JP5964809B2 - オピオイド受容体リガンドとしてのカルボキサミド基を含有するモルヒネ誘導体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

《連邦政府による資金提供を受けた研究》
本発明は、米国保健社会福祉省によって授与された契約番号Ｒ０１ＤＡ１２１８０の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

≪関連出願に関する相互参照≫
本願は、米国仮特許出願第６１／３１６，１７５号（２０１０年３月２２日出願）、同第６１／３９４，１４８号（２０１０年１０月１８日出願）、及び同第６１／４２１，９１５号（２０１０年１２月１０日出願）の優先権を主張し、それらの開示内容は、参考として本明細書に含まれるものである。

《発明の分野》
本発明は、カルボキサミドの窒素原子上に大型置換基を有するカルボキサミド基含有オピオイド受容体結合化合物に関する。本化合物は、鎮痛薬、下痢止め薬、鎮痙薬、抗肥満薬、鎮咳薬、抗コカイン薬、抗炎症薬、及び抗嗜癖薬として有用である。

《発明の背景》
１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えばモルヒネ）及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えばナルトレキソン及びシクラゾシン）を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、経口バイオアベイラビリティーが乏しく、体内からのクリアランス速度が非常に迅速であるため、有用性には限界があった。これが、ベンゾモルファン類［（例えばシクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン）］としても知られている２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン類の８位のヒドロキシル基（ＯＨ）及びモルフィナン類（例えばモルヒネ）の対応する３位のＯＨ基の存在によるものであることは多くの実例中で示されてきた。更に、チャート１−３に、オピエート受容体による疾患媒介を治療するために使用される１群のオピエート結合化合物を示す。

ここで、ＲはＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ_６Ｈ_１１、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２Ｐｈ）ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及び（ＣＨ_２）_３−２−チエニルから選択される。

その他のオピオイド受容体リガンドは、Aldrich, J.V.“Analgesics”in Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M.E.Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, pages
321-44 に記載されており、その内容は参考として本明細書に含まれるものである。

これらのヒドロキシル基の高い極性により、親分子の経口吸収が遅延する。更に、８位（又は３位）のＯＨ基は、スルホン化及びグルクロン酸抱合（第ＩＩ相代謝）を受けやすく、スルホン化及びグルクロン酸抱合の両方とも活性化合物の迅速な***を促進し、その結果、活性化合物に対して不都合なほど短い半減期をもたらす。２００１年のＷｅｎｔｌａｎｄの刊行物に至るまでずっと、過去７０年の当技術分野における一貫した経験は、８位（又は３位）のＯＨ基の除去又は置換により、薬理学的に不活性な化合物がもたらされたということであった。

米国特許第６，７８４，１８７号明細書（Ｗｅｎｔｌａｎｄに属する）は、オピオイドのフェノール性ＯＨをＣＯＮＨ_２により置き換えることができることを開示した。オピオイドのシクラゾシンシリーズにおいては、８−カルボキサミドシクラゾシン（８−ＣＡＣ）が、μ及びκオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが示された。インビボでの研究においては、８−ＣＡＣは高い抗侵害受容活性を示し、８−ＣＡＣとシクラゾシンとの両方をマウスに１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与したときに、シクラゾシンよりもかなり長い活性持続時間を示した（１５時間対２時間）。８−ＣＡＣに対する予備的な構造活性相関研究では、カルボキサミド基窒素原子のメチル基又はフェニル基での一置換がモルモットのμ受容体に対する結合親和性を、それぞれ７５倍及び２３１３倍減少させ、一方カルボキサミド基のジメチル化が結合親和性を９３７５倍減少させたことが明らかになった。カルボキサミド基窒素原子の置換がかかる有害効果を有するという発見は、アミド基のＮＨ_２がオピオイド結合に対して極めて重要であることを示唆した。

本発明者は、近年、カルボキサミド基の窒素を、かなり大型で比較的に非極性の基で置換することができ、このような化合物が、良好なオピオイド結合性を示し、おそらくは良好な代謝安定性を示すことを報告した（ＷＯ２０１０／０１１６１９）。向上した活性を有する化合物を使用して、投薬量、副作用、及び費用を減少することができる。

