JP5827849B2 - N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -sulfonamide and its use as a medicament - Google Patents
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本発明は、式Ｉ
プロテインキナーゼは、その生理学的重要性、多様性、及び遍在性のため、生化学及び医学研究において最も重要で広く研究された酵素ファミリーの１つになっている。現在、約５００種の異なる知られているプロテインキナーゼがある。しかし、ヒトゲノムの３〜４パーセントは、プロテインキナーゼを形成するコードであるため、ヒト体内には何千もの異なる別々のキナーゼがありうる。プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ2+複合体のガンマ−リン酸を前記アミノ酸側鎖に運ぶことによって種々のタンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化に触媒作用を及ぼす働きをする。これらの酵素は、細胞内の大部分のシグナル伝達過程を調節し、それによってタンパク質中のセリン、トレオニン及びチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を通して細胞機能、増殖、分化及び破壊（アポトーシス）を制御している。プロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動及び細胞***を含む多くの細胞機能の鍵となる調節因子であることが研究からわかっている。また、いくつかの癌遺伝子もプロテインキナーゼをコードすることがわかっており、キナーゼが発癌において役割を果たすことが示唆されている。これらの過程は、多くの場合、複雑に互いにかみあった経路によって高度に調節されており、その際、それぞれのキナーゼ自体は、１つ又はそれ以上のキナーゼによって調節されている。結果的に、異常な又は不適当なプロテインキナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態の増加の原因となることがある。 Protein kinases have become one of the most important and widely studied enzyme families in biochemistry and medical research because of their physiological importance, diversity, and ubiquity. There are currently about 500 different known protein kinases. However, since 3-4 percent of the human genome is the code that forms protein kinases, there can be thousands of different kinases in the human body. Protein kinases act to catalyze phosphorylation of amino acid side chains in various proteins by carrying the gamma-phosphate of the ATP-Mg 2+ complex to the amino acid side chains. These enzymes regulate most signal transduction processes in the cell and thereby cell function, proliferation, differentiation and destruction (apoptosis) through reversible phosphorylation of the hydroxyl groups of serine, threonine and tyrosine residues in proteins. Is controlling. Studies have shown that protein kinases are key regulators of many cell functions, including signal transduction, transcriptional regulation, cell motility and cell division. Several oncogenes are also known to encode protein kinases, suggesting that kinases play a role in carcinogenesis. These processes are often highly regulated by complex interdigitated pathways, with each kinase itself regulated by one or more kinases. As a result, abnormal or inappropriate protein kinase activity may be responsible for the increased disease state associated with such abnormal kinase activity.
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的に２つの主要なサブファミリー、チロシン残基をリン酸化するタンパク質チロシンキナーゼ、並びにセリン及びトレオニン残基をリン酸化するタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）に分類される。ＰＳＴＫサブファミリーには、サイクリックＡＭＰ及びサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞***周期プロテインキナーゼ及びその他が含まれる。これらのキナーゼは、通常、細胞質であるか又はおそらくアンカータンパク質によって細胞の粒状画分と会合している。関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨量減少、多くの癌及び他の増殖性疾患のような多くの病理では、異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性が関与しているか又は疑われる。従って、セリン／トレオニンキナーゼ及びそれらの関連するシグナル伝達経路は、薬物設計にとって重要な標的である。 The protein kinase family of enzymes is typically categorized into two major subfamilies, protein tyrosine kinases that phosphorylate tyrosine residues and protein serine / threonine kinases (PSTKs) that phosphorylate serine and threonine residues. . The PSTK subfamily includes cyclic AMP and cyclic GMP dependent protein kinases, calcium and phospholipid dependent protein kinases, calcium and calmodulin dependent protein kinases, casein kinase, cell division cycle protein kinases and others. These kinases are usually cytoplasmic or possibly associated with the particulate fraction of cells by anchor proteins. Many pathologies, such as rheumatoid arthritis, psoriasis, septic shock, bone loss, many cancers and other proliferative diseases, involve or suspect abnormal protein serine / threonine kinase activity. Thus, serine / threonine kinases and their associated signaling pathways are important targets for drug design.
血清／グルココルチコイド調節キナーゼとしても表わされる血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導性キナーゼ又は血清及びグルココルチコイド依存性キナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーを形成している。現在、３つのメンバーが知られており、ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３として表わされる。また、ＳＧＫ−３は、ＳＧＫＬ（ＳＧＫ様）及びＣＩＳＫの名称でも記載される。ＳＧＫ−１は、ラット乳癌細胞株における「前初期遺伝子」として１９９３年に初めて記載された（Webster 等, 1993a; Webster 等, 1993b）。３つのアイソフォームは、タンパク質レベルでそれらの触媒ドメインにおいて少なくとも８０％の相同性を示す。ＳＧＫ−１は、これまで試験されたほとんどすべての組織中で発現されるが、発現されるｍＲＮＡの量は、研究された組織タイプの性質に応じて大きく変化する（Gonzalez-Robayna 等, 1999; Waldegger 等, 1999; Alliston 等, 2000; Klingel 等, 2000; Lang 等, 2000; Loffing 等, 2001; Fillon 等, 2002; Warntges 等, 2002a）。さらに、ＳＧＫ−１ ｍＲＮＡは、いくつかの胚組織で見出される。マウス胚形成中に、ＳＧＫ−１ ｍＲＮＡは、胚の特定組織（脱落膜、卵黄嚢、耳胞）において発達−動的変化（development-dynamic changes）を示し、そして肺芽、脳、心臓、肝臓、胸腺などにおける器官形成中に検出可能である（Lee 等, 2001）。ＳＧＫ−２は、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳の特定領域中のような上皮性組織において最も多量に発現される（Kobayashi 等, 1999）。ＳＧＫ−３は、全ての試験組織で検出され、そして特に成体の心臓及び脾臓中に見出される（Kobayashi 等, 1999; Liu 等, 2000）。 Serum and glucocorticoid-regulated kinase, also expressed as serum / glucocorticoid-regulated kinase, serum and glucocorticoid-inducible kinase, serum and glucocorticoid-inducible kinase or serum and glucocorticoid-dependent kinase form a serine / threonine kinase family. ing. Currently, three members are known and represented as SGK-1, SGK-2 and SGK-3. SGK-3 is also described under the names SGKL (like SGK) and CISK. SGK-1 was first described in 1993 as an “early early gene” in a rat breast cancer cell line (Webster et al., 1993a; Webster et al., 1993b). The three isoforms show at least 80% homology in their catalytic domain at the protein level. SGK-1 is expressed in almost all tissues tested so far, but the amount of mRNA expressed varies greatly depending on the nature of the tissue type studied (Gonzalez-Robayna et al., 1999; Waldegger et al., 1999; Alliston et al., 2000; Klingel et al., 2000; Lang et al., 2000; Loffing et al., 2001; Fillon et al., 2002; Warntges et al., 2002a). Furthermore, SGK-1 mRNA is found in several embryonic tissues. During mouse embryogenesis, SGK-1 mRNA exhibits development-dynamic changes in specific tissues of the embryo (decidual membrane, yolk sac, otocyst) and lung bud, brain, heart, liver It can be detected during organogenesis in the thymus, etc. (Lee et al., 2001). SGK-2 is most abundantly expressed in epithelial tissues such as in kidney, liver, pancreas, and specific regions of the brain (Kobayashi et al., 1999). SGK-3 is detected in all test tissues and is particularly found in the adult heart and spleen (Kobayashi et al., 1999; Liu et al., 2000).
多くの他のキナーゼに対するＳＧＫの顕著な特徴は、分子の転写、細胞局在化及び酵素的活性化（Firestone 等, 2003）の緊縮刺激依存性調節（stringent stimulus-dependent
regulation）に基づいている。ＳＧＫ−１を誘導して活性化するために、さまざまな刺激が知られている。それらには、ミネラルコルチコイド（Brennan 及び Fuller, 2000; Shigaev 等, 2000; Bhargava 等, 2001）、ゴナドトロピン（Richards 等, 1995; Gonzalez-Robayna 等, 2000）、１,２５（ＯＨ）２Ｄ３（Akutsu 等, 2001）、ｐ５３、浸透性、低張性及び細胞体積変化（Waldegger 等, 1997; Klingel 等, 2000; Waldegger 等, 2000; Rozansky 等, 2002; Warntges 等, 2002a）、サイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ−アルファ（Cooper 等, 2001）又はＴＧＦ−ベータ（Kumar 等, 1999; Waldegger 等; 1999; Lang 等, 2000）によるものが含まれる。さらなる増殖依存性シグナル伝達経路において、ＳＧＫは、血清（Webster 等, 1993a）、インスリン及びＩＧＦ−１（Kobayashi 及び Cohen, 1999; Park 等, 1999; Perrotti 等, 2001）、ＦＳＨ（Alliston 等, 1997）、線維芽細胞及び血小板由来成長因子（Davies 等, 2000）、Ｅｒｋシグナル伝達カスケードの活性化剤（Hayashi 等, 2001）並びにＴＰＡ（Mizuno 及び Nishida, 2001）によって誘導される。また、ＳＧＫ−１は、病理学的変化、例えば虚血性脳損傷（Imaizumi 等, 1994）、ウイルス性肝炎（Fillon 等, 2002）、肺線維症（Warntges 等, 2002b）又は心筋線維症（Funder 2001）においても活性化されることが知られている。
The striking features of SGK for many other kinases are stringent stimulus-dependent regulation of molecular transcription, cellular localization and enzymatic activation (Firestone et al., 2003).
