JP5955515B2 - 眼圧測定方法 - Google Patents
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- Eye Examination Apparatus (AREA)
Description
非特許文献1には、市販の圧力計測用送信器(model TA11PA-C40; Data Sciences International, St. Paul, MN)を使用し、送信器部分(長さ25mm、直径15mm、重量9g)は、ウサギの首背部の肩甲骨間の皮下に埋め込み、送信器から延びるセンサーカテーテル(長さ15cm、直径0.7mm)は、皮下を通した後、角膜縁(limbal opening)から前房内に挿入することにより、180〜370日間にわたって眼圧を測定できたことが開示されている。
非特許文献2には、非特許文献1と同じ圧力計測用送信器を使用し、送信器部分(長さ25mm、厚さ12mm、重量9g)は首の皮下に埋め込み、頭部から挿入したセンサーカテーテル(長さ15cm、幅0.7mm)は、結膜嚢(superior conjunctival sac)に達するまで皮下を通し、硝子体(midvitreous)〔強角膜接合部(corneoscleral junction)の後方3〜4mmの位置〕に挿入することによって、少なくとも2箇月にわたって眼圧を測定できたことが開示されている。
非特許文献3には、ウサギの角膜に切り込みを入れ、虹彩に圧力センサーを固定したことが開示されている。非特許文献3で用いた圧力センサーは、圧力によってその形状が変形する湾曲チューブ又は螺旋状チューブを備えており、外界(眼球外)からその形状変化を観察することにより、眼圧を決定するものである。
特許文献1には患者の角膜に、特許文献2には患者の結膜下に(under the conjunctiva)、特許文献3には患者の角膜又は強膜に、それぞれ、圧力センサーを埋め込むことが開示されている。なお、特許文献3には、硝子体液(vetreous humor)と接触しないように圧力センサーを配置する旨の記載(請求項6)がある。
意外にも、背景技術欄に記載した先行技術文献の各開示内容から明らかなように、唯一、非特許文献2において、硝子体へのセンサーカテーテルの挿入が開示されている以外は、これまで、硝子体または水晶体内の圧力を測定することは行われていなかった。
それどころか、特許文献3には、圧力センサーを、硝子体液と“接触しないように”角膜又は強膜に配置することが記載されており、この記載からも、当業者にとって、眼内に埋め込むことの発想がいかに意外なものであるかが想像できる。
更に付言すれば、非特許文献3に記載の圧力センサー(虹彩に固定)は、外界(眼球外)からその形状変化を観察することにより、眼圧を決定するものであり、外界からの観察が必須である以上、観察可能な***、かつ開瞼下でのみ測定可能(従って、就寝時の測定が不可能である)という欠点が存在する。虹彩よりも後方に位置する硝子体または水晶体内に埋め込むことは、非特許文献3の存在を知る当業者にとって、決して容易に想到できるものではない。
非特許文献1においてカテーテルをナイロン糸で強膜に縫合固定しているように、通常、カテーテルは縫合により固定される。しかしながら、センサーカテーテルの縫合固定は、弱く結べばカテーテルが動き、強く結べばカテーテルの折れやよじれを引き起こす。さらに角膜や強膜は薄い組織であるがゆえに、縫合部が裂けてカテーテルが外れてしまうことも考えられる。これらの問題は追従のために眼球運動を行う動物では特に深刻であり、正確な眼圧測定を妨げる一因となっていた。
[1]圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器が、眼内に設置されていることを特徴とする、非ヒト動物(以下、本発明の第1の動物と称することがあります)、
[2]複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー、あるいは、圧力センサーの少なくとも圧感知部位が眼内に固定されていることを特徴とする、非ヒト動物(以下、本発明の第2の動物と称することがあります)、
[3]非ヒト動物がイヌ、ブタ、またはサルである、[1]又は[2]の非ヒト動物、
[4]眼圧の変動が関与する疾患のモデル動物である、[1]〜[3]のいずれかの非ヒト動物、
