JP5972176B2 - 抗アルファ2インテグリン抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
インテグリンα2β1(最晩期抗原2;VLA−2)は、血小板、血管内皮細胞、上皮細胞、活性化単球/マクロファージ、線維芽細胞、白血球、リンパ球、活性化好中球及びマスト細胞を含む様々な細胞型において発現される(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)。最も典型的なα2β1のリガンドとしてはコラーゲン及びラミニンが挙げられ、これらは両方とも細胞外マトリックスで見られる。典型的には、α2インテグリンのI−ドメインは二価カチオン依存性の様式でコラーゲンに結合するが、同じドメインは二価カチオン依存性及び非依存性の機構の両方によりラミニンに結合する。(非特許文献4) α2β1インテグリンの特異性は細胞型によって変わり、そして特定の細胞型にたいしてはコラーゲン及び/又はラミニン受容体として作用し、例えばα2β1インテグリンは血小板についてはコラーゲン受容体として、そして内皮細胞についてはラミニン受容体として知られる。(非特許文献5) エコーウイルス−1、デコリン、E−カドヘリン、マトリックスメタロプロテイナーゼI(MMP−I)、エンドレペリン(endorepellin)及び複数のコレクチン(multiple collectins)並びに補体C1qタンパク質もまたα2β1インテグリンのリガンドである。(非特許文献6) α2β1インテグリンはいくつかの生物学的及び病的過程に関与しており、これらとしては、コラーゲン誘発血小板凝集、コラーゲンでの細胞遊走、コラーゲン線維の細胞依存性再構成、さらにはサイトカイン発現及び増殖の増加を生じるコラーゲン依存性細胞応答、(非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9)、T細胞、マスト細胞及び好中球の機能の局面(非特許文献10;非特許文献11、非特許文献3、非特許文献12)、遅延型過敏症(hyersensitivity)、接触過敏症及びコラーゲン誘発関節炎(非特許文献13;非特許文献14)、乳腺管形態形成(非特許文献15;非特許文献16)、表皮創傷治癒(非特許文献17)、並びにVEGF誘発新脈管形成に関連する過程(非特許文献18)が挙げられる。
本発明は、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、ヒト軽鎖定常領域及び変異ヒトIgG1重鎖定常ドメイン(heavy constant domain)を含むヒト化抗α2インテグリン抗体を提供するが、該変異ヒトIgG1重鎖定常領域は、親ヒト化抗α2インテグリン抗体のヒトIgG1重鎖定常領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、該抗体は親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して変化したエフェクター機能を示す。
本発明は、親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して変化したエフェクター機能を示すヒト化抗α2インテグリン抗体に関する。
照により本明細書に加入される)を参照のこと)。このような薬剤は、本明細書に記載される抗α2β1インテグリン抗体に結合、カップリング、連結又は付着され得る。
本発明は、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、ヒト軽鎖定常領域及び変異ヒトIgG1重鎖定常領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体を提供するが、変異ヒトIgG1重鎖定常領域は、親ヒト化抗α2インテグリン抗体のヒトIgG1重鎖定常領域と比較して少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、該抗体は親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して変化したエフェクター機能を示す。
変更されるエフェクター機能は、通常は補体依存性細胞傷害(CDC)及び/又はC1q結合及び/又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)及び/又はFc[ガンマ]受容体に対する抗体の結合親和性、好ましくは補体依存性細胞傷害(CDC)及び/又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)である。CDC、C1q結合、ADCC、及びFc[ガンマ]受容体に対する抗体の結合親和性は標準的なインビトロアッセイで測定され、これらは当該分野で公知であり、市販されている。通常、ADCCは例えば本出願の実施例2において記載されるような乳酸デヒドドロゲナーゼ(LDH)放出アッセイにより測定され、そしてCDCは例えば本出願の実施例1において記載される細胞ベースのアッセイによる測定である。
