk SC, Vorp DA, Severyn DA, Gleixner S, Johnson PC, and Webster MW. Enhancement of tissue factor expression by vein segments exposed to coronary arterial hemodynamics. Journal of Vascular Surgery: Official Publication, the Society For Vascular Surgery [and] International Society For Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 1998;27(3): 521-7を参照)。概略を述べると、閉鎖されたループかん流デザインにより、無菌かん流液(1%ウシ胎児血清および1.0 g/literセフォキシチンを添加した組織培養液199)の循環が、血管セグメントを介してならびにシーリング処理されたチャンバ内での外膜浴(1%ウシ胎児血清および1.0 g/literセフォキシチンを含むDMEM)の循環を介して、可能になる。かん流液および浴培地の両方とも、37℃で維持され、そして生理学的レベルの溶解ガスを維持された。実験では、2種のシミュレートされた血流力学条件(Severyn DA, Muluk SC, and Vorp DA. The influence of hemodynamics and wall biomechanics on the thrombogenicity of vein segments perfused in vitro. J Surg Res. 2004;121(1): 31-7;そしてMuluk SC, Vorp DA, Severyn DA, Gleixner S, Johnson PC, and Webster MW. Enhancement of tissue factor expression by vein segments exposed to coronary arterial hemodynamics. Journal of Vascular Surgery: Official Publication, the Society For Vascular Surgery [and] International Society For Cardiovascular Surgery, North American Chapter. 1998;27(3): 521-7) - 天然の静脈条件(VEN)または動脈条件(ART)のいずれか - のうちの1つを使用した。VENでの血行動態をシミュレートするため、かん流ループを設定して、20 ml/分の非拍動性の流れそして20 mmHgの圧力を提供した。ART血行動態をシミュレートするため、このシステムを設定して、100 ml/minの平均かん流液流量を有する120/80 mmHgの拍動性の圧力波形を提供した。別の実験を行って、VEN条件またはART条件のもとラッピングされていない静脈を調べ、そしてART条件(wART)のもとラッピングされた静脈を調べた。各かん流実験を24時間継続し、管腔内圧、外径および流速を毎時間測定した。次いで、静脈セグメントを上述したように、組織学的または免疫組織化学を介して解析した。
図6は、行われた最初のセットのex vivo実験を示す概略図である。これらの実験において、本発明者らは、ART条件に対して急激に曝露されたPIJV vs. 24時間VEN条件に曝露したPIJVに対する生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーラッピングの有益な作用を評価した。
図7は、行われた2番目のセットのex vivo実験を示す概略図である。これらの実験において、本発明者らは、PIJV vs. 24時間および72時間ART条件に対して急激に曝露されたPIJVに対する機械的な調整実例(cART条件)の作用を評価した。
図8は、行われた3番目のセットのex vivo実験を示す概略図である。本発明者らは、ART条件(wART条件)に対して曝露されたPIJV vs. 24時間ART条件に対して曝露されたラッピングされていないPIJVに対する調整された生分解性ポリマーラッピングの有益な作用を評価した。
AVGを動脈レベルのCWSに対して急激に曝露することは、それらの不全様式に寄与する可能性があると考えられているため、本発明者らは、エレクトロスピニングした生分解性ポリマーラッピングのある可能性のある適用は、AVGを動脈レベルのCWSに対して徐々に曝露することであると考える。外部鞘を使用してCWSを制限するための以前の試みは、それらが生物耐久性であるかおよび/またはだぶついた状態かのいずれかであったため、完全には成功しなかった。ラップがどのようにしてCWSを修飾することができるのかを調べるため、ラップが所望の結果を達成するためにどのようにして調整されるのかを調べるため、本発明者らは、表1に示されるラップの組合せのそれぞれについてCWS-対-時間プロファイルを調べ、そしてこれらを静脈条件または動脈条件に対して曝露されたラッピングされていない静脈セグメントと比較した。このことは、ex vivoかん流実験から回収されたデータおよびCWSについての数学的モデルを使用して達成された。
i) 層間に滑り(slipping)または剥離(detachment)は存在しない
ii) 接触面を横断する変形の融和性は維持される
iii) 平均動脈圧の下ではわずかな変形のみが存在する
iv) このシステムは平面応力の状態の下にある
v) 両層は非圧縮性で、等方性で、均質でそして直線的に伸縮性の材料である
vi) それぞれの別個の層は、内部圧力および外部圧力にさらされる、単一の、厚みのある壁を有するシリンダーとして一般化することができる。
