JP5872576B2 - アルケン単位およびチオールクリック化学カップリング反応を含む多糖誘導体 - Google Patents
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Description
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む多糖を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”は、水素原子である)に対応する。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式A’の単位である)に対応するヒアルロン酸である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’はそれぞれ、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)上述の製造方法の前記多糖の少なくとも1つのヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
c)官能化された多糖を回収する工程。
特に、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、アゾビス-(2‐メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、もしくは2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドなどの水溶性開始剤によって開始されることが好ましい。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応する。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(N‐アルキルアクリルアミド)(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)、
ステロイド、
シクロデキストリン、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
特に鎖末端で少なくとも1つのチオール官能基を有する、ポリ(エチレングリコール)。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式Cの単位である)に対応するヒアルロン酸である。
a)上述の製造方法の前記ヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有したヒアルロン酸を製造する工程、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程、
c)架橋された多糖を回収する工程。
本明細書において、「炭素‐炭素二重結合を含む単位」という表現は、「アルケン単位」という表現と同等である。「炭素‐炭素二重結合を含む単位によってグラフト化された」という表現は、「グラフト化されたアルケン」という表現と同等である。「チオエーテル単位によって官能化された炭素‐炭素二重結合を含む単位」という表現は、「チオエーテルグラフト化アルケン単位」という表現と同等である。また、「チオエーテル単位により官能化された炭素‐炭素二重結合を含む単位によって官能化された」という表現は、「チオエーテル官能化グラフト化アルケン」または「チオエーテル単位によって官能化された」という表現と同等である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む多糖を回収する工程。
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)である)の酸無水物を、
水および/または極性非プロトン性溶媒を含むか、または該水および/または極性非プロトン性溶媒からなる液体有機溶媒(特に、該極性非プロトン性溶媒が、DMFおよびDMSOから選択される)中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程、ならびに、
b)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によってグラフト化された多糖を回収する工程。
R”は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基であり、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択され、かつ、
R、R’、R”、Xおよびmは、式Aの無水物において上に定義するとおりである)に対応し得る。
式中、
mは2〜6の整数(特に、4または5)であり、
XはCH2であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ水素原子である。
a’)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)である)の酸無水物を、
水および/または極性非プロトン性溶媒を含むか、または該水および/または極性非プロトン性溶媒からなる液体有機溶媒(特に、該極性非プロトン性溶媒が、DMFおよびDMSOから選択される)中で、ヒアルロン酸と反応させる工程、ならびに、
b’)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によってグラフト化されたヒアルロン酸を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応する。
式中、
mは2〜6の整数(特に、4または5)であり、
XはCH2であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ水素原子である。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式A’の単位である)に対応するヒアルロン酸である。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、次に示す工程を含んでなる:
a)上述の製造方法の多糖の少なくとも1つのヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
c)官能化された多糖を回収する工程。
