JP5956533B2 - 放射ターゲット薬物調製用キット及び放射ターゲット薬物の調製方法及び用途 - Google Patents
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Description
これらの方法の共通の特徴は以下のとおりである。すなわち、
(1)放射性同位元素は脂性キレート剤或いはイオノフォア(ionophore)を通してでなければリポソーム内に進入できず、これにより、この過程は、まず放射性同位元素でキレート剤を標識しなければならない。
(2)リポソームに進入した後、放射性同位元素はその他のキレート剤或いは緩衝液と反応しなければ、リポソーム内に安定して停留できない。
そして同様に以下の欠点も有する。
(1)使用するBMEDAキレート剤は液体であり、該キレート剤は容易に酸化されるため、レニウム188とテクネチウム99mを標識するとき、標識効率が下がりやすい。
(2)内包効率が高くない(一般的な効率は60−80%)ため、余計に純化ステップが必要である。
(3)標識キットは長時間保存が難しく、毎回反応を行うたびに調製しなければならず、且つ全体的に標識過程が複雑であり、比較的時間がかかる。反応時間が増加し内包効率が高くなく純化の必要があるために時間が増加することで、放射性薬物の使用期限が短くなり且つ放射源等の原料が浪費され、時間に伴い減衰し放射活性が下がる放射性薬物(たとえばレニウム188核種は、その半減期が16.9時間である)には不利であり、ゆえに、使用する放射性薬物の種類は制限され、薬物の生産或いは臨床の使用に不利である。
(1)瓶Aであって、BMEDA (N,N‐ビス(2‐メルカプトエチル)‐N,N‐ジエチレンジアミン;N,N‐bis(2‐mercaptoethyl)‐N,N‐diethylenediamine )、グルコン酸ナトリウム(sodium gluconate)、塩化第一錫の結晶の混合物を入れた、上記瓶A、
(2)瓶Bであって、レニウム188及び又はレニウム186放射性核種の水溶液を入れた、上記瓶B、
(3)瓶Cであって、リン脂質、コレステロール、DSPE-PEG2000 (1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-2000])の脂質成分 のリポソームを含み、そのうち、水溶液中のリン脂質濃度は13-14μmole/mLとされ、且つリン脂質:コレステロール:DSPE-PEG2000 の モル比は、30〜95:20〜45:3〜7.5であり、且つリン脂質は、たとえば、DSPC(ジステアロイルホスファチジルコリン)或いはHSPC(水素添加大豆リン脂質)を使用できる、上記瓶C、
以上を含む。
(1)瓶Bの溶液を吸い取り並びに瓶A中に注入し且つ、適当な温度で適当な時間反応させるステップ、
(2)(1)のステップで瓶Bの溶液を混合した瓶A中に、2N NaOHを注入して溶液のpHを6−7に調整するステップ、
(3)さらに瓶Cの溶液を、(2)のステップを終えた瓶A中に注入し、並びに適当な温度で適当な時間反応させ、放射ターゲット薬物「レニウム188及び又はレニウム186-リポソーム」を獲得するステップ。
BMEDA結晶小瓶の調製(瓶A)
1.200μL酢酸を1800μLの生理食塩水に加え、10%酢酸溶液を形成し、それを均一に混合して使用に待機する。
2.148mgのグルコン酸ナトリウム(sodium gluconate)を計り取り、1000μLの、上述の1のステップの10%酢酸溶液に加え、0.68Mのグルコン酸ナトリウム溶液を調製する。
3.20mgの塩化第一錫(Stannous chloride)を計り取り、2.0mLの0.12N塩酸溶液中に加え、並びに透明になるまで溶解させ、その濃度を10mg/mLとなす。
4.35mgのBMEDAを5.0mLのガラス瓶中に計り取った後、順に、上述の2のステップの875μLのグルコン酸ナトリウム溶液、上述の3のステップの840μLの塩化第一錫溶液を加え、揺らして均一に混合する。
5.4のステップの溶液を、毎瓶152μLでガラス小瓶中に分装し、各一つのガラス小瓶中で、BMEDA/グルコン酸ナトリウム/塩化第一錫=3.08mg/77.1μL/74.1μL(モル比は1:4:0.3 )となるようにする。
6.5のステップですでに分装したガラス小瓶を冷凍乾燥させ、冷凍乾燥のプロセスは、先に冷凍し、初期乾燥し、二次乾燥し、その各ステップの条件は以下の表1に示されるとおりである。
リポソーム溶液小瓶調製(瓶C)