エレクトロスピニングプロセスの組織生存率に対する作用を評価するため、本発明者らは、適所にポリマーラッピングあり(“スピニング”)と適所にポリマーラッピングなし(“シャム”)、ならびに非処理新鮮切り出し組織(“対照”)を用いて、PIJVセグメントを調べた。エレクトロスピニングしたポリマーラッピングなしのシャムPIJVセグメントに関して、本発明者らは、実際にポリマーラッピングを配置する時点まで(すなわち、円筒を挿入することを含み、そして静脈を電場中で回転/平行移動させる)エレクトロスピニングプロセスを模倣した。組織機能性を、以前に記載したように、ex vivo血管運動性チャレンジを使用して評価した(Labadie RF, Antaki JF, Williams JL, Katyal S, Ligush J, Watkins SC, Pham SM, and Borovetz HS. Pulsatile perfusion system for ex vivo investigation of biochemical pathways in intact vascular tissue. Am J Physiol. 1996;270(2 Pt 2): H760-8;そしてLigush J, Labadie RF, Berceli SA, Ochoa JB, and Borovetz HS. Evaluation of endothelium-derived nitric oxide mediated vasodilation utilizing ex vivo perfusion of an intact vessel. J Surg Res. 1992;52(5): 416-21)。簡単に言うと、血管セグメントをカニューレし、20 mmHgの一定の管腔内圧の下におき、そして徐々に増加する量のエピネフリン(EPI)に対して曝露する。実験を通じて、外部血管直径(D)はレーザーマイクロメータにより継続的に測定された(Labadie RF, Antaki JF, Williams JL, Katyal S, Ligush J, Watkins SC, Pham SM, and Borovetz HS. Pulsatile perfusion system for ex vivo investigation of biochemical pathways in intact vascular tissue. Am J Physiol. 1996;270(2 Pt 2): H760-8;Brant AM, Rodgers GJ, and Borovetz HS. Measurement in vitro of pulsatile arterial diameter using a helium-neon laser. J Appl Physiol. 1987;62(2): 679-83;そしてLigush J, Labadie RF, Berceli SA, Ochoa JB, and Borovetz HS. Evaluation of endothelium-derived nitric oxide mediated vasodilation utilizing ex vivo perfusion of an intact vessel. J Surg Res. 1992;52(5): 416-21)。ベースラインの直径(Dbaseline)を、EPIの最初の投与の注射前に測定した。続いて、1分、4.5分、および10分にそれぞれ2×10-5、2×10-4、および2×10-3 mg/mlの最終濃度のEPIを注射した。それぞれの投与による最大の血管収縮を測定した後、それぞれの続いての用量を投与した。EPIの最大投与量を投与し、そして最大レベルの収縮(Dconstricted)を観察した後、2 mlの25 mg/mlニトロプルシド・ナトリウム(SNP)を注射して、0.125 mg/mlの最終濃度を得た。完全な拡張が観察された時に、Ddilatedを記録した。EPIに対する収縮レベルを以下の様にして算出した(%Constriction=%収縮):
外径(OD)および管腔内拍動性圧力(P)の時間毎の測定を上述したART 24時間かん流実験vs. wART 24時間かん流実験(N=6)のあいだに行った。これらの測定値を使用して、スピニングしたPIJVおよびシャム対照PIJVの両方についてのコンプライアンス(C)およびβ-剛性(β)を算出した。150 Hzのサンプリング周波数を使用して、時間毎の測定を5秒間行い、それによりデータについてのおよそ5回の完全な“心臓周期”を採取した。次いで、得られたシグナルをフィルタリングしそしてプロットした。各サイクルについての最大値(ODsおよびPs)および最小値(ODdおよびPd)を使用して、式26を使用してCを算出し、そして式27を使用してβを算出した(Hayashi K. Experimental approaches on measuring the mechanical properties and constitutive laws of arterial walls. J Biomech Eng. 1993;115(4B): 481-8)。5つの値を平均し、そしてCおよびβの一つの値を毎時毎に算出した。
本発明者らは、1日、および3日の期間の実験から終点を評価する。本発明者らは、新たに切り出した血管セグメントを使用した場合に、組織生存率の維持がこのかん流期間のあいだ得られることを明らかにした(Ligush J, Labadie RF, Berceli SA, Ochoa JB, and Borovetz HS. Evaluation of endothelium-derived nitric oxide mediated vasodilation utilizing ex vivo perfusion of an intact vessel. J Surg Res. 1992;52(5): 416-21)。静脈の過形成反応は、1.2節にまとめられた様々な注意深く選択された終点を測定することにより、定量化される。これらの終点は、求められる組織処理に基づいて、以下の3つのカテゴリーに分類することができる:i)組織学(微細構造/超微細構造を含む);ii)RNA解析;そしてiii)タンパク質解析。全ての静脈セグメントを断片化し、そして図10に従って処理した。