regulation). Various stimuli are known for inducing and activating SGK-1. These include mineralcorticoids (Brennan and Fuller, 2000; Shigaev et al., 2000; Bhargava et al., 2001), gonadotropins (Richards et al., 1995; Gonzalez-Robayna et al., 2000), 1,25 (OH) 2D3 (Akutsu et al., 2001), p53, permeability, hypotonicity and cell volume changes (Waldegger et al., 1997; Klingel et al., 2000; Waldegger et al., 2000; Rozansky et al., 2002; Warntges et al., 2002a), cytokines such as GM-CSF and TNF -Alpha (Cooper et al., 2001) or TGF-beta (Kumar et al., 1999; Waldegger et al .; 1999; Lang et al., 2000). In further growth-dependent signaling pathways, SGK is expressed in serum (Webster et al., 1993a), insulin and IGF-1 (Kobayashi and Cohen, 1999; Park et al., 1999; Perrotti et al., 2001), FSH (Alliston et al., 1997). Induced by fibroblasts and platelet-derived growth factor (Davies et al., 2000), activators of the Erk signaling cascade (Hayashi et al., 2001) and TPA (Mizuno and Nishida, 2001). SGK-1 is also associated with pathological changes such as ischemic brain injury (Imaizumi et al., 1994), viral hepatitis (Fillon et al., 2002), pulmonary fibrosis (Warntges et al., 2002b) or myocardial fibrosis (Funder 2001). ) Is also known to be activated.
ＳＧＫ−１を、その機能性形態に転換するためにはリン酸化による活性化が必要である。これは、ホスファチジルイノシトール３（ＰＩ−３）キナーゼ及びホスホイノシチド３−依存性キナーゼＰＤＫ１及びＰＤＫ２を含むシグナル伝達カスケードが介在している。ＰＩ−３キナーゼシグナル伝達経路によるＳＧＫ−１の活性化は、インスリン、ＩＧＦ及び成長因子に対する応答であることが知られている。活性化するには、２つのアミノ酸残基、Ｔ−ループ上のトレオニン256及びタンパク質の疎水性モチーフのセリン422のリン酸化が必要である。トレオニン256のリン酸化は、ＰＤＫ１が介在しており、セリン422のリン酸化は、推定上のＰＤＫ２によって触媒化されるはずであり、これはまだ知られていない（Kobayashi 及び Cohen, 1999; Park 等, 1999; Biondi 等, 2001）。 Activation by phosphorylation is required to convert SGK-1 to its functional form. This is mediated by a signaling cascade involving phosphatidylinositol 3 (PI-3) kinase and phosphoinositide 3-dependent kinases PDK1 and PDK2. SGK-1 activation by the PI-3 kinase signaling pathway is known to be a response to insulin, IGF and growth factors. Activation requires phosphorylation of two amino acid residues, threonine 256 on the T-loop and serine 422 , a hydrophobic motif of the protein. Phosphorylation of threonine 256 is mediated by PDK1, and phosphorylation of serine 422 should be catalyzed by putative PDK2, which is not yet known (Kobayashi and Cohen, 1999; Park et al. 1999; Biondi et al. 2001).
ＳＧＫの機能については、細胞膜チャネルにおけるＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３の調節作用を示す一連の研究がある。それにより、腎臓尿細管におけるミネラルコルチコイド調節Ｎａ+再吸収の主な輸送体、上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）は、ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３の標的であることがわかった（Alvarez de la Rosa 等, 1999; Boehmer 等, 2000; Wagner 等, 2001; Wang 等, 2001; Faletti 等, 2002; Friedrich 等, 2003）。ＥＮａＣ及びＳＧＫの相互作用は、直接リン酸化によるものではなく（Lang 等, 2000）、ＳＧＫによるリン酸化の結果としてユビキチンリガーゼＮｅｄｄ４−２の不活化によるものである(Debonneville 等, 2001; Snyder 等, 2002）。その結果、細胞膜中のＥＮａＣの量及び滞留時間が増加する（Staub 等, 1997; Alvarez de la Rosa 等, 1999; Wagner 等, 2001）。また、多くの実験では、ＲＯＭＫ１がＳＧＫの分子標的であることが示されている。しかし、ＲＯＭＫ１は、ＳＧＫによって直接調節されないが、中間分子として「Ｎａ+／Ｈ+交換調節因子２」（ＮＨＥＲＦ２）を必要とする（Shenolikar 及び Weinmann, 2001; Yun, 2003）。同じ機構は、ＳＧＫの別の標的分子、Ｎａ4ＹＨ+輸送体ＮＨＥ３に適用される（Yun 等, 2002）。さらに、また、アフリカツメガエル卵母細胞の実験では、ＳＧＫがＫｖ１．３チャネル依存性Ｋ+電流に影響を与えることが示されている（Gamper 等, 2002; Warntges 等, 2002a）。また、ＳＧＫは、アミノ酸輸送体ＳＮ１及び４２Ｆ／ＬＡＴを調節することが報告された（Wagner 等, 2000; Bohmer 等, 2003a, b）。また、ＳＧＫ−１は、細胞増殖及び電解質恒常性において役割を果たすことも示されている（Loffing 等, 2006; McCormick 等, 2005; Vallon 等, 2005; Vallon and Lang, 2005; Lang 等, 2003）。ＳＧＫ−１は、疾患状態の原因となるいくつかの細胞機構を調節すると考えられる。例えば、ＳＧＫ−１は、糖尿病性腎症におけるフィブロネクチン形成に介在することが示されている（Feng 等, 2005）。また、ＳＧＫ１は、腎臓及び心臓血管疾患におけるインスリン、ＩＧＦ−１及びアルドステロン誘導Ｎａ+貯留に介在することも示されている（McCormick 等, 2005; Vallon 等, 2005; Lang 等, 2003）。さらに、ＳＧＫ−１は、組織因子（ＴＦ）の転写及び凝固促進活性の誘導（BelAiba 等, 2006）、並びにＩＧＦ−１介在性細胞増殖の調節に関与することが示されている（Henke 等, 2004）。 Regarding the function of SGK, there are a series of studies showing the regulatory action of SGK-1, SGK-2 and SGK-3 in cell membrane channels. Thereby, the main transporter of mineralocorticoid-regulated Na + reabsorption in the renal tubule, the epithelial Na + channel (ENaC) was found to be a target for SGK-1, SGK-2 and SGK-3 ( Alvarez de la Rosa et al., 1999; Boehmer et al., 2000; Wagner et al., 2001; Wang et al., 2001; Faletti et al., 2002; Friedrich et al., 2003). The interaction of ENaC and SGK is not due to direct phosphorylation (Lang et al., 2000) but is due to inactivation of the ubiquitin ligase Nedd4-2 as a result of phosphorylation by SGK (Debonneville et al., 2001; Snyder et al. 2002). As a result, the amount of ENaC and the residence time in the cell membrane increase (Staub et al., 1997; Alvarez de la Rosa et al., 1999; Wagner et al., 2001). Many experiments have shown that ROMK1 is a molecular target of SGK. However, ROMK1 is not directly regulated by SGK, but requires “Na + / H + exchange regulator 2” (NHERF2) as an intermediate molecule (Shenolikar and Weinmann, 2001; Yun, 2003). The same mechanism applies to another target molecule of SGK, the Na 4 YH + transporter NHE3 (Yun et al., 2002). In addition, experiments with Xenopus oocytes have shown that SGK affects Kv1.3 channel-dependent K + current (Gamper et al., 2002; Warntges et al., 2002a). SGK was also reported to regulate amino acid transporters SN1 and 42F / LAT (Wagner et al., 2000; Bohmer et al., 2003a, b). SGK-1 has also been shown to play a role in cell proliferation and electrolyte homeostasis (Loffing et al., 2006; McCormick et al., 2005; Vallon et al., 2005; Vallon and Lang, 2005; Lang et al., 2003). . SGK-1 is thought to regulate several cellular mechanisms responsible for disease states. For example, SGK-1 has been shown to mediate fibronectin formation in diabetic nephropathy (Feng et al., 2005). SGK1 has also been shown to mediate insulin, IGF-1 and aldosterone-induced Na + retention in kidney and cardiovascular disease (McCormick et al., 2005; Vallon et al., 2005; Lang et al., 2003). Furthermore, SGK-1 has been shown to be involved in the induction of tissue factor (TF) transcription and procoagulant activity (BelAiba et al., 2006) and the regulation of IGF-1-mediated cell proliferation (Henke et al., 2004).