≪発明の要約≫
ある観点においては、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１０ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）Ｒ^１０、Ｃ（＝ＮＲ^１０）Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヘテロシクリル基、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ基から選択されるか；あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と一緒になって、及び、−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択される断片と一緒になって環を形成するものとし、
ここで、Ｃｙが、芳香基である場合、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともに水素原子であることはできず；
ここで、Ｃｙが、芳香基である場合、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともにハロゲン原子であることはできず；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_８炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基、及びヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^６は、低級アルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、ＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＯＲ^１０から選択され；又は
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が一緒になって、１、２、３及び４環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ^８及びＲ^８ａは、両方ともに水素原子であるか、又は、Ｒ^８及びＲ^８ａが一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ^９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、−ＮＲ^１００Ｒ^１０１又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であるか、あるいは、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成するものとし；ｔは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり、又は、
Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成し；
Ｙは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり；及び
Ｃｙは、Ａｒ^１−Ｂ−Ａｒ^２であり、ここで、
Ａｒ^１は、存在しないか、あるいは、アリール基又は１〜４つのＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１０、又は−ＣＯＯＲ^１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ^１０、−ＳＯ_２、又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）_ｓ−であり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４又は５であり；及び
Ａｒ^２は、アリール基又は１〜４つのＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、あるいは、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１０又は−ＣＯＯＲ^１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ、
ここで、Ｃｙがフェニル基又はビフェニル基である場合、Ｒ ^１ は、−ＯＣＨ_３基以外の基である）
で表される化合物に関する。

別の観点においては、本発明は、式Ｉａ：

ここで、Ｌは直接結合であり、全ての他の置換基は上記に定義される意味を有する）
で表される化合物に関する。

本発明のある観点においては、チャート１−３において記載された化合物は、フェノール性ヒドロキシル基の位置で置換されている。例えば、チャート１−３の化合物は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）ＬＣｙ（Ｒ^１）（Ｒ^２）にあるフェノール性ヒドロキシル基において置換され、ここで、カルボキサミド基の部分は、ヒドロキシル基を置換し、式Ｉ又は式Ｉａの化合物を得る。

別の観点においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含む医薬製剤に関する。

別の観点においては、本発明は、結合性オピオイド受容体に関連する病態、又は疾患を予防又は治療の必要な患者において、病態又は疾患を予防又は治療する方法であって、式Ｉ又は式Ｉａの化合物の有効量を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法に関する。

本発明の化合物は、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、かゆみ止め薬、下痢止め薬、鎮痙薬、鎮咳薬、拒食症及び痛覚過敏、抗嗜癖、呼吸抑制、運動障害、痛み（神経病の痛みを含む）、過敏性腸症候群及び胃腸運動障害のための治療として有用である。本明細書では、抗嗜癖薬（anti-addiction medications）は、薬物嗜癖（drug addiction）と交換可能に用い、これには、アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン及びニコチンの嗜癖が含まれる。前記化合物が、免疫抑制剤及び抗炎症薬として、そして、虚血性障害の減少（及び心臓保護）、学習と記憶の発達、及び尿失禁の治療にも有用である可能性を示す証拠が文献中に存在する。特に、本発明の化合物は、変形性関節症の治療に有用である。

別の観点においては、本発明は、結合性オピオイド受容体に関連する病態又は疾患の予防又は治療が必要な患者において、前記病態又は疾患を予防する方法であって、式Ｉ又は式Ｉａの化合物の有効量を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む方法に関する。更なる実施態様においては、薬物嗜癖は、ヘロイン、コカイン、アンフェタミン、ニコチン又はアルコール嗜癖を包含する。その他の実施態様においては、前記病態は、痛みであり、前記組成物は、更に、オピオイドの有効量を含む。更に別の実施態様では、前記病態は、変形性関節症であり、前記組成物は更に、オピオイドの有効量を含む。

《発明の詳細な説明》
長年のＳＡＲ研究から、モルフィナン類及びベンゾモルファン類のヒドロキシル基は、オピエート受容体の特異的部位と相互に作用することが知られている。本発明者の近年の研究によれば、ヒドロキシル基をカルボキサミド残基で置換可能なことを見出した。かなり広範囲の第二級カルボキサミド類が、２５ナノモル未満の望ましい範囲で結合性を示す。本発明者は、近年、カルボキサミド基位に結合した環状基を有する１群の化合物を報告した（ＵＳ２００７００２１４５７、ＷＯ２０１０／０１１６１９、及び１２／５０６，３５４で、それらの内容は、参考として本明細書に含まれるものである）。驚くべきことに、環状基上の置換基の中の選ばれた基が、有意に向上した結合性を提供することが分かった。