上記に提示された生物学的終点を、必要とされるアッセイ型に関して、組織学に基づくか、または分子的に基づくかのいずれかとして特徴づけることができる。組織学的終点には、微細構造、アポトーシス、増殖、SMC表現型マーカー、および細胞-接着マーカーの評価が含まれた。タンパク質発現および遺伝し発現の終点には、タンパク質およびRNAの単離が必要であり、そして分子的に分類される。
ex vivoかん流システムから静脈を取り出した後、それらを4%パラホルムアルデヒド中で4℃にて4時間固定し、30%スクロースにより4℃で一晩固定した。5 mmの組織環を切り出し、PBSで洗浄し、Tissue Freezing MediumTM(Triangle Biomedical Sciences, Durham, NC)中に包埋し、そして5μmの切片に切り出した。組織切片を、ヘマトキシリンとエオジン染色(H&E)、Massonのトリクロム染色(MTC)、ピクロシリウス赤染色、またはMovatのペンタクロム染色のいずれかにより染色した。次いで、染色した組織切片をOlympus Provis光学顕微鏡(Olympus, Center Valley, PA, USA)を使用して可視化し、そして定量的に比較した。
エレクトロスピニングしラッピングしたPIJVを、走査型電子顕微鏡(SEM)の下で測定した。簡単に説明すると、SEM用の組織セグメントを超高純度2.5%のグルタルアルデヒド中で固定し、段階的なエタノール溶液系列の中で脱水し(30〜100%)、臨界点乾燥し(Emscope, CPD 750, Ashford, Kent, UK)、その後蒸発炭素により上をコーティングした(Cressington Freeze Fracture Device, Cressington, Cranberry, PA, USA)。組織を、JEOL JEM-6335F電解放出電子銃SEM(JEOL, Peabody, MA, USA)を使用して可視化した。
エレクトロスピニングプロセスの組織生存率に対する作用を評価するため、本発明者らは、スピニングしたPIJVセグメントとシャムPIJVセグメント、ならびに非処理の新たに切り出した組織(“対照”)を調べた。組織壊死を、製造者の指示に従って、凍結切片のLive/DeadTM染色(Molecular Probes, Carlsbad, CA, USA)により調べた。Live/DeadTM染色について示された各セグメント(対照、シャム対照、およびスピニングあり)を半分に切断し、標準的なインキュベーター条件下で、ペトリ皿中での静的培養中に静置した。各セグメントの半分を培養18時間後に評価し、残りを培養92時間後に評価した。5 mmの環を各サンプルから切り出し、凍結マトリクス(TBS, Durham, NC)中に包埋し、その後凍結した。5枚の8μm切片を各環から切り出し、落射蛍光顕微鏡(epifluorescent microscope)(Nikon, Model E800, Melville, NY, USA)を使用して20×倍率で画像化した。各切片あたり2つの画像を撮り、それによりPIJVセグメントあたり全部で10視野を定量化した。Scion Image(Version Beta 4.02, NIH, Bethesda, MD)を使用して、視野中の細胞数をカウントした。視野中の生細胞の割合を調べるため、死細胞を手作業でカウントし、細胞の総数で割り、そして100%を掛けた。死細胞の割合を、100%から差し引いて、生細胞の割合を算出した。
アポトーシスをIn Situ細胞死キット、フルオレセイン(TUNEL)(Roche Applied Science, Indianapolis, IN)を使用して評価した。このアッセイは、アポトーシスのゲノムDNA切断構成要素を同定するTUNEL技術を使用する。簡単に説明すると、切片を、37℃にて20分間乾燥し、4%パラホルムアルデヒド中で20分間固定し、そしてリン酸緩衝塩類溶液(PBS)中で30分間再水和した。次いで、サンプルを膜の透過化のため、10μg/mlのProteinase K中で、その後新たに調製した0.1%Triton X-100および0.1%クエン酸ナトリウムのの溶液により、室温にて10分間インキュベーションした。DNA鎖切断を、末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼおよびフルオレセイン標識dUTP(両方ともRocheから購入したキット中で提供される)を用いて、37℃にて1時間インキュベーションすることにより同定した。核をHoechst 33258により対比染色した。サンプルの少数のセットを100 U/mlのDNase Iを用いて処理し、アッセイを行ったそれぞれについて陽性対照として使用してい、効率を確認した。インキュベーション時間、温度、および試薬濃度を含む全てのサンプル調製パラメータを、DNase I処理された陽性対照を使用して最適化した。陰性対照をトランスフェラーゼ酵素なしで標識dUTPとともにインキュベーションした。
増殖を免疫組織化学により測定した増殖生細胞核抗原(PCNA)の発現により評価した。5μmの切片を乾燥させ、固定し、そしてTUNELアッセイ用に上述したように透過化した。抗体の非特異的結合を、サンプルをPBS中1%ウマ血清を用いて15分間インキュベーションすることによりブロッキングした。この後、サンプルを、ヒトPCNAに対するマウスモノクローナル一次抗体(Dako Cytomation, Clone PC10, Denmark)を用いて、4℃にて一晩、サンプルが乾燥することを防止するために湿度の高いチャンバー中でインキュベーションした。その後、PBS中で洗浄することにより、非結合抗体を除去した。次に、切片をVectastain EliteTMホース-ラディッシュペルオキシダーゼおよびアビジン-ビオチン検出システム(Vector Labs, Cat.