JP5904645B2 - IL−1β関連病態の治療のための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年2月18日に出願された米国特許仮出願第61/444,638号、2010年5月12日に出願された米国特許仮出願第61/334,125号、および2010年5月7日に出願された米国特許仮出願第61/332,658号の恩典を主張し、それらの開示は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、難治性ぶどう膜炎を含む、対象におけるぶどう膜炎を治療または予防するための方法および材料に関する。
ぶどう膜炎は一般的に眼内の炎症を指し、例えばぶどう膜の前方部分および/またはぶどう膜の後方部分を侵す場合がある。ぶどう膜炎は、多くの国々において視力障害の一般的な原因である。ぶどう膜の前方部分は、虹彩および毛様体を含む。ぶどう膜の後方部分は脈絡膜を含む。ぶどう膜は、眼内構造の血液供給の大部分を提供することに加えて、免疫細胞、特にリンパ球が眼に侵入するための導管として働く。結果として、ぶどう膜は、多くの眼内炎症過程に直接関与する。
[本発明1001]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を阻害する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である方法。
[本発明1002]
対象におけるぶどう膜炎の阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を阻害することである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が、該対象におけるぶどう膜炎を予防する方法である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって急性ぶどう膜炎増悪の間隔が延びる、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって急性ぶどう膜炎増悪の頻度が減少する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって、急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性が減少する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法が急性ぶどう膜炎増悪を予防する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
対象におけるぶどう膜炎を阻害する前記方法によって、急性ぶどう膜炎増悪の重症度が軽減する、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む薬学的組成物による治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記DNA合成阻害剤が、アザチオプリン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、X線療法、クロラムブシル、またはシクロホスファミドである、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記非ステロイド性抗炎症剤が、TNF阻害剤、IL-6阻害剤、またはIL-17阻害剤である、本発明1010の方法。
[本発明1014]
前記ステロイドが、プレドニゾン、メチルプレニゾロン(methylprenisolone)、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1010の方法。
[本発明1015]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物、およびステロイドを含む薬学的組成物からなる群より選択される薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に対する有害反応または過敏性を有していた、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の治療に失敗した、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む少なくとも1つの薬学的組成物の投与を同時に受けており、かつ前記方法が、少なくとも1つの該薬学的組成物の投与量の低下を提供する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の用量の低下である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の投与頻度の低下である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記DNA合成阻害剤がアザチオプリンまたはメトトレキサートである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ステロイドを含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1029の方法。
[本発明1031]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である方法。
[本発明1032]
前記難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む薬学的組成物による治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物の投与を同時に受けている方法。
[本発明1034]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つの薬学的組成物の投与を同時に受けている、本発明1033の方法。
[本発明1035]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物、およびステロイドを含む薬学的組成物からなる群より選択される薬学的組成物の投与を同時に受けていない方法。
[本発明1036]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記対象が、前記ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性抗炎症剤を含む薬学的組成物の投与を同時に受けていない、本発明1035の方法。
[本発明1038]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある方法。
[本発明1039]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に対する有害反応または過敏性を有していた、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは複数の薬学的組成物によるぶどう膜炎の以前の前記治療に失敗した、本発明1038の方法。
