JP5878532B2 - ニコチン受容体化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、国立衛生研究所により授与されたDA012001の下、米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明にて一定の権利を有する。
Aは−R、−N(R)2、−(=NR)N(R)2、又は−ORであり、
各Rは独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Xは独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−OR、−CH2−CO2R、−C(O)R、−CO2R、−N(R)2、−NR−C(O)R、−C(O)N(R)2、−NR−CO2R、−SO3CF3、−NO2、−N3、−CF3、−CH=CHY又は−CNであり、
Yはハロであり、
Nは0〜3の整数であり、
R1は任意に置換されたヘテロアリールであるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はその異性体である。
各Xは独立して、H又はハロ置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は独立して、H、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、
mは0〜4の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
各Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、H、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、
mは0〜4の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、又はそれらの異性体である。
Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、H、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、
pは0〜3の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの異性体である。
各Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は独立して、H、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、
pは0〜3の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(2−クロロピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(6−クロロピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(ピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(ピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2’−フルオロ−3’−(2’’−アミノ−5’’−ピリジニル)デクロロエピバチジン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−フルオロ−3−(2’−アミノ−4’−ピリジニル)デクロロエピバチジン
2−エキソ−[3’−(2−クロロピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(ピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(2−アミノピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(ピリミジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−クロロ−3’−(ピリミジン−5−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(ピリミジン−5−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(ピリダジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−クロロ−3’−(ピリダジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(ピリダジン−4−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(チオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−フロオロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−アミノチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−メトキシチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−クロロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
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2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(チオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
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2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(6−クロロピリジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−フルオロ−3−(2’−フルオロ−4’−ピリジニル)デクロロエピバチジン、
2−フルオロ−3−(2’−クロロ−4’−ピリジニル)デクロロエピバチジン、及び、
2−フルオロ−3−(4’−ピリジニル)デクロロエピバチジン。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、1〜10個の炭素原子を含む基を指す(「C1〜10アルキル」)。更なる実施形態において、アルキルは、1〜8個の炭素原子を含む基(「C1〜8アルキル」)、1〜6個の炭素原子を含む基(「C1〜6アルキル」)、1〜4個の炭素原子を含む基(「C1〜4アルキル」)、又は1〜3個の炭素原子を含む基(「C1〜3アルキル」)を指す。他の実施形態において、アルキルは、3〜10個の炭素原子を含む基(「C3〜10アルキル」)、3〜8個の炭素原子を含む基(「C3〜8アルキル」)、3〜6個の炭素原子を含む基(「C3〜6アルキル」)を指す。特定の実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、及び、2,3−ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ(例えば、Cl、F、Br及びI)、ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、又は、CF2CF3)、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、カルボキシアミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、及び、ホスホン酸塩から成る群から選択された一以上の部分で置換されたアルキルを含む。
本発明は、化合物、化合物の調製方法、医薬組成物、並びに、そのような化合物及び医薬組成物を使用する様々な症状の治療方法を提供する。
式中、
Aは、−R、−N(R)2、−C(=NR)N(R)2又は−ORであり、
各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Xは、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−OR、−CH2−CO2R、−C(O)R、−CO2R、−N(R)2、−NR−C(O)R、アミド(即ち−C(O)N(R)2)、−NR−CO2R、−SO3CF3、−NO2、−N3、−CF3、−CH=CHY又は−CNであり、
Yは、ハロであり、
nは、0〜3の整数であり、
R1は、任意に置換されたヘテロアリールであるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
式中、
各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、
mは0〜4の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
式中、
各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、
mは0〜4の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
式中、
各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式I中においてXが記載されている任意の置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、
pは0〜3の整数であり、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
式中、
各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、
nは0〜3の整数であり、
各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1〜6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、
pは0〜3の整数であるか、
又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。
i)それにより個々のエナンチオマーの巨視的な結晶が手動で分離される、結晶の物理的な分離。この技法は、別のエナンチオマーの結晶が存在し(即ち、材料が集合体である)、結晶が視覚的に区別される場合に、特に使用し得る;
ii)それにより個々のエナンチオマーが、別々にラセミ体の溶液から結晶化される同時結晶化であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である:
iii)酵素を用いるエナンチオマーについての反応率を変更することにより、それにより部分的又は完全にラセミ体を部分的に又は完全に分離する、酵素分割:
iv)それによる合成の少なくとも一つのステップが、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的にピュア又はリンチな合成前駆体を得るために、酵素反応を使用する、酵素的不斉合成:
v)それにより生成物中に不斉(即ち、キラリティ)を生成する条件下で、所望のエナンチオマーが非キラル前駆体から合成される、化学的不斉合成:
vi)それによって、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへ変換するラセミ化合物がエナンチオマー的にピュアな試薬(キラル補助的)と反応させるジアステレオマー分離。得られたジアステレオマーを次に、所望のエナンチオマーを得るために、クロマトグラフィーにより又は、更に明確な構造的相違及び後に除去されるキラル補助により分離される。
vii)それによりラセミ化合物平衡からのジアステレオマーが所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中の優勢を得るか、又は、最終的には原則的に全ての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーへ変換されるように、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱す、一次及び二次不斉変換。所望のエナンチオマーを次に、ジアステレオマーから放出する。
viii)運動条件下での、キラル、非ラセミ試薬又は触媒による、エナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分解能(又は、部分的に分解された化合物の更なる分解能)を含む運動決議;
ix)所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的整合性が合成の過程で全く又は最小限にした危険にさらされない、エナンチオ選択的合成;
x)ラセミ化合物のエナンチオマーが、異なる固定層との相互反応により液体の移動層中で分離されるキラル液体クロマトグラフィー。固定層はキラル材料で作ることが可能であるか、又は、異なる相互反応を引き起こすために移動層は追加のキラル材料を含むことが可能である;
xi)それによりラセミ化合物が揮発され、一定の非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、気体の移動層での異なる相互反応によりエナンチオマーを分離する、キラルガスクロマトグラフィー;
xii)それによりエナンチオマーを、特定のキラル溶媒中に優先的な一方のエナンチオマーの溶解により分離する、キラル溶媒を用いた抽出;及び、
xiii)それによりラセミ化合物を、薄い膜障壁と接触するように配置する、キラル膜横断輸送。障壁は、典型的に、二つの混和流体を分離し、一つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差などの駆動力が、膜障壁を超えて優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラルな性質の結果として生じる。
また、本発明は、式Iにより包含される構造を有する化合物を調製する方法を包含し、式Ia、Ib、Ic及びIdによる構造を有する化合物を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物の調製のための代表的な合成手順は、実施例部分のスキーム1〜18に提供する。当業者は、合成の化学的性質に影響を与え得る、様々な官能基に対応するために、必要に応じてこれらの方法を適応させることができる。