特に、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、アゾビス-(2‐メチルロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、もしくは2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドなどの水溶性開始剤によって開始される。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有する(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))などのポリ(N‐アルキルアクリルアミド)のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)。
コレステロールなどのステロイド、
たとえば、アミノ酸配列、アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸(Arg‐Gly‐Asp)(より一般にRGDと称する)を含むペプチド、
6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(6'-amino-6'-deoxycyclomaltoheptaose)などのシクロデキストリン。
特に、カルボン酸官能基を有する化合物によって、システアミンをグラフト化すること、または、
特に、アルコールもしくはアミン官能基を有する化合物によって、メルカプトプロピオン酸をグラフト化することによるものである。
ラジカル反応によって、少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有する単位によりグラフト化された多糖(特に、上述するグラフト化されたヒアルロン酸)と、チオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程、
特に式Cのチオエーテルによって官能化された多糖を回収する工程。
c)少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合を有した単位を含む単位によってグラフト化されたヒアルロン酸(特に、上述するグラフト化されたヒアルロン酸)と、特に少なくとも3個の炭素原子を有する、チオール化合物(特に、Rthio‐SH)とを反応させる工程、
d)チオエーテル(特に、式Cのチオエーテル)によって官能化されたヒアルロン酸(特に、下の式Dのヒアルロン酸)を回収する工程。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応する。
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、任意により置換されたアリール基、またはアリールアルキル基(特に、ベンジル)であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、かつ、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応するチオエーテル基によって官能化される。
アルキルチオール、特に、直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル(たとえば、ペンタンチオールもしくはデカンチオール)、
たとえば窒素原子および/または硫黄原子を有する、アリールチオール(特に、ヘテロアリール)、
特に、少なくとも1つのチオール官能基を有するポリ(エチレングリコール)、少なくとも1つのチオール官能基を有するプルロニックスなどのポリエーテルのファミリー、少なくとも1つのチオール官能基を有する(ポリ(N‐アルキルアクリルアミド)(ポリ(N‐(イソプロピルアクリルアミド))のファミリーに属する、合成高分子、
たとえば、オリゴ糖鎖もしくは多糖鎖の還元末端で、または該鎖に沿って、少なくとも1つのチオール官能基を有する、単糖、オリゴ糖、もしくは多糖、
少なくとも1つのチオール官能基を有するペプチド、
少なくとも1つのチオール官能基を有するオリゴヌクレオチド、
少なくとも2つの(特に、2つ、3つ、4つ、5つもしくは6つの)チオール官能基を有する化合物、ならびに、
少なくとも1つのチオール官能基を有する活性化合物(特に、医薬としての活性化合物)。
コレステロールなどのステロイド、
たとえば、アミノ酸配列、アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸(Arg‐Gly‐Asp)(より一般にRGDと称する)を含むペプチド、
6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオースなどのシクロデキストリン。
特に、カルボン酸官能基を有する化合物によって、システアミンをグラフト化すること、または、
特に、アルコールもしくはアミン官能基を有する化合物によって、メルカプトプロピオン酸をグラフト化することによるものである。
n’は10〜10,000(特に、15〜7,000)であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは上に定義する式Cの単位である)に対応するヒアルロン酸である。
CZ4−r(O(CH2CH2O)qCH2CH2SH)r化合物(式中、Zは、H、もしくは、特に1〜18個の炭素原子を含むアルキル基であり、qは、2〜150(とりわけ4〜100、特に5〜75)の整数であり、かつ、rは1〜4の整数である)、または、
HSCH2CH2O(CH2CH2O)SCH2CH2SH化合物(式中、Sは10〜500、特に20〜250、とりわけ25〜150の整数である)。
a)上述の製造方法のヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有するヒアルロン酸を製造する工程、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程、
c)架橋されたヒアルロン酸を回収する工程。
質量MW=200,000 g/molのヒアルロン酸の初期バッチからのヒアルロン酸においてペンテノアート基をグラフト化するための手順。
200,000の重量平均モル質量(MW、g/mol)(0.200g、0.50 mmol)を有するヒアルロン酸を、撹拌下で、超純水(10 ml)中に可溶化させる(2% w/v HA溶液)。
この溶液に、ジメチルホルムアミド(DMF、6.7 ml)を、撹拌下で加える(水/DMF混合物、3/2(v/v))。反応混合物のpHを、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、8.3(8<pH<9)に調整し、次いで、これを4℃に冷却する。
その後、1 mlのDMF中に予め可溶化させた4‐ペンテン酸無水物(0.091g、0.50 mmol)を、撹拌下で、該反応混合物に滴下する。
pHを8.3で4時間維持した後、混合物を4℃で一晩冷蔵する。
4℃で、一晩撹拌下で、反応媒体を整置した後に、溶液を、透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移す。透過液が超純水と同等の伝導率となるまで、これを、20℃の水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