[5][1]〜[4]のいずれかの非ヒト動物を使用する、眼圧の測定方法、
[6]圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器を、眼内に設置し、前記圧力計測用送信器から送信される情報から眼圧を決定することを特徴とする、眼圧の測定方法、
[7]複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定し、前記圧力センサーから得られる情報を、眼内または眼外に設置した送信部から生体外部の受信器に送信することにより眼圧を決定することを特徴とする、眼圧の測定方法、
[8][1]〜[4]のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患の治療または予防薬のスクリーニング方法、
[9][1]〜[4]のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患に対する前記供試物質の評価方法、
[10][1]〜[4]のいずれかの非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、前記供試物質の安全性を評価する方法、
[11]圧力センサー及び送信部を含む圧力計測用送信器を、眼内に設置することを特徴とする、[1]の非ヒト動物の製造方法、
[12]複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定することを特徴とする、[2]の非ヒト動物の製造方法、
により、解決することができる。
送信器PA−C40は、送信器本体部分(重量:7.6g、容積:4.4cm3)に生体アンプ、増幅器、送信回路、圧力センサー本体、バッテリーを内蔵しており、送信器本体部分からセンサーカテーテル(先端側に2mm程度の抗血栓性ゲルが充填されている)が延びている。
MLE1024 TR/ミラー血圧送信器は、送信器本体部分(7cm3)とソリッドステートセンサーカテーテル(先端径0.66mm)とからなり、ソリッドステートセンサーであるため圧力センサーはカテーテルの先端にあり、カテーテルに液体やゲルを充填する必要がない。ワイヤレス電源によりイン・ビボで充電可能である。
本発明の第1の動物においては、眼内、すなわち、眼外でない部分であれば、任意の部位に圧力計測用送信器を設置することができる。眼内の内、眼球運動の障害とならない部位に設置することが好ましい。圧力計測用送信器を設置する部位としては、例えば、体液が大部分を占める眼内組織(例えば、前房、硝子体腔内)への設置、眼球構成組織間への設置、眼球構成組織内への設置、眼球構成組織除去後の同部位への設置などを挙げることができる。
眼球構成組織内へ設置する場合には、例えば、角膜内、強膜内、虹彩・毛様体・脈絡膜内、網膜内、水晶体内を挙げることができる。
眼球構成組織除去後の同部位へ設置する場合には、水晶体の一部あるいは全部、角膜、強膜の一部除去後の水晶体嚢内に設置することができる。
具体的には、生体膜に垂直に切れ目を入れ、前記切れ目と平行に同様の切れ目を入れた後、2本の切れ目の底部を水平切開することで、1本の輪状のバンドを形成することができる。本発明では、前記バンドにカテーテルを通した後、必要に応じて余剰部分を縫合することにより、適度な強度で容易にカテーテルを固定することができる。
前記固定方法によれば、ウサギのみならず、追従のために眼球運動をおこなうイヌ、サル、ブタなどの動物についても、カテーテルのずれや抜けを防ぐことが可能となる。これにより、眼組織の損傷を抑え、長期間にわたって連続的に眼圧を測定することが可能となる。
切れ目の長さは留置するカテーテルの大きさに依存し、短すぎるとカテーテルを通し難く、長すぎるとカテーテルを通した後の縫合が煩雑になる。また、切れ目の間隔、すなわちバンドの幅も、留置するカテーテルの大きさにより適宜決定することができる。例えば、PA−C40の場合は、長さ1mm、幅2mm程度で良好な固定が可能である。
バンドの本数は、動物の眼球の大きさにより適宜決定することができる。本数が多いとより安定にカテーテルを固定できることから、2本から3本が好ましい。