# PK-6200, Burlingame, CA)の一部であるユニバーサル(抗-マウスおよび抗-ウサギ)ビオチン化二次抗体とともに、37℃で60分間、湿度の高いチャンバー中でインキュベーションし、そして次いでPBSを用いて3回すすいだ。次いで、VectastainTM試薬を用いたインキュベーションを、室温にて30分間行った。陽性に染色された細胞を検出するため、ジアミノベンジジン(DAB)基質(Vector Labs, Cat.# SK-4100, Burlingame, CA)を使用した。酵素反応により、PCNA陽性細胞が茶色に染色され、それを所望レベルの染色が得られるまで顕微鏡を介して可視化した(100×倍率)。次いで、スライドを脱イオン水中におくことにより、反応を停止した。核可視化のため、細胞を、製造者の指示に従い、ヘマトキシリン(Vector Labs, Cat.# H-3401, Burlingame, CA)により対比染色した。PCNA陽性細胞の割合の定量化を、TUNELについてと同様の方法を使用して行った。
合成SMC表現型を検出するため、本発明者らは、ヒトゴルジ複合体に対して作製されたマウスモノクローナル抗体(Abcam, Cat.# ab14487, Cambridge, MA)を使用した。上述した手順(PCNAについて)と同一の手順を使用して、静脈セグメントあたりのゴルジ複合体陽性細胞の平均割合を定量化した。
血管運動性チャレンジデータについて、そして免疫組織化学像定量化データについて、平均についての対応あるスチューデントのt-テストを行い、そしてP<0.05を統計的に有意であるとみなした。特に記載されていない限り、全てのデータは、平均±平均の標準誤差として示される。
CWSプロファイル
ラップにより静脈に対して提供された構造的サポートは、本発明者らが図11において外径プロファイルを調べる際に、明らかになる。ラップを伴う静脈は、ラップなしの静脈と同じ程度のART条件の下では拡張しないことが示された。直径の減少は、以下に記載する動脈圧レベルと同一のレベルの下、静脈壁におけるCWS vs. ラッピングされていない対照におけるCWSおいて効率的に減少した。
典型的な血管運動性チャレンジ実験の結果を、図13に示す。シャムPIJVセグメントは、EPIによる刺激に対して、予測可能なように用量依存的に反応し、一方でスピニングされたPIJVは、最低用量のEPIによって開始する1回の収縮を示した。SNPに応答する血管拡張は、対照PIJVおよびスピニングされたPIJVの両方ともについて同様であり、それぞれの場合にベースラインの場合よりもより大きな外径を生じ、そのことは、シャムPIJVおよびスピニングされたPIJVの両方ともにおいて、特定のレベルの基本的なトーンであることを示唆する。全体としては、シャムPIJVセグメントおよびスピニングされたPIJVセグメントのあいだで、収縮レベル(図14A)または拡張レベル(図14B)の有意差は存在しなかった。
図15Aおよび図15Cにおいて、本発明者らは、動脈レベルの圧力に曝露された場合、PIJVが非常に堅い(そして従って柔軟性が非常に低い)ことを見出した。同一の血流力学条件のもと、PIJVの外膜表面にスピニングされた調整されたポリマーラッピングは、構造的な支持構造を提供され、このことは剛性の低下(図15B)およびコンプライアンスの増加(図15D)から明らかである。技術的な問題のため、シャム対照の1つについての圧力および直径の測定値は可能性がなく、そしてそのためスピニングされた群(N=6)よりも一つ少ないデータセットであった(N=5)ことに注意すべきである。
組織学
組織学的像は、それらがポリマーラッピングが静脈の外膜表面に十分に接着していたことも示された点、そしてほぼ均一な厚さでエレクトロスピニングされていた点で、(図16Aおよび図19C)SEM像と一貫していた。さらに、ポリマーは、24時間のかん流時間の後に、ほぼ完全に分解された(図16Bおよび図16D)。
エレクトロスピニングした外膜ラップは、高い多孔性を示し、そして静脈の外膜表面に緊密に接着していた(図19A〜図19C)。このことから、組織中への外膜からの栄養やガス拡散を阻害することなく、ラップがAVGに対する構造的支持をもたらしていることが示唆される。別の重要な知見は、エレクトロスピニングプロセスが、内皮層を損傷せず、連続性を維持していた、ということであった(図19D)。
各時点についての各実験群のあいだで、組織生存率に有意差は存在しなかった(図20)。
図21は、上述した4種全てのex vivo血管かん流実験に由来する、代表的なTUNEL染色の蛍光免疫組織化学像の組合せを示す。図22は、これらの実験に由来する定量化TUNEL解析の結果を示す。ART条件に対して急激に曝露されたPIJVにおけるアポトーシス細胞は、VEN対照と比較して、統計的に有意に上昇していることを見て取ることができる。しかしながら、cART条件を通じて(24時間および72時間の両方について)負荷されそして生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーラッピング(wART条件)を通じて負荷される機械的調整系列(mechanical conditioning paradigm)は、PIJV中のアポトーシス細胞の数を、ART対照条件と比較して統計的に有意に減少させた。
図23は、上述した4種全てのex vivo血管かん流実験に由来する、代表的なHRP/ABCに基づくPCNA染色の免疫組織化学像の組合せを示す。図24は、これらの実験に由来する定量化PCNA解析結果を示す。ART条件に対して急激に曝露されたPIJVにおける増殖性細胞が、VEN対照と比較して、統計的に有意に減少していることを見て取ることができる。しかしながら、cART条件(24時間)通じて負荷され、そして生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーラッピング(wART条件)を通じて負荷された機械的調整系列(mechanical conditioning paradigm)は、PIJV中の増殖性細胞の数を、ART対照条件と比較して、統計的に有意に減少させた。cART条件に対して72時間曝露されたPIJVにおける増殖性細胞の数は、ART対照の場合と比較して統計的に有意には相違しなかった。