[本発明1041]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む1つまたは2つの薬学的組成物による該ぶどう膜炎のための同時治療を受けている方法。
[本発明1042]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の間隔の延長である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の頻度の減少である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1044]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性の減少である、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1045]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を予防することである、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1046]
急性ぶどう膜炎増悪の前記阻害が、急性ぶどう膜炎増悪の重症度を軽減することである、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1047]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療または予防する方法であって、該対象が、該ぶどう膜炎の治療または予防のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドを含む少なくとも1つの薬学的組成物の投与を同時に受けており、かつ該方法が少なくとも1つの該薬学的組成物の投与量の低下を提供する方法。
[本発明1048]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の用量の低下である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記投与量の低下が、前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、少なくとも1つの前記薬学的組成物の投与頻度の低下である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
非ステロイド性免疫抑制剤を含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1047の方法。
[本発明1051]
ステロイドを含む薬学的組成物の投与量が低下する、本発明1047の方法。
[本発明1052]
前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、本発明1015〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記DNA合成阻害剤がアザチオプリンである、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、本発明1015〜1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、ぶどう膜炎と診断された該対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害する方法であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該急性ぶどう膜炎増悪が、SUN基準に従い少なくとも2段階増加した眼内炎症の重症度を有する方法。
[本発明1056]
Ben-Ezraぶどう膜炎スコアの改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1059]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、および視神経網膜炎より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1058の方法。
[本発明1060]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、および網膜染色より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1059の方法。
[本発明1061]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、網膜滲出斑、網膜血管炎、および視神経乳頭過蛍光より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1060の方法。
[本発明1062]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、および網膜血管炎より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1061の方法。
[本発明1063]
Ben Ezraスコアの改善をもたらす、本発明1057〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
(1) 対象においてぶどう膜炎を診断する段階、および
(2) 抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を段階(1)の対象に投与する段階
を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、
前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす方法。
[本発明1065]
ぶどう膜炎と診断される前記対象が、汎ぶどう膜炎と診断される対象である、本発明1064の方法。
[本発明1066]
中間部ぶどう膜炎の改善をさらにもたらす、本発明1064の方法。
[本発明1067]
(1) 対象においてぶどう膜炎を診断する段階、および
(2) 抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を段階(1)の対象に投与する段階
を含む、該対象におけるぶどう膜炎を治療する方法であって、
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす方法。
[本発明1068]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、および視神経網膜炎より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1067の方法。
[本発明1069]
視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、および網膜染色より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1068の方法。