ある観点において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１０ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）Ｒ^１０、Ｃ（＝ＮＲ^１０）Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヘテロシクリル基、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ基から選択されるか；あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と一緒になって、及び−ＯＣＨ_２Ｏ−、又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択される断片と一緒になって環を形成するものとし、
ここで、Ｃｙが、芳香基である場合、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともに水素原子であることはできず；
ここで、Ｃｙが、芳香基である場合、Ｒ^１及びＲ^２は両方ともにハロゲン原子であることはできず；
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_８炭化水素基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基、及びヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル基から選択され；
Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
Ｒ^６は、低級アルキル基であり；
Ｒ^７は、水素原子、ＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＯＲ^１０から選択され；又は
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が一緒になって、１、２、３、又は４環から形成され、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
Ｒ^８及びＲ^８ａは、両方ともに水素原子であるか、又は、Ｒ^８及びＲ^８ａが一緒になって、＝Ｏであるものとし；
Ｒ^９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、−ＮＲ^１００Ｒ^１０１又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であるか、
又は
Ｒ^１０及びＲ^１１が、結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成するものとし；ｔは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であり、又は
Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成し；
Ｙは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４又は５であり；
Ｌは、直接結合又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり；及び
Ｃｙは、Ａｒ^１−Ｂ−Ａｒ^２であり、ここで、
Ａｒ^１は、存在しないか、あるいは、アリール基又は１〜４つのＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、又は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１０又は−ＣＯＯＲ^１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ；
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ^１０、−ＳＯ_２、又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）_ｓ−であり、ここで、ｓは、０、１、２、３、４又は５であり；及び
Ａｒ^２は、アリール基又は１〜４つのＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有するヘテロアリール基であり、前記の基は、置換されていないか、又は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＮ、−ＣＯＲ^１０又は−ＣＯＯＲ^１０により一置換、二置換又は三置換されていることができ、
ここで、Ｃｙがフェニル基又はビフェニル基である場合、Ｒ ^１ は、−ＯＣＨ_３基以外の基である）
で表される化合物に関する。

一部分において、本発明は、式ＩＩ：

（式中、
Ｃｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^８ａは前記に定義する通りである。
いくつかの実施態様においては、Ｒ^１は、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２ 、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣＨ_３から選択され；又は、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と一緒になって、−ＯＣＨ_２Ｏ−と縮合された環を形成する。
別の実施態様においては、Ｒ^２はＨであり、及びＲ^１は、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２ 、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣＨ_３から選択される）
の化合物を提供する。

一部分において、本発明は、以下の式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩ：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７及びＣｙは、前記に定義する通りであり；
Ｒ^２０、Ｒ^２１、及びＲ^２２は、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基及びヒドロキシル基又はカルボキニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル基から選択されるか；又は
Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−ＣＯ、又は−ＣＳを形成し；又は
Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成するものとし、いくつかの実施態様においては、その環は、らせん環である）
の化合物を提供する。

ある実施態様においては、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物が開示されており、ここで、Ｒ^１は、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２ 、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨから選択され；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と一緒になって、−ＯＣＨ_２Ｏ−縮合された環を形成する。
その他の実施態様においては、Ｒ_２は、Ｈであり、Ｒ^１は、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２ 、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨから選択される。

一部分において、本発明は、式Ｉａ：

（式中、
Ｌは直接結合であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９及びＣｙは前記に定義する通りである）
の化合物を提供する。

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、小型で極性の中性残基であることができ、そして、特には、置換又は非置換のアミド基（以下に限定するものではないが、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、アシルアミノ基、及びホルムアミド基が含まれる）；置換又は非置換のアミン基；置換又は非置換のアミジン基（例えば、ヒドロキシアミジン基）；及び極性中性残基により置換されアルキル基からなる群から選択することができる。

例えば、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、Ｚであることができ、Ｚは、極性中性残基であり、例えばＣＨ_２ＯＲ_ａ、ＣＨ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＣＮ、−ＮＲ_ｂＳＯ_２−Ｒ_ｃ、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ_ａ、−ＮＲ_ａＣＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＳＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−ＮＲ_ｂ−Ｑ_ａ−Ｒ_ｃ、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、複素環式環、置換された複素環式環、ヘテロアリール基、及び置換されたヘテロアリール基、例えば

であり、
ｌは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｋは、０、１又は２であり；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、そして

は、単結合又は二重結合を意味し；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃは、それぞれ独立して選択され：
水素原子；アリール基；置換されたアリール基；ヘテロアリール基；置換されたヘテロアリール基；複素環式環又は置換された複素環式環；及び置換された又は置換されていないアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はそれぞれ０、１、２、又は３、又は（もしくは）、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択された、さらに多いヘテロ原子を含むシクロアルケニル基であり；
あるいは、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、結合した原子と一緒になって複素環式環又は置換された複素環式環であり；
Ｑ_ａは、存在しないか、又は（Ｃ＝Ｏ）、（ＳＯ_２）、（Ｃ＝ＮＨ）、（Ｃ＝Ｓ）、又は（ＣＯＮＲ_ａ）から選択され；及び
ＷはＯ、Ｓ、ＮＯＲ_ａ又はＮＲ_ａである。

その他の例では、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＯ_２、−ＣＯＲ^１０、−ＣＯＯＲ^１０、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＳＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＯＮＲ^１０ＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０（（Ｃ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３））_ｔＣＯＯＲ^１１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１１）Ｒ^１０、Ｃ（＝ＮＲ^１０）Ｒ^１１、−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ヘテロシクリル基、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ基から選択される。