図25は、上述した4種全てのex vivo血管かん流実験に由来する、代表的なHRP/ABCに基づくゴルジ複合体染色の免疫組織化学像の組合せを示す。図26は、これらの実験に由来する定量化したゴルジ複合体解析の結果を示す。ART条件に急激に曝露されたPIJVにおけるゴルジ複合体についての細胞染色陽性の数は、VEN対照と比較して、統計的に有意に上昇していることを見て取ることができる。cART条件(24時間および72時間の両方について)を通じて負荷され、そして生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーラッピング(wART条件)を通じて負荷される機械的調整系列(mechanical conditioning paradigm)は、PIJV中でゴルジ複合体について陽性に染色される細胞数の増加を、ART対照条件と比較して、統計的に有意に阻害する傾向のみが示唆される。
この節で示される結果は、生分解性のエレクトロスピニングしたポリマーラッピングが均一に(図16)そして安全に(図13および図14)静脈セグメント上にエレクトロスピニングすることができることを示し、そしてラップを完全に分解して(図16)、CWSを所望の速度でAVGに対して適用することができることを示す(図12)。外膜に配置したエレクトロスピニングしたポリマーラッピングの生分解速度を制御することにより、AVGにおけるIHを減弱するための3つの有益と考えられる支持様式を、それ自体にもたらすことができた。ここで示されるように、生体力学的支持を、所望の速度で送達することができる。結果的に、生化学的支持の送達(薬物性)、および生物学的支持の送達(細胞性)は両方とも、理論的には同じアプローチを使用して達成することができる(Stankus JJ, Guan J, Fujimoto K, and Wagner WR. Microintegrating smooth muscle cells into a biodegradable, elastomeric fiber matrix. Biomaterials. 2006;27(5): 735-44;そしてStankus JJ, Soletti L, Kazuro F, Hong Y, and Vorp DA. Fabrication of cell microintegrated blood vessel constructs through electrohydrodynamic atomization. 2007;Accepted)。ポリマーラッピングのAVG微細構造に対する有益と考えられる作用が、ピクロシリウス赤染色およびMovatペンタクロム染色から得られた(それぞれ、図17および図18)。ポリマーラッピングは、AVGに対して構造的支持をもたらすようであり、コラーゲン繊維のより天然の襞状の構造(図17)、ならびに内部弾性板のより低い損傷(図18)を生じた。AVG壁を含む構造的タンパク質の完全性を維持することは、血管のECやSMCにより受け取られる有害な機械的誘因を最小化することに役に立つことができ、そしてAVGにおけるIHを減弱することの役に立つこともできる。本発明者らは、エレクトロスピニングしたPIJVにおいて、Live/DeadTM染色を介して壊死レベルも評価し、そしてシャム対照および静的対照に対して、エレクトロスピニングによる壊死の見て取ることができる増加は示されなかった(図19)。血管運動性チャレンジデータに加えてこのデータは(図13および図14)、組織生存率がエレクトロスピニングにより影響を受けないことを示すことがより明らかである。
本発明者らはここで、生存率または機能を低下させることなく、調整可能なポリマーラッピングを静脈セグメントに対して適用することができることを示し、そして1つの潜在的な適用を示した;すなわち、動脈レベルの圧力に対して曝露されたラッピングされた静脈において、中間壁CWSを徐々に負荷することである。急激な曝露ではなく、動脈レベルのCWSに対して徐々に負荷すること、AVGの過形成反応を減少させるための重要な新たな手段であり、それどころか安全な動脈化を促進する可能性がある。
8例(n=8)の“概念実証”頸動脈挿置静脈移植片実験を行った。本発明者らは、頸動脈挿置移植片として、前臨床モデルにおいて移植された静脈セグメントの急性そして慢性増殖反応に対する、エレクトロスピニングしたPEUU外膜ラップの穏やかな作用を評価したかった。このため、本発明者らは、ブタについて片側性自家頸動脈挿置移植片プロトコルを使用した。ブタを2群に分けた:“スピニング”したAVG群と“シャム対照”AVG群である。それぞれの動物は、それ自体の静脈移植片ドナーとしての役割を果たした。簡単に述べると、PIJVを実施例2において記載したように回収し、そしてそれを実施例2で記載されたエレクトロスピニングを使用して実施例2において記載された同一のラップ組成物および厚さでスピニングするか、またはシャム対照として記載した。同様に、エレクトロスピニングしたポリマーラッピングなしのシャムPIJVセグメントに関して、本発明者らは、実際にポリマーラッピングを設置する点まで(すなわち、円筒の挿入を含み、そして電場中で静脈を回転し/平行移動する)エレクトロスピニングプロセスを模倣した。次いで、AVGを、頸動脈挿置移植片として(以下に記載した通り)シャム対照群においてIHが限定的に明らかになるために十分な移植期間である30日間(または不可逆性の合併症が観察される際)移植し(Angelini GD, Bryan AJ, Williams HM, Morgan R, and Newby AC. Distention promotes platelet and leukocyte adhesion and reduces short-term patency in pig arteriovenous bypass grafts. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990;99(3): 433-9;Vijayan V, Shukla N, Johnson JL, Gadsdon P, Angelini GD, Smith FC, Baird R, and Jeremy JY. Long-term reduction of medial and intimal thickening in porcine saphenous vein grafts with a polyglactin biodegradable external sheath. J Vasc Surg. 2004;40(5): 1011-9;そしてJeremy JY, Dashwood MR, Timm M, Izzat MB, Mehta D, Bryan AJ, and Angelini GD. Nitric oxide synthase and adenylyl and guanylyl cyclase activity in porcine interposition vein grafts. Ann Thorac Surg. 1997;63(2): 470-6)、それに対してスピニングした群を比較した。血管造影を介して開存性を評価することに加えて、取り出したAVGをIHの組織学的評価のために処理した。in vivo研究の定量した終点は、厳密に組織学的性質のものであったことに注意すべきである。
片側性ブタ頸動脈挿置移植
動物を実験の日の前に設備中に7〜10日間入れ、そしてNPOで12時間維持し、その後外科手術した。外科手術に先だって、動物をアセプロマジン(0.15 mg/kg IM)およびケタミン(15.0 mg/kg、IM)の組み合わせで麻酔し、挿管し、そしてイソフルラン(酸素中1〜3%)を用いて麻酔の外科手術相で維持した。いったんそれぞれの動物を毛刈りしそして手術のために準備した後、外科用スーツ内に移動し、陽圧換気条件におき、そしてモニタリング装置(ECG)を備えた。脈拍酸素測定および血圧を外科手術の間ずっとモニタリングした。麻酔の誘導の後、無菌外科手術を行った。
安楽死の後そして移植片外植の直前、蛍光透視血管造影を行って、移植片開存性を評価した。隣接する移植片吻合物の上流およそ3 cmで頸動脈動脈を鉗子で止め、そして造影剤を鉗子のすぐ遠位側の頸動脈中に注入した。血管造影図を記録して(Model OEC 9800 Plus, General Electric Inc.)、移植片セグメント全体を通じた流れを確認した。流れが移植片を通じて確立されていない(すなわち閉塞のため)場合、血管造影を行わなかった。
移植片を取り出しそして半分の組織を4%パラホルムアルデヒド中ですぐに固定し、そして以下に記載するように組織学的に解析した。もう半分の組織を、この節で上述したようにSEM解析用に超高純度2.5%グルタルアルデヒド中で固定した。
外植移植片の中央部領域に由来する切片について、形態学的解析を行った。標準的なMovatペンタクロム染色技術を使用して、血管内膜厚および中膜厚を測定した。中膜厚対血管内膜厚比を、これらの測定値から算出した。測定を4つの視野について行い、そして平均化して各AVG切片について1つの値を得た。
上述した手順と同一の手順を使用して、in vivo実験に由来する外植AVGを処理し、そして画像化した。
非対応スチューデントのt-テストを中膜厚対血管内膜厚比のデータに対して行った。P<0.05は、統計的に有意であるとみなされた。特に記載しない限り、データは平均±平均の標準誤差として示される。
外膜ポリマーラッピングは、動脈圧の下で、天然の静脈に対するものと一致した直径でのAVGの維持のすぐにわかる作用を有していた(図27の中央欄と右欄とを比較)。さらに、ラッピングされたAVGは、天然の頸動脈動脈と類似する拍動性の放射状偏位(radial excursions)(すなわち、コンプライアンス)が示され、一方ラップをはずされたAVGは、堅いチューブのようであり、検出可能な拍動は見られなかった。すなわち、対照移植片を通じた流れを確立する際、天然の頸動脈動脈およびスピニングされた静脈とは異なり、シャム対照静脈は、拍動性の圧力に対して直径が変化しなかったことを観察した。
本発明者らは、スピニング群とシャム群との間の中膜厚対血管内膜厚比における統計的に有意な差異の傾向のみを観察したが、実験数が増加すれば、この差異は統計的に有意になると考えられる。定量化された形態学的結果ならびに定性的なSEMの結果から、エレクトロスピニングされた生分解性ポリマーラッピングは、AVGに対して実際に好ましい作用を提供することが示唆される。しかしながら、これらの作用が実際に一貫して有益であるかどうかを調べるためにはさらなる研究が必要である。機械病理学的データに関連する固有の可変性に加えて、様々な経験を有する3人の外科医が手術を行ったことによっても、本発明社らの結果に可変性が導入された。正常な1層のAVG(シャム群)の代わりに、2層にされたAVG(スピニング群)を使用して吻合部を作製したことに関して、“学習曲線”が存在することも確かである。何らかの新しい手術方法でも同様に、外科手術を行う外科医の安心度が増加するにつれて、手術の成功率は結果的に上昇する。
Claims (30)
- 生静脈管状組織構造物、および
生静脈管状組織構造物の外側表面の天然の形状の上に沈着され、前記形状に沿って形成され、及び、前記形状に従う1以上の生体内分解性ポリマー繊維でできた、生静脈管状組織構造物の外側表面と接触している生体内分解性ポリマー沈着コーティングの繊維マトリクス、
を含む、静脈管状組織移植片デバイス。 - 生静脈管状組織構造物の外側表面の天然の形状の上に、1以上の生体内分解性ポリマー繊維をエレクトロスピニングによって沈着させて、天然の形状に沿って形成され、及び、前記形状に従う1以上の生体内分解性ポリマーの沈着コーティングを形成することを含む、請求項1記載の静脈管状組織移植片デバイスの製造方法。
- 繊維マトリクスがエステル結合およびウレタン結合を含むポリマーを含む、請求項1に記載のデバイス。