本発明の化合物が、原材料の化学形態で投与することが可能である一方、化合物は医薬製剤として送達されることが望ましい。従って、本発明により、ニコチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして機能することができる、少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。このように、本発明の製剤は、一以上の薬学的に許容可能なそれらについての担体及び、任意に他の治療成分と共に、上述のように本明細書に記載の任意の製剤の化合物、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、若しくはそれらの溶媒和物を含む。
特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、一般的に本明細書に記載される症状を治療するために有用であると認識される、一以上の化合物を含む。一実施形態において、異なる治療クラスに使用され得る二つ以上の薬剤の使用は、効力を増強する、及び/又は、一以上の薬剤と関連する副作用を減らし得る。
更なる実施形態において、本発明は、患者のnAChRsの活性化の調節により緩和される疾患の予防、治療又は進行を遅らせるための方法を提供し、前記方法は、治療的に有効量の少なくとも一つの本明細書に記載の式の化合物の患者への投与を含む。特定の実施形態において、本化合物の投与により、一以上の活性代謝物が形成される。
所望の類似体への合成経路は、中間体7−tert−ブトキシカルボニル−2−(p−トリルスルホニル)−7−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ−2,5−ジエン、N−Bocピロール及びp−トリスルホニルアセチレンの間のディールス・アルダー反応により得られた1の調製で開始した。以下のスキーム1は、以前の研究で既に報告されているのと同じプロトコルを使用して、70gのジエン1から開始する3ステップでマルチグラム反応を概説する(Brieaddy, L. E. et al., Tetrahedron Lett. 1998, 38, 5321−5322を参照、参照により本明細書に組み込まれる)。
氷酢酸(65mL)及び水(13mL)中の2−アミノピリジン(10.2g、10.8mol)の溶液へ、過ヨウ素酸(4.92g、21.6mol)及びヨウ素(11.0g、43.2mol)を加えた。混合物を、H2SO4(1.9mL)を滴下し、4時間80℃で攪拌して処理した。反応混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。溶液を、NH4OHを用いてpH8〜9へ塩基化し、エーテルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をISOカラム(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン、20/80〜40/60)を介するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として所望の15を得た(15g、63%)。
アザビシクロ中間体6を、報告されているように(Carroll, F. I. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 2229−2237を参照、参照により本明細書に組み込まれる)ヘッククロスカップリング反応を用いて調製した。
6の臭素化を、以前に報告されているように、臭素化された中間体7を提供するために(Carroll, F. I. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 4039−4041を参照、参照により本明細書に組み込まれる)酢酸中の臭素を用いて実施した。
窒素下で再密封可能な反応容器へ、1当量のブロモ中間体、Pd(OAc)2(0.1当量)、P(o−トリル)3(0.2当量)、炭酸ナトリウム(2.0当量)及び各ピリジニルボロン酸(1.6当量)、DME(6mL)及び水(0.7mL)を加えた。混合物を、窒素バブリングを用いて脱気し、5時間80℃で加熱した。混合物を冷却し、NaHCO3の飽和水溶液20mLへ注ぎ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。結合した有機層を、MgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH、50/1〜10/1)により精製した。
試薬は、化合物7及び2―フルオロピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4 (br s, 9H), 1.52-1.59 (m, 2H),
1.82-1.84 (m, 3H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br
s, 1H), 4.77 (s, 2 NH), 7.06 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.6, 5.13, 8.4 Hz,
1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J
= 5.16 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 385.3 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び2−クロロピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (br s, 9H), 1.49-1.61 (m, 2H),
1.77-1.83 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br
s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.37 (dd, J = 1.4, 5.13 Hz, 1H), 7.40 (d, J
= 2.22 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.0 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 8.44 (d, J
= 5.10 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 44.8,
55.9, 62.1, 79.6, 117.4, 122.0, 123.8, 132.4, 136.5, 147.8, 149.6, 150.2,
152.4, 153.8, 154.9; MS (ESI) m/z 401.3 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び5−フルオロピリジン−4−ボロン酸。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 9H), 1.51-1.59 (m, 2H),
1.81-1.85 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br
s, 1H), 4.70 (s, 2 NH), 7.02 (dd, J = 2.9, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J
= 2.25 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 2.5, 8.4, 16 Hz, 1H), 7.96 (d, J =
2.25 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 28.2 (3 C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.8, 55.9, 62.1, 79.5,
109.5, 116.8, 132.0, 136.9, 141.5, 146.8, 147.5, 154.6, 154.9, 161.3, 164.5; MS
(ESI) m/z 385.5 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び5−クロロピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (br s, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H),
1.72-1.76 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.26 (br
s, 1H), 4.60 (s, 2 NH), 7.25 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.30 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.5, 8.2 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz,
1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.3 (3
C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.8, 55.9, 62.1, 79.5, 116.7, 124.2, 132.2, 133.1,
136.9, 139.0, 147.0, 149.5, 150.6, 154.4, 155.0; MS (ESI) m/z 401.5 (M+H)+.
プラスチック製の反応容器中の70%HF-ピリジン(1.5mL)中の各アミノ中間体(8a、8b、9a又は9b)の溶液を、30分間0℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム(10当量)を少量ずつ添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を次に、1:1 NH4OH/H2O溶液へ注ぎ、EtOAcで抽出した。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、CHCl3/MeOH(10:1)により精製した。
収率70%で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.68 (m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.17
(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 1.6, 4.9, 6.9 Hz, 1H),
8.15-8.19 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 30.4, 31.5, 40.7, 44.2, 56.4, 62.9, 109.0, 119.4, 121.1,
139.6, 141.5, 147.5, 157.1, 160.3, 162.6, 162.7; MS (ESI) m/z 288.3 (M+H)+.
収率87%で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.67 (m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.46
(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.47 (d, J
= 5.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.4, 31.6, 40.7, 44.3, 56.4, 62.9,
119.2, 122.1, 139.6, 141.5, 145.1, 147.2, 149.9, 152.1, 157.1, 160.3; MS (ESI)
m/z 304.3 (M+H)+.
収率66%で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.70 (m, 6H), 1.92-1.99 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.04
(dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.99-8.09 (m, 2H), 8.14 (br s, 1H), 8.42 (d, J
= 0.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.5, 40.6, 44.3, 56.4, 62.9,
109.3, 118.5, 139.5, 141.3, 145.8, 147.5, 157.3, 160.4, 161.7, 164.9; MS (ESI)
m/z 288.3 (M+H)+.
収率62%で無色の油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.71
(m, 6H), 1.92-1.98 (dd, J = 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.61
(s, 1H), 3.81 (br s 1H), 7.42 (dd, J = 0.6, 8.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J
= 0.8, 4.1, 8.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.15 (br s,
1H), 8.58 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.4,
31.5, 40.6, 44.3, 56.4, 62.9, 118.5, 124.1, 129.2, 139.5, 141.3, 146.1, 149.2,
151.2, 157.3, 160.5; MS (ESI) m/z 304.3 (M+H)+.