骨関節炎（ＯＡ）は、最も一般的な変形性関節症の１つであり、そして進行期には関節機能が失われる。疾病の慢性経過中に、関節軟骨が、下にある骨組織まで破壊され、罹患患者では関節置換手術が必要となる。また、軟骨の破壊に加えて、滑膜及び靭帯の病理学的変化を観察することもできる。疾患は、関節リウマチにおける様な炎症過程を一次的に伴うが、それとは異なる。疾患の正確な原因は、まだ知られていないが、代謝的変化、機械的ストレス、遺伝的障害又は関節損傷のようないくつかの要因が問題になる。最初の誘因にかかわらず、関節軟骨の退化は、ＯＡの一般的な病理学的特徴として現れる。ＯＡの病理学的状態の鍵となる特徴は、コラーゲン及びプロテオグリカンのタンパク質分解切断である。同化修復機構、細胞の再分化又は細胞死のような多くの他の過程が同時に起こる。これらの過程の根底にある正確な分子機構は、まだ十分に理解されていない。 Osteoarthritis (OA) is one of the most common osteoarthritis, and joint function is lost in the advanced stage. During the chronic course of the disease, articular cartilage is destroyed down to the underlying bone tissue, and affected patients require joint replacement surgery. In addition to the destruction of cartilage, pathological changes in the synovium and ligaments can also be observed. The disease is primarily accompanied by an inflammatory process like in rheumatoid arthritis, but it is different. The exact cause of the disease is not yet known, but several factors such as metabolic changes, mechanical stress, genetic disorders or joint damage are problematic. Regardless of the initial trigger, degeneration of articular cartilage appears as a common pathological feature of OA. A key feature of the pathological state of OA is the proteolytic cleavage of collagen and proteoglycans. Many other processes occur simultaneously, such as anabolic repair mechanisms, cell redifferentiation or cell death. The exact molecular mechanisms underlying these processes are not yet fully understood.
成人軟骨の健康な機能は、高い圧力に対する耐性だけでなく組織の必要な弾性の両方を備えたその独特な生体力学的性質によって生み出される。決定的な要因は、軟骨組織の特別な組織である。他のほとんどの組織と異なり、軟骨細胞は、直接接触することなく、細胞外基質（ＥＣＭ）中に互いに別々に埋め込まれている。このＥＣＭの巨大分子は、関節軟骨及び関節の活動能力（viability）を保証する。ＥＣＭの基本構造は、コラーゲンタイプＩＩ、ＩＸ及びＸＩの原線維によって形成されたネットワークからなる。プロテオグリカン、主としてアグリカンが、ＥＣＭ中に埋め込まれて極めて高浸透性の水結合能力を生み出している。コラーゲン骨格鎖の性質に関連して生成される水圧は、軟骨の特異的な性質を保証する。ＯＡの病因の主な特徴は、軟骨のＥＣＭ及び関節軟骨組織の損失である。罹患した関節の機能は、この機構によって制限されるか又は失われる。さらに、疾患の症状進行中に疼痛のような種々の症状パラメーターが現れる。骨関節炎のための現在の治療は、主に症状の不満の緩和に限られている。軟骨変性を減らす、薬物に基づく原因治療は、現在の知識では不可能である。従って、骨関節炎の予防及び／又は治療法のための新規薬物が大いに必要とされている。 The healthy function of adult cartilage is created by its unique biomechanical properties that provide both the resistance to high pressure as well as the necessary elasticity of the tissue. The decisive factor is the special tissue of the cartilage tissue. Unlike most other tissues, chondrocytes are embedded separately from each other in the extracellular matrix (ECM) without direct contact. This ECM macromolecule guarantees the viability of articular cartilage and joints. The basic structure of the ECM consists of a network formed by collagen types II, IX and XI fibrils. Proteoglycans, mainly aggrecan, are embedded in the ECM, creating a very highly permeable water binding capacity. The hydraulic pressure generated in connection with the nature of the collagen skeletal chain ensures the specific properties of cartilage. The main features of the pathogenesis of OA are cartilage ECM and articular cartilage tissue loss. The function of the affected joint is limited or lost by this mechanism. In addition, various symptom parameters such as pain appear during the progression of disease symptoms. Current treatments for osteoarthritis are mainly limited to relief of symptom dissatisfaction. Drug-based causal treatment that reduces cartilage degeneration is not possible with current knowledge. Accordingly, there is a great need for new drugs for the prevention and / or treatment of osteoarthritis.
健康な及び変性した／変性している軟骨からの全細胞ＲＮＡのサンプルの比較遺伝子発現分析を通して変性した／変性している骨関節炎の軟骨中ではＳＧＫ−１が発現されるが、健康な関節軟骨では検出不可能であることが示されている（Bartnik 等, 2006）。さらに、さらなる実験により退行性軟骨病変の病因において原因となるＳＧＫの関連性の証拠が得られた（Bartnik 等, 2006）。それらの研究の結論として、ＳＧＫ−１は、軟骨の病理学的状態において、例えば関節リウマチ又は骨関節炎に関して、特に骨関節炎に関して明確に関与しており、従って軟骨退化過程を誘導する鍵分子に相当する。ＳＧＫファミリーメンバー間の高い相同性のため、これはＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３にも適用されると考えられる。 SGK-1 is expressed in degenerated / degenerated osteoarthritic cartilage through comparative gene expression analysis of samples of total cellular RNA from healthy and degenerated / degenerated cartilage, but healthy articular cartilage Have been shown to be undetectable (Bartnik et al., 2006). In addition, further experiments have provided evidence of a causal association of SGK in the pathogenesis of degenerative cartilage lesions (Bartnik et al., 2006). As a conclusion of those studies, SGK-1 is clearly involved in the pathological state of cartilage, for example with regard to rheumatoid arthritis or osteoarthritis, in particular with respect to osteoarthritis, and thus represents a key molecule that induces the cartilage degeneration process To do. Due to the high homology between SGK family members, this would also apply to SGK-2 and SGK-3.
これらの関係が同定されたことにより、知られている試験方法によってＳＧＫの活性及び／又はＳＧＫのレベルにおける潜在的薬物の効果を測定することによる退行性軟骨病変の予防又は治療法のための薬物の発見が可能となる。変形性関節症の病因における原因となるＳＧＫの関連性から、軟骨の正常な細胞生理の修復のための調節機構を標的とする治療薬に焦点を合わせた調査が可能となる。マウス胚の関節では、肥大軟骨細胞中でＳＧＫ−１ ｍＲＮＡが特異的に検出されたが、増殖細胞中では検出されなかった。骨格の発達及び軟骨内骨化のこのモデルにおけるＳＧＫ−１の役割から、軟骨中のＳＧＫ−１の自然発生は、軟骨の合成及び維持と関係ないが、変調（肥大）及び退化ではその機能を発揮することがわかる。従って、骨関節炎の軟骨におけるＳＧＫ−１の発現は、ＯＡの病理を生じる又は促進する過程である。その調節性のため、ＳＧＫ−１は、軟骨における初期の病理学的変化を誘導するだけでなくその後の退化活性についても鍵分子であるはずである。従って、ＳＧＫ−１は、骨関節炎における薬理学的介入のための非常に重要な標的である。 With these relationships identified, drugs for the prevention or treatment of degenerative cartilage lesions by measuring SGK activity and / or the effect of potential drugs on the level of SGK by known test methods Can be discovered. The relevance of SGK, which is responsible for the pathogenesis of osteoarthritis, enables investigations that focus on therapeutic agents that target regulatory mechanisms for the repair of normal cell physiology of cartilage. In mouse embryo joints, SGK-1 mRNA was specifically detected in hypertrophic chondrocytes, but not in proliferating cells. Due to the role of SGK-1 in this model of skeletal development and endochondral ossification, the spontaneous generation of SGK-1 in cartilage is unrelated to cartilage synthesis and maintenance, but its function in modulation (hypertrophy) and degeneration You can see that it works. Thus, expression of SGK-1 in osteoarthritic cartilage is a process that produces or promotes OA pathology. Due to its regulatory nature, SGK-1 should be a key molecule not only for inducing early pathological changes in cartilage but also for its subsequent degenerative activity. SGK-1 is therefore a very important target for pharmacological intervention in osteoarthritis.
軟骨の分化中のＳＧＫ−１の機能を詳しく研究するために、ヒトＳＧＫ−１をマウスのＡＴＤＣ５細胞中で過剰発現させた。これらの実験では、ＳＧＫ−１の過剰発現によって、軟骨合成の阻害が生じることがはっきりと示された。アルシアンブルーで染色したプロテオグリカン及びアグリカンｍＲＮＡの量は、いずれも有意に低減された。しかしながら、キナーゼ欠損ＳＧＫ−１形態は、これらのパラメーターにおいて陰性効果を有しなかった。ＯＡ罹患した関節軟骨におけるＳＧＫ−１の効果に関して、これらの実験からいくつかの結論を導くことができる。一方、ＳＧＫ−１を発現する軟骨細胞は、組織の機能について必須であるプロテオグリカンのような細胞外マトリックスをもはや十分に合成することができない。もう一方で、軟骨細胞は、アグリカンのような遺伝子の発現を高めることによって退化過程の補償又は修復を阻害する。そのため、潜在的原因としてＳＧＫ−１の機能及びＯＡ病理の中心となる要因が確認される。従って、ＳＧＫ−１は、退行性軟骨病変、特に骨関節炎を治療する新規薬物を開発するための非常に重要な標的分子に相当する。 In order to study in detail the function of SGK-1 during cartilage differentiation, human SGK-1 was overexpressed in mouse ATDC5 cells. These experiments clearly showed that SGK-1 overexpression resulted in inhibition of cartilage synthesis. The amounts of proteoglycan and aggrecan mRNA stained with Alcian blue were both significantly reduced. However, the kinase-deficient SGK-1 form had no negative effect on these parameters. Several conclusions can be drawn from these experiments regarding the effects of SGK-1 in OA-affected articular cartilage. On the other hand, chondrocytes expressing SGK-1 can no longer fully synthesize extracellular matrices such as proteoglycans that are essential for tissue function. On the other hand, chondrocytes inhibit the compensation or repair of the degenerative process by increasing the expression of genes such as aggrecan. Therefore, SGK-1 function and a factor that is the center of OA pathology are confirmed as potential causes. SGK-1 therefore represents a very important target molecule for developing new drugs to treat degenerative cartilage lesions, especially osteoarthritis.