その他の例では、Ｒ^１及びＲ^２が、結合される原子と一緒になって、及び−ＯＣＨ_２Ｏ−、又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択される断片と一緒になって、環を形成する。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^１又はＲ^２の一方は水素原子又はメチルであり、もう一方は−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシル基、又はＣＮである。

いくつかの実施態様においては、Ｃｙは：

から選択され、
ここで、Ｗは、［Ｃ（Ｒ^９）_２］_ｎ、ＣＲ^８Ｒ^８ａ、Ｏ、ＮＲ^９、Ｓ及びＣＲ^９＝ＣＲ^９から選択され；そして、
ｎは、１、２、３、４又は５であるものとする。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^３は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ^３は、ヘテロシクリル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^３は、ヒドロキシアルキル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_８炭化水素である。更なる実施態様においては、Ｒ^３は、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^４は水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ^４はヒドロキシル基又はアミノ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^４は、低級アルコキシ基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基あるいはヒドロキシル基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル基である。更なる実施態様においては、Ｒ^４は、メチル基又はエチル基である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^５は、低級アルキル基である。いくつかの実施態様においては、Ｒ^５は、メチル基である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^６は、低級アルキル基である。いくつかの実施態様においては、Ｒ^６は、メチル基である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^７は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ^７は、−ＯＲ^１０である。更なる実施態様においては、Ｒ^７は、ヒドロキシル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^７は、ＮＲ^１０Ｒ^１１である。更なる実施態様においては、Ｒ^７は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３又はＮＨ（ＣＨ_３）_２である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が、１、２、３又は４環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有する。

本発明の実施態様においては、Ｒ^８及びＲ^８ａは、両方とも水素原子である。別の実施態様においては、Ｒ^８及びＲ^８ａが一緒になって、＝Ｏを形成する。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^９は、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ^９は、低級アルキル基である。

いくつかの実施態様においては、Ｒ^１０及びＲ^１１は、それぞれ独立して、水素原子である。その他の実施態様においては、Ｒ^１０は、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基及びＲ^１１は、水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^１０は、場合により置換されていることのある低級アルキル基及びＲ^１１は水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^１０は、場合により置換されていることのあるアリール基及びＲ^１１は水素原子又はメチル基である。更にその他の実施態様においては、Ｒ^１０は、ヒドロキシル基又はアミノ基及びＲ^１１は、水素原子又はメチル基である。いくつかの実施態様においては、Ｒ^１０及びＲ^１１は、結合されて窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成する。いくつかの実施態様においては、Ｒ^１０及び／又はＲ^１１は−ＮＲ^１００Ｒ^１０１である。

これらの実施態様においては、Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、及び、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基から選択される。いくつかの実施態様においては、Ｒ^１００及びＲ^１０１は、結合された窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成する。

本発明のある観点においては、チャート１−３に記載されている化合物は、フェノール性ヒドロキシル基位において置換される。例えば、チャート１−３の化合物は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）ＬＣｙ（Ｒ_１）（Ｒ_２）を用いたフェノール性ヒドロキシル基位において置換され、ここで、カルボキシアミド基の一部は、ヒドロキシル基を置換し、式Ｉ又は式Ｉａの化合物を得る。

いくつかの実施態様においては、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は：

から選択される。

いくつかの実施態様においては、本発明は

から選択された化合物を提供する。

本発明のいくつかの実施態様においては、Ｃｙ−Ｒ^１Ｒ^２が、式

であって、
式中、Ｚは、ＣＲ^１０（ここでＲ^１０は、前記の意味である）又はＮである。これらの例において、近位環への遠位環の結合点において、Ｚは炭素原子でなければならないものとする。更に、Ｒ^１及びＲ^２の結合点において、Ｚは、それぞれＣＲ^１及びＣＲ^２であることができる。いくつかの実施態様においては、Ｃｙ−Ｒ^１Ｒ^２は構造：

を有する。

それらのいくつかの実施態様においては、Ｒ^１及びＲ^２の一方は、Ｂに対してパラ位に存在し（近位環への遠位環の結合点）、そして、Ｒ^１及びＲ^２の一方は水素原子である。

本発明のいくつかの実施態様においては、Ａｒ^２は、フェニル基及びＲ^１及びＲ^２は、Ｂに対してパラ位である。

本発明のいくつかの実施態様においては、Ｃｙ−Ｒ^１Ｒ^２は、構造：

を有する。

ベンゾモルファン類のフェノール性ヒドロキシル基及びモルフィナン類は、米国特許公報６，７８４，１８７号、７，０５７，０３５号、ＵＳ２００７００２１４５７、及びＷＯ２０１０／０１１６１９において記載される、単一で、フレキシブルで、便利な手段によって、化学的にカルボキサミド基に変換されることができる。