容器中のエーテル(3mL)中の各アミン(10a、10b、11a又は11b)の溶液を、MeOH中の1.3当量のフマル酸(0.65M)で処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰量のエーテルを次に、減圧下で除去し、残塩を最小量のMeOH中に再溶解させた。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを用いてMeOHから再結晶化させた。
再結晶化後に、収率55%で白色結晶性固体として得られた:融点 203-205 ℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.87-2.20 (m, 5H), 2.45-2.50 (dd, J
= 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.34-4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.21 (dd, J
= 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.3
Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 25.8, 27.8, 36.5, 42.2, 59.0, 62.8,
109.4, 121.6, 135.0, 136.5, 140.1, 147.2, 147.8, 158.3, 160.2, 163.4, 165.3,
170.2; MS (ESI) m/z 288.3 [(M-fumaric)+, M = C16H15F2N3・C4H4O4];
Anal. (C20H19F2N3O4) C,
H, N.
再結晶化後に、収率42%で白色結晶性固体として得られた:融点193-194℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.87-2.21 (m, 5H), 2.45-2.50 (dd, J
= 9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.34-4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H), 7.80 (s,
1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 25.7,
27.8, 36.5, 42.2, 59.0, 62.9, 119.4, 122.7, 135.0, 136.6, 140.1, 145.4, 147.3,
149.9, 151.8, 158.3, 160.3, 170.1; MS (ESI) m/z 304.0 [(M-fumaric)+,
M = C16H15ClFN3・C4H4O4]; Anal. (C20H19ClFN3O4・0.25 H2O)
C, H, N.
再結晶化後に、収率33%で白色結晶性固体として得られた:融点197-199℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.81-2.15 (m, 5H), 2.38-2.43 (dd, J
= 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.21
(dd, J = 2.4, 8.3 Hz 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H),
8.21-8.25 (m, 2H), 8.48 (br s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 27.5,
29.5, 38.3, 43.8, 59.9, 64.1, 111.0, 120.5, 129.6, 137.0, 138.4, 141.4, 143.8,
147.2, 148.8, 159.7, 161.6, 164.1, 166.0, 174.0; MS (ESI) m/z 288.3
[(M-fumaric)+, M = C16H15F2N3・0.5C4H4O4]; Anal. (C18H17F2N3O2)
C, H, N.
再結晶化後に、収率55%で白色結晶性固体として得られた:融点194-195℃; 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.20 (m, 5H), 2.45-2.49 (dd, J
= 9.2, 13.2 Hz, 1H), 3.49-3.52 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H), 4.34 (br
s, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.1, 29.1, 37.8, 43.5, 60.3, 64.2, 120.4, 125.8, 130.6, 136.3, 137.8, 141.3, 147.4,
150.6, 152.6, 159.8, 161.7, 171.5; MS (ESI) m/z 304.5 [(M-fumaric)+,
M = C16H15ClFN3・C4H4O4]; Anal. (C20H19ClFN3O4)
C, H, N.
これらの例示的な手順は、ピリジニル環置換及び2−メトキシピリジニル環置換を含む、類似体のフマル酸塩の合成に関する。臭素化された中間体7である、(7−tert−ブトキシカルボニル−2−エキソ−(2’−アミノ−3’−ブロモ−5’−ピリジニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)を、実施例1及びそこにおける参照に既に記載したように調製する。スキーム3は、本実施形態において議論する類似体への経路を概説する。触媒としてPd(PPh3)4、塩基としてK2CO3並びに、溶媒としてトルエン(15mL)、エタノール(1.5mL)及び水の存在下で、封管中で24時間加熱還流すると、ブロモ中間体7とそれぞれのピリジニルボロン酸のスズキカップリング反応によってクロスカップリング生成物(14a、14b、15a、15b及び16)を良い収率で得た。ピリジン中の70%HFを使用するジアゾ化反応は、ピリジニル及び2−メトキシピリジニル類似体の場合には、BOC基の同時除去とともに首尾よくフルオロ基へアミンを変換でき、良い収率で遊離塩基アミン誘導体(17a、17b、18a、18b及び19)を提供する。各アミンのフマル酸塩は、それぞれフマル酸塩20a、20b、及び21としてエピパチジン類似体を提供するために、MeOH/エーテルから調製し、再結晶化した。
スキーム3の試薬及び条件:(a) Pd(PPh3)4, RB(OH)2, K2CO3, トルエン, EtOH, H2O, 還流, 24 h (b) 70% HF−ピリジン, NaNO2 (c) フマル酸 (1.1当量), MeOH/Et2O
窒素下で再密封可能な反応容器へ、1.0当量の7、Pd(PPh3)4、K2CO3(2.0当量)及びそれぞれのボロン酸(1.3当量)、トルエン(12mL)、エタノール(1.5mL)及び水(1.5mL)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより脱気し、110℃で加熱した。24時間後、混合物を冷却し、30mLの水中へ注ぎ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ピリジン類似体(14a及び14b)の場合はヘキサン/イソプロパノール(80/20〜25/75)を使用して、又は、カルバモイル及びメトキシピリジン類似体(15a、15b及び16)の場合はCHCl3/MeOH(30/1〜10/1)を使用して精製した。
試薬は、化合物7及びピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br s, 9H), 1.44-1.59 (m, 2H),
1.81-1.84 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz,
1H), 4.16 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.67 (s, 2 NH), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.99 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ; 28.3 (3 C), 40.4, 44.8, 55.8, 62.1, 79.5, 118.7, 123.4,
132.2, 136.5, 146.4, 147.2, 150.5, 153.9, 154.9; MS (ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
試薬は、化合物7及びピリジン−3−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (br
s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.79-2.83 (dd,
J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.66 (s, 2 NH),
7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (dt, J
= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J =
4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.3, 44.9, 55.9, 62.2, 79.5,
118.0, 123.6, 132.1, 134.1, 136.2, 136.9, 146.6, 148.9, 149.7, 154.5, 154.9; MS
(ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び3−カルバモイルフェニルボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (br
s, 9H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.91-2.96 (dd,
J = 4.0, 4.7 Hz,1H), 4.16 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 7.40 (d, J =
2.3, Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.8, 1.5
Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz,
1H), 7.96 (t, J = 1.5 Hz 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 28.6 (3
C), 29.8, 30.5, 40.9, 45.9, 57.2, 63.6, 66.9, 81.2, 122.8, 128.4, 129.1, 130.4,
132.7, 133.2, 136.0, 138.8, 139.8, 145.9, 156.2, 156.4, 172.0; MS (ESI) m/z
409.6 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び4−カルバモイルフェニルボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (br
s, 9H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 3H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.78-2.83 (dd,
J = 3.8, 4.9 Hz,1H), 4.11 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.6 (s, 2NH),
6.32-6.44 (br s, H, 2H), 7.37 (d, J = 2.3, Hz, 1H), 7.53 (dt, J =
8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.92 (td, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J =
2.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.4 (3 C), 29.0, 29.9, 40.4, 45.1,
56.0, 60.5, 62.3, 79.7, 120.6, 128.3, 129.0, 132.1, 132.9, 136.8, 142.1, 146.3,
154.4, 155.1, 169.3; MS (ESI) m/z 409.6 (M+H)+.