挿入対象動物を全身麻酔した後、散瞳剤を点眼して瞳孔を開いた状態にする。結膜を切開し、強膜切開部位を露出させる。センサーカテーテルは、血管の少ない部位に留置することが好ましく、右目であれば2時から3時方向、左目であれば9時から10時方向が挙げられる。また、バンドを圧力センサー挿入部である角膜輪部近傍の強膜に形成することで、圧力センサーを安定させることが可能となる。すなわち、図4に示すように、角膜輪部から外側およそ1.5mmの位置で、強膜1のおよそ1/2層の深さまで垂直な切れ目2a,2bを平行に2本入れる。前記2本の切れ目を入れた強膜のおよそ1/2層のところ(図4に示す2c)を水平切開することで、1本のバンド3を形成する。同様のバンドを2本形成し、カテーテル9を通す。次いで、角膜輪部に針で穴を開け、前房に粘弾性物質を注入し、カテーテルを前房内に挿入した後、切開部分を縫合する。粘弾性物質としては生体適合性のものであれば特に制限されず、例えば、眼科用粘弾性物質(日本アルコン社製プロビスク(Provisc)ヒアルロン酸ナトリウム)や眼粘弾剤(日本アルコン社製ディスコビスク(Discovisc)ヒアルロン酸ナトリウム/コンドロイチン硫酸エステルナトリウム)などが挙げられる。
なお、送信器PA−C10等は送信距離が20cmであるため、大型の飼育ケージではデータを受信することができない可能性がある。このような場合、ジャケットや首輪を用いて、中継アンテナ及び体外式テレメトリーシステムを動物に装着することにより、大型ケージでの無麻酔無拘束化における生体信号も、安定して受信することが可能となる。中継アンテナとしては、JET−BPアンテナ(データ・サイエンシーズ・インターナショナル(Data Sciences International)社製造)等、体外式テレメトリーシステムとしては、体外ジャケット式テレメトリーJET(送信距離10m、同社製造)等が挙げられる。
供試物質を投与した後、動物における眼圧変動が検出された場合、その供試物質を眼圧作動薬の候補物質として選択することができ、また、眼圧の変動が関与する疾患に対して、有用であると評価することができる。例えば、供試物質を投与した後、眼圧降下が検出された場合、その供試物質を緑内障の治療または予防薬の候補物質として選択することができ、また、その供試物質は、緑内障に対して有用であると評価することができる。
前記供試物質の投与方法は特に限定されないが、マイクロインフュージョンポンプiPRECIO(プライムテック社製)等の自動投薬装置を使用することが好ましい。動物を興奮させること無く、無麻酔無拘束下で供試物質を投与できるため、より自然な状態で眼圧を測定することが可能となる。
また、テレメトリーによる生体情報と共に、動物の行動をビデオにより監視することにより、動物の振舞によるノイズを確認することができ、より信頼性の高いデータを取得することが可能となる。
公知の緑内障モデルとしては、例えば、自然発症によるもの、正常動物に所定の負荷操作を加えるもの、遺伝子操作によるもの等を挙げることができる。
自然発症によるものとしては、自然発症ビーグル犬(Gellatt, Florida univ.)や緑内障好発犬種、柴犬(加藤、東大)(Kato, K., N. Sasaki, et al. (2007). "Cloning of canine myocilin cDNA and molecular analysis of the myocilin gene in Shiba Inu dogs." Veterinary ophthalmology 10 Suppl 1: 53-62.、Kato, K., N. Sasaki, et al. (2006). "Possible association of glaucoma with pectinate ligament dysplasia and narrowing of the iridocorneal angle in Shiba Inu dogs in Japan." Veterinary ophthalmology 9(2): 71-75.)などを挙げることができる。
(1)モデル動物の作製
送信部と圧力センサー本体を内蔵する送信器本体部分と、本体部分から延びる、先端の圧感知部位で圧力を感知するセンサーカテーテルとを備える圧力計測用テレメトリー送信器(PA−C10、Data Sciences International社製)を用意した。本体部分のサイズは直径9.3mm×長さ14.7mmであり、センサーカテーテル部分のサイズは直径0.41mmである。次いで、雄性ビーグル犬を麻酔下で強角膜輪部を切開し、テレメトリー送信器を硝子体腔に留置した。続いて、テレメトリー送信器のカテーテル部分を毛様体扁平部に固定し、切開した部分を縫合した。