[本発明1070]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、網膜滲出斑、網膜血管炎、および視神経乳頭過蛍光より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1069の方法。
[本発明1071]
視力、硝子体混濁、レーザーフレアセルカウント、および網膜血管炎より選択される少なくとも2つのパラメータの改善をもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1072]
Ben Ezraスコアの改善をもたらす、本発明1064〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記ぶどう膜炎が非感染性ぶどう膜炎である、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記対象が、ベーチェット病、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、尿細管間質性腎炎およびぶどう膜炎(TINU)症候群、関節リウマチ、川崎病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、ライター病、ウェゲナー肉芽腫症、フォークト・小柳・原田症候群、全身性若年性特発性関節炎、および肉芽腫性血管炎より選択される疾患または病態と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1075]
前記対象が、サイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、梅毒、結核、猫ひっかき病、ライム病、ウエストナイルウイルス感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、真菌感染症、または水痘帯状疱疹感染症と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1076]
前記対象が、周辺部ぶどう膜炎、多発性硬化症、交感性眼炎、散弾状(birdshot)脈絡膜症、免疫回復ぶどう膜炎、リンパ腫、および特発性ぶどう膜炎より選択される疾患または病態と診断されている、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1077]
前記抗体または前記抗体断片が、約1 nMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記抗体または前記抗体断片が、約250 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1077の方法。
[本発明1079]
前記抗体または前記抗体断片が、約50 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記抗体または前記抗体断片が、約10 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記抗体または前記抗体断片が、約1 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1080の方法。
[本発明1082]
前記抗体または前記抗体断片が、約0.3 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記抗IL-1β抗体または前記抗体断片が中和抗体である、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1084]
前記抗IL-1β抗体または前記抗体断片が、結合した該抗体または該断片によってIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合が実質的に可能になるように、IL-1βエピトープに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度には結合しない、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記抗体またはその断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1087]
SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体が結合するエピトープと実質的に同じIL-1βのエピトープに、前記抗体またはその断片が結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1βのGlu64を取り込むエピトープに結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記抗体または前記抗体断片が、IL-1βのN末端のアミノ酸1〜34位に結合する、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1090]
前記抗体または前記抗体断片が、ヒト型に遺伝子操作されているかまたはヒト化されている、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記抗体または前記抗体断片がヒトである、本発明1001〜1076のいずれかの方法。
[本発明1092]
約3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
約1 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1092の方法。
[本発明1094]
約0.3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1093の方法。
[本発明1095]
約0.1 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1094の方法。
[本発明1096]
約0.03 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1095の方法。
[本発明1097]
約0.01 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記抗体断片を投与する、本発明1096の方法。
[本発明1098]
前記1回用量または前記複数回用量が、少なくとも0.01 mg/kgの抗体または断片である、本発明1092〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
対象体重当たりの用量比とは無関係に、固定用量として前記抗体または前記断片を投与する、本発明1001〜1091のいずれかの方法。
[本発明1100]
500 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099の方法。
[本発明1101]
250 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1100の方法。
[本発明1102]
100 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1101の方法。
[本発明1103]