試薬は、化合物7及び2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (br
s, 9H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.77-2.81 (dd,
J = 3.7, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.78
(s, 2 NH), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 8.22 (d,
J = 2.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.1 (3
C), 28.4, 28.6, 40.1, 44.8, 53.3, 55.3, 62.1, 79.3, 110.8, 118.1, 126.9, 128.4,
131.8, 136.7, 138.9, 145.8, 146.6, 154.8, 163.5; MS (ESI) m/z 397.5 (M+H)+.
プラスチック性の反応容器中の70%HF−ピリジン(15mL)中の各アミノ酸誘導体(14a、14b、15a、15b又は16)の溶液を、30分間0℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム(10当量)を次に少量加え、混合物を室温で攪拌した。1時間後、混合物をNH4OH/H2O(40mL)の1:1水溶液中へ注ぎ、EtOAcで抽出した(3×40mL)。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3/MeOH(10:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色の油として収率69%で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.78
(m, 6H), 2.01-2.08 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 3.02-3.07 (dd, J =
8.7, 5.2 Hz,1H), 3.66 (s, 1H), 3.77 (br s 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.13 (dd, J
= 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J
= 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 30.0, 31.8, 41.1, 45.7, 57.9, 63.7,
121.2, 125.1, 141.3, 142.1, 144.2, 147.8, 148.0, 150.6, 158.6, 161.7; MS (ESI)
m/z 270.2 (M+H)+.
無色の油として収率70%で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.49-1.79
(m, 6H), 2.01-2.08 (dd, J = 9.1, 11.2 Hz, 1H), 3.02-3.07 (dd, J =
3.3, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.77 (br s 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 7.8
Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 3H), 8.58-8.60 (d, 2H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H),
8.80 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 29.9, 31.8, 40.6, 41.1, 45.7, 57.8,
63.9, 121.1, 125.2, 138.4, 141.4, 142.0, 147.0, 149.9, 150.1, 158.7, 161.8; MS
(ESI) m/z 270.3 (M+H)+.
無色の油として収率73%で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.48-1.76
(m, 6H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.96-3.01 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.65
(s, 1H), 3.77 (br s 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (tt, J =
0.7, 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J
= 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD)
δ 29.9, 31.7, 40.9, 45.7, 54.3, 57.7, 63.7, 111.7, 121.3,
124.5, 140.8, 141.6, 145.8, 147.9, 158.6, 161.8, 165.5; MS (ESI) m/z 300.3
(M+H)+.
モノオレフィン4と2−アミノ−5−ヨードピリジン5とのヘッククロスカップリングは、7(7−tert−ブトキシカルボニル−2−エキソ−(2’−アミノ−3’−ブロモ−5’−ピリジニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン)を得るために、その後、オルト一のC−3においてアミノ基への臭素化へ供される中間体6を得るために、以前の実施例において報告されるように実施した。ピリジニル及びメトキシピリジニル類似体の合成のために、以下のスキーム4に示すように7を、触媒としてPd(PPh3)4、塩基としてK2CO3及び、溶媒としてトルエン(15mL)、エタノール(1.5mL)及び水(1.5mL)の存在下で、各ピリジニルボロン酸とのスズキクロスカップリング反応へ供した。反応物を封管中で24時間還流で加熱し、良い収率でクロスカップリング精製物を得た。ピリジン中の70%HFを使用するジアゾ化反応は、首尾よく、アミノをフルオロ基へ変換し、同時にBoc基を除去した。各アミンのフマル酸塩は、上記の実施例2において議論したように、それぞれフマル酸塩20a、20b及び21としてエピバチジン類似体を得るために、MeOH/エーテルから調整及び再結晶化した。
フマル酸塩(類似体20a、20b及び21)形成のための一般的手順
容器中のメタノール(1mL)中の各アミン(17a、17b又は19)の溶液を、MeOH中の1.1当量のフマル酸(0.65M)で処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰料のエーテルを減圧下で除去し、得られた塩を最小量のMeOH中に再溶解した。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを使用してMeOHから再結晶化した。
融点 192〜195℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.86-2.22 (m, 6H), 2.44-2.51 (dd, J
= 9.0, 11.0 Hz, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.56 (d, J
= 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 2.4, 9.0
Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (m, 2H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.0, 29.0, 37.7, 43.4, 60.2, 64.1, 121.6, 125.1, 136.2,
137.6, 141.3, 147.8, 148.0, 150.7, 159.0, 162.2, 171.4; MS (ESI) m/z 270.1 [(M ‐ fumaric)+, M = C16H16FN3・C4H4O4];
Anal. (C20H20FN3O4・0.25 H2O) C, H, N.
融点155〜159℃。 1H NMR (300 MHz, CD3OD)
δ 1.86-2.22 (m, 6H), 2.44-2.51 (dd, J
= 9.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49-3.54 (dd, J = 3.0, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (br
s, 1H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.56-7.60 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz,
1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 1.4, 6.0 Hz, 1H), 8.81
(s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 27.4, 29.4, 38.2,
43.8, 59.8, 64.0, 121.0, 125.4, 136.8,
138.2, 138.5, 141.4, 147.0, 147.2, 150.0, 159.1, 162.3, 171.5; MS (ESI)
m/z 270.2 [(M ‐ fumaric)+, M = C16H16FN3・0.5C4H4O4]; Anal. (C18H18FN3O2・0.5 H2O) C, H, N.
融点193〜195℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80-2.15 (m,
6H), 2.36-2.43 (dd, J = 9.3, 13.2 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.96 (s,
3H), 4.27 (br s, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 0.7, 7.6
Hz 1H), 7.95 (dt, J = 0.8, 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9,
8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 27.4, 29.4, 38.3, 43.8, 54.3, 59.8,
64.0, 111.7, 124.2, 136.8, 138.1, 140.76, 145.8, 148.0, 159.1, 162.2, 165.7,
176.3; MS (ESI) m/z 300.5 [(M ‐ fumaric)+, M = C17H18FN3O・0.5C4H4O4]; Anal. (C19H20FN3O3・0.25 H2O) C, H, N.
無色の油として収率78%で得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.72
(m, 5H), 1.91-1.98 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 3.61(s, 1H), 3.80 (s, 1H), 6.58
(br s, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.6
Hz, 1H), 8.10 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.2,
40.5, 44.4, 56.4, 62.8, 122.2, 127.1, 129.0, 133.1, 137.8, 139.8, 140.8, 145.6,
160.5, 169.1; MS (ESI) m/z 312.6 (M+H)+.
無色の油として収率79%で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.74
(m, 5H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 7.54
(t, J = 7.8 Hz 1H), 7.77 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J
= 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.3, 9.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.11(s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 29.9, 31.8, 41.1, 45.7, 57.8, 63.7,
123.6, 128.7, 129.2, 130.0, 133.3, 132.9, 135.6, 141.4, 146.3, 158.6, 161.8,
171.7; MS (ESI) m/z 312.6 (M+H)+.