- エステル結合およびウレタン結合を含むポリマーが、ポリ(エステルウレタン)尿素を含む、請求項3に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、以下のもの:
α-ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-カプロラクトン)、ポリグリコール酸、ポリ(dl-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(l-ラクチド-co-dl-ラクチド)、ラクトンモノマーを含むポリマー、ポリカプロラクトン、カーボネート結合を含むポリマー、ポリカーボネート、ポリグリコネート、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート-co-ジオキサノン)、ウレタン結合を含むポリマー、ポリウレタン、ポリ(エステルウレタン)尿素、ポリ(エステルウレタン)尿素エラストマー、エステル結合を含むポリマー、ポリアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリジオキサノン、ポリガラクチン、天然ポリマー、キトサン、コラーゲン、エラスチン、アルギネート、セルロース、ヒアルロン酸、ゼラチン、またはそれらの全ての組合せから選択されるポリマーを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。 - 繊維マトリクスと結合する1以上の細胞、活性薬剤、またはその組合せをさらに含む、請求項1,3,4,5のいずれか1項に記載のデバイス。
- 生静脈管状組織が伏在静脈から得られる、請求項1,3,4,5,6のいずれか1項に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、α-ヒドロキシ酸由来の1以上のポリマーを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- α-ヒドロキシ酸由来の1以上のポリマーが、ポリラクチド、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(L-ラクチド-co-カプロラクトン)、ポリグリコール酸、ポリ(dl-ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(l-ラクチド-co-dl-ラクチド)、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項8に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがラクトンモノマーを含む1以上のポリマーを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- ラクトンモノマーを含む1以上のポリマーがポリカプロラクトンを含む、請求項10に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、カーボネート結合を含む1以上のポリマーを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- カーボネート結合を含む1以上のポリマーが、ポリカーボネート、ポリグリコネート、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート)、ポリ(グリコリド-co-トリメチレンカーボネート-co-ジオキサノン)、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項12のいずれか1項に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、ウレタン結合を含む1以上のポリマーを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- ウレタン結合を含む1以上のポリマーが、ポリウレタン、(エステルウレタン)尿素エラストマー、またはその組合せを含む、請求項14に記載のデバイス。
- ウレタン結合を含む1以上のポリマーが、ポリ(エステルウレタン)尿素エラストマーを含む、請求項15に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがコラーゲンをさらに含む、請求項14〜16のいずれか1項に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがエラスチンをさらに含む、請求項17に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、コラーゲンとエラスチンとの混合物25%wt.〜75%wt.を含む、請求項18に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがエステル結合を含む、請求項1,3,4,5のいずれか1項に記載のデバイス。
- エステル結合を含む線維マトリクスが、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリジオキサノン、またはそれらの全ての組合せを含むポリアルカノエートである、請求項20に記載のデバイス。
- エステル結合を含む線維マトリクスがポリガラクチンを含む、請求項20または21に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスが、1またはそれ以上の天然ポリマーを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがコラーゲンを含む、請求項1,3,4,5,6,7のいずれか1項に記載のデバイス。
- 繊維マトリクスがエラスチンをさらに含む、請求項24に記載のデバイス。