この分野では、μ、δ及びκアゴニストである化合物が、鎮痛作用を示し；選択的μアゴニストである化合物が、下痢止め薬作用を示し、運動障害治療において有用であり；μアンタゴニスト及びκアンタゴニストは、ヘロイン、コカイン、アルコール及びニコチンの嗜癖治療において有用であり；κアンタゴニストは、かゆみ止め薬でもあり、痛覚過敏治療において有用であることが知られている。近年、κアゴニストは、レトロウィルス感染治療においても有用であることが分かった［Peterson et al. Biochem. Pharmacol. 61, 1141-1151 (2001)］。一般的に、上記タイプＩＩＩのモルフィナン類の右旋性異性体は、鎮咳薬及び抗痙薬として有用である。オピエート結合は、関節炎の治療にもまた関係している（Keates et al., Anesth Analg 1999;89:409-15）。更に、変形性関節症の罹患患者において、μ−及びδ−オピオイド受容体が、滑液組織中の管を包囲する滑膜表層細胞、リンパ球、及びマクロファージで合成されて、そこに位置し、そして炎症の調節（regulation及びmodulation）に役割を果たすことができることが報告された（Tanaka et al., Modern Rheumatology, 2003, 13(4) 326-332）。

高親和性が知られているオピオイド受容体リガンドを、チャート１〜３に示す。これらの化合物において、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_９）ＬＣｙ（Ｒ_１）（Ｒ_２）残基によるフェノール性ＯＨの置換は、類似の作用、及びより優れたバイオアベイラビリティを示す化合物を生成する。

化合物のスクリーニングに使われる結合分析は、Neumeyer et al., Design and Synthesis of Novel Dimeric Morphinan Ligands for κ and μ Opioid Receptors.J.Med.Chem. 2003, 46,5162 により、既に報告されたものと同様である。ヒト・オピオイド受容体の安定発現したタイプのＣＨＯ細胞からの膜タンパク質を、２５℃で、５０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）の最終容量１ｍＬにおいて、１ｎＭ［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３^１０（κ）、０．２５ｎＭ［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯ^１１（μ）、又は０．２ｎＭ［^３Ｈ］ナルトリンドール^１２（δ）のいずれかの存在下において、前記化合物の１２種の濃度を用いてインキュベートした。［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３及び［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯには、６０分間のインキュベート時間を用いた。［^３Ｈ］ナルトリンドールは、受容体との結合（Association）が遅いので、この放射性リガンドに関しては３時間のインキュベーションを行なった。［^３Ｈ］ナルトリンドールを用いてインキュベートしたサンプルは、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ_２及び０．５ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニルも含む。非特異的結合は、１０μＭナノキソンの包含によって測定した。前記結合は、ブランダル２８−ウェルセルハーベスターを使用したＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２グラスファイバーフィルターを通してサンプルをフィルター処理することにより終了させた。前記フィルターを、その後、冷却した５０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）３ｍＬを用いて３回洗浄し、エコシンチＡシンチレーション液２ｍＬの中で計数した。［^３Ｈ］ナルトリンドール及び［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３結合に関しては、前記フィルターを、使用前に、少なくとも６０分間、ポリエチレンイミン０．１％中に浸漬した。ＩＣ_５０値を、対数プロビット解析への最小二乗適合によって計算した。非標識化合物のＫ_ｉ量は、方程式
Ｋ_ｉ＝（ＩＣ_５０）／１＋Ｓ
（ここで、Ｓ＝（放射性リガンドの濃度）／（放射性リガンドのＫ_ｄ）^１３
である）
から計算した。データは、３つに関して実施した少なくとも３回の実験からの平均±ＳＥＭである。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合分析
０．５ｍＬの最終容量において、それぞれの試験化合物の１２種の濃度を、ヒトκ、δ又はμオピオイド受容体のいずれかを安定発現したＣＨＯ細胞膜１５μｇ（κ）、１０μｇ（δ）又は７．５μｇ（μ）を使ってインキュベートした。分析バッファーは、５０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３ｍＭ−ＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭ−ＥＧＴＡ、３μＭ−ＧＤＰ、及び１００ｍＭ−ＮａＣｌからなる。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの最終濃度は、０．０８０ｎＭであった。非特異的結合を、１０μＭ−ＧＴＰγＳの介在によって測定した。結合は、細胞膜の添加によって開始された。３０℃で６０分間のインキュベートの後、サンプルをＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２グラスファイバーフィルターを通してフィルター処理した。フィルターを、冷却した５０ｍＭ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を用いて３回洗浄し、エコシンチシンチレーション溶液２ｍＬで計測した。データは、３つに関して実施した少なくとも３回の実験からの平均Ｅ_ｍａｘ値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｅ_ｍａｘ量の推測において、基礎［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を０％に設定した。μオピオイド受容体における化合物のアンタゴニスト作用を決定するために、μオピオイド受容体を発現したＣＨＯ細胞膜を、μアゴニストＤＡＭＧＯの２００ｎＭの存在下における化合物の１２種の濃度を用いてインキュベートした。κオピオイド受容体において化合物のアンタゴニスト作用を決定するために、κオピオイド受容体を発現したＣＨＯ細胞体を、κアゴニストＵ５０，４８８の１００ｎＭの存在下において化合物を用いてインキュベートした。δ受容体において化合物は拮抗薬かどうかを決定するために、δ受容体を発現したＣＨＯ細胞体を、δ−選択的アゴニストＳＮＣ８０の１０ｎＭの存在下において試験化合物の１２種の濃度を用いてインキュベートした。