25 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1102の方法。
[本発明1104]
10 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1103の方法。
[本発明1105]
1.0 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
少なくとも1.0 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
少なくとも10 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗体または前記断片を投与する、本発明1099〜1104のいずれかの方法。
[本発明1108]
皮下注射、静脈内注射、眼内注射、または筋肉内注射によって前記抗IL-1β抗体または前記断片を投与する、本発明1001〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量を投与する、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与され、かつ次の該1回用量または該複数回用量が該初回用量とほぼ同じかまたはそれよりも少ない量である、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1111]
前記抗体または前記抗体断片の初回用量の投与に続いて次の1回用量または複数回用量が投与され、かつ該次の用量の少なくとも1つが該初回用量よりも多い量である、本発明1001〜1108のいずれかの方法。
[本発明1112]
少なくとも約0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1001〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
少なくとも約1.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1112の方法。
[本発明1114]
少なくとも約2.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1113の方法。
[本発明1115]
約0.5μg/mL〜約5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1112の方法。
[本発明1116]
少なくとも約0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で抗IL-1β抗体またはその結合断片を対象に投与する段階を含む、該対象におけるぶどう膜炎を阻害する方法。
[本発明1117]
少なくとも約1.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1116の方法。
[本発明1118]
少なくとも約2.0μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1117の方法。
[本発明1119]
約0.5μg/mL〜約5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその結合断片を投与する、本発明1116の方法。
[本発明1120]
前記抗体またはその断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法においてIL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC 50 を有する、本発明1001〜1120のいずれかの方法。
[本発明1121]
ぶどう膜炎の治療において使用するための組成物の製造における抗IL-1β抗体またはその結合断片の使用であって、該抗IL-1β抗体またはその結合断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法において、IL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC 50 を有し、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である使用。
[本発明1122]
前記IL-1β受容体拮抗物質がアナキンラである、本発明1120の方法または本発明1121の使用。
ぶどう膜炎の治療または予防において使用するための有効な治療法には、依然として重要な医学的必要性がある。本開示は、抗IL-1β抗体またはその結合断片の有効量を対象に投与する段階を含む、難治性(例えば、治療抵抗性)ぶどう膜炎を含む、対象におけるぶどう膜炎を治療または予防するための方法および材料ならびに関連製品を提供する。そのような材料および方法を用いて、本明細書に提供されるその他の薬学的アプローチに取って代わるか、または該アプローチを補完することができる。
本開示のIL-1(例えばIL-1β)結合抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、組換え抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、完全なヒト抗体、一本鎖抗体、および/または二重特異性抗体、ならびに酵素的切断、ペプチド合成、もしくは組換え技法を含むがこれらに限定されない公知の技法によって提供されるそれらの変種および誘導体を含む断片として提供され得る。
(米国特許出願第11/472813号、WO 2007/002261)中に含まれるエピトープに結合するIL-1β結合抗体および断片を包含する。本明細書において意図されるように、当技術分野におけるいくつかの公知の方法のいずれかを用いて、IL-1β結合抗体または断片が、例えばAB7と命名された抗体のなどの例示的な抗体の1つまたは複数と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合するかどうかを容易に判定することができる。
IL-1(例えば、IL-1β)結合抗体および結合断片は、本明細書で開示される方法において使用するための組成物、特に薬学的組成物に製剤化することができる。そのような組成物は、適切な担体、例えば薬学的に許容される薬剤との混合物中に、IL-1β結合抗体若しくは抗体断片の治療的または予防的有効量を含む。典型的に、IL-1β結合抗体および結合断片は、動物(例えばヒト)への投与のために十分に精製してから薬学的組成物中に製剤化する。
例えば難治性ぶどう膜炎を含むぶどう膜炎の治療および/または予防のために、治療有効量の抗IL-1β結合抗体またはその結合断片を、本明細書において開示されるように使用することができる。本開示はまた、抗IL-1β抗体または断片の代替物として、またはこれに加えて、その他のIL-1経路阻害剤の使用も意図する。
・前部は、細隙灯生体顕微鏡検査により等級づけされる。細胞およびフレアの両方が、無から重度まで等級づけされる。
・炎症によって生じる硝子体混濁は、双眼間接検眼鏡によって調べられる。スコアは、後極の可視性に応じて無から重度に及ぶ。