上で概説した種々の生理学的過程についてＳＧＫ−１の関連性からみて、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、ＳＧＫ−１活性が関与する、又は不適切なＳＧＫ−１活性に関連する、又はＳＧＫ−１によるシグナル伝達の阻害、調節若しくは調整が医師によって望まれる種々の疾患状態、例えば骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定に続く軟骨融解を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性の血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程の治療法及び予防法（prophylaxis）を含む治療に使用することができる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、並びに慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛（amputation pain）、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛（post-herpes zoster neuralgia）を含む疼痛の治療に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、腫瘍細胞の増殖及び腫瘍転移を阻害するための腫瘍療法に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛並びに骨代謝の障害の治療に使用することもできる。さらに、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍の治療、耳鳴の治療、細菌感染の治療及び抗感染療法、学習能力及び注意力の向上、細胞の老化及びストレスを防止し、それによる高齢者の平均余命及び健康の増進、てんかんを含む神経細胞の興奮性状態、緑内障又は白内障の治療、並びに異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症（hypoproconvertinaemia）、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症（Stuart-Prower defect）、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害（immunokoagulopathy）又は複合凝固障害を含む凝固障害の治療に使用することができる。 In view of the relevance of SGK-1 for the various physiological processes outlined above, inhibitors of SGK-1 such as the compounds of the present invention may involve SGK-1 activity or inappropriate SGK-1 activity. Various disease states related to, or desired by a physician to inhibit, modulate or modulate signaling by SGK-1, such as osteoarthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondylosis, joint trauma and meniscal or patella injury Or degenerative joint disorders and degenerative cartilage lesions including cartilage melting following long-term joint fixation after ligament tears, connective tissue disorders such as collagen disease, periodontal disorders, wound healing disorders, diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic nerves Disorders, diabetes including diabetic angiopathy and microangiopathy, obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cerebral infarction, cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy Cardiovascular disease including heart failure, arteriosclerosis, glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, kidney disease including nephropathy and electrolyte discharge disorder, and cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrotic pancreatitis, rheumatism, arthritis, gout, Used for treatment including treatment and prophylaxis of all types of fibrosis and inflammatory processes including Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerosing dermatitis, cystic fibrosis, scarring and Alzheimer's disease can do. In addition, inhibitors of SGK-1, such as the compounds of the present invention, may also cause acute pain, such as post-traumatic pain, post-surgical pain, pain associated with acute gout attacks, and acute pain after surgical treatment of the mandible, and Chronic pain, eg pain associated with chronic musculoskeletal diseases, back pain, pain associated with osteoarthritis or rheumatoid arthritis, pain associated with inflammation, amputation pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with neuritis Used to treat pain, including pain associated with cancer, sarcoma, pain associated with AIDS, pain associated with chemotherapy, trigeminal neuralgia, headache, migraine, neuropathic pain, post-herpes zoster neuralgia You can also SGK-1 inhibitors such as the compounds of the present invention can also be used in tumor therapy to inhibit tumor cell growth and tumor metastasis. In addition, inhibitors of SGK-1 such as the compounds of the present invention may cause chronic disorders of the motor system, such as inflammatory, immunologically or metabolically related acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and bone. It can also be used to treat metabolic disorders. In addition, inhibitors of SGK-1, such as the compounds of the present invention, are particularly useful in the treatment of stress-induced forms of peptic ulcer, tinnitus treatment, bacterial infection treatment and anti-infection therapy, learning ability and attention. Improvement, prevention of cellular aging and stress, thereby improving life expectancy and health of the elderly, neuronal excitability, including epilepsy, glaucoma or cataract treatment, and abnormal fibrinogenemia, low proconvertin blood Coagulation including hypoproconvertinaemia, type B hemophilia, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumptive coagulopathy, fibrinolysis, immunocoagulopathy or complex coagulopathy Can be used to treat disorders.
ＳＧＫの生理学的役割についてさらなる詳細は、例えば、前述の文献の論文に見出すことができ、それらの詳細は、以下の通りである。 Further details about the physiological role of SGK can be found, for example, in the articles of the aforementioned literature, the details of which are as follows.
従って、ＳＧＫによってシグナル伝達を特異的に阻害、調節又は調整する小さな化合物の同定は、望ましく、そして本発明の目的である。しかし、このような阻害剤は、有効なＳＧＫ阻害剤である他に、さらに有益な性質、例えば高い生物学的利用能、血漿及び肝臓中における安定性、並びに阻害又は活性化を意図しない他のキナーゼ又は受容体に対する選択性を有することが望ましい。従って、本発明の目的は、病理学的状況においてＳＧＫの異常活性を効果的に阻害し、そしてさらに有益な性質、例えば高い生物学的利用能、血漿及び肝臓における安定性、並びにアゴニスト又はアンタゴニストのような影響を及ぼすことを意図しない他のキナーゼ及び受容体に対する選択性を有するＳＧＫ阻害剤を提供することである。 Thus, the identification of small compounds that specifically inhibit, modulate or modulate signal transduction by SGK is desirable and an object of the present invention. However, such inhibitors are not only effective SGK inhibitors, but also other beneficial properties such as high bioavailability, stability in plasma and liver, and others that are not intended for inhibition or activation. It is desirable to have selectivity for kinases or receptors. Accordingly, the object of the present invention is to effectively inhibit the abnormal activity of SGK in pathological situations and to further benefit properties such as high bioavailability, stability in plasma and liver, and agonists or antagonists. It is to provide an SGK inhibitor having selectivity for other kinases and receptors that are not intended to have such an effect.
この目的は、優れたＳＧＫ−１阻害活性を示し、そして高い生物学的利用能並びに血漿及び肝臓における安定性を有する望ましい物質である式Ｉの新規化合物を提供することによって達成される。 This object is achieved by providing novel compounds of formula I which are desirable substances that exhibit excellent SGK-1 inhibitory activity and have high bioavailability and stability in plasma and liver.
従って、本発明の主題は、その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉ
Ａｒは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
The subject of the present invention is therefore the formula I in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any proportion.
Ar is a 5- or 6-membered monocycle containing phenyl and 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of the formula aromatic heterocycles, all of which are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0, 1 and 2;
R1 is hydrogen, —N (R11) —R12, —N (R13) —C (O) —R14, —N (R13) —S (O) 2 —R15, —N (R13) —C (O). -NH-R14, -C (O) -N (R16) -R17, -CN, (C 1 -C 4) - alkyl and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -O-R18 That;
R2 is selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O - (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl -, -N (R19) -R20, -N ( R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, -C (O) -N (R23) -R24 And a sequence consisting of -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Or 1 which contains different ring heteroatoms and is unsubstituted or selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN. Can form 5- to 8-membered unsaturated rings substituted by one or more identical or different substituents;
R11 and R12 are hydrogen independently of one another, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) -Selected from the series consisting of cycloalkyl,
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to seven-membered saturated heterocycle;
Ｒ１３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
R13 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R14 and R15 are each independently (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl Selected from the series consisting of alkyl, phenyl, — (C 1 -C 4 ) -alkyl-phenyl, Het and — (C 1 -C 4 ) -alkyl-Het, wherein phenyl and Het are all unsubstituted Is or is substituted by one or more identical or different substituents R30;
R16 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R17 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -Het, phenyl and Het wherein, all or which is unsubstituted or substituted 1 Substituted by one or more identical or different substituents R30;
Or R16 and R17 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R16 and R17, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to seven-membered saturated heterocycle;
R18 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R19 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R20 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -Het, phenyl and Het wherein, all or which is unsubstituted or substituted 1 Substituted by one or more identical or different substituents R30;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to seven-membered saturated heterocycle;
R21 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - selected from the series consisting of cycloalkyl That;
R23 and R24 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is monocyclic 4 to 7 membered saturated, partially unsaturated bonded via a ring carbon atom. Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Wherein all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group.
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
例えば基、置換基、又は数のような構成要素が式Ｉの化合物中で数回存在することができる場合、それらはすべて互いに独立しており、そして各場合、記載された意味のいずれかを有し、そしてそれらは、各場合、すべての他のこのような要素と同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。 When components such as groups, substituents or numbers can occur several times in a compound of formula I, they are all independent of each other and in each case have any of the meanings described. And they can in each case be the same or different from all other such elements. For example, the alkyl groups in the dialkylamino group can be the same or different.