軽鎖可変領域のヒトアクセプター分子が、可能性のあるアクセプター分子可変領域とマウス抗体の軽鎖可変領域との間の相同性の考慮に基づいて選択される抗体が構築され得る。生殖系列候補ヒトアクセプター分子は、潜在的な免疫原性を低減するために好ましい。生殖系列データベースは、重鎖FW3領域の末端を通って部分的にCDR3配列までを読み取る抗体配列で構成されている。FW4領域の選択については、選択された生殖系列分子から誘導された成熟抗体配列のデータベースを検索することが好ましく、そして組み換え抗体分子における使用のための適度に相同なFW4領域を選択することも好ましい。ヒトアクセプター分子は、好ましくはマウスドナー分子と同じ軽鎖クラスから選択され、そしてマウスドナー分子の可変領域の同じ標準的(canonical)構造クラスのものである。軽鎖可変領域についてのヒトアクセプター分子の選択に関する二次的な考慮は、マウスドナー分子とヒトアクセプター分子との間のCDR長における相同性を含む。ヒトアクセプター抗体分子は、好ましくはV−BASEデータベースに対する相同性検索により選択され、そしてKabat、及び公開NCBIデータベースのような他のデータベースも同様に使用され得る。TMC−2206と同じか又は類似したエピトープ特異性及び/若しくは機能特性を有するヒト化抗α2インテグリン抗体については、好ましい軽鎖ヒトアクセプター分子は、FW1−3領域については生殖系列抗体配列A14、及びFW4については配列FGQGTKVEIK(配列番号34)であり、これは成熟カッパ1軽鎖(例えば、軽鎖配列AAB24132(NCBIエントリーgi/259596/gb/AAB24132)の共通FW−4を表す。
抗α2インテグリン抗体は、本明細書に記載される様々なα2β1インテグリン関連障害を処置するために使用され得る。抗α2インテグリン抗体は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、又は鼻腔内を含むいずれかの適切な手段により投与される。 局所免疫抑制処置が望まれる場合、抗体の病巣内投与(潅流又はそうでなければ移植片を移植前に抗体と接触させることを含む)が行われる。非経口投与としては、筋内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。さらに、抗α2インテグリン抗体は、例えば抗体の漸減する用量を用いたパルス注入により適切に投与される。好ましくは、投薬は注射により行われ、最も好ましくは静脈内又は皮下注射である。これは、投与が短時間又は慢性的のいずれであるかに一部依存し得る。より好ましくは、本明細書に記載される抗α2インテグリン抗体又は組成物は、本発明の方法において静脈内注入、静脈内ボーラス、皮下投与、皮下注入又は皮下ボーラスにより投与されるが、一方で(wheras)静脈内注入又は静脈内ボーラスが最も好ましい。用語「静脈内注入」は、薬物を動物又はヒト患者の静脈中に約5分よりも長い時間、好ましくは約30〜90分の間かけて導入することをさすが、本発明によれば、静脈内注入はあるいは10時間又はそれ以下で投与される。用語「静脈内ボーラス」又は「静注(intravenous push)」は、約15分又はそれ以下、好ましくは5分又はそれ以下で薬物を身体に入れるように動物又はヒトの静脈中に薬物を投与することを指す。用語「皮下投与」は、動物又はヒト患者の皮膚の下に、好ましくは皮膚と下にある組織との間のポケット内に、比較的ゆっくりと持続して薬物容器から送達することにより薬物を導入することを指す。このポケットは皮膚を下にある組織から上に離して挟むか引っ張ることにより作製され得る。用語「皮下注入」は、動物又はヒト患者の皮膚下に、好ましくは皮膚と下にある組織との間のポケット内に、薬物容器から30分若しくはそれ以下、又は90分若しくはそれ以下を含むがこれらに限定されない時間の間、比較的ゆっくりと持続して送達することにより薬物を導入することを指す。用語「皮下ボーラス」は、ボーラス薬物送達が、好ましくは約15分未満、より好ましくは5分未満、そして最も好ましくは60秒未満である場合の、動物又はヒト患者の皮膚の下への薬物投与を指す。投与は好ましくは皮膚と下にある組織との間のポケット内であり、この場合、ポケットは例えば皮膚を下にある組織の上に離して挟むか引っ張ることにより作製される。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚下に移植される薬物送達ポンプの皮下埋め込みにより行われ得、ここでポンプは所定の量の薬物を所定の期間の間、例えば30分、90分、又は処置計画の長さに及ぶ期間の間送達する。間欠性又は周期的な投薬は、特定の期間の間継続し、かつ好ましくは1日より長く一定間隔を空けられる投薬である。
そこで記載されるヒト化抗α2インテグリン抗体は、抗α2(抗VLA2)抗体の新規なサブグループを表し、これらは予期せずインビボ出血合併症がないこと、及び/又は血小板α2β1インテグリン活性化がないことを特徴とする。しかしWO2007/056858において開示されるIgG4抗体は、ADCC及び/又はCDCのようなエフェクター機能を有しておらず、これらは特定の状況下、例えばα2β1インテグリン関連がんの処置のためには望ましく、この場合この機能は、処置の増加した有効性をもたらし得る。従って、これらのエフェクター機能を高度に示す抗α2β1インテグリン抗体を開発することが望ましいだろう。
天然に存在するアイソタイプ変異体重鎖を作製するために、重鎖ヒンジ及び配列番号57の定常ドメイン(そのC末端にに対してKabat残基119(配列番号57における残基121に相当する))をコードする抗VLA−2 IgG4抗体のcDNAを、ヒトIgG1(NCBI GenBank受入番号J00228.1、残基1からそのC末端までの配列)、ヒトIgG2(NCBI GenBank受入番号J00230.1、残基1からそのC末端までの配列)、及びヒトIgG3(NCBI GenBank受入番号X03604.1、残基2からそのC末端までの配列)のヒンジ及び定常ドメインについてのアミノ酸をコードする対応するcDNA配列で置き換えた。これらの天然に存在する重鎖変異体が、その後それぞれ重鎖抗VLA2 IgG1(配列番号44)、重鎖抗VLA2 IgG2(配列番号45)、及び重鎖抗VLA2 IgG3(配列番号46)と指定される新規な抗VLA2抗体を規定する。