- 幹細胞、前駆細胞(前駆体)細胞、平滑筋細胞、骨格筋芽細胞、心筋細胞、内皮細胞、内皮前駆細胞、骨髄由来間葉細胞および遺伝子修飾された細胞である1またはそれ以上の細胞が、繊維マトリクス、またはそれらの全ての組合せと結合されている、請求項6〜25のいずれか1項に記載のデバイス。
- 成長因子を含む1またはそれ以上の活性薬剤を含み、成長因子が塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インスリン様成長因子(IGF)、形質転換成長因子-β、プレイオトロフィンタンパク質、ミドカイン(midkine)タンパク質、IGF-I、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項6〜25のいずれか1項に記載のデバイス。
- 薬物を含む1またはそれ以上の活性薬剤を含み、薬物が、非ステロイド性抗炎症性薬、抗生物質、抗凝固因子、免疫抑制剤、グルココルチコイド、イムノフィリンに対して作用する薬物、インターフェロン、TNF結合タンパク質、タキサン、スタチン、一酸化窒素ドナー、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項6〜25のいずれか1項に記載のデバイス。
- 薬物を含む1またはそれ以上の活性薬剤を含み、薬物が、NSAID、サリチル酸、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェンナトリウムサリチルアミド、抗炎症性サイトカイン、抗炎症性タンパク質、ステロイド性抗炎症剤、ヘパリン、Pebac、エノキサパリン(enoxaprin)、アスピリン、ヒルジン、プラビックス、ビバリルジン、プラスグレル、イドラパリナックス、ワーファリン、クーマディン、クロピドグレル、PPACK、GGACK、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン(betamethisone)、デキサメタゾン、フルメタゾン、イソフルプレドン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、血管新生阻害剤、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキセート、シクロホスファミド、エトポシド、ペガプタニブ、ルーセンティス、トリプトファニル-tRNA合成酵素、リタアン(retaane)、CA4P、AdPEDF、VEGF-TRAP-EYE、AG-103958、アバスチン、JSM6427、TG100801、ATG3、OT-551、エンドスタチン、サリドマイド、ベバシズマブ(becacizumab)、ネオバスタット、抗増殖剤、シロリムス、パクリタキセル、ぺリリルアルコール、ファルネシル基転移酵素阻害薬、FPTIII、L744、抗増殖性因子、Van 10/4、ドキソルビシン、5-FU、ダウノマイシン、マイトマイシン、デキサメタゾン、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メトトレキセート、モフェチル、血管作動性腸管ポリペプチド、抗体、イムノフィリンに作用する薬物、シクロスポリン、ゾタロリムス、エベロリムス、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン、TNF結合タンパク質、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、スタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン一酸化窒素ドナーまたは前駆体、Angeli塩、L-アルギニン、ジエチルアミンNONOate、ジエチルアミンNONOate/AM、Glyco-SNAP-1、Glyco-SNAP-2、(±)-S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソグルタチオン、NOC-5、NOC-7、NOC-9、NOC-12、NOC-18、NOR-I、NOR-3、SIN-I、ニトロプルシド・ナトリウム、スペルミンNONOate、ストレプトゾトシン、抗生物質、アシクロビル、オフロキサシン(afloxacin)、アンピシリン、アンフォテリシンB、アトバクオン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、ダプソン、ジクラズリル(diclazaril)、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、フルコナゾール、フルオロキノロン、フォスカネット、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、イトラコナゾール(iatroconazole)、イソニアジド、ケトコナゾール、レポフロキサシン、リンコマイシン、ミコナゾール、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、パロモマイシン、ペニシリン、ペンタミジン、ポリミキシンB、ピラジンアミド、ピリメタミン、リファブチン、リファンピン、スパルフロキサシン、ストレプトマイシン、スルファジアジン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリフルオロウリジン、硫酸トリメトプリム、Zn-ピリチオン、および塩化銀、臭化銀、ヨウ化銀、過ヨード酸塩を含む銀の塩、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項28に記載のデバイス。
- 1またはそれ以上の天然ポリマーが、キトサン、コラーゲン、エラスチン、アルギネート、セルロース、ポリアルカノエート、ヒアルロン酸、ゼラチン、またはそれらの全ての組合せを含む、請求項23に記載のデバイス。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
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