アルキル基、すなわち飽和炭化水素基は、線状（直鎖）又は分枝状であることができる。また、これは、それらの基が他の基、例えば−Ｏ−アルキル基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＯＨ−置換されたアルキル基（−アルキル−ＯＨ基、ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５、６、７若しくは８個、又は１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは１個、又は１個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、２,２−ジメチルヘキシル、３,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ヘプチル並びにｎ−オクチルを含むオクチルである。−Ｏ−アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。 Alkyl groups, ie saturated hydrocarbon groups, can be linear (straight chain) or branched. This is also because these groups are part of other groups such as -O-alkyl groups (alkyloxy groups, alkoxy groups) or OH-substituted alkyl groups (-alkyl-OH groups, hydroxyalkyl groups). It also applies in some cases. Depending on the respective definition, the number of carbon atoms in the alkyl group is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, or 1, 2, 3, 4, 5 or 6, or 1, It can be 2, 3 or 4, or 1, 2 or 3, or 1 or 1, or 1. Examples of alkyl are propyl including methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, n-butyl, sec-butyl, butyl including isobutyl and tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, isopentyl, neopentyl and tert-pentyl. Pentyl, n-hexyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, hexyl including 3-methylpentyl and isohexyl, heptyl and octyl including n-octyl. Examples of —O-alkyl groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy.
個々の化合物が十分に安定であり、そして薬学的活性化合物として適切であれば、置換されたアルキル基は、あらゆる位置で置換されることができる。特定の基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、そして薬学的活性化合物として適切である必要条件は、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して一般に適用される。他のすべての置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されることができるアルキル基は、フッ素置換基によって非置換である、すなわちフッ素置換基を担持しないか、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、若しくは１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基によって、若しくは１、２又は３個のフッ素置換基によって置換されることができ、そしてそれらはあらゆる位置にあることができる。例えば、フルオロ置換されたアルキル基において、１つ又はそれ以上のメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を担持してトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は１つ又はそれ以上のメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２個のフッ素置換基を担持してジフルオロメチレン基として存在することができる。また、フッ素による基の置換に関する説明は、基が他の置換基をさらに担持する、及び／又は別の基、例えば−Ｏ−アルキル基の一部である場合にも適用される。フルオロ置換されたアルキル基の例は、−ＣＦ3（トリフルオロメチル）、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆである。フルオロ置換された−Ｏ−アルキル基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ3）、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。一般に１つ又はそれ以上のフッ素置換基を含むことができるアルキル基であることができる式Ｉの化合物中のすべての基又は置換基に関して、基又は置換基の定義に含まれうるフッ素置換されたアルキルを含む基又は置換基の例として、基ＣＦ3（トリフルオロメチル）、又はＣＦ3−Ｏ−のような個々の基を記載することができる。 A substituted alkyl group can be substituted at any position, provided that the individual compound is sufficiently stable and suitable as a pharmaceutically active compound. The requirements that certain groups and compounds of formula I are sufficiently stable and suitable as pharmaceutically active compounds generally apply with respect to the definition of all groups in compounds of formula I. Independent of all other substituents, an alkyl group that can be substituted by one or more fluorine substituents is unsubstituted by the fluorine substituent, ie does not carry a fluorine substituent, or For example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 fluorine substituents, or 1, 2, 3, 4 or 5 fluorine substituents, or 1, 2 Or it can be substituted by three fluorine substituents and they can be in any position. For example, in a fluoro-substituted alkyl group, one or more methyl groups can each be present as a trifluoromethyl group bearing three fluorine substituents and / or one or more Each methylene group (CH 2 ) can be present as a difluoromethylene group carrying two fluorine substituents. The explanation for the substitution of a group by fluorine also applies when the group further bears another substituent and / or is part of another group, for example an -O-alkyl group. Examples of fluoro-substituted alkyl group, -CF 3 (trifluoromethyl), - CHF 2, -CH 2 F, -CHF-CF 3, -CHF-CHF 2, -CHF-CH 2 F, -CH 2 -CF 3, -CH 2 -CHF 2, -CH 2 -CH 2 F, -CF 2 -CF 3, -CF 2 -CHF 2, -CF 2 -CH 2 F, -CH 2 -CHF-CF 3, -CH 2 -CHF-CHF 2, -CH 2 -CHF-CH 2 F, -CH 2 -CH 2 -CF 3, -CH 2 -CH 2 -CHF 2, -CH 2 -CH 2 -CH 2 F, -CH 2 -CF 2 -CF 3, -CH 2 -CF 2 -CHF 2, -CH 2 -CF 2 -CH 2 F, -CHF-CHF-CF 3, -CHF-CHF-CHF 2, -CHF- CHF-CH 2 F, -CHF- CH 2 -CF 3, -CHF-CH 2 -CHF 2, -CHF-CH 2 - H 2 F, -CHF-CF 2 -CF 3, -CHF-CF 2 -CHF 2, -CHF-CF 2 -CH 2 F, -CF 2 -CHF-CF 3, -CF 2 -CHF-CHF 2, -CF 2 -CHF-CH 2 F, -CF 2 -CH 2 -CF 3, -CF 2 -CH 2 -CHF 2, -CF 2 -CH 2 -CH 2 F, -CF 2 -CF 2 -CF 3 , —CF 2 —CF 2 —CHF 2 or —CF 2 —CF 2 —CH 2 F. Examples of fluoro-substituted -O- alkyl groups are trifluoromethoxy (-OCF 3), 2,2,2-trifluoroethoxy, a pentafluoroethoxy and 3,3,3-trifluoro-propoxy. In general, for all groups or substituents in the compounds of formula I that can be alkyl groups that can contain one or more fluorine substituents, fluorine-substituted can be included in the group or substituent definition. As examples of groups or substituents containing alkyl, the groups CF 3 (trifluoromethyl) or individual groups such as CF 3 —O— can be mentioned.
アルキル基に関する上記の説明は、式Ｉの化合物中の基の定義において、２つの隣接基に結合される、又は２つの基に結合される、そして置換されたアルキル基のアルキル部分の場合のように二価のアルキル基（アルカンジイル基）としてみなすことができるアルキル基に対して同様に適用される。従って、このような基は、線状又は分枝状であることもでき、隣接基に対する結合は、あらゆる位置にあることができ、そして同じ炭素原子から又は異なる炭素原子から始まることができ、そしてそれらは非置換であるか又は他のすべての置換基と独立してフッ素置換基によっても置換されることができる。このような二価のアルキル基の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基、又は１若しくは２個のフッ素置換基を含むことができるフルオロ置換されたアルカンジイル基の例は、例えば、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦである。 The above explanation for alkyl groups is as in the definition of groups in compounds of formula I as in the case of the alkyl part of a substituted alkyl group attached to or attached to two adjacent groups. The same applies to alkyl groups that can be regarded as divalent alkyl groups (alkanediyl groups). Thus, such groups can also be linear or branched, the bond to adjacent groups can be in any position, and can start from the same carbon atom or from different carbon atoms, and They can be unsubstituted or substituted by fluorine substituents independently of all other substituents. Examples of such divalent alkyl groups, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3 ) 2 -, - CH (CH 3) -CH 2 -, - CH 2 -CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -CH 2 -, - CH 2 -C (CH 3) 2 - with is there. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 fluorine substituents, or 1, 2, 3 or 4 fluorine substituents, or a fluoro-substituted alkane which can contain 1 or 2 fluorine substituents examples of diyl group, for example, -CF 2 -, - CHF - , - CHF-CHF 2 -, - CHF-CHF -, - CH 2 -CF 2 -, - CH 2 -CHF -, - CF 2 -CF 2 -, - CF 2 -CHF - , - CH 2 -CHF-CF 2 -, - CH 2 -CHF-CHF -, - CH 2 -CH 2 -CF 2 -, - CH 2 -CH 2 -CHF-, -CH 2 -CF 2 -CF 2 -, - CH 2 -CF 2 -CHF -, - CHF-CHF-CF 2 -, - CHF-CHF-CHF -, - CHF-CH 2 -CF 2 -, - CHF -CH 2 -CHF -, - CHF- CF 2 -CF 2 -, - CHF-CF 2 -CHF , -CF 2 -CHF-CF 2 - , - CF 2 -CHF-CHF -, - CF 2 -CH 2 -CF 2 -, - CF 2 -CH 2 -CHF -, - CF 2 -CF 2 -CF 2 - or -CF 2 -CF 2 -CHF.