ヒトIgG3抗体は、ヒトIgG1抗体と比較して一般的に増強されたCDCを有し、これは部分的に、IgG3 FcがIgG1 Fcより高いC1q結合親和性を有するためである(Schumaker VN et al.、Biochemistry、1976、15:5175−81)。増強されたCDCを有する抗VLA−2 IgG4のキメラを生成するために、ヒトIgG1ヒンジ及び定常ドメインとヒトIgG3のヒンジ及び定常ドメインとのシャフリングストラテジーに着手した。
2つのキメラを構築した。抗VLA−2 IgG4に基づく第一のキメラを、CH1及びヒトIgG1由来のヒンジをヒトIgG3のFc部分に融合させるように操作し、そしてこれを本明細書では重鎖抗VLA−2 IgG−1133(配列番号47)と呼び;一方、抗VLA−2 IgG3に基づく第二の構築物を、ヒトIgG3由来のヒンジをヒトIgG1由来のヒンジと置き換えるように操作し、この後者のキメラを本明細書では重鎖抗VLA−2 IgG−3133(配列番号48)と呼ぶ。
抗VLA−2 IgG−1133重鎖cDNAコード配列(配列番号47)を作製するため、抗VLA−2 IgG1のための発現ベクター中のCH2及びCH3定常ドメインをコードする(Kabat残基231からそのC末端までをコードする)抗VLA−2 IgG1の重鎖cDNAの一部を、ヒトIgG3重鎖遺伝子の対応する部分(NCBI GenBank受入番号X03604.1、残基161〜377)と置き換えた。抗VLA−2 IgG−3133重鎖cDNAコード配列(配列番号48)については、抗VLA−2 IgG3重鎖についての発現ベクターにおけるヒンジ領域(NCBI GenBank受入番号X03604.1からのELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCP)をコードする抗VLA−2 IgG3の重鎖cDNAの部分を、ヒトIgG1重鎖遺伝子(NCBI GenBank受入番号J00228.1)の対応する部分(EPKSCDKTHTCPPCP)と置き換えた。
抗VLA−2 IgG1の多数の変異体を、補体依存性細胞傷害(CDC)を増強させる目的で設計した。Fcγ受容体とのFc相互作用がADCCを媒介するのと同様に、補体構成要素C1qとのFc相互作用がCDCを媒介する。現在Fc/C1q複合体に関して利用可能な3D構造は存在しないが、いくつかの研究は、ヒトIgG上のC1qに対する結合部位を、残基D270、K322、P329及びP331を中心とする領域に位置づけた(Idusogie et al.、J Immunol Methods 2000、164:4178−4184)。抗VLA−2 IgG1抗体について増強されたCDCを媒介し得る変異体を調べるために、CH2ドメインのD269−K334領域においてアミノ酸修飾を設計した。
一過性発現のために、等量の各ベクター重鎖(上記)及び抗VLA−2カッパ軽鎖ベクターを、ポリエチレンイミン(PEI)を使用して懸濁適応HEK−EBNA細胞(ATCC−CRL−10852)中に同時トランスフェクトした。典型的には、1mlあたり80万〜120万細胞の密度で懸濁状態の細胞100mlを、変異重鎖をコードする発現ベクター50μg及び発現ベクター軽鎖50μgを含有するDNA−PEI混合物を用いてトランスフェクトした。それぞれの操作された鎖の遺伝子をコードする組み換え発現ベクターが宿主細胞中に導入される場合、細胞を4〜5日間さらに培養して、0.1%プルロニック酸(pluronic acid)、4mMグルタミン、及び0.25μg/mlジェネティシンを補充した培地(EX−CELL 293、HEK293−無血清培地、Sigma、Buchs、Switzerland)中への分泌を可能にすることにより構築物を製造した。次いでこの構築物を組み換えStreamline rProtein A媒体(media)(GE Healthcare Europe GmbH、Glattbrugg、Switzerland)を使用して無細胞上清から精製し、そしてさらなる分析に使用した。
細胞ベースのアッセイを使用して、変異体がCDCを媒介する能力を測定した。
仔ウサギ補体による変異体−オプソニン化HT1080細胞の溶解をモニタリングするために乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を使用して溶解を測定した(Harlan Laboratories、C−0099F、AN VENRAY、The Netherlands)。標的細胞(HT1080、ATTC(R)No.CCL−121)を完全培地(10%ウシ胎仔血清(FBS、Chemie Brunschwig AG、PAA、Basel、Switzerland)及び1% Ultraglutamine(Lonza、Verviers、Belgium)を補充したRPMI−1640培地(Chemie Brunschwig AG、PAA、Basel、Switzerland))で遠心分離及び再懸濁により2回洗浄した。変異体−抗体を最終濃度1μg/mlで加えた。仔ウサギ血清を完全培地で7.5%まで希釈し、そして抗体−オプソニン化標的細胞に加えた。プレートを3時間37℃でインキュベートした。
細胞傷害性を、Cyto Tox 96非放射性細胞傷害性アッセイキット(Promega、Madison、USA)を使用して測定した。
実施例1におい記載される研究で調べられた抗VLA2抗体変異体を、それらがADCCを誘発する能力について評価した。