バイアル中のクロロホルム中のアミンベンズアミド(18a又は18b)の溶液を、ジエチルエーテル中の1.0当量のHClで処理した。過剰料の溶媒を真空下で除去し、塩を真空下で乾燥させた。
白色固体として収率99%で得られた。融点202〜206℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.91-2.20
(m, 5H), 2.46-2.54 (dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.35,
(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.60
(d, J = 2.5 Hz, 1H),
7.77-7.74 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
8.20 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6, 43.3, 60.5, 64.3,
123.8, 129.1, 130.2, 135.0, 137.2, 138.3, 141.4, 146.4, 159.1, 162.3, 171.6; MS
(ESI) m/z 312.4 [(M ‐ HCl)+, M = C18H18FN3O ・HCl]; Anal. (C18H19ClFN3O・1.75 H2O)
C, H, N.
白色固体として収率99%で得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.99-2.24 (m,
5H), 2.45-2.53 (dd, J = 3.8, 9.6 Hz,
1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.36, (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz 1H), 7.83 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J
= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 8.13-8.20 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6,
43.3, 60.5, 64.3, 124.4, 128.8, 129.4, 130.0, 133.4, 135.4, 137.2, 141.4,
146.4, 159.1, 162.3, 171.7; MS (ESI) m/z 312.5 [(M ‐ HCl)+, M = C18H18FN3O ・HCl]; Anal. (C18H19ClFN3O・2.5 H2O)
C, H, N.
本実施例中で議論する例示的な手順において、臭素化中間体7は、ピリジン中のHFを使用して、中間体23を提供するためにアミノ基をフルオロ基へ変換し、それと共にt−Boc基を同時に除去するために、ジアゾニウム/サンドマイヤー反応へ第一に供する。アミノピリジニル類似体の合成は、中間体23及び市販の2−アミノピリジン−5−ピナコールボロン酸エステル24との間のミヤウラクロスカップリング反応を用いて行った(スキーム5)。クロスカップリングは、触媒としてPd(PPh3)4、塩基としてK2CO3、触媒量の水を含む溶媒としてジオキサンを使用し、一晩封管中で110℃で加熱することにより達成し、収率67%でジアミン25を得た。ジアミン25は、ジエチルエーテル中でHClを用いてHCl塩26へ変換した。
ジアゾ化/サンドマイヤー反応及びBoc保護基の同時除去のための手順(化合物23)
ピラスチック製反応容器中の70%HF−ピリジン(1.5〜3mL)中の各アミノ誘導体7の溶液を、30分間0℃で攪拌した。亜硝酸ナトリウム(10当量)を次に少量加え、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を次に、NH4OH/H2Oの1:1溶液(60mL)中へ注ぎ、CHCl3を用いて抽出した。結合した有機層を、MgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl3/MeOH(10:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
無色油として収率90%で得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.68 (m, 6H), 1.96-2.03 (m, 2H),
2.92-2.96 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.75 (br s 1H), 8.06
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 13C
NMR (CD3OD) δ 30.1, 31.8, 41.2, 45.5, 57.8, 63.6 105.0, 143.2, 145.9,
147.9, 157.9, 161.0; MS (ESI) m/z 271.2, 273.3 (M+H)+.
窒素下で再密封可能な反応圧力容器へ、1.0当量の2−エキソ(2’−アミノ−3’−ブロモ)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、Pd(PPh3)4(5mol%)、K2CO3(2.0当量)、ジオキサン(10mL)、水(0.80mL)及び各ボロン酸エステル(1.3当量)を加えた。混合物を窒素バブリングで40分間脱気し、18時間110℃で加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣へ20mLのH2Oを加えた。有機生成物を、EtOAcを使用して抽出した(3×30mL)。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。MeOH/CHCl3を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として、それぞれ収率67%及び50%で所望の生成物25及び35を得た。
2.76-2.80 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H),
3.56 (s, 1H), 3.75 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 4.82 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.6
Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 1.9, 8.6 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H),
7.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); 13CNMR (CDCl3) δ 30.2,
31.4, 40.5, 44.5, 56.4, 62.8, 108.2, 120.2, 138.0, 138.7, 140.7, 144.2, 147.9,
157.5, 158.3, 160.6; MS (ESI) m/z 285.7 (M+H)+.
(m, 5H), 2.44-2.52 (dd, J = 3.8, 9.6
Hz, 1H), 3.51-3.56 (dd, J = 3.1, 5.5
Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.4 Hz, 1H),
4.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 8.18-8.28 (m 4H); 13CNMR
(CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.6, 43.3, 60.5, 64.4, 114.7, 119.3, 120.4,
137.6, 140.6, 145.1, 147.2, 155.8, 158.9, 162.1; MS (ESI) m/z 285.6 [(M ‐ HCl)+, M = C16H17FN4・2HCl];
Anal. (C16H19Cl2FN4・1.25 H2O)C,
H, N.
9.6 Hz, 1H), 1.98 (broad signal 1H), 2.79-2.84 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.96 ( s, 3 H),
6.96 (s, 1H), 7.07-7.10 (dt, J = 5.3,
1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 9.6
Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (d, J =
5.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.2. 31.4, 40.5, 44.3, 53.5, 56.4,
62.9, 110.5, 116.6, 139.6, 140.8, 144.6, 146.2, 146.4, 147.2, 160.5, 164.6; MS
(ESI) m/z (300.4) (M+H) +.
5H), 2.43-2.50 (dd, J = 9.3, 13.2 Hz,
1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.34 (br s, 1H), 4.55 (s, 1H), 6.65 (s,
2H), 7.07 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2,
4.1 Hz 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22-8.23 (m 2H); 13C
NMR (CD3OD) δ 26.9, 29.0, 37.7, 43.4, 54.2, 60.2,
64.1, 111.6, 117.9, 136.1, 137.5, 141.2, 147.5, 147.6, 148.3, 166.2, 171.1; MS
(ESI) m/z 300.3 [(M ‐ fumaric)+, M = C17H18FN3O・C4H4O4]; Anal. (C21H22FN3O5)
C, H, N.
(m, 5H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.80-2.85 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.81
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.66 (br s, 2H),
6.72 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H),
8.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.7
Hz,1H); 13CNMR (CDCl3) δ 30.2, 31.4, 40.5, 44.3, 56.5, 62.9,
108.1, 113.9, 139.4, 140.6, 143.7, 145.9, 148.5, 157.4, 158.8, 160.6; MS (ESI)
m/z 285.5 (M+H)+.
(m, 5H), 2.46-2.53 (dd, J = 3.8, 9.6
Hz, 1H), 3.52-3.57 (dd, J = 3.1, 5.5
Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H),
4.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02-7.05
(dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (s,
1H) 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H) 8.16
(dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H) 8.28 (s,
1H); 13CNMR (CD3OD) δ 26.8, 28.9, 37.5, 43.3, 60.5, 64.2,
112.0, 113.8, 137.4, 141.3, 143.2, 148.0, 148.2, 158.8, 158.9, 162.1; MS (ESI)
m/z 285.7 [(M ‐ HCl)+,
M = C16H17FN4・2HCl]; Anal. (C16H19Cl2FN4)
C, H, N.
