JP5837877B2 - 静脈内投与イブプロフェンを用いた患者の治療 - Google Patents
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Description
本発明は、部分的には、患者における、疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療し、かつ血圧(例えば、平均動脈圧により測定される)の上昇、高血圧の悪化、または新規高血圧の発症を引き起こさない様式における、患者における静脈内投与用NSAIDの投与を対象とする。イブプロフェンをはじめとするNSAIDを用いた治療が、NSAIDを投与されたことがある患者における新規高血圧の発症または高血圧の悪化をもたらす場合があることが十分に立証されているという事実に従えば、これは予想外のことである。一部の好ましい実施形態では、NSAID(イブプロフェン)の用量は、患者の平均動脈圧に対して臨床的意義がある影響(例えば、平均動脈圧の上昇なしまたは統計学的に有意な上昇なし)をもたらす。
本研究は、重症度により階層化した入院患者(重症-非重症)で実施した。重症患者は、昇圧サポートおよび/または人工呼吸を施されている患者として定義した。患者には、示した投与量で静脈内投与用イブプロフェン(Caldolor(登録商標))を投与した。
本研究は、健常成人ボランティアでのイブプロフェン注射(IVIb)の薬物動態、安全性および忍容性の無作為化二重盲検プラセボ対照単回用量交差試験である。これにより、5〜7分間にわたって投与されたIVIbの単回用量の薬物動態プロフィールを評価した。
シーケンスA:治療期間の第1日に同時に投与されるIVIbおよび経口投与プラセボの単回用量と、それに続く治療期間の第8日に同時に投与される経口投与イブプロフェンおよび静脈内プラセボの単回用量。第2〜7日はウォッシュアウト期間とした。
シーケンスB:治療期間の第1日に同時に投与される経口投与イブプロフェンおよび静脈内投与プラセボの単回用量と、それに続いて治療期間の第8日に同時に投与されるIVIbおよび経口投与プラセボの単回用量。第2〜7日はウォッシュアウト期間とした。
・192mLの生理食塩水に添加した8mLのIVIb 100mg/mL、プラセボカプセルと共に;
・800mg錠剤イブプロフェン、200mLの生理食塩水IVと共に。
従前の研究(薬物動態学サンプルは取得されなかった)では、IVIb(Caldolor(登録商標))投与は、6時間毎の800mg IVIbまでであった。この投与レジメンは、48時間の投与時間を通して、発熱の有意かつ持続的な減少をもたらした。本実施例で報告する研究での定義によれば、この試験での患者の大多数は重症であるとみなされるので、従前の研究の結果は、必要であれば800mgまでの用量を支持する。
本明細書中に記載された方法および用途への他の好適な改変および調整が好適であり、本発明の範囲またはいずれかのその実施形態から逸脱することなくなされ得ることが、該当する技術分野の当業者には容易に明らかになるであろう。一部の実施形態に関して本発明を説明してきたが、記載した特定の形態に本発明を限定することを意図するものではなく、逆に、以下の特許請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲に含まれ得るそのような代替、改変および等価物に及ぶことが意図される。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
[1]
治療を必要とするヒト患者における疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療する方法であって、静脈内投与用イブプロフェン医薬組成物を、疼痛、炎症、および発熱からなる群より選択される該患者の少なくとも1種の状態を治療するのに有効な量で、投与間隔の間に該患者の平均動脈圧が該イブプロフェン用量の静脈内投与前に測定したベースラインレベルから上昇しないようにヒト患者に投与することを含む、上記方法。
[2]
約4〜約6時間の投与間隔および約100mg〜約800mgの用量でイブプロフェンを投与することをさらに含む、[1]に記載の方法。
[3]
前記患者が重症であり、4〜6時間毎に約400mg〜約800mgの用量でイブプロフェンを投与して、約20.8μg/ml〜約75μg/mlの平均Cmaxを達成することをさらに含む、[2]に記載の方法。
[4]
4〜6時間毎に約400mg〜約800mgの用量で静脈内投与用イブプロフェン医薬組成物を前記重症患者に投与して、約36.8μg.h/ml〜約117.5μg.h/mlの平均AUCを達成することをさらに含む、[3]に記載の方法。
[5]
医薬組成物がアルギニンとイブプロフェンの水溶液である、[1]に記載の方法。
[6]
アルギニンのイブプロフェンに対するモル比が、1:1以下、0.99:1以下、0.98:1以下、0.97:1以下、0.96:1以下、0.95:1以下、0.94:1以下、0.93:1以下、0.92:1以下、0.91:1以下、0.90:1以下、0.60:1以下から選択される、[5]に記載の方法。
[7]
ヒト患者を治療する方法であって、静脈内投与用イブプロフェン医薬組成物を、該患者における疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療するのに有効な量で該患者に投与すること、ならびに該患者に平均動脈圧の統計学的に有意な上昇をもたらさないことを含む、上記方法。
[8]
前記ヒト患者が重症であり、非重症患者集団に投与した場合に実質的に同等なCmaxおよびAUCをもたらす静脈内投与用イブプロフェンの用量の約2倍である静脈内投与用イブプロフェンの用量を該患者に投与することをさらに含む、[7]に記載の方法。
[9]
前記重症患者に投与される静脈内投与用イブプロフェンの用量が400mgであり、かつ25.7μg/mlの約80%〜約125%の平均Cmaxをもたらす、[8]に記載の方法。
[10]
前記重症患者に投与される静脈内投与用イブプロフェンの用量が400mgであり、かつ45.9μg.h/mlの約80%〜約125%の平均(AUC) 0-4 をもたらす、[8]に記載の方法。
[11]
前記重症患者に投与される静脈内投与用イブプロフェンの用量が800 mgであり、かつ60μg/mlの約80%〜約125%の平均Cmaxをもたらす、[8]に記載の方法。
[12]
前記重症患者に投与される静脈内投与用イブプロフェンの用量が800mgであり、かつ94μg.h/mlの約80%〜約125%の平均(AUC) 0-t をもたらす、[8]に記載の方法。
[13]
前記患者に投与される用量が100〜1600mgである、[7]に記載の方法。
[14]
第一投与レジメンで投与されるイブプロフェンの用量が、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg、および3200mgから選択される、[7]に記載の方法。
[15]
第一投与レジメンで投与されるイブプロフェンの用量が、100mg、200mg、400mg、および800mgから選択される、[7]に記載の方法。