上記手術後、回復馴化期間を設け、一般身体状態に異常が見られないビーグル犬を用いて、無麻酔拘束化および麻酔下で、テレメトリー送信器から送信される圧信号をテレメトリー方式で受信し、データ取得分析用コンピューターシステムにより、眼内圧を測定した。ビーグル犬の外圧による眼内圧異常に与える影響を調べるために、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に約10秒間徐々に加え、眼内圧の変化を測定した。
結果を図1に示す。なお、図1のグラフ中に示す縦のラインは、外部からの物理的圧力の負荷開始点を示す。図1の結果から、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に加えたときは、眼内圧の上昇が検出された。一方、外部からの物理的圧力をビーグル犬の眼に加えないときは、ビーグル犬の外圧による眼内圧異常の影響は、認められなかった。
(1)モデル動物の作製
送信部と圧力センサー本体を内蔵する送信器本体部分と、本体部分から延びる、先端の圧感知部位で圧力を感知するセンサーカテーテルとを備える圧力計測用テレメトリー送信器(PA−C40、Data Sciences International社製)を用意した。本体部分のサイズは直径15mm×長さ24mmであり、センサーカテーテル部分のサイズは直径0.7mmである。次いで、雄性ビーグル犬を麻酔下でカテーテル先端を耳側上方角膜輪部から前房内に刺入した。続いて、カテーテル幹部を強膜に固定した(図4参照)。テレメトリー送信器の本体部分は、前頭骨上皮下に誘導、縫合により固定し、切開した部分を縫合し、当該本体部分を皮下に埋設した。
麻酔下で、ビーグル犬にジモルホラミン(9mg/body)を静脈内投与した。ジモルホラミンは、呼吸中枢に直接作用することにより、呼吸興奮を促進し、血圧を上昇させる作用を有する。投与前後で、テレメトリー送信器から送信される圧信号をテレメトリー方式で受信し、データ取得分析用コンピューターシステムにより、眼内圧を測定した。また、大腿動脈からカテーテル型圧力トランスデューサー(SPC-320、Millar Instruments社)を挿入し、カテーテル型圧力トランスデューサーからの信号をプレッシャープロセッサーシグナルコンディショナー(Gould Electronics社)に導き、データ取得分析用コンピューターシステムにより、血圧も同時に測定した。
Claims (8)
- 圧力センサー、あるいは、圧力センサーの少なくとも圧感知部位が眼内に固定されており、センサーカテーテルが生体膜に形成されているバンドにより固定されていることを特徴とする、非ヒト動物。
- 非ヒト動物がイヌ、ブタ、またはサルである、請求項1に記載の非ヒト動物。
- 眼圧の変動が関与する疾患のモデル動物である、請求項1又は2に記載の非ヒト動物。
- 複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にセンサーカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定し、前記圧力センサーから得られる情報を、眼内または眼外に設置した送信部から生体外部の受信器に送信することにより眼圧を決定することを特徴とする、非ヒト動物における眼圧の測定方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患の治療または予防薬のスクリーニング方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、眼圧の変動が関与する疾患に対する前記供試物質の評価方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の非ヒト動物に供試物質を投与する工程、及び前記動物の眼圧を測定する工程を含む、前記供試物質の安全性を評価する方法。
- 複数の平行する切れ目を生体膜に入れ、該切れ目にセンサーカテーテルを通すことにより、圧力センサー又は少なくともその圧感知部位を眼内に固定することを特徴とする、請求項1に記載の非ヒト動物の製造方法。
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