デクロロエピバチジン類似体41〜43の合成は、Pd(OAc)2、n−Bu4NCl及びギ酸カリウムの存在下で、7−tert−ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン4及び3,5−ジブロモピリジン又は3−ブロモ−5−ヨードピリジンのヘッククロスカップリングで開始し、48時間100℃でDNF中で加熱することにより、7−ter−ブトキシカルボニル−2−エキソ(3’−ブロモ−5’−ピリジニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン48を、40%〜59%の収率で得た(スキーム10)。類似体41及び42について、置換アザビシクロヘプタン48を、触媒系としてPd(OAc)2及びP(o−トリル)3、塩基としてNa2CO3、触媒量の水を含む溶媒としてDMEの存在下で各ボロン酸とのスズキクロスカップリングへ供し、5時間80℃で加熱し、ビピリジン誘導体49及び50を得た(スキーム11)。類似体43の場合、Pd(PPh3)4及び塩基としてK2CO3の存在下で、24時間、トルエン(15mL)、エタノール(2mL)及び水(2mL)中で還流で加熱すると、48と4−ピリジンボロン酸とのスズキクロスカップリングにより、所望の精製物51を収率55%で得た。化合物49〜51中のBocの除去は、CH2Cl2中のTFAを使用して達成され、類似体41、42及び43を得て、次にフマル酸塩へ変換した。
7−tert−ブトキシカルボニル−2−エキソ−(3’−ブロモ−5’−ピリジニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(48)
DMF(10mL)中の7−tert−ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4)(2.16g、12.9mmol、1.0当量)、3,5−ジブロモピリジン(7.3g、25.8mmol、2.0当量)、n−Bu4NCl(900mg、3.22mmol、25mol%)及びPd(OAc)2(145mg、0.65mmol、5mol%)を、再密封可能な圧力容器中に配置し、40分間窒素バブリングにより脱気し、次に80℃で加熱した。48時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、NH4OH/H2Oの1:1溶液(100mL)中へセライトを介して濾過した。有機精製物をCHCl3で抽出した(3×100mL)。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、白色固体として1.82g(40%)の48を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (br
s, 9H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.86-2.91 (m,
1H), 4.21 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J
= 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28.2 (3 C), 28.7, 29.6, 40.0, 45.2,
55.8, 61.6, 79.7, 120.7, 136.7, 142.8, 147.1, 148.6; MS (ESI) m/z 353.3 (M+H)+.
試薬は、化合物48及び2−クロロピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (br
s, 9H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.98-3.03 (m,
1H), 4.29 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.46 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.94
(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 45.3, 55.9, 61.7, 79.9,
120.3, 122.0, 132.4, 132.5, 141.7, 145.8, 148.5, 150.0, 150.2, 152.4, 154.9; MS
(ESI) m/z 386.6 (M+H)+.
試薬は、化合物48及び2−フルオロピリジン−4−ボロン酸であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br
s, 9H), 1.48-1.69 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 3H), 2.05-2.12 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 4.29
(s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.54 (s, 2 NH), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.44 (dt, J = 1.7, 5.2 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.7, 40.5, 45.3, 56.0, 61.8, 79.9,
107.4, 119.4, 132.5, 141.6, 145.8,
148.2, 150.0, 150.9, 154.9, 162.9,
166.0; MS (ESI) m/z 386.6 (M+H)+.
s, 9H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.04-2.11 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 4.29 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H),
7.51-7.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.9 Hz,
1H) 8.69-8.74 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ; 28.3 (3
C), 28.8, 29.8, 40.4, 45.4, 55.9, 61.8, 79.8, 121.5, 132.5, 133.5, 141.4, 145.3, 145.9,
149.4, 150.4, 154.8; MS (ESI) m/z 352.3 (M+H)+.
CH2Cl2(5mL)及びTFA(1mL)中のBoc保護類似体の溶液を、室温で1〜3時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、残渣を20mLのNH4OH/H2O(3:1)溶液を用いて処理した。有機精製物をCHCl3で抽出し(3×30mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として定量的な収率でアミン類似体41〜43を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.74 (m, 6H), 1.93-2.00 (dd, J
= 9.1, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 7.45
(dd, J = 1.5, 5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.05 (t, J = 2.1 Hz,
1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J
= 2.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.6, 40.4, 45.1, 56.4, 62.8,
120.5, 122.1, 132.3, 133.1, 142.7, 145.6, 148.8, 150.2, 152.4; MS (ESI) m/z
286.5 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.75 (m, 6H), 1.82 (br s, 1 H),
1.94-2.01 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.90 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.84 (br s 1H), 7.17 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 1.6,
5.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ 30.3, 31.5, 40.1, 45.1, 56.4, 62.8, 107.0, 119.5, 133.1,
142.7, 145.6, 148.2, 148.4, 151.2, 162.8, 166; MS (ESI) m/z 270.4 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.88 (m, 7H), 1.93-2.00 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.90 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (s,
1H), 3.82 (br s 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 2.0
Hz, 1H), 8.60-8.71 (m, 4H); 13C
NMR (CDCl3) δ 30.2, 31.5, 40.4, 45.2, 56.4, 62.8, 121.6, 133.0, 133.5,
142.5, 145.6, 149.6, 150.4; MS (ESI) m/z 252.3 (M+H)+.
エーテル(2mL)中のアミン溶液を、MeOH中のフマル酸(1.2当量)を用いて処理した。混合物を冷蔵庫中で一晩放置した。濾過及び濾過ケーキのエーテルによる洗浄の後、MeOH−エーテルから再結晶化して、フマル酸塩52、53及び54を得た。
1.85 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.35 Hz, 1H), 8.20 - 8.23 (m, 1H), 7.90 -
7.93 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 1.66, 5.27 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.61 -
4.64 (br s, 1H), 4.35 - 4.38 (br s, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 2.47 - 2.55 (m, 1H),
2.21 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m,
1H); 13C NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ 27.0,
29.1, 37.8, 44.0, 60.4, 64.0, 122.3, 123.7 134.3, 135.1, 136.0, 139.7, 147.4,
150.0, 150.7, 151.5, 153.5, 170.5; MS (ESI) m/z 286.5 [(M-fumarate)+,
M=C16H16ClN3・C4H4O4]. Anal. (C20H20ClN3O4),
C, H, N.
d
8.87 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 8.33
(d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.22 - 8.23 (m, 1H), 7.72 (td, J = 1.70,
5.32 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.671 (s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.35 - 4.37 (br s,
1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.93 Hz, 1H), 2.50 (d, J =
9.76 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 9.76 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.98 - 2.16 (m,
17H), 1.87 - 1.908 (m, 6H); 13C (500 MHz, METHANOL-d4)
d 27.3, 29.1, 37.7, 44.0, 60.4, 64.0,
108.6, 121.2, 135.1, 136.0, 139.7, 147.3, 149.5, 149.6, 150.6, 170.5; MS (ESI)
m/z 270.2 [(M-fumarate)+, M=C16H16FN3・C4H4O4].