・眼底は、各眼を四分円(例えば、4つの前赤道部および4つの後赤道部)に分割し、各部位を網膜血管炎、脈絡網膜病変、および乳頭の血管新生について調べる図式に従って等級づけされる。
・視力スコアは、SnellenまたはETDRS検査チャートのいずれかを用いて、標準分数の小数版で表される。
・フルオレセイン血管造影図は、網膜炎症の程度を判定するのに役立つ。眼を、眼底の等級づけのために先に用いられた四分円(例えば、4つの前赤道部および後赤道部)に図式的に分割して、BenEzraシステムにより、11の基準に従って各部位の炎症を評価する。
・カラー眼底撮影。カラー眼底撮影は、後部病態の存在を実証するのに有用である。カラー撮影はわずかな臨床所見を強調し得る場合が多く、これは、ベースラインを定め、経時的な疾患進行を検出するのに特に有用である。
・フルオレセイン血管造影。フルオレセイン血管造影(FA)は、CMEおよび乳頭炎などを引き起こし得る、血液網膜関門における破綻などの変化を評価するのに有用である。FAはまた、血管炎から、後部ぶどう膜炎および脈絡膜炎の多くの原因の結果であり得る血管閉塞を検出することに加え、網膜または脈絡膜血管新生(CNV)などの合併症を検出するのにも有用である。
・インドシアニングリーン血管造影。インドシアニングリーン(ICG)血管造影は主に、脈絡膜血管系の評価を助けるために、FAの補助として使用される。最も有用な情報は、ICG研究の後期に得られる。Herbortとその同僚らは1997年に、ICGを用いた後部ぶどう膜炎の管理および解釈のための標準化プロトコールを開発した。散弾状脈絡網膜炎などのいくつかの病態は、ICG血管造影を用いた場合に、はるかにより顕著である。
・自己蛍光。自己蛍光(AF)画像法は、網膜色素上皮(RPE)におけるリポフスチンの存在を強調する。多くの後部ぶどう膜炎病態、特に白斑症候群は、外側網膜-RPE-脈絡毛細血管複合体を侵すため、AFは特に有用な非侵襲的診断ツールとなり得る。例えば、MEWDSの多くの点および斑点は、眼底AFを用いた場合に、認識するのがはるかにより容易である。
・Bスキャン超音波検査。Bスキャン超音波検査は、混濁した媒体を伴う眼内障害を評価するのに最も有用である。混濁した媒体は、眼内炎症およびその合併症、ならびに角膜混濁、前房出血または蓄膿、縮瞳を伴う虹彩後癒着、白内障、硝子体出血、および網膜剥離を含むがこれらに限定されないその他の病態によって起こり得る。超音波はまた、フォークト・小柳・原田(VKH)症候群、交感性眼炎、ならびに強膜炎による強膜および脈絡膜の複合肥厚を含む慢性ぶどう膜炎において起こるような、脈絡膜の炎症性浸潤を評価するために使用され得る。このような状態において、超音波は、治療を開始するかまたは手術を計画する前に患者を評価するのに有用となる。透明な媒体の存在下において、高周波超音波または超音波生体顕微鏡検査(UBM)は、特に、中間部ぶどう膜炎を有する患者に関与する場合が多く、かつ臨床的に可視化することが困難であり得る毛様体および毛様体扁平部の領域の検査のためにさらに役立ち得る。UBMはまた、外傷後に起こる慢性ぶどう膜炎の症例において、隠れた異物を同定することができる。
・光コヒーレンス断層撮影。光コヒーレンス断層撮影(OCT)は、現在、ぶどう膜炎の研究において使用される最も重要な画像化技法の1つである。これは、非接触かつ非侵襲的様式で、視神経頭、神経線維層、網膜、脈絡膜、および硝子体網膜界面の画像化を可能にする。OCT検査には重篤な副作用がないため、これは必要な時に何度でも反復され得る。OCTを用いて黄斑厚を定量することができるため、これはCMEを診断するおよび治療の有効性をモニターする優れた方法である。OCTは、網膜上膜、黄斑円孔、および硝子体黄斑牽引などの硝子体網膜界面障害を検出することができ、管理に役立ち得る。OCTはまた、異なる型の網膜剥離、ならびに関連する滲出液の役割、位置、および密度の研究においても有益である。OCTの最も重要な限界は、有用な画像の比較的透明な媒体におけるその信頼性である。OCTの有用性を限定する第2の要因は、眼球運動の固定および制御による患者の協力の必要性である。これらの限界は、羞明対象にとって困難をきたし得る。
・炎症マーカー(CRPおよびESRの両方)。
・アディポネクチン、レジスチン、レプチン、ビスファチン、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α、およびMCP-1を含むがこれらに限定されないサイトカイン(例えば、炎症性サイトカインなどのサイトカインのマーカー)の解析。
IL-1β抗体による難治性ぶどう膜炎の治療を評価するための臨床試験
ぶどう膜炎(例えば、急性ぶどう膜炎増悪)と診断されたヒト対象においてIL-1β抗体による治療を評価するために、臨床治験を試みた。より具体的には、例えば非ステロイド性免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、コルヒチン、シクロスポリン、ミコフェノレート)および/またはステロイド(例えば、プレドニゾロン)などの、1つまたは複数の標準治療薬物に対して難治性(例えば、抵抗性)のぶどう膜炎を有する対象において、高親和性IL-1β抗体の安全性、PK、および臨床活性を調べるために、非盲検臨床試験を実施した。この臨床治験において複数のぶどう膜炎パラメータを測定した。
・アザチオプリン、コルヒチン、および/またはシクロスポリン治療に対して抵抗性がある。
・0日目前の少なくとも14日間にわたり、一定用量のアザチオプリン(2 mg/kg)および/または一定のシクロスポリン治療計画を受けている。
・0日目および試験期間中に、いかなるアザチオプリン、コルヒチン、および/またはシクロスポリン治療も中止することへの同意。
・重度のぶどう膜炎、および視力のSnellen/ETDRS基準による0.1未満の潜在的視力。
・対象が白内障を有し、かつそのぶどう膜の後部の評価が不良であるまたは不可能である。
・以下の薬物の使用:
‐0日目の28日前から試験終了時までのNSAID治療(アスピリン≦100 mg/日以外)。
‐0日目の28日前から試験終了時までのステロイド>10 mg/日、ただし20 mg/日のプレドニゾロンの投与を受けている対象1名の参加を可能にするようにその後プロトコールを修正。
‐0日目の28日前から試験終了時までのインターフェロン。
・前部は、細隙灯生体顕微鏡検査により等級づけされる。細胞およびフレアの両方が、無から重度まで等級づけされる。
・炎症によって生じる硝子体混濁は、双眼間接検眼鏡によって調べられる。スコアは、後極の可視性に応じて無から重度に及ぶ。
・眼底は、各眼を4つの部位に分割し、各部位を網膜血管炎、脈絡網膜病変、および血管新生について調べる図式に従って等級づけされる。
・視力スコアは、SnellenまたはETDRS検査チャートのいずれかを用いて、標準分数の小数版で表される。
・フルオレセイン血管造影図は、網膜炎症の程度を判定するのに役立つ。眼を、眼底の等級づけのために先に用いられた4つの部位に図式的に分割して、BenEzraシステムにより、11の基準に従って各部位の炎症を評価する。
・炎症マーカー(CRPおよびESRの両方)。
・アディポネクチン、レジスチン、レプチン、ビスファチン、PAI-1、TNFα、IFNγ、IL-1、IL-1Ra、IL-6、IL-8、RANTES、IL-1α、およびMCP-1を含むがこれらに限定されないサイトカインの解析。