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７個であることができる。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。他のすべての置換基と独立して１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されることができるシクロアルキルは、アルキル置換基によって非置換である、すなわちアルキル置換基を担持しないか、又は、例えば１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって例えばメチル基によって置換されることができ、それらの置換基は、あらゆる位置にあることができる。このようなアルキル置換されたシクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２,３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシルである。他のすべての置換基と独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されることができるシクロアルキル基は、フッ素置換基によって非置換である、すなわちフッ素置換基を担持しないか、又は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、若しくは１、２、３、４、５若しくは６のフッ素置換基によって、若しくは１、２若しくは３個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換基は、シクロアルキル基のあらゆる位置にあることができ、そしてアルキル置換基中にあることもできる。フルオロ置換されたシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。また、シクロアルキル基は、フッ素及びアルキルによって同時に置換されることもできる。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチルである。本発明の一実施態様において、このような基のいずれか１つ又はそれ以上の場合における−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、他のすべての場合と独立して、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、別の実施態様において−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基である。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルにおいて、そして同様にすべての他の基において、末端のハイフンは、基が結合である遊離価標を表し、従って、そのサブグループを介してサブグループを構成する基が結合されることを示す。 The number of ring carbon atoms in the (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group can be 3, 4, 5, 6 or 7. Examples of cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cycloalkyls that can be substituted by one or more (C 1 -C 4 ) -alkyl substituents independently of all other substituents are unsubstituted by alkyl substituents, ie alkyl-substituted Can carry no groups or can be substituted, for example by methyl groups, for example by 1, 2, 3 or 4 identical or different (C 1 -C 4 ) -alkyl substituents, Can be in any location. Examples of such alkyl-substituted cycloalkyl groups are 1-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 1-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclopentyl, 1-methylcyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-isopropylcyclohexyl, 4-tert-butylcyclohexyl, 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl. A cycloalkyl group that can be substituted by one or more fluorine substituents independently of all other substituents is unsubstituted by the fluorine substituents, ie, carries no fluorine substituents, or For example 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 fluorine substituents, or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 fluorine substituents or 1 It can be substituted by 2 or 3 fluorine substituents. The fluorine substituent can be at any position of the cycloalkyl group and can also be in the alkyl substituent. Examples of fluoro-substituted cycloalkyl groups are 1-fluorocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-fluorocyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl, 3,3,4 4,5,5-hexafluorocyclohexyl. Cycloalkyl groups can also be substituted simultaneously with fluorine and alkyl. Group - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - Examples of cycloalkyl, cyclopropylmethyl -, cyclobutylmethyl -, cyclopentylmethyl - cyclohexylmethyl -, cycloheptylmethyl - 1- Cyclopropylethyl-, 2-cyclopropylethyl-, 1-cyclobutylethyl-, 2-cyclobutylethyl-, 1-cyclopentylethyl-, 2-cyclopentylethyl-, 1-cyclohexylethyl-, 2-cyclohexylethyl-, 1-cycloheptylethyl-, 2-cycloheptylethyl. In one embodiment of the invention, the — (C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group in any one or more of such groups is Independently of the above, — (C 1 -C 2 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment —CH 2 — (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl. It is. In the group-(C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, and likewise in all other groups, the terminal hyphen represents the free valence mark to which the group is a bond, Therefore, it shows that the group which comprises a subgroup is couple | bonded through the subgroup.
Ａｒを表すフェニル基を含む置換されたフェニル基において、置換基は、あらゆる位置にあることができる。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２及び３位、２及び４位、２及び５位、２及び６位、３及び４位、又は３及び５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、２、３及び４位、２、３及び５位、２、３及び６位、２、４及び５位、２、４及び６位、又は３、４及び５位にあることができる。フェニル基が４個の置換基を担持する場合、その幾つかはフッ素原子であることができ、例えば、置換基は２、３、４及び５位、２、３、４及び６位、又は２、３、５及び６位にあることができる。多置換されたフェニル基又は他の任意の多置換された基が異なる置換基を担持する場合、各置換基は、あらゆる適切な位置にあることができ、そして本発明は、全ての位置異性体を含む。置換されたフェニル基において、置換基の数は、１、２、３、４又は５個であることができる。本発明の一実施態様において、置換されたフェニル基中の置換基の数は、１つ又はそれ以上の置換基を担持することができる他の任意の置換された基、例えば基Ｈｅｔ中の置換基の数のように、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、ここでこのような置換された基の任意の場合における置換基の数は、他の場合の置換基の数と独立している。 In a substituted phenyl group including a phenyl group representing Ar, the substituent can be in any position. In monosubstituted phenyl groups, the substituent can be in the 2-position, the 3-position or the 4-position. In disubstituted phenyl groups, the substituents can be in the 2 and 3 positions, 2 and 4 positions, 2 and 5 positions, 2 and 6 positions, 3 and 4 positions, or 3 and 5 positions. In trisubstituted phenyl groups, the substituents are in the 2, 3 and 4 position, 2, 3 and 5 position, 2, 3 and 6 position, 2, 4 and 5 position, 2, 4 and 6 position, or 3, Can be in 4th and 5th positions. If the phenyl group carries 4 substituents, some of them can be fluorine atoms, for example the substituents are in the 2, 3, 4 and 5 position, 2, 3, 4 and 6 position, or 2 Can be in 3, 5, and 6 positions. When a polysubstituted phenyl group or any other polysubstituted group carries a different substituent, each substituent can be in any suitable position, and the invention includes all regioisomers including. In the substituted phenyl group, the number of substituents can be 1, 2, 3, 4 or 5. In one embodiment of the invention, the number of substituents in the substituted phenyl group is any other substituted group capable of carrying one or more substituents, such as substitution in the group Het. 1, 2, 3 or 4 as in the number of groups, 1, 2 or 3 in another embodiment, 1 or 2 in another embodiment, 1 in another embodiment, where The number of substituents in any case of such substituted groups is independent of the number of substituents in other cases.
基Ｈｅｔ、Ａｒを表す複素環及び式Ｉの化合物中に存在することができる他の複素環式環、例えばそれらを担持している原子と共に２つの基によって形成された環を含む複素環式基において、生成した基及び式Ｉの化合物が薬学的活性化合物として適切でありかつ十分に安定であるならば、ヘテロ環員は、任意の組み合わせで存在し、そして任意の適切な環位置にあることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、酸素原子及び硫黄原子からなる系列より選ばれる２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、水素原子又は置換基のような環外基を担持している窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる系列より選ばれる２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環式環中のヘテロ環員の選択は、環が芳香族である、すなわち環が６個の非局在化パイ電子の環系を含むという必要条件によって制限される。単環式芳香族複素環は、５員又は６員環であり、そして５員環の場合、酸素、硫黄及び窒素からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、その際、この環窒素は水素原子又は置換基の様な環外基及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる環窒素原子を担持しており、そして６員環の場合、環ヘテロ原子として１つ又はそれ以上の窒素原子を含むが、環ヘテロ原子として酸素原子及び硫黄原子を含まない。式Ｉの化合物中の複素環式基は、個々の基の定義に明記された通り環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、ここで、複素環式基は、環中でそれぞれ任意の適切な炭素原子又は窒素原子を介して結合されることができる。置換された複素環式基において、置換基は、任意の位置にあることができる。 Heterocycles comprising the group Het, a heterocycle representing Ar and other heterocyclic rings which can be present in compounds of the formula I, for example rings formed by two groups together with the atoms carrying them In which the heterocycle members are present in any combination and are in any suitable ring position, provided that the resulting group and the compound of formula I are suitable as a pharmaceutically active compound and are sufficiently stable. Can do. In one embodiment of the invention, the two oxygen atoms in any heterocyclic ring in the compounds of formula I cannot be present in adjacent ring positions. In another embodiment of the invention, two heterocycle members selected from the series consisting of oxygen and sulfur atoms may be present at adjacent ring positions in any heterocyclic ring in the compounds of formula I. Can not. In another embodiment of the invention, two heterocycle members selected from the series consisting of nitrogen, sulfur and oxygen carrying an exocyclic group such as a hydrogen atom or a substituent are of formula I It cannot be present in adjacent ring positions in any heterocyclic ring in the compound. The selection of heterocycle members in an aromatic heterocyclic ring is limited by the requirement that the ring is aromatic, ie the ring contains a ring system of 6 delocalized pi electrons. A monocyclic aromatic heterocycle is a 5- or 6-membered ring, and in the case of a 5-membered ring, contains one ring heteroatom selected from the series consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the ring The nitrogen bears an exocyclic group such as a hydrogen atom or substituent and optionally one or more additional ring nitrogen atoms, and in the case of a 6-membered ring, one or more nitrogens as ring heteroatoms Contains atoms, but does not include oxygen and sulfur atoms as ring heteroatoms. The heterocyclic groups in the compounds of formula I are linked via ring carbon atoms or ring nitrogen atoms as specified in the individual group definitions, wherein the heterocyclic groups are each in the ring. It can be attached via any suitable carbon or nitrogen atom. In a substituted heterocyclic group, the substituent can be in any position.