抗侵害受容作用は、Jiang et al.[J.Pharmacol.Exp. Ther.264,1021-1027(1993),page 1022]に記載の方法によって評価される。ｉ．ｃ．ｖ．投与の場合、マウスの酢酸ライジングテストにおいて、本発明化合物のＥＤ_５０は、１００ｎモル以下であることが期待され、ｉ．ｐ．投与によって与えられる場合、作用持続は、本発明化合物とそれらの「親」とを比較して、本発明化合物における増加が期待される。

《定義》
この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を有する。

アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６つのアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、及びシクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ_２０又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８つの環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。

アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している炭素原子１〜８つの直鎖状、分岐状、又は環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４つの炭素原子を含有する基を指す。

アリール基及びヘテロアリール基は、５又は６員の芳香環基又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３つ含有する５又は６員の芳香族複素環基；
二環式９又は１０員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３つ含有する二環式９又は１０員の芳香族複素環系基；あるいは
三環式１３又は１４員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３つ含有する三環式１３又は１４員の芳香族複素環系基を意味する。
芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
本明細書で使用されるアリール基及びヘテロアリール基は、１または複数の環が芳香族であるがすべてが芳香族である必要はない残基を指す。

アリールアルキル基は、アリール環に結合しているアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などを挙げることができる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合しているアルキル残基を意味する。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリジニルエチル基などが挙げられる。

Ｃ_１からＣ_２０炭化水素基は、元素構成としては水素原子及び炭素原子だけからなる直鎖状、分岐状又は環状の残基を意味し、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。

用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ある実施態様においては、ハロゲン原子はフッ素又は塩素であることができる。

用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシル基」は、それぞれアルキル基又はアルコキシル基を意味し、１または複数のハロゲン原子で置換された。

複素環基は、１〜４つの炭素原子が、ヘテロ原子、例えば酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などにより置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。本発明の範囲内に入る複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。

置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基などは、各残基中の３つ以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニルアミノ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。

本明細書に記載する事実上すべての化合物は、１または複数の不斉中心を含有し、従って、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することのできる鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、及びそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。モルフィナン類及びベンゾモルファン類の左旋性異性体はより強力な抗侵害受容薬であり、一方右旋性異性体は鎮咳薬又は鎮痙薬として有用であることができることが一般に見出されている。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定のない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。同様に、すべての互変異性型も含まれることを意味する。

本発明の化合物のなかのあるものは、第四級塩、すなわちカチオン種である。従って、それらの化合物は、常に塩として提供されるであろう。そして用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオン（アニオン）が無機酸、有機酸及び水（これが正式には水酸化物アニオンを供給する）を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸に由来する塩を指す。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、水酸化物、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー（pectinate polymer）、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（theoclate）、及びトシレートなどが挙げられる。望ましい塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。医薬製剤の製造には薬学的に許容可能な対イオンが好ましいであろうが、その他のアニオンは、合成中間体としては全く許容可能である。従って、そのような塩が化学中間体である場合、Ｘは、薬学的に望ましくないアニオン、例えば、ヨウ化物、シュウ酸塩、及びトリフルオロメタンスルホン酸塩などであることができる。本発明の化合物がビスクォート（bisquats）であるとき、対イオンとして、２つの一価アニオン性化学種（例えば、Ｃｌ_２）又は単一の二価アニオン性化学種（例えば、フマル酸塩）のいずれかを用いることができる。同様に、オリゴアニオン性化学種を用いて、対イオンに対するクォートの適切な比を有する塩、例えばクエン酸三クォート（(quat)₃ citrates）を作ることができるであろう。これらは、自明の等価物であろう。ある実施態様においては、モルフィナン又は ベンゾモルファンコア構造の窒素は、四級化される。四級化は、三次窒素原子のメチル化によって達成することができる。