その後、透過液を、エタノールの存在を除去するために、ロータリーエバポレータに移す。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、96%の収率で単離する。1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.94(HAアセチル基CH3),2.32(m,CH 2 ‐CH=CH2),2.48(m,CH2‐CO),3.10‐4.00(m,HA主鎖の糖のプロトンの質量),4.38‐4.55(m,HAのアノマープロトン),5.01(m,CH2=),5.83(m,CH=)。
SECによって測定した重量平均モル質量:MW=370,000 g/mol。
MW=200,000 g/molの質量のデキストランの初期バッチからのデキストランにおいてペンテノアート基をグラフト化するための手順。
200,000の重量平均モル質量(MW、g/mol)(0.200g、1.23 mmol)を有するデキストランを、撹拌下で、超純水(10 ml)中に可溶化させる(2% w/v デキストラン溶液)。
この溶液に、DMF(6.7 ml)を、撹拌下で加える(水/DMF混合物、3/2(v/v))。反応混合物を4℃に冷却した後、このpHを、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、8.3(8<pH<9)に調整する。
1 mlのDMF中に予め可溶化させた4‐ペンテン酸無水物(0.091g、0.50 mmol)を、撹拌下で、該反応混合物に滴下する。
pHを8.3で4時間維持した後、混合物を4℃で一晩冷蔵する。
4℃で、一晩撹拌下で、反応媒体を放置した後に、溶液を、透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移す。透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
その後、透過液を、エタノールの存在を除去するために、ロータリーエバポレータに移す。
最終ポリマーを、凍結乾燥後(24時間)、84%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):2.34(m,CH 2 ‐CH=CH2),2.53(m,CH2‐CO),3.30‐4.10(m,デキストラン主鎖の糖のプロトンの質量),4.91(m,HAのアノマープロトン),5.07(m,CH2=),5.82(m,CH=)。
a.6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルヘプタオース(6'-mercaptopropionylamido-6'-deoxycyclomaltoheptaose)の合成。
撹拌および窒素雰囲気下で、DMF(20 ml)中6’‐アミノ‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(SIGMA社製)(0.2g、0.17 mmol)の溶液に、DMF(1 ml)中N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.029 ml、0.17 mmol)の溶液、さらに、DMF(1 ml)中1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、0.046g、0.34 mmol)およびN,N’‐ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(0.106 ml、0.68 mmol)の溶液を連続的に加える。次いで、メルカプトプロピオン酸(MPA、0.019 ml、0.22 mmol)を反応媒体に加える。その後、反応混合物を、窒素雰囲気下、一晩撹拌下で整置する。ロータリーエバポレータでほとんどのDMFが蒸発した後、生成物をアセトン(200 ml)中に沈殿させる。次いで、その沈殿物を、100 mlのアセトンで5の孔隙率を有するフリット上で3回洗浄し、その後、室温で一晩乾燥させる。6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオースを、88%の収率で、白色の粉末(0.181g、0.15 mmol)の形態で得る。
1H NMR(D2O,400 MHz,25℃,δ(ppm)):2.53(m,CH 2 ‐SH,MPA鎖),2.67(m,CH2‐CO,MPA結合),3.13(m,1H,CD),3.52‐3.86(m,H‐2,H‐3,H‐4,H‐5,H‐6,6’,CD),5.0(m,アノマープロトン,CD)
MS‐MALDI‐TOF:C45H74O35NSNaの[M+Na]+の計算値:1244.11;測定値:1244.40
撹拌下で、超純水(2 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=370,000 g/molのHA‐ペンテノアート誘導体(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(0.012g、0.0096 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、87%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、18%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.59(m,CH2,CO‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐S),1.91(HAアセチルCH3基),2.41(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH2‐CH 2 ‐CO‐NH),3.20‐4.00(m,HA主鎖およびCDの糖のプロトンの質量),4.35‐4.50(m,HAのアノマープロトン),4.97(m,CDのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水(1.8 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=370,000 g/molのHA‐ペンテノアート(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、RGDペプチド(Genecust社から入手したMPA‐gly‐arg‐gly‐asp‐ser、0.005g、0.0086 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、76%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.54‐1.67(m,3 CH2アルギニン),2.53(m,CH2CO,メルカプトプロピオンアミド),2.73(m,CH2アスパラギン酸),3.11(t,CH 2 S),3.20‐4.00(m,HA主鎖,CH2グリシン,CH2セリンの糖のプロトンの質量),4.24‐4.66(m,HA,CHアルギニン,CHアスパラギン酸,CHセリンのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水/エタノール混合物(3/2、v/v、5 ml)中20%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート(実施例1によって合成)の溶液(1% w/v HA‐ペンテノアート溶液)に、1‐ペンタンチオール(0.012g、0.119 mmol)を加える。