式Ｉの化合物中の複素環式基に存在することができる環ヘテロ原子の数、存在することができる環員の数、及び飽和度、すなわち複素環式基が飽和しており、環中に二重結合を含まないかどうか、又はそれが部分不飽和であり、芳香族でない環内に１つ若しくはそれ以上の、例えば１つ若しくは２つの二重結合を含むかどうか、又はそれが芳香族であり、従って５員単環式芳香族複素環の場合、環内に２つの二重結合を、そして６員単環式芳香族複素環の場合、環内に３つの二重結合を含むかどうかは、式Ｉの化合物中の個々の基の定義において明記されている。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０がそれらを担持している炭素原子と一緒になって環を形成する場合に生じることができる二環式複素環式環系を含む式Ｉの化合物中の複素環式基を誘導することができ、そして環系が基の定義によって含まれていれば、本発明の一実施態様において式Ｉの化合物中の複素環式基のいずれかがそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる、複素環式環系の例として、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、イソオキサゾール（［１,２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１,３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１,２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１,３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピリジン、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,２,４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１,３］ジアゼパン、［１,４］ジアゼパン、［１,４］オキサゼパン、［１,４］チアゼパン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２Ｈ−イソインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１,４］ジオキサン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、［１,８］ナフチリジン及び３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン（後者の環系は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピンとも称することができる）を挙げることができ、それらはすべて、非置換であるか又は式Ｉの化合物中の個々の基の定義に明記されたとおり任意の適切な位置で置換されることができ、ここにおいて示された不飽和度は単なる一例であって、そしてまた、個々の基において、より高い若しくは低い飽和度を有する、又は水素化された、又は不飽和の環系は、基の定義に明記された通り存在することができる。特に飽和及び部分不飽和複素環中の環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基、すなわち二重結合した酸素原子を一般に担持することができ、そしてこのような複素環において、環硫黄原子の他に、またＳ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））及びＳ（Ｏ）2基（Ｓ（＝Ｏ）2）は、ヘテロ環員として存在することができる。 The number of ring heteroatoms that can be present in the heterocyclic group in the compound of formula I, the number of ring members that can be present, and the degree of saturation, i.e. the heterocyclic group is saturated, Whether it contains no double bonds, or it is partially unsaturated and contains one or more, eg one or two, double bonds in a non-aromatic ring, or it is aromatic Thus, in the case of a 5-membered monocyclic aromatic heterocycle, contains two double bonds in the ring, and in the case of a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, contains three double bonds in the ring. Whether or not is specified in the definition of the individual groups in the compounds of formula I. Formula I, which includes a bicyclic heterocyclic ring system that can occur when two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atom carrying them form a ring. In one embodiment of the present invention, any of the heterocyclic groups in the compound of formula I can be derived as long as the heterocyclic group in the compound can be derived and the ring system is included by the definition of the group. Examples of heterocyclic ring systems selected from any one or more thereof include oxetane, thietane, azetidine, furan, tetrahydrofuran, thiophene, tetrahydrothiophene, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 1,3-dioxole, 1 , 3-dioxolane, isoxazole ([1,2] oxazole), isoxazoline, isoxazolidine, oxazole ([1,3] oxazole), Oxazoline, oxazolidine, isothiazole ([1,2] thiazole), isothiazoline, isothiazolidine, thiazole ([1,3] thiazole), thiazoline, thiazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, [1, 2,3] triazole, [1,2,4] triazole, [1,2,4] oxadiazole, [1,3,4] oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, [1, 2,4] thiadiazole, pyran, tetrahydropyran, thiopyran, tetrahydrothiopyran, 2,3-dihydro [1,4] dioxin, 1,4-dioxane, pyridine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, piperidine, Morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, [1,2,4 ] Triazine, oxepane, thiepan, azepane, [1,3] diazepane, [1,4] diazepane, [1,4] oxazepane, [1,4] thiazepane, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene (benzo [b] thiophene ) 1H-indole, 2,3-dihydro-1H-indole, 2H-isoindole, benzo [1,3] dioxole, benzoxazole, benzothiazole, 1H-benzimidazole, chroman, isochroman, thiochroman, benzo [1, 4] Dioxane, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine, 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine, quinoline, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline, isoquinoline 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaly , Phthalazine, [1,8] naphthyridine and 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin (the latter ring system is 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin and All of which can be unsubstituted or substituted at any suitable position as specified in the definition of the individual groups in the compounds of formula I. The unsaturation shown here is merely an example, and also in individual groups, higher or lower saturation, or hydrogenated or unsaturated ring systems are group definitions. Can exist as specified in. In particular, the ring sulfur atom in saturated and partially unsaturated heterocycles can generally carry one or two oxo groups, ie double-bonded oxygen atoms, and in such heterocycles the ring sulfur atom In addition, S (O) groups (S (═O)) and S (O) 2 groups (S (═O) 2 ) can also exist as heterocyclic members.
上記のとおり、複素環式基は、式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記されたように任意の適切な環原子を介して結合されることができる。例えば、とりわけ、オキセタン及びチエタン環は、２及び３位を介して、アゼチジン環は、１、２及び３位を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環及びテトラヒドロチオフェンは、２及び３位を介して、ピロール環及びピロリジン環は１、２及び３位を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環は３、４及び５位を介して、ピラゾール環は１、３、４及び５位を介して、オキサゾール環及びチアゾール環は２、４及び５位を介して、イミダゾール環及びイミダゾリジン環は１、２、４及び５位を介して、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオピラン環は２、３及び４位を介して、１,４−ジオキサン環は２位を介して、ピリジン環は２、３及び４位を介して、ピペリジン環は１、２、３及び４位を介して、モルホリン環及びチオモルホリン環は２、３及び４位を介して、ピペラジン環は１及び２位を介して、ピリミジン環は２、４及び５位を介して、ピラジン環は２位を介して、アゼパン環は１、２、３及び４位を経た、ベンゾフラン環及びベンゾチオフェン環は２、３、４、５、６及び７位を介して、１Ｈ−インドール環及び２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環は１、２、３、４、５、６及び７位を介して、ベンゾ［１,３］ジオキソール環は４、５、６及び７位を介して、ベンゾオキサゾール環及びベンゾチアゾール環は２、４、５、６及び７位を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は１、２、４、５、６及び７位を介して、ベンゾ［１,４］ジオキサン環は５、６、７及び８位を介して、キノリン環は２、３、４、５、６、７及び８位を介して、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンは２、３及び４位を介して、イソキノリン環は１、３、４、５、６、７及び８位を介して、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン環は１、３及び４位を介して結合されることができ、例えば、ここにおいて複素環式基の生成した残記は、すべて、非置換であるか又は式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記された通り任意の適切な位置で置換されることができる。 As noted above, the heterocyclic group can be attached via any suitable ring atom as specified in the definition of each group in the compounds of Formula I. For example, inter alia, the oxetane and thietane rings are through the 2 and 3 positions, the azetidine ring is through the 1, 2 and 3 positions, the furan ring, the tetrahydrofuran ring, the thiophene ring and the tetrahydrothiophene are in the 2 and 3 positions. The pyrrole ring and the pyrrolidine ring via the 1, 2 and 3 positions, the isoxazole ring and the isothiazole ring via the 3, 4 and 5 positions, and the pyrazole ring via the 1, 3, 4 and 5 positions. The oxazole ring and thiazole ring are via the 2, 4 and 5 positions, the imidazole ring and imidazolidine ring are via the 1, 2, 4 and 5 positions, and the tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran rings are 2, 3 and 4 respectively. Via the position, the 1,4-dioxane ring via the 2-position, the pyridine ring via the 2, 3 and 4 positions, and the piperidine ring via the 1, 2, 3 and 4 positions. The holin ring and thiomorpholine ring are through the 2, 3 and 4 positions, the piperazine ring is through the 1 and 2 positions, the pyrimidine ring is through the 2, 4 and 5 positions, the pyrazine ring is through the 2 position, The azepane ring passed through the 1, 2, 3 and 4 positions, and the benzofuran ring and benzothiophene ring via the 2, 3, 4, 5, 6 and 7 positions, 1H-indole ring and 2,3-dihydro-1H- The indole ring is through the 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7 positions, the benzo [1,3] dioxole ring is through the 4, 5, 6 and 7 positions, the benzoxazole ring and the benzothiazole ring are Via the 2, 4, 5, 6 and 7 positions, the 1H-benzimidazole ring is via the 1, 2, 4, 5, 6 and 7 positions and the benzo [1,4] dioxane ring is 5, 6, 7 And through the 8-position, the quinoline ring is through the 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 positions. 5,6,7,8-tetrahydroquinoline via the 2, 3 and 4 positions and the isoquinoline ring via the 1, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 positions, 5, 6, 7, 8 The tetrahydroisoquinoline ring can be linked via the 1, 3 and 4 positions, for example, where the generated residue of the heterocyclic group is either unsubstituted or in the compound of formula I It can be substituted at any suitable position as specified in the definition of each group.
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、ハロゲンは、その場合のいずれかにおいて、フッ素、塩素又は臭素、別の実施態様においてフッ素又は塩素、別の実施態様においてフッ素、別の実施態様において塩素であり、ここで、ハロゲンのすべての場合は、互いに独立している。 Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. In one embodiment of the invention, the halogen is in any case fluorine, chlorine or bromine, in another embodiment fluorine or chlorine, in another embodiment fluorine, in another embodiment chlorine, And all of the halogens are independent of each other.