瓶Cの製作:DSPC(55.31g,70μmole)、コレステロール(18.04g, 46.66μmole)、DSPE-PEG2000(20.59g,7μmole)(モル比では、3:2:0.3)を、それぞれ250mLの丸底フラスコ内に計り取り、それぞれ8mLのクロロホルムを加え並びに均一に溶解させる。ロータリーエバポレータを使用して60℃の真空下でクロロホルムを完全に除去して、瓶壁上に脂質薄膜を形成することができる。減圧乾燥の後、さらに5mL 250mMの硫酸アンモニウム溶液(250mM (NH4)2SO4,pH 5.0, 530mOs)をすでに脂質薄膜を形成した丸底フラスコ内に加え、60℃の水浴中で振動させ揺らし、フラスコ壁上の脂質薄膜を全て硫酸アンモニウム溶液中に分散させることで、多層リポソーム(MLV)を得る。さらに、多層リポソーム懸濁液を、液体窒素及び60℃の水浴で反復した冷凍、解凍を6回行なう。その後、さらに高圧ろ膜押し出しシステム(Lipex Biomembrane,Vancouver,Canada)でろ過押圧を行ない単一脂二層リポソームを得る。この単一脂二層リポソーム懸濁液をSephadex G50ゲルろ過管に通し、並びに0.9% NaClをを溶離液として、グラジエント溶離し、純化させる。カラムを通過したリポソーム懸濁液を収集する。nano-ZX(Malvern,UK)粒径分析機で測定したリポソーム平均粒径は80−120nmの正規分布とされる。Bartlett's Methodでリポソーム中のリン脂質濃度を測定する。方法は以下のとおりである。すなわち、試験管中で異なる濃度の標準溶液及び被測定リポソーム(各0.5mL)を調製した後、それぞれ400μLの10 N H2SO4を加え、乾浴槽で180−200℃下で、30分間作用させ、試験管を取り出し並びに室温下で冷却させる。その後、さらに各試験管中に、100μLの10% H2O2を加え、並びに180−200℃下で、30分間作用させて溶液を透明とし、試験管を取り出し並びに室温下で冷却する。4.6mLのモリブデン酸アンモニウム(ammonium molybdate tetrahydrate)/0.25N H2SO4を加え、並びに振動し混合する。100μL 15%のアスコルビン酸を加え、並びに水浴(100℃)中で10分間加熱した後に、試験管を取り出し、室温下で冷却する。サンプルに対し、分光高度計(spectrophotometer)で波長830nm下でその吸光値を測定する。得られたデータを標準溶液が描く線形回帰曲線と対照し、得られたサンプルのリン含有量を計算する。計算されたリポソームリン脂質濃度は13−14μmole/mLであった。
レニウム188-リポソームの調製
1.4.01mCi/mL、5.02mCi/mL、6.59mCi/mL及び9.03mCi/mLの放射性核種レニウム188を含有する生理食塩水溶液(瓶B)を、各瓶Aの結晶小瓶中に加え、80℃の乾浴器中で、60分間反応させ、その標識反応は以下のとおりである。
配位子交換により、188Re-錯体を形成する
188ReO4 -+ Sn4+ → 還元された188Re+ Sn4+
還元された188Re + グルコン酸ナトリウム → 188Re-グルコン酸ナトリウム
188Re-グルコン酸ナトリウム+2BMEDA → 188Re(BMEDA)2+グルコン酸ナトリウム
2.続いて、55μL 2N NaOH を上述の1のステップの瓶A中に注入し、続いて以下のように製作される瓶Cの1.0mLの溶液を加え(瓶A:瓶C溶液の反応体積比は1:1)、60℃の乾浴器中で30分間反応させる。反応完成後に、10分間静置し、その温度を室温に戻す。
3.最終反応後の瓶A溶液に対して、内包効率測定を行う:予め20mL生理食塩水で平衡させたPD-10カラム(GE Healthcare,分子量或いは粒子サイズの差異を利用して分離を行うカラム)中に、最終的な瓶Aの溶液100μLを加え、生理食塩水を溶離液としてカラムクロマトグラフィーを行ない、各試験管で500μLのPD-10カラムを流出した溶液を収集し、全部で20管溶液を収集してそれぞれ1−20の番号を付けた。
4.全ての試験管(番号1-20)を順に放射活性測定計(Capintec CRC-15R 放射活性測定計)中で活性測定を行ない、並びに記録した。
5.同様に、PD-10カラム(番号21)を放射活性測定計中に入れて放射活性を測定し、並びに記録した。
6.以下のように内包効率を計算した。すなわち、
4のステップの全ての試験管(番号1-20)と5のステップの試験管(番号21)について測定した活性合計を分母(総活性)とする。4のステップの番号5-10の試験管(反応後の溶液内は188Re-リポソームが最大粒子とされ、それは先にカラムより排出され、カラム自身に存在する溶液体積(2mL)を控除し、ゆえに、放射活性を有する188Re-リポソーム溶液は番号5-10の試験管に出現する)の活性合計を分子とし(すなわち188Re主ピーク活性)、以下の式で内包効率を算出する。