次いで、その混合物に、水/エタノール混合物(3/2、v/v、0.1 ml)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで10分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水/エタノール混合物(3/2、v/v)により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、75%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、20%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):0.77(t,S‐(CH2)4‐CH 3 ),1.23(m,S‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH3),1.50(m,CO‐CH2‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐S,S‐CH2‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH3),1.91(HAアセチル基CH3),2.48(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH2‐CH3),3.10‐4.00(m,HA主鎖の糖のプロトンの質量),4.34‐4.55(m,HAのアノマープロトン)。
撹拌下で、超純水(2 ml)中20%のグラフト率を有する質量MW=200,000 g/molのデキストラン‐ペンテノアート(実施例2によって合成)の溶液(1% w/v デキストラン‐ペンテノアート溶液)に、6’‐メルカプトプロピオニルアミド‐6’‐デオキシシクロマルトヘプタオース(0.027g、0.00224 mmol)を加える。次いで、その混合物に、PBS(0.1 ml、リン酸緩衝生理食塩水、0.15M NaCl、pH7.4)中1%(w/v)Irgacure 2959溶液を加える。その後、反応混合物を石英セルに移し、波長λ=365 nmで5分間照射する。
次いで、溶液を透析ろ過工程(Amicon YM10膜、10,000 Da遮断)のために移し、透過液が超純水と同等の伝導率になるまで、これを、20℃の超純水により洗浄する。
最終ポリマーを、凍結乾燥後、100%の収率で単離する。
1H NMRによって決定した該最終ポリマーのグラフト率は、10%である。
1H NMR(D2O,400 MHz,80℃,δ(ppm)):1.64(m,CO‐CH 2 ‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐S),2.40‐2.50(m,CO‐CH 2 ‐CH2‐CH2‐CH 2 ‐S,S‐CH 2 ‐CH2‐CO‐NH),2.72(m,S‐CH2‐CH 2 ‐CO‐NH),3.20‐4.00(m,デキストラン主鎖およびCDの糖のプロトンの質量),4.88(m,デキストランのアノマープロトン),4.99(m,β‐CDのアノマープロトン)。
HA‐ペンテノアート誘導体を、次に示す式の、複数のチオール官能基を有する化合物、ポリ(エチレングリコール)ジチオール(PEG‐(SH)2、MW=3.600 g/mol、Shearwater社製)
図1は、8%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート誘導体(HA‐pent(DS=0.08)という)、または25%のグラフト率を有するHA‐ペンテノアート誘導体(HA‐pent(DS=0.25)という)から製造された、種々のHA‐ペンテノアート/PEG‐(SH)4、およびHA‐ペンテノアート/PEG‐(SH)2混合物の25℃における時間の関数としての、保存係数(G’)の変化を表す。PEG‐(SH)4(MW=2,200 g/mol)およびPEG‐(SH)2(MW=3,600 g/mol)誘導体は、Shearwater社から入手する。UV照射は、1 Hzの周波数で行った保存係数G’の測定開始1分後に、活性化される。PBS中HA‐ペンテノアート(MW=200,000 g/mol)の初期濃度は、15 g/lである。
この図1によれば、鎖間の化学架橋の確立を表す保存係数(弾性係数)G’は、UV照射(λ=365 nm、力:144 mW/cm2)の活性化から急激になり、5分後に、一定値に達する。保存係数の値は、チオール/ペンテノアートモル比、HA‐ペンテノアートの置換度、チオール誘導体の性質、およびHA‐ペンテノアート濃度の関数として調節することができる。
Claims (21)
- 多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖の製造方法であって、該アルケン単位は、次に示す化学式A’
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、R、R’およびR”はそれぞれ、水素原子である)に対応し、
該方法は、
a)次に示す化学式A
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である)の酸無水物を、
水と極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒とからなる液体有機溶媒中で、少なくとも1つの多糖と反応させる工程と、
b)グラフト化されたアルケン単位を含む該多糖を回収する工程と、を含んでなる、方法。 - XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、ベンジル基である、請求項1に記載の方法。