抗体のADCC活性を、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出アッセイによりCytoTox 96非放射性細胞傷害性アッセイキット(Promega、Madison、USA)を使用して測定した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をクエン酸塩加全血から標準的なFicoll−paque分離により精製し、完全培地(10%ウシ胎児血清(FBS、Chemie Brunschwig AG、PAA、Basel、Switzerland)、2mM ultraglutamine 1(Lonza、Verviers、Belgium)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Chemie Brunschwig AG、PAA、Basel、Switzerland)を補充したRPMI−1640培地(Chemie Brunschwig AG、PAA、Basel、Switzerland))、及び100U/mlのヒトIL−2(Sigma、Missouri、USA)に再懸濁し、そして終夜37℃でインキュベートした。翌日に、遠心分離によりPBMCを集め、2回洗浄し、そして培地に8x106細胞/mlの密度で再懸濁した。細胞株HT1080を標的細胞として使用した。HT1080細胞を2回洗浄し、そして完全培地に0.2x106細胞/mlの密度で再懸濁した。1.5μg/mlで希釈された抗体50マイクロリットルを、最終濃度0.1μg/ml(図2)又は0.01μg/ml(図3)で標的細胞50μlと混合し、そしてU底96ウェルプレート中の等体積のPBMCに加えた。標的対エフェクター比1:40を実験の間中使用した。37℃で4時間インキュベートした後、細胞を遠心分離して無細胞上清の50μlサンプルを集めて、平底96ウェルプレートに移し、そしてアッセイを行った。溶解パーセントを以下のように計算した:(サンプル放出−標的自発性放出−エフェクター自発性放出) /(最大放出−標的自発性放出)*100;ここで標的自発性放出は、標的細胞のみを含有するウェルからの蛍光であり、エフェクター自発性放出は、エフェクター細胞のみを含有するウェルからの蛍光であり、そして最大放出は、溶解緩衝液で処理された標的細胞を含有するウェルからの蛍光である。抗体が存在しない場合(標的+エフェクター細胞)に得られた溶解のバックグラウンドパーセントを、サンプルの溶解パーセントから差し引いた;示されるデータは、1つのドナーから単離されたPBMCを使用した三つ組のウェルの平均細胞傷害パーセント±標準偏差である。
Claims (29)
- 重鎖可変領域、軽鎖可変領域、ヒト軽鎖定常領域及び変異ヒトIgG1重鎖定常領域を含むヒト化抗α2インテグリン抗体であって、変異ヒトIgG1重鎖定常領域は、親ヒト化抗α2インテグリン抗体のヒトIgG1重鎖定常領域と比較して、親抗体のアミノ酸位置269におけるグルタミン酸をアスパラギン酸に置き換えるE269D、親抗体のアミノ酸位置298におけるセリンをアラニンと置き換えるS298A及び親抗体のアミノ酸位置324におけるセリンをアスパラギンと置き換えるS324Nを含む、アミノ酸修飾を含み、ここでアミノ酸位置の番号付けはKabatにおけるEUインデックスのものであり、そして該抗体は、親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して改善された補体依存性細胞傷害(CDC)又は改善されたCDC及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を示す、上記ヒト化抗α2インテグリン抗体。
- ヒト化抗α2インテグリン抗体が、親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して改善された補体依存性細胞傷害(CDC)を示す、請求項1に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- ヒト化抗α2インテグリン抗体が、親ヒト化抗α2インテグリン抗体と比較して改善された補体依存性細胞傷害(CDC)及び改善された抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を示す、請求項1に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 配列番号43を含む変異ヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項1に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 重鎖可変領域が、アミノ酸配列GFSLTNYGIH(配列番号1)を含むHCDR1、アミノ酸配列VIWARGFTNYNSALMS(配列番号2)を含むHCDR2、及びアミノ酸配列ANDGVYYAMDY(配列番号3)を含むHCDR3を含み;かつ
軽鎖可変領域が、アミノ酸配列SAQSSVNYIH(配列番号4)を含むLCDR1、アミノ酸配列DTSKLAS(配列番号5)を含むLCDR2、及びアミノ酸配列QQWTTNPLT(配列番号6)を含むLCDR3を含む、請求項1〜4のいずれか1項に
記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。 - 重鎖可変領域が、配列番号7のアミノ酸配列を含み;かつ軽鎖可変領域が配列番号21のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 重鎖可変領域は、(a)位置71がLysであるか、(b)位置73がAsnであるか、(c)位置78位がValであるか、又は(d)(a)〜(c)のいずれかの組み合わせである配列番号7のアミノ酸配列を含み:かつ軽鎖可変領域は、(a)位置2がPheであるか、(b)位置45がLysであるか、(c)位置48がTyrであるか、又は(d)(a)〜(c)のいずれかの組み合わせである配列番号21のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 