内包効率=(188Re主ピーク活性)/(総活性)×100%
188Re-リポソームを頭頸癌(HNSCC)マウスモデルに用いた治療効果評価試験
FaDu-GLT細胞(106細胞が50μL無血清のRPMI-1640培養基に存在)をBALB/cヌードマウスの口腔底部の筋肉層に接種する。接種三週間後にマウスを殺し並びに肉眼で(図1(a)参照)及び生物発光造影(Bioluminescent image)(図1(b)参照)で、マウス頭頸腫瘍生長のサイズ及び位置を観察した後、治療効果評価試験を行う。
FaDu-GLT腫瘍細胞を口腔接種したBALB/cヌードラットを、188Re-BMEDAと188Re-リポソームの二つのグループに分け、各グループ9頭のBALB/cヌードマウスに静脈注射方式で単一剤量640μCiの188Re-BMEDA、188Re-リポソームを投与する。そのうち、188Re-リポソーム投与グループのマウスの投薬後24時間及び48時間のSPECT/CT造影写真を図2に示す。図2から分かるように、188Re-リポソームは腫瘍部位に顕著に蓄積される。
且つ図3にはそれぞれ188Re-BMEDAと188Re-リポソームを投与後に、腫瘍部位の生物発光強度の結果を表示する。生物発光強度の測定は、投薬後に生体内成像システム(In Vivo Imaging System)50(IVIS,Perkin Elmer Inc.,Waltham,MA,USA)を利用して腫瘍部分の生物発光吸収強度を測定することで行われる。図3の腫瘍部位生物発光強度結果から分かるように、188Re-リポソームを投与後15日内に腫瘍生物発光強度は下がり、生物発光強度は188Re-BMEDA対照グループとの比較においてもまた顕著な差異を有し(p値<0.05)、188Re-リポソームが頭頸癌細胞の生長を抑制できることを表示している。
188Re-リポソームの転移性癌患者に対する臨床試験
転移性頭頸癌患者に、約3mCiの単一剤量の静脈注射を以て、188Re-リポソームを投与し、188Re-リポソームを1、4、8、24、48、72時間注射した後に、それぞれ単一光子放射断層撮影(SPECT)を行ない、並びに24時間で、コンピュータ断層撮影(CT)を行う。患者の造影完成の後、医学画像分析ソフトVelocity AIで各時間点のSPECT画像と第24時間のCT画像の画像融合を行ない、188Re-リポソームの人体内正常器官と腫瘍における生物分布及び輻射剤量値を評価し、結果を図4に示した。
図4の結果から分かるように、24時間SPECT/CT融合画像中(図4(b))、患者左側鼻腔に一カ所顕著な吸収部位があることがはっきりと分かり、その部位とこの患者の試験前の約一カ月に、MRI造影(図4(a))で診断された腫瘍病巣部位は同じであり、188Re-リポソームが確実に、腫瘍病巣部分に累積することが実証された。このほか、図5は該患者が188Re-リポソームを投与される前(図5(a))と188Re-リポソームを投与された後(図5(b))の腫瘍病巣部分鼻腔内視鏡画像であり、鼻腔内視鏡画像結果から、試験前約一カ月(図5(a))に、不平坦表面を有し血管分布が密集する腫瘍病巣が観察され、188Re-リポソームを約2カ月接種後の内視鏡画像(図5(b))の腫瘍病巣部分はすでに結痂の状況を発生し、病巣部分はすでに顕著な復元状況を有する。
188Re-リポソームの非小細胞肺癌(NSCLC)マウスモデルに対する治療効果評価試験
106 H292-GLT細胞をMatrigel(商品名、Corning Life Sciences社より、Engelbreth-Holm-Swarm(EHS)マウス癌細胞が分泌するゼラチン蛋白質混合物より取得される)と混合し、直接BALB/cヌードマウス胸腔内に接種する。接種16日にmicro CT(図6(a))及び生物発光造影(図6(b))を行ない、マウス肺臓内腫瘍の大きさ及び位置を確認し、治療効果評価試験を行う。
H292-GLT腫瘍細胞を胸腔接種したBALB/cヌードマウスを、188Re-BMEDA、188Re-リポソームの二つのグループに分け、各グループそれぞれ9頭のBALB/cヌードマウスに静脈注射の方式で単一剤量640μCiの188Re-BMEDA、188Re-リポソームを投与する。
二組の老マウスを毎日観察し、並びにその生存率を記録する。毎日観察及び記録した老マウスが死亡するか或いは60日後になおも生存していれば、記録を停止する。平均生存時間の結果は表3に示し、188Re-BMEDAグループの平均生存時間は26日で、188Re-リポソームグループでは40日であり、両グループ間で比較した結果には顕著な差異があった(p値<0.05)。