この発明は多くの異なる形態にある実施態様の影響を受けやすいのであるが、本発明の好ましい実施態様は示される。しかしながら、本開示はこの発明の原理の例示とみなされるべきであり、前記開示により本発明を実施態様の説明に限定することを意図していないことは理解されるべきである。審査の結果、特許請求の範囲に記載した属の特定の構成員がこの出願の発明者に対して特許可能でないことが見出されるかもしれない。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、本発明者らの発明の概念又は記載の反映によると見なされるべきではない；
本発明は、既に公共の所有にあるものでない属（Ｉ）の構成員のすべてを包含する。

《略語》
以下の略語及び用語は、全体にわたり指示された意味を有する：

は、単結合又は二重結合を意味する。
Ａｃ ＝ アセチル
ＢＮＢ ＝ ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＰＥ ＝ ２（４−ビフェニリル）エチル＝

Ｂｕ ＝ ブチル
ｃ− ＝ シクロ
ＤＡＭＧＯ ＝ Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ_２ＯＨ
ＤＢＵ ＝ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ ＝ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＯＲ ＝ δオピオイド受容体
ＤＰＰＦ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ ＝ １，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ ＝ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン
Ｆｍｏｃ ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ ＝ ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ ＝ ヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル)−１，１，３，３−テトラメチルウトニウム
ＨＯＡｃ ＝ 酢酸
ＨＯＢｔ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯＲ ＝ κオピオイド受容体
Ｍｅ ＝ メチル
ｍｅｓｙｌ ＝ メタンスルホニル
ＭＯＲ ＝ μオピオイド受容体
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ ＝ Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
Ｐｈ ＝ フェニル
ＰｈＯＨ ＝ フェノール
ＰｆＰ ＝ ペンタフルオロフェノール
ＰＰＴＳ ＝ ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰｙＢｒｏＰ ＝ ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピリジノ−ホスホニウム
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ｓ− ＝ 第二級
ｔ− ＝ 第三級
ＴＢＤＭＳ ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ ＝ オルトギ酸トリメチル
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ ＝ ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ ＝ トリフェニルメチル
Ｕ６９，５９３ ＝

問題の基質中の残基は、フェノールヒドロキシル基の変換の際に、保護及び脱保護を必要とすることが発生し得る。「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能性に関する用語は、本明細書を通じて登場する。そのような用語は当業者によく理解されており、一連の試薬による逐次的処理を含むプロセスの状況において使用される。その状況において、保護基とは、工程段階において官能性をマスクしないと望ましくない反応が起きるような工程段階において、官能性をマスクするのに使用する基を意味する。保護基は、前記の段階で反応を防止するが、続いて、除去され、元の官能性を露出することができる。その除去又は「脱保護」は、反応の完了の後、又は官能性の後で起こる。前記の除去又は「脱保護」は、反応の完了（その反応において官能性が妨害するであろう）の完了後に起こる。従って、試薬の順序が、例えば下記のように特定されると、当業者は、「保護基」として適している基を容易に計画することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物は、以下に記載する経路のうちの一つにより合成される：

一般に、フェノール性−ＯＨをトリフレート基で置換する方法は、米国特許第６，７８４，１８７号明細書に記載されている。前記明細書の内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。

プロトンＮＭＲスペクトル及びある場合において^１３Ｃ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００又は５００ＮＭＲスペクトロメーターにより、ＣＤＣｌ_３に溶解した試料について内部標準物質としてテトラメチルシランを用いて得た。ＣＤ_３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ_６に溶解した試料は、その溶媒を基準とした。プロトンＮＭＲの多重度データは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｂｒ（ブロード）で示す。結合定数はヘルツ単位である。直接挿入プローブ化学イオン化質量スペクトルデータは、島津ＧＣ−１７Ａ ＧＣ−ＭＳ質量分析計により得た。直接注入エレクトロスプレーイオン化（正電荷イオンモードにおける）質量スペクトルデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステム（ドイツ）により得た。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐキャピラリー融点測定装置により測定し、補正しなかった。赤外スペクトルデータは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎ １０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計により得た。旋光度データは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１偏光計から得た。すべての試験化合物及び中間体に割り当てた構造は、データと一致した。すべての新規な目的物に対する炭素、水素、及び窒素の元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）が実施し、注記した以外は、理論値の±０．４％以内にあった；水又はその他の溶媒の存在は、プロトンＮＭＲにより確認した。反応は、一般にアルゴン又は窒素雰囲気中で行なった。市販品として購入した試薬は、別に断らない限り、精製しないで使用した。次の試薬、即ちＮ−ヒドロキシスクシンイミド、フェネチルアミン、３−フェニル−１−プロピルアミン、４−アミノビフェニル、酢酸パラジウム、４−フェニルベンジルアミン及びベンジルアミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。次の試薬、即ち２−（４−ビフェニルエチルアミン）は、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。次の試薬、即ち１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］は、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから購入した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ２上で蒸留した。すべてのフラッシュクロマトグラフィーについて、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ２−６３Ｄ ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。アミン類は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入して、別に示さない限り、受け入れた状態で使用した。トルエン及びＥｔ_２Ｏは、ナトリウム金属から蒸留した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ピリジンは、ＫＯＨから蒸留した。塩化メチレンは、ＣａＨ２から蒸留した。ＤＭＦ及びＤＭＳＯは、減圧下にＣａＨ_２から蒸留した。メタノールは、使用する前に、３±モレキュラーシーブス上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに対しては、シリカゲル（Ｂｏｄｍａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＩＣＮ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ２−６３Ｄ ６０Ａ，２３０〜４００メッシュ）を使用した。