Anal. (C20H20FN3O4・0.5H2O),
C, H, N.
8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.22 (m, 1H), 7.83 - 7.84 (m, 2H), 6.69
(s, 2H), 4.63 (d, J = 3.83 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.57 (dd, J
= 6.10, 9.59 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.59, 13.42 Hz, 1H), 2.15 - 2.26 (m,
1H), 1.97 - 2.15 (m, 4H), 1.82 - 1.97 (m, 1H); 13C NMR (500 MHz,
METHANOL-d4) d 27.03, 29.07, 37.72, 44.01, 60.44,
64.00, 123.57, 135.07, 135.33, 135.90, 139.60, 147.17, 147.30, 150.14, 151.06,
170.06; MS (ESI) m/z 252.3 [(M-fumarate)+, M=C16H17N3・C4H4O4].
Anal. (C20H21N3O4), C, H, N.
類似体44の塩酸塩の合成は、スキーム12に示すようにして行った。ブロモ化合物48を、塩基として酢酸カリウム、触媒としてPdCl2(dppf)の存在下でビス(ピナコラタ)ジボランとのクロスカップリング反応に供し、一晩110℃でジオキサン中で加熱することにより、精製時収率84%でボロン酸エステルを得た。ボロン酸エステルを次に、2−アミノ−4−ブロモピリジン(37)とのスズキ−ミヤウラクロスカップリングへ供し、収率74%で化合物56を得た。Boc保護基の除去は、室温で1時間TFA/CH2Cl2中で攪拌56することにより行った。得られたアミン44を、ジエチルエーテル中でHCl溶液を使用して塩酸塩へ変換した。
窒素下で再密封可能な溶液へ、ジオキサン(10mL)中の48(7−tert−ブトキシカルボニル−2−エキソ−(3’−ブロモ−5’−ピリジニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(209mg、0.5904mmol、1.0当量)、PdCl2(dppf)(22mg、0.0295mmol、5mol%)及びKOAC(180mg、1.83mmol、3.0当量)溶液を添加する。混合物を窒素バブリングで40分間脱気し、次に、24時間110℃で加熱した。室温へ冷却後、反応をEtOAcで希釈し、セライト及び無水硫酸ナトリウムプラグを介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、茶色がかった油として199mg(84%)の55を得た。
s, 9H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.94-2.98 (m,
1H), 4.27 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.76 (s, 2 NH), 6.70 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.8, 40.4, 45.5, 55.9, 61.8, 79.8,
106.2, 112.3, 132.5, 134.2, 141.2, 145.9, 147.1, 148.8, 149.1, 154.9, 159.1; MS
(ESI) m/z 367.6 (M+H)+.
窒素下で再密封可能な溶液へ、1.0当量の55(266mg、0.665mmol)、Pd(PPh3)4(38mg、0.033mmol、5mol%)、K2CO3(184mg、1.33mmol、2.0当量)、2−メトキシ−4−ブロモピリジン(137mg、0.732mmol、1.1当量)、ジオキサン(20mL)及び水(2mL)を加えた。混合物を40分間窒素バブリングで脱気し、110℃で一晩加熱した。室温への冷却後、水(20mL)を加え、有機精製物をEtOAで抽出した(3×30mL)。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油として160mgの58を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (br
s, 9H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.96-3.01 (m,
1H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 6.81 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 28.3 (3 C), 28.8, 29.9, 40.2, 45.8, 55.9, 61.8, 79.7,
107.2, 108.6, 132.9, 134.7, 140.9, 146.2, 149.1, 151.1, 155.0, 156.7 166.5; MS
(ESI) m/z 382.7 (M+H)+.
CH2Cl2(5mL)及びTFA(1mL)中のBoc保護類似体の溶液を室温で1〜3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を20mLのNH4OH/H2O(3:1)の溶液を用いて処理した。有機精製物を、CHCl3で抽出し(3×30mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率でアミン類似体44及び45を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76 (m, 6H), 1.86 (br s, 1H)
1.92-1.99 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.84-2.88 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 4.69 (br s, 2H) 6.70 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.1, 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.2, 31.5, 40.4, 45.2, 56.5, 62.8, 106.2, 112.5, 132.9,
134.1, 142.2, 145.6, 147.4, 148.9, 149.3, 159.1; MS (ESI) m/z 267.1 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.76 (m, 6H), 1.86 (br s, 1H)
1.92-1.99 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.84-2.88 (dd, J = 3.9, 6.9
Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.83 (br s 1H), 4.69 (br s, 2H) 6.70 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 1.1, 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.0, 31.3, 40.2, 45.5, 55.2, 56.5, 62.8, 107.3, 108.4,
133.1, 134.6, 141.8, 145.8, 149.4, 151.2, 156.8, 166.4; MS (ESI) m/z 282.5
(M+H)+.
ジエチルエーテル中でHClを使用して調製し、MeOH/ジエチルエーテルから再結晶化することにより、紫がかった固体として収率66%の塩を得た。融点209〜214℃。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90-2.0
(m, 4H), 2.10-2.34 (m, 1H), 2.52-2.60 (dd, J = 9.0, 11.2 Hz, 1H),
3.64-3.69 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.70 (br s 1H), 7.38
(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 7.49 (s,
1H), 8.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49
(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); 13CNMR (CD3OD) δ 26.8,
28.9, 37.4, 43.9, 60.5, 64.0, 112.5, 112.7, 137.3, 137.4, 140.3, 145.9, 149.9,
153.2; MS (ESI) m/z 267.2 [(M-HCl)+, M = C16H18N4・2HCl];
Anal. (C16H20Cl2N4・1.5 H2O),
C, H, N.
融点160〜164℃;1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) d 8.99 (d, J = 1.74
Hz, 1H) 8.60 (d, J = 1.71 Hz, 1H),
8.51 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 5.82 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H),
4.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37 (br s,
1H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 3.3,
9.3 Hz, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.86-2.26 (m, 6H); 13C NMR (300 MHz,
METHANOL-d4) d 26.99, 28.84, 37.33, 43.91, 56.32,
60.33, 64.15, 109.52, 110.58, 134.72, 135.87, 138.97, 147.41, 149.72, 152.18,
157.20, 170.89; MS (ESI) m/z 282.4 [(M-fumarate)+, M=C16H16FN3・C4H4O4].
Anal. (C20H20FN3O4・0.5H2O),
C, H, N.
7−tert−ブトキシカルボニル−2−エキソ[2’−アミノ−3’−イル]−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(66)
s, 9H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.80-2.84 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.86 (s, 2H), 9.18 (s, 1H); 13C
NMR (CDCl3) δ; 28.2 (3 C), 28.7, 29.6, 40.2, 44.7, 55.8, 62.1, 79.5,
114.3, 132.1, 132.4, 137.0, 147.5,
154.6, 154.9, 156.6, 157.5; MS (ESI) m/z 368.4 (M+H)+.