IL-1β抗体による難治性ぶどう膜炎の治療
実施例1に記載される試験から得られたデータにより、IL-1β抗体の投与によって生じる、複数のパラメータの改善を伴う、全対象の難治性ぶどう膜炎における臨床的有用性が実証される。図2〜8は、視力、前房内細胞スコア、フレアスコア、硝子体混濁、およびBen Ezraスコアのパラメータに関する、98日目時点までの個々の対象データを示す。図9および10は、IL-1β抗体による治療後の、前房蓄膿の解消および硝子体混濁の解消の特定の例を示す画像を含む。全体的に見て、これらの対象では、注入後1日目から始まって全患者において眼内炎症の所見が解消し、網膜所見および硝子体混濁の解消は7〜21日間で達成された。
IL-1β抗体による難治性ぶどう膜炎の治療
実施例1および2に記載される試験において先に登録され、治療を受けた対象において、追跡試験を試みる。先行する試験は、ぶどう膜炎症状が、例えばアザチオプリン、シクロスポリン、および/またはコルヒチンを含む、1つまたは複数の標準治療薬物に既に反応しなくなった(例えば、難治性、治療抵抗性)対象を含み、これらの薬物は試験の過程において排除された。本実施例に記載される試験では、例えば非ステロイド性免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、コルヒチン)および/またはステロイド(例えば、プレドニゾン)を含む、1つまたは複数の標準治療薬物は、抗IL-1β抗体治療と同時に許容される。
IL-1β抗体による急性ぶどう膜炎増悪の阻害
さらなる臨床治験を行うことができ、これは例えば、同じまたは別の投与量および投与計画、より長い治療および/または観察期間、群当たりより多くの対象数、現在のところ急性ぶどう膜炎発作(例えば、急性ぶどう膜炎増悪)を起こしていないが、1回または複数回のぶどう膜炎発作の前病歴(例えば、この6カ月、12カ月以内)がある対象(例えば、リスクのある対象)、1つまたは複数の付加的活性薬剤(例えば、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、アザチオプリン、ステロイド)の標準治療または漸減用量による治療を継続している対象、ならびに別の形態のぶどう膜炎(例えば、非感染性、感染性)および/または1つまたは複数のその他の疾患または病態(例えば、炎症性疾患)と診断された対象を含み得る。
IL-1β抗体によるぶどう膜炎の治療:
薬学的組成物による標準治療の漸減
急性ぶどう膜炎増悪(例えば、ぶどう膜炎再燃)を阻害するためのIL-1β抗体による治療の治療効果、および該抗体の能力を評価するために、再発性ぶどう膜炎(例えば、難治性ぶどう膜炎、抵抗性ぶどう膜炎)の病歴があると診断された患者(例えば、ベーチェット病患者)において臨床治験を行う。再発性ぶどう膜炎の病歴があり、例えば非ステロイド性免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン)および/またはステロイド(例えば、プレドニゾロン)を含む、1つまたは複数の標準治療薬物の投与を現在受けており、急性ぶどう膜炎増悪を経験している対象を、本臨床試験に登録する。急性ぶどう膜炎増悪に関する登録基準は、例えば、硝子体混濁(例えば、≧1+、≧2+)、増悪に起因する視力の減退(例えば、20/40以下のETDRS BCVA、≧15文字のETDRSまたは≧2行のSnellenの減少)、または網膜滲出斑および/もしくは網膜血管炎などの、前述のパラメータのいずれかを含み得る。
Claims (38)
- 抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、対象におけるぶどう膜炎を阻害するための薬学的組成物であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎である、薬学的組成物。
- 該ぶどう膜炎の阻害が、急性ぶどう膜炎増悪を阻害することである、請求項1記載の薬学的組成物。
- 該ぶどう膜炎の阻害が、
(i)ぶどう膜炎を予防すること、
(ii)ぶどう膜炎を治療すること、
(iii)急性ぶどう膜炎増悪の間隔が延びること、
(iv)急性ぶどう膜炎増悪の頻度が減少すること、
(v)急性ぶどう膜炎増悪を経験する可能性が減少すること、
(vi)急性ぶどう膜炎増悪を予防すること、または
(vii)急性ぶどう膜炎増悪の重症度が軽減すること、
である、請求項1または2記載の薬学的組成物。 - 難治性ぶどう膜炎が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドによる治療に対して抵抗性であるぶどう膜炎である、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる1つまたは2つの薬剤の投与を同時に受けている、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる薬剤の投与を同時に受けていない、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる1つまたは複数の薬剤によるぶどう膜炎のための治療を以前に受けたことがある、請求項1〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、前記ぶどう膜炎の阻害のために、非ステロイド性免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはステロイドから選ばれる少なくとも1つの薬剤の投与を同時に受けており、かつ前記薬学的組成物が、該少なくとも1つの薬剤の投与量の低下をもたらす、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記投与量の低下が、
(i)前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を投与する前の用量と比較した場合の、該少なくとも1つの薬剤の用量の低下であるか、または、
(ii)前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を投与する前の投与頻度と比較した場合の、該少なくとも1つの薬剤の投与頻度の低下である、請求項8記載の薬学的組成物。 - 前記非ステロイド性免疫抑制剤が、DNA合成阻害剤、シクロスポリン、ミコフェノレート、またはコルヒチンである、請求項4〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記DNA合成阻害剤が、アザチオプリン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、X線療法、クロラムブシル、またはシクロホスファミドである、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症剤が、TNF阻害剤、IL-6阻害剤、またはIL-17阻害剤である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記ステロイドが、プレドニゾン、メチルプレニゾロン(methylprenisolone)、プレドニゾロン、コルチゾール、副腎皮質刺激ホルモン、およびグルココルチコイドからなる群より選択されるステロイドホルモンである、請求項10記載の薬学的組成物。