一般に、上記の化学反応は、周知のコア構造の上に見出される様々な官能基の存在下に正しく機能する。例外があれば、遊離型の６−ＯＨを有するモルヒネ及び同族体であろう。この６−ＯＨはＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）基により保護することができる［Wentland et al., “Selective Protection and Functionalization of Morphine...”, J. Med. Chem. 43, 3558-3565 (2000)を参照のこと］。

Claims (13)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、−ＣＨＯ及び−ＣＯＮＨ_２から選択され；
   Ｒ^２は、水素原子であるか；あるいは、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と一緒になって、及び−ＯＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択される断片と一緒になって環を形成するものとし、
   Ｒ^３は、水素原子及びＣ_１−Ｃ_８炭化水素基から選択され；
   Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシル基、及び低級アルコキシ基から選択され；
   Ｒ^５は、低級アルキル基であり；
   Ｒ^６は、低級アルキル基であり；
   Ｒ^７は、水素原子、ＮＲ^１０Ｒ^１１、及び−ＯＲ^１０から選択されるか；又は、
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が一緒になって、１、２、又は３環を形成することができ、前記環は、場合により更なる置換基を有し；
   Ｒ^８及びＲ^８ａは、両方とも水素原子であるか、又は、Ｒ^８及びＲ^８ａが一緒になって、＝Ｏであり；
   Ｒ^９は、水素原子及び低級アルキル基から選択され；
   Ｒ^１０ 及びＲ ^１１ は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、−ＮＲ^１００Ｒ^１０１又は、場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であるか、又は、
   Ｒ^１０及びＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成し；
   Ｒ ^１００及びＲ^１０１は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されていることのある低級アルキル基、場合により置換されていることのあるアルケニル基、場合により置換されていることのあるアルキニル基、場合により置換されていることのあるアリール基、ヒドロキシル基、又は場合により置換されていることのある低級アルコキシ基であるか、又は、
   Ｒ^１００及びＲ^１０１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７環基で、そのうち３つ以下の構成員がＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子であることができる、場合により置換されていることのある縮合された炭素環式環又は複素環式環を形成し；
   Ｙは、直接結合、又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、又は５であり；
   Ｌは、直接結合、又は−（Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１））ｑ−であり；及び、
   Ｃｙは、Ａｒ^１−Ｂ−Ａｒ^２であり、ここで、
   Ａｒ^１は、アリール基であり；
   Ｂは、直接結合であり；及び
   Ａｒ^２は、アリール基である）
   で表される化合物。
2. Ｃｙが、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
3. 式ＩＩＩ〜ＶＩ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^２０、Ｒ^２１、及びＲ^２２は、それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル基及びヒドロキシル基又はカルボキニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル基から選択されるか；又は
   Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−ＣＯ、又は−ＣＳを形成し；又は
   Ｒ^２０及びＲ^２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環を形成するものとする）
   で表される、請求項１に記載の化合物。
4. 式：
   

   

   で表される、請求項１に記載の化合物。
5. 

   

   

   から成る群から選択される化合物。
6. Ａｒ^２が、フェニル基であり、Ｒ^１又はＲ^２の一方がＢに対してパラ位に存在する、請求項１に記載の化合物。
7. Ｃｙ−Ｒ^１Ｒ^２が、式：
   

   

   で表される請求項６に記載の化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
9. 結合性オピオイド受容体に関連する病態又は疾患を予防又は治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を有効成分として含む、医薬組成物。
10. 前記疾患又は病態が、痛み、かゆみ、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動障害、肥満症、呼吸抑制、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物嗜癖からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記薬物嗜癖が、ヘロイン、コカイン、ニコチン及びアルコール嗜癖から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 病態が痛みであり、組成物が更に、オピオイドの有効量を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 病態が変形性関節症であり、組成物が更に、オピオイドの有効量を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。