且つ図7にはKaplan-Meier生存曲線結果が示され、この図から分かるように、188Re-リポソームを投与した老マウスを60日観察した後に、なおも10%が生存し、188Re-BMEDAを投与した老マウスは第40日には全て死亡した。
188Re-リポソームの神経膠芽腫( glioblastoma)ラットモデルにおける治療評価試験 12−13週の雄のラットにイソフルラン(isoflurane)及び硫酸アトロピン(atropine sulfate)(0.1mg/kg)を皮下注射し、ラットを麻酔し、その後、ラットを立体定位スタンド上に固定し、注意深くラット脳部に2mmの線形切り口を形成し、骨膜除去の後、高速ドリルで右脳の中線から側方3mmのところ、及び、人字縫合の前5mmのところ(3 mm lateral tomidline and 5mm anterior to lambda)に直径1mmの骨孔を開ける。立体定向計の補助の下、100μL Hamilton顕微注射器を利用し、27-1/2号針を骨孔に沿って所定位置に挿入し、3μL/5分の速度で、ゆっくりと10μLの、1×105 F98luc含有腫瘍細胞を注入した後、ゆっくりと顕微注射器を抜き取り、石ろうで骨孔を閉じ、一層ずつ切り口を縫合する。F98luc腫瘍細胞を接種したラットを、188Re-リポソーム、生理食塩水(対照グループ)の二つのグループに分け、毎グループ7頭とし、その治療プロセスは以下のとおりである。接種後7日に、静脈注射で生理食塩水と188Re-リポソーム(333 MBq/ 0.5mL;2.5μmoleリン脂質/0.5mL)を投与する。試験期間に、毎日体重測定と生存率観察を行なう。表4よりその平均生存時間の結果が分かり、188Re-リポソームグループは20.75日、対照グループはp−値18.75日であり、且つ対照グループに対して、188Re-リポソームグルップは10.67%の寿命を増加できた。(P=0.007)。
Claims (6)
- 放射ターゲット薬物調製用キットにおいて、
(1)瓶Aであって、BMEDA (N,N‐ビス(2‐メルカプトエチル)‐N,N‐ジエチレンジアミン;N,N‐bis(2‐mercaptoethyl)‐N,N‐diethylenediamine )、グルコン酸ナトリウム(sodium gluconate)、塩化第一錫の結晶の混合物を入れた、上記瓶A、
(2)瓶Bであって、188Re 及び又は186Re放射性核種の水溶液を入れた、上記瓶B、
(3)瓶Cであって、リン脂質、ポリエチレングリコール(PEG)、コレステロールを含む脂質成分のリポソームの水溶液を含み、そのうち水溶液中のリン脂質濃度は13-14μmole/mLとされ、且つリン脂質:コレステロール:ポリエチレングリコール(PEG)のモル比は、30〜95:20〜45:3〜7.5である、上記瓶C、
以上を含むことを特徴とする、放射ターゲット薬物調製用キット。 - 請求項1記載の放射ターゲット薬物調製用キットにおいて、そのうち、瓶AのBMEDA、グルコン酸ナトリウム及び塩化第一錫成分のモル比は、BMEDA:グルコン酸ナトリウム:塩化第一錫=10:2〜100:1〜40とされることを特徴とする、放射ターゲット薬物調製用キット。
- 請求項1記載の放射ターゲット薬物調製用キットにおいて、そのうち、188Re 及び又は186Re放射性核種の比活性は、3mCi/mL〜100mCi/mLとされることを特徴とする、放射ターゲット薬物調製用キット。
- 請求項1記載の放射ターゲット薬物調製用キットにおいて、そのうち、瓶Aと瓶Cの体積比は、1:1〜1:10とされることを特徴とする、放射ターゲット薬物調製用キット。
- 請求項1記載の放射ターゲット薬物調製用キットにおいて、そのうち、リン脂質は、DSPC(ジステアロイルホスファチジルコリン)或いはHSPC(水素添加大豆リン脂質)とされることを特徴とする、放射ターゲット薬物調製用キット。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか記載の放射ターゲット薬物調製用キットを使用する放射ターゲット薬物の製造方法において、
(1)瓶Bの溶液を吸い取るステップ、
(2)瓶A中に(1)のステップで吸い取った瓶Bの溶液を注入し並びに4℃〜110℃の間の温度で30〜75分間反応させるステップ、
(3)瓶A中に、2N NaOHを注入して溶液のpHを6−7に調整するステップ、
(4)さらに瓶Cの溶液を吸い取り、瓶Aに注入し、並びに4℃〜80℃の間の温度で15〜60分間反応させて放射ターゲット薬物188Re 及び又は186Re-リポソームを獲得するステップ、
以上のステップを含む、放射ターゲット薬物の製造方法。
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