[16]
約4時間毎、約6時間毎、および6時間毎超からなる群より選択される投与間隔で前記患者にイブプロフェンの用量を投与することをさらに含む、[7]に記載の方法。
[17]
アルギニンとイブプロフェンの水溶液として前記医薬組成物を投与することをさらに含む、[7]に記載の方法。
[18]
治療を必要とする重症患者における疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療する方法であって、(i)約8.2μg/ml±6.3の平均Cmaxを達成するための100mgのイブプロフェン;または(ii)約11.5μg/ml±2.8の平均Cmaxを達成するための200mgのイブプロフェン;または(iii)約25.7μg/ml±8.3の平均Cmaxを達成するための400mgのイブプロフェンまたは(iv)約60μg/mlの80〜125%の平均Cmaxを達成するための800mgのイブプロフェンの投与量でイブプロフェンを含む静脈内投与用医薬組成物を重症患者に投与することを含み、該イブプロフェンの用量が該患者に平均動脈圧の統計学的に有意な上昇をもたらさない、上記方法。
[19]
前記重症患者が、昇圧サポート;人工呼吸;集中治療室で治療されている;多量の血液製剤を投与されている;透析を受けている;複数の抗生物質を投与されている;肺動脈カテーテルまたは動脈血圧カテーテルを挿入されている;および上記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される治療を施されている患者である、[5]に記載の方法。
[20]
前記重症患者が、昇圧サポート;人工呼吸;集中治療室で治療されている;多量の血液製剤を投与されている;透析を受けている;複数の抗生物質を投与されている;肺動脈カテーテルまたは動脈血圧カテーテルを挿入されている;および上記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される治療を施されている患者である、[8]に記載の方法。
[21]
前記重症患者が、昇圧サポート;人工呼吸;集中治療室で治療されている;多量の血液製剤を投与されている;透析を受けている;複数の抗生物質を投与されている;肺動脈カテーテルまたは動脈血圧カテーテルを挿入されている;および上記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される治療を施されている患者である、[18]に記載の方法。
[22]
心血管イベントの高リスクを有する重症患者における疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療する方法であって、該重症患者における疼痛、炎症、および発熱から選択される少なくとも1種の状態を治療するのに有効な量で静脈内投与用イブプロフェン医薬組成物の用量を重症患者に静脈内投与することを含み、該静脈内投与用イブプロフェンの用量が該患者に平均動脈圧の統計学的に有意な上昇をもたらさない、上記方法。
Claims (13)
- 治療を必要とする重症ヒト患者における疼痛の治療のための静脈内投与用医薬組成物であって、疼痛を治療するのに有効な量でイブプロフェンを含み、その投与により、該医薬組成物が該患者の平均動脈圧の統計学的に有意な上昇をもたらさず、
ここで、前記患者が重症であって、昇圧サポート;人工呼吸;集中治療室で治療されている;多量の血液製剤を投与されている;透析を受けている;複数の抗生物質を投与されている;肺動脈カテーテルまたは動脈血圧カテーテルを挿入されている;および上記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される治療を施されており、
前記患者が炎症の治療を受けていない、上記医薬組成物。 - 約4〜約6時間の投与間隔および約100mg〜約800mgの用量でイブプロフェンを投与するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- アルギニンおよびイブプロフェンの水溶液を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- アルギニンのイブプロフェンに対するモル比が、1:1以下、0.99:1以下、0.98:1以下、0.97:1以下、0.96:1以下、0.95:1以下、0.94:1以下、0.93:1以下、0.92:1以下、0.91:1以下、0.90:1以下、または0.60:1以下から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記患者に平均動脈圧の統計学的に有意な上昇をもたらさない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 該重症患者に対するイブプロフェンの用量が、非重症患者集団に投与した場合に実質的に同等なCmaxおよびAUCをもたらすイブプロフェンの用量の約2倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記重症患者に対するイブプロフェンの用量が400mgであり、25.7μg/mlの約80%〜約125%の平均Cmaxおよび45.9μg.h/mlの約80%〜約125%の平均(AUC)0-4をもたらす、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記重症患者に対するイブプロフェンの用量が800mgであり、60μg/mlの約80%〜約125%の平均Cmaxおよび94μg.h/mlの約80%〜約125%の平均(AUC)0-tをもたらす、請求項6に記載の医薬組成物。
- イブプロフェンの用量が100〜1600mgである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 第一投与レジメンで100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、800mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、2400mg、および3200mgから選択されるイブプロフェンの用量を投与するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 第一投与レジメンで100mg、200mg、400mg、および800mgから選択されるイブプロフェンの用量を投与するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 約4時間毎、約6時間毎、および6時間毎超からなる群より選択される投与間隔で前記患者にイブプロフェンの用量を投与するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- アルギニンとイブプロフェンの水溶液を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
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