- 抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象における急性ぶどう膜炎増悪を阻害するための薬学的組成物であって、該ぶどう膜炎が難治性ぶどう膜炎であり、かつ該急性ぶどう膜炎増悪が、SUN基準に従い少なくとも2段階増加した眼内炎症の重症度を有する、薬学的組成物。
- Ben-Ezraぶどう膜炎スコアの改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象におけるぶどう膜炎を治療するための薬学的組成物であって、前部ぶどう膜炎または後部ぶどう膜炎の改善をもたらす、薬学的組成物。
- 抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片を含む、ぶどう膜炎と診断された対象におけるぶどう膜炎を治療するための薬学的組成物であって、視力、硝子体混濁、前房内細胞スコア、黄斑浮腫、レーザーフレアセルカウント、網膜下貯留、網膜上膜形成、前房蓄膿、網膜下血管新生、視神経乳頭血管新生、網膜血管新生、網膜滲出斑、網膜血管炎、閉塞性血管炎、末梢血管鞘形成、炎症性鞘形成、網膜静脈分枝閉塞症、眼底フルオレセイン血管造影漏出スコア、視神経乳頭過蛍光、乳頭縁部染色、視神経乳頭漏出、嚢胞性貯留、後極アーケード、網膜毛細血管非灌流、黄斑虚血、ピンポイント漏出、網膜染色、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前部毛様体炎、周辺部ぶどう膜炎、後部毛様体炎、限局性脈絡膜炎、多巣性脈絡膜炎、びまん性脈絡膜炎、脈絡網膜炎、網脈絡膜炎、網膜炎、視神経網膜炎、網膜機能不全、および眼圧亢進より選択される少なくとも1つまたは2つのパラメータの改善をもたらす、薬学的組成物。
- 前記ぶどう膜炎が非感染性ぶどう膜炎である、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、
(i)ベーチェット病、脊椎関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、尿細管間質性腎炎およびぶどう膜炎(TINU)症候群、関節リウマチ、川崎病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、ライター病、ウェゲナー肉芽腫症、フォークト・小柳・原田症候群、全身性若年性特発性関節炎、もしくは肉芽腫性血管炎より選択される疾患または病態と診断されているか、
(ii)サイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、梅毒、結核、猫ひっかき病、ライム病、ウエストナイルウイルス感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒト免疫不全ウイルス感染症、真菌感染症、もしくは水痘帯状疱疹感染症と診断されているか、または
(iii)周辺部ぶどう膜炎、多発性硬化症、交感性眼炎、散弾状(birdshot)脈絡膜症、免疫回復ぶどう膜炎、リンパ腫、もしくは特発性ぶどう膜炎より選択される疾患または病態と診断されている、
請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、1 nMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、結合した該抗体または該断片がIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合を許容するように、IL-1βエピトープに結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体の結合と競合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:5の軽鎖可変領域およびSEQ ID NO:6の重鎖可変領域を有する抗体が結合するエピトープと同じIL-1βのエピトープに、前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、IL-1βのN末端のアミノ酸1〜34位に結合する、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、ヒト型に遺伝子操作されている抗体、ヒト化されている抗体、もしくはヒト抗体またはそれらの抗原結合断片である、請求項1〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 3 mg/kgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記1回用量または前記複数回用量が、少なくとも0.01 mg/kgの抗体または断片である、請求項28記載の薬学的組成物。
- 対象体重当たりの用量比とは無関係に、固定用量として前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 500 mgまたはそれ未満の抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項30記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1.0 mgの抗体または断片の1回用量または複数回用量で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項30または31記載の薬学的組成物。
- 皮下注射、静脈内注射、眼内注射、または筋肉内注射によって投与される、請求項1〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜33のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片の初回用量の投与に続いて、次の1回用量または複数回用量が投与されるように用いられ、かつ次の該1回用量または該複数回用量が該初回用量とほぼ同じかまたはそれよりも少ない量であることを特徴とする、請求項1〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 少なくとも0.5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜35のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 0.5μg/mL〜5μg/mLの全身トラフ血清濃度を維持するのに十分な投与量および投与頻度で前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項36記載の薬学的組成物。
- 前記抗IL-1β抗体またはその抗原結合断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイ法においてIL-1β受容体拮抗物質よりも低いIC50を有する、請求項1〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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