- 工程a)が、水/DMF、水/DMSO、または水/イソプロパノール混合物中で行われることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 工程a)がpH6〜11で行われることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程a)において、前記モルグラフト率が、加える無水物の量によって調節される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、ポリ(ガラクツロナート)、ヘパリンとその誘導体、ヒアルロン酸とその誘導体、コンドロイチン硫酸、ペクチンとその誘導体、アルギン酸塩、および、中性多糖から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、セルロース、デキストラン、プルラン、澱粉、マルトデキストリンとその誘導体、キチンおよびキトサンとその誘導体から選択される、請求項6に記載の方法。
- 多糖であって、
該多糖が、次に示す化学式Bに対応するヒアルロン酸であることを特徴とする、前記多糖。
n’は10〜10,000、
R3はHまたはNaであり、
Ra、Rb、RcおよびRdはそれぞれ、独立して、Hまたは次に示す式A’の単位であり、
mは1〜10の整数であり、
XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、かつ、
R、R’およびR”はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基である。) - 多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのチオエーテル単位によって官能化された多糖の製造方法であって、
該単位は、次に示す化学式C
mは1〜10の整数であり、
XはCR1R2単位であって、R1およびR2はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、特に、Rおよび/またはR’は、水素原子であり、
R5またはR6の一方は水素原子であり、他方はRthio‐S‐であって、Rthioが、少なくとも1個の炭素原子を有した基である)に対応し、
該方法は、
a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法の前記多糖のヒドロキシルまたはアミン官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有する多糖を製造する工程と、
b)ラジカル反応によって、前の工程で得られた前記多糖とチオール化合物Rthio‐SHとを反応させる工程と、
c)官能化された多糖を回収する工程と、を含んでなる、
前記方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
工程b)の前記ラジカル反応が、
光重合されるか、または、
UV光を使用せずに、水溶性開始剤によって開始されることを特徴とする、
前記方法。 - 工程b)の前記ラジカル反応が、4‐(2‐ヒドロキシエトキシ)フェニル‐(2-ヒドロキシ‐2‐プロピル)ケトンによって光重合されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 工程b)の前記ラジカル反応が、アゾビス-(2‐メチルロピオンアミジン)ジヒドロクロリド、または2、2’‐アゾビス[2(2‐イミダゾリン‐2‐イル)プロパン]ジヒドロクロリドにより開始されることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 工程b)が、水、または水/エタノール、水/イソプロパノール、水/DMFもしくは水/DMSO混合物から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、ポリ(ガラクツロナート)、ヘパリンとその誘導体、ヒアルロン酸とその誘導体、コンドロイチン硫酸、ペクチンとその誘導体、アルギン酸塩、および中性多糖から選択される、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多糖が、セルロース、デキストラン、プルラン、澱粉、マルトデキストリンとその誘導体、キチンおよびキトサンとその誘導体から選択される、請求項14に記載の方法。
- 多糖であって、
該多糖が、次に示す化学式Dに対応するヒアルロン酸であることを特徴とする、前記多糖。
n’は10〜10,000であり、
R3はHまたはNaであり、かつ、
Ra’、Rb’、Rc’およびRd’はそれぞれ、独立して、Hまたは次に示す式Cの単位であり、
mは1〜10の整数であり、
XはCR 1 R 2 単位であって、R 1 およびR 2 はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキレン基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
RおよびR’はそれぞれ、独立して、水素原子、ハロゲン原子、1〜6個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基であり、
R 5 またはR 6 の一方は水素原子であり、他方はR thio ‐Sであって、R thio が、少なくとも1個の炭素原子を有した基である。) - ヒアルロン酸の架橋方法であって、該方法は、
a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法によるヒアルロン酸の少なくとも1つのヒドロキシル官能基においてグラフト化された少なくとも1つのアルケン単位を有したヒアルロン酸を製造する工程と、
b)前の工程で得られたヒアルロン酸と、複数のチオール官能基を含む化合物とを反応させる工程と、
c)架橋されたヒアルロン酸を回収する工程と、を含んでなる、
前記方法。 - 前記複数のチオール官能基を含む化合物が、ポリ(エチレングリコール)ジチオール、およびポリ(エチレン)テトラチオールから選択される、請求項17に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- 工程b)には、UV光による照射が含まれる、請求項17または18に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- ヒアルロン酸を水和して、ヒドロゲルを形成することがさらに含まれる、請求項17〜19のいずれか一項に記載のヒアルロン酸の架橋方法。
- 少なくとも1つのチオエーテル単位によって官能化された架橋ヒアルロン酸の製造方法であって、該方法には、請求項9〜15のいずれか一項に記載の製造方法によって官能化されたヒアルロン酸の製造と、請求項17〜20のいずれか一項に記載のヒアルロン酸の架橋と、が含まれることを特徴とする、前記方法。
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