(m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.83-2.87 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 4.16
(s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.83 (s, 1H), 8.14-8.20 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 9.24
(s, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 30.4, 31.5, 40.7, 44.3, 56.3, 62.9, 116.6, 128.5, 139.5,
141.6, 146.7, 156.2, 158.0, 160.5; MS (ESI) m/z 271.6 (M+H)+.
(m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.81-2.85 (dd, J = 3.8, 5.0 Hz, 1H), 3.61
(s, 1H), 3.82 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 8.40 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.26 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 30.4, 31.5, 40.5, 44.3, 56.3, 62.8,
123.8, 129.6, 131.8, 142.4, 147.0, 149.1, 156.7, 158.0; MS (ESI) m/z 287.3
(M+H)+.
s, 9H), 1.58-1.69 (m, 3H), 1.87-1.94 (m, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.99-3.04 (dd,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 7.91 (t, J = 1.9
Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 8.98 (s,
2H), 9.27 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ; 28.4 (3
C), 29.0, 29.8, 40.6, 45.5, 56.2, 61.9, 80.1, 130.1, 131.7, 132.7, 141.9, 145.9, 149.7,
155.2, 158.2; MS (ESI) m/z 353.5 (M+H)+.
CH2Cl2(5mL)及びTFA(1mL)中のBoc保護された類似体69の溶液を1時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNH4OH/H2O(3:1)の20mLの水溶液で処理した。有機生成物を、CHCl3で抽出した(3×30mL)。結合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率で類似体62を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.78 (m, 7H), 1.94-2.01 (dd, J
= 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.87-2.91 (dd, J = 3.9, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (s,
1H), 3.82 (br s 1H), 8.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.99 (s, 2H) 9.25 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 30.3,
31.5, 40.4, 45.1, 56.4, 62.8, 129.8, 131.7, 133.0, 142.8, 145.4, 149.7, 154.9,
157.9; MS (ESI) m/z 253.3 (M+H)+.
クロロホルム(2mL)中の各アミン(60、61又は62)の溶液をMeOH(0.65M)中のフマル酸の溶液(1.2当量)で処理した。混合物を冷蔵庫で一晩放置した。濾過及びエーテルでの濾過ケーキ洗浄後、MeOH−エーテルから再結晶化して、白色固体として所望のフマル酸塩を得た。
(dd, J = 2.66, 9.20 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.58 (d, J = 3.68 Hz,
1H), 4.32 - 4.39 (br s, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 2.50, 9.81 Hz,
1H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 1H); 13C
NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ 27.0, 28.95, 37.58, 43.41, 60.18,
63.83, 133.15, 136.10, 138.88, 140.18, 150.11, 158.27, 158.96, 171.15; MS (ESI)
m/z 287.3 [(M-fumarate)+, M=C15H15FN4・C4H4O4].
Anal. (C19H19FN4O4・1.25H2O),
C, H, N.
1H), 7.98 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.57 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.43-2.51 (dd, J = 3.7,
9.70 Hz, 1H), 1.84 - 2.18 (m, 5H); 13C NMR (300 MHz, METHANOL-d4)
δ 27.0, 28.95, 37.58, 43.41, 60.18, 63.83, 133.15, 136.10,
138.88, 140.18, 150.11, 158.27, 158.96, 171.15; MS (ESI) m/z 287.3
[(M-fumarate)+, M=C15H15ClN4・C4H4O4].
Anal. (C19H19ClN4O4・0.25H2O),
C, H, N.
2.04 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 6.64 (s,
2H), 4.62 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.55-3.57 (dd, J = 5.72, 6.13 Hz, 1H),
2.43-2.52 (dd, J = 3.7, 9.40 Hz, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 1.98-2.15 (m,
3H), 1.87-1.98 (m, 1H); 13C NMR (500 MHz, METHANOL-d4)
δ 27.08, 29.06, 37.75, 44.03, 60.39, 63.98, 132.02, 135.03,
136.21, 139.74, 147.16, 150.01, 156.67, 159.02, 171.11; MS (ESI) m/z 253.3
[(M-fumarate)+, M=C15H16N4・C4H4O4].
Anal. (C19H20N4O4・0.75H2O),
C, H, N.
チオフェニル置換類似体の合成は、Pd(OAc)2、n−Bu4NCl及びギ酸カリウムの存在下で7−tert−ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン4及び2−アミノ−5−ヨードピリジン5のヘッククロスカップリングで開始し、4日間100℃でDMF中で加熱し、中間体6を、上記の実施例で説明したように、その後臭素化反応に供し、ブロも化合物7を得た。触媒系としてPd(PPh3)4、塩基としてNa2CO3、溶媒としてDMF及び触媒量の水の存在下で各チオフェニルボロン酸とのスズキクロスカップリング、5時間80℃での加熱により、以下のスキーム18に示すようにクロスカップリング精製物74を得た。HF−ピリジンの存在下でのジアゾ化反応によりあまり高くない収率で類似体71aを得た。
[3H]エピバチジン結合アッセイ。[3H]エピバチジン結合アッセイを、α及びβサブユニットを含むヘテロマーnAChRsのための試験化合物の親和性(Ki)を決定するために使用する。α4β2サブタイプは、本アッセイにおいて使用した脳組織中に存在する優勢なnACRである。[125I]ヨード−MLAは、α7サブユニットを含むホモマーのnAChRsに対して選択的である放射性リガンドである。従って、本アッセイは、本nAChRについての試験化合物並びに、ヘテロマー及びホモマーnAcRsについての化合物の選択性を計算するために使用される結果を決定するために使用される。
Claims (11)
- 以下の構造を有する化合物であって、
Aは、−R、−N(R)2、−C(=NR)N(R)2又は−ORであり、
各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、
各Xは、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、−OR、−CH2−CO2R、−C(O)R、−CO2R、−N(R)2、−NR−C(O)R、−C(O)N(R)2、−NR−CO2R、−SO3CF3、−NO2、−N3、−CF3、−CH=CHY又は−CNであり、
Yはハロであり、
nは0〜3の整数であり、
R1は任意に置換されたチオフェンまたはピリミジンである化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは立体異性体。 - 2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(ピリミジン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−クロロ−3’−(ピリミジン−5−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[3’−(ピリミジン−5−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(チオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−フロオロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−アミノチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−メトキシチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−クロロチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−アミノチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(4−メトキシチオフェン−2−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(チオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−フルオロチオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−クロロチオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−アミノチオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び、
2−エキソ−[2’−フルオロ−3’−(5−メトキシチオフェン−3−イル)−5’−ピリジニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。 - R1が、任意に置換されたピリミジンである、請求項1に記載の化合物。
- Xがハロであり、n=1であり、且つ、AがHである、請求項5に記載の化合物。
- 前記R1が、一以上のアルコキシ置換基を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、一以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- ニコチン性アセチルコリン受容体を作動させるか又はこれに拮抗することにより緩和される疾患の進行を治療又は遅延させるための請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満から成る群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患がニコチン依存症を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
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