重鎖可変領域が、配列番号8〜19からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;かつ軽鎖可変領域が、配列番号22〜33からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号17のアミノ酸配列を含み;かつ軽鎖可変領域が配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 重鎖可変領域が、アミノ酸配列WGQGTLVTVSS(配列番号20)を含むFW4領域をさらに含み;かつ軽鎖可変領域が、アミノ酸配列FGQGTKVEIK(配列番号34)を含むFW4領域をさらに含む、請求項5に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 配列番号55を含む重鎖及び配列番号56を含む軽鎖を含む、請求項1に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項12に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項12に記載の核酸又は請求項13に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
- 対象者においてα2β1インテグリン関連障害を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物を含む、上記医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び異常な血管新生又は増加した血管新生を特徴とする疾患から選択される、請求項16に記載の医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植に対する反応、視神経炎、脊髄外傷、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、糖尿病、多発性硬化症、レイノー症候群、実験的自己免疫性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、強皮症、若年型糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、心血管疾患、乾癬、がん
、及び炎症反応を誘発する感染から選択される、請求項16に記載の医薬。 - α2β1インテグリン関連障害が、多発性硬化症、関節リウマチ、視神経炎及び脊髄外傷から選択される、請求項16に記載の医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、扁平上皮がん、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化器がん、胃がん、膵臓がん、神経繆芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん、頭頸部がん、B細胞リンパ腫、低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大腫瘤病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄芽球性白血病)、及び移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、母斑症に関連する異常血管増殖、脳腫瘍に関連する浮腫、メイグス症候群、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、線維肉腫、骨肉腫、及び類表皮がんからなる群より選択される、請求項16に記載の医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経繆芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、前立腺がん、転移性がん、中皮腫、線維肉腫、骨肉腫、類表皮がん、転移性結腸直腸がん、転移性前立腺がん及び転移性乳がんからなる群より選択されるがんである、請求項16に記載の医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、膵臓がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、線維肉腫、転移性結腸直腸がん、前立腺がん、転移性前立腺がん及び転移性乳がんからなる群より選択されるがんである、請求項16に記載の医薬。
- α2β1インテグリン関連障害が、(a)血小板活性化、(b)血小板凝集、(c)循環血小板数の減少、(d)出血性合併症、又は(e)(a)〜(d)のいずれかの組み合わせを伴なわない、請求項16に記載の医薬。
- コラーゲンに対する白血球の結合を阻害するための医薬であって、コラーゲンに対する白血球の結合を阻害するために有効な量の、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物を含む、上記医薬。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物の、障害又は疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物を含む、α2β1インテグリン関連障害の処置のための医薬。
- α2β1インテグリン関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物。
- α2β1インテグリン関連障害の処置のための薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗α2インテグリン抗体又は請求項15に記載の組成物、及びα2β1インテグリン関連障害の処置のための指示書を含むキット。
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