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態、例えばシス／トランス異性体を含むすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。同様に、本発明は、すべての比率での２つ又はそれ以上の立体異性形態の混合物、例えばシス／トランス異性体を含むエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中に含まれる不斉中心は、すべて互いに独立してＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び本質的に鏡像異性的に純粋な形態における、並びにそれらのラセミ体、すなわち１：１のモル比での２つのエナンチオマーの混合物の形態における、並びにすべての比率での２つのエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマー、左旋性及び右旋性対掌体の両方に関する。同様に、本発明は、純粋な及び本質的に純粋なジアステレオマーの形態における並びにすべての比率での２つ又はそれ以上のジアステレオマーの混合物の形態におけるジアステレオマーに関する。また、本発明は、純粋な形態及び本質的に純粋な形態における、並びにすべての比率でのシス異性体の及びトランス異性体の混合物の形態における式Ｉの化合物のすべてのシス／トランス異性体を含む。シス−トランス異性は、置換された環において生じることができる。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用の方法による混合物の分割によって、例えばクロマトグラフィ若しくは結晶化によって、又は合成における立体化学的に一様な出発化合物の使用によって、又は立体選択反応によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は合成の経過中の中間体の段階で実施することができる。例えば、不斉中心を含む式Ｉの化合物の場合、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、そして標準方法によるキラル相上の高圧液体クロマトグラフィによりそれをエナンチオマーに分割するか若しくはその合成の経過中の任意の中間体のラセミ体をこのようなクロマトグラフィによって分割することによって、又は光学活性なアミン若しくは酸を用いてその塩を結晶化させ、そして中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終化合物のエナンチオマー形態に転換することによって、又は合成の経過中にエナンチオ選択的反応を実施することによって製造することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を含む。 The present invention includes all stereoisomeric forms of the compounds of formula I, for example all enantiomers and diastereomers including cis / trans isomers. Similarly, the present invention includes a mixture of two or more stereoisomeric forms in all ratios, eg, a mixture of enantiomers and / or diastereomers including cis / trans isomers. All of the asymmetric centers contained in the compounds of formula I can have the S or R configuration independently of one another. The present invention relates to enantiomerically pure and essentially enantiomerically pure forms, and to their racemates, ie in the form of a mixture of two enantiomers in a 1: 1 molar ratio, and all Relates to both enantiomers, both levorotatory and dextrorotatory enantiomers in the form of a mixture of two enantiomers in the ratio of Similarly, the present invention relates to diastereomers in the form of pure and essentially pure diastereomers and in the form of mixtures of two or more diastereomers in all proportions. The present invention also includes all cis / trans isomers of compounds of formula I in pure and essentially pure form, and in the form of mixtures of cis isomers and trans isomers in all proportions. Including. Cis-trans isomerism can occur in substituted rings. The preparation of the individual stereoisomers is carried out if desired by resolution of the mixture by conventional methods, for example by chromatography or crystallization, or by the use of stereochemically uniform starting compounds in the synthesis, or by stereoselective reactions. can do. In some cases, derivatization can be performed prior to separation of the stereoisomers. Separation of the mixture of stereoisomers can be carried out at the stage of the compound of formula I or at an intermediate stage during the course of the synthesis. For example, in the case of a compound of formula I containing an asymmetric center, the individual enantiomers produce a racemate of the compound of formula I and are separated into the enantiomers by high pressure liquid chromatography on the chiral phase by standard methods or Any intermediate racemate in the course of its synthesis is resolved by such chromatography, or the salt is crystallized with an optically active amine or acid, and the intermediate enantiomer of formula I It can be prepared by converting to the enantiomeric form of the final compound or by performing an enantioselective reaction during the course of the synthesis. The present invention also includes all tautomeric forms of the compounds of Formula I.
また、式Ｉの遊離化合物、すなわち酸性及び塩基性基が塩の形態で存在しない化合物の他に、本発明は、式Ｉの化合物の生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特に、式Ｉの化合物中の１つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基において、例えば塩基性の複素環式部分において形成することができるその薬学的に許容しうる塩を含む。従って、式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基によって酸性基上で脱プロトン化してもよく、そして例えばアルカリ金属塩の形態で使用される。また、少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物は、その酸付加塩の形態で、例えば無機酸及び有機酸との薬学的に許容しうる塩、例えば塩酸との塩の形態で製造し、そして使用することができ、従って、例えば塩酸塩の形態で存在する。塩は、一般に、慣用の方法に従って溶媒又は希釈剤中で酸又は塩基との反応によって式Ｉの酸性及び塩基性化合物から製造することができる。また、式Ｉの化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン、両性イオン）を含む。また、本発明は、低い生理学的認容性のため、薬として直接適していないが、化学反応の中間体として又は例えばアニオン交換若しくはカチオン交換によって生理学的に許容しうる塩を製造するために適している式Ｉの化合物のすべての塩を含む。 In addition to the free compounds of formula I, i.e. compounds in which acidic and basic groups are not present in the form of salts, the present invention also provides physiologically or toxicologically acceptable salts of compounds of formula I, in particular, Included are pharmaceutically acceptable salts thereof that can be formed at one or more acidic or basic groups in a compound of Formula I, for example, at a basic heterocyclic moiety. Accordingly, the compounds of formula I may be deprotonated on acidic groups with inorganic or organic bases and are used, for example, in the form of alkali metal salts. A compound of formula I containing at least one basic group may also be prepared in the form of its acid addition salts, for example in the form of pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids, for example with hydrochloric acid. And can therefore be used and therefore exist, for example, in the form of the hydrochloride. Salts can generally be prepared from acidic and basic compounds of formula I by reaction with an acid or base in a solvent or diluent according to conventional methods. Also, when the compound of formula I contains acidic and basic groups simultaneously in the molecule, the present invention includes internal salts (betaine, zwitterions) in addition to the described salt forms. Also, the present invention is not directly suitable as a drug due to its low physiological tolerability, but is suitable for producing physiologically acceptable salts as intermediates in chemical reactions or by, for example, anion exchange or cation exchange. Including all salts of compounds of formula I.
本発明の一実施態様において、基Ａｒを表す芳香族複素環は、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子、別の実施態様において窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、Ａｒを表す芳香族複素環は、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環であるか又は窒素原子である１若しくは２個の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、別の実施態様において、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環である。別の実施態様において、Ａｒを表す芳香族複素環は、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール及びピリジンからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン、チアゾール、ピラゾール及びイミダゾールからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン及びピラゾールからなる系列より選ばれ、別の実施態様において、それはチオフェンであり、そして別の実施態様において、それはピラゾールであり、それらの複素環は、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換されている。本発明の一実施態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり、別の実施態様において、Ａｒは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり、別の実施態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換された５員又は６員芳香族複素環であり、そして別の実施態様において、Ａｒは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換された５員又は６員芳香族複素環である。本発明の一実施態様において、基Ａｒ中に存在することができる同一又は異なる置換基Ｒ１０の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、１、２又は３個であり、別の実施態様において、１又は２個であり、別の実施態様において、１個であり、別の実施態様において、２、３又は４個であり、別の実施態様において、２又は３個であり、別の実施態様において、３個であり、別の実施態様において、２個である。一実施態様において、Ａｒは１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換されている。 In one embodiment of the invention, the aromatic heterocycle representing the group Ar is 1 or 2 identical or different ring heteroatoms, in another embodiment 1 or 2 identical selected from the series consisting of nitrogen and sulfur Or containing different ring heteroatoms. In another embodiment, the aromatic heterocycle representing Ar is a 5-membered heterocycle containing 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen and sulfur or is a nitrogen atom Or a 6-membered heterocycle containing 2 ring heteroatoms, and in another embodiment a 5-membered heterocycle containing 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen and sulfur . In another embodiment, the aromatic heterocycle representing Ar is from the series consisting of thiophene, thiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine, and in another embodiment, thiophene, thiazole, pyrazole, imidazole and pyridine. In another embodiment, from the series consisting of thiophene, thiazole, pyrazole and imidazole, in another embodiment, from the series consisting of thiophene and pyrazole, in another embodiment, it is thiophene, And in another embodiment, it is a pyrazole and all of the heterocycles are unsubstituted or substituted by one or more substituents R10. In one embodiment of the invention, Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10, and in another embodiment Ar is one or more. Phenyl substituted by the same or different substituent R10, and in another embodiment, Ar is unsubstituted or substituted by one or more of the same or different substituent R10 or It is a 6-membered aromatic heterocycle, and in another embodiment Ar is a 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle substituted with one or more identical or different substituents R10. In one embodiment of the invention, the number of identical or different substituents R10 that can be present in the group Ar is 1, 2, 3 or 4, and in another embodiment 1, 2 or 3 In another embodiment, 1 or 2; in another embodiment, 1; in another embodiment, 2, 3 or 4; in another embodiment, 2 or Three, in another embodiment, three, and in another embodiment, two. In one embodiment, Ar is substituted by one or more identical or different substituents R10.
本発明の一実施態様において、数ｎは、０及び１からなる系列より、別の実施態様において、１及び２からなる系列より選ばれ、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。 In one embodiment of the invention, the number n is selected from the series consisting of 0 and 1, in another embodiment from the series consisting of 1 and 2, in another embodiment it is 1, In embodiments, it is zero.
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ、別の実施態様において水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４からなる系列より、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる系列より選ばれ、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２であり、そして別の実施態様においてＲ１は−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ１を表す（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様においてそれはメチルである。 In one embodiment of the present invention, R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2-R15, -N. (R13) -C (O) -NH -R14, (C 1 -C 4) - alkyl and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -O-R18, hydrogen in another embodiment , -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2-R15, -N (R13) -C (O) -NH-R14 , -C (O) -N (R16 ) -R17, -CN and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen in another embodiment, -N (R11) -R12, -N (R13 ) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2-R15, -N (R13) -C (O) -NH-R 4 and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen In another embodiment, -C (O) -N (R16 ) -R17, -CN, (C 1 -C 4) - alkyl and - From a series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl-O—R 18, in another embodiment from a series consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl, in another embodiment —N (R 11) —R 12, From the series consisting of -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2-R15 and -N (R13) -C (O) -NH-R14, another embodiment Selected from the series consisting of -N (R11) -R12 and -N (R13) -C (O) -R14, in another embodiment -N (R11) -R12, and in another embodiment R1 is -N (R11) -R12, and (C 1 -C 4 - selected from the series consisting of alkyl. In one embodiment, the (C 1 -C 4 ) -alkyl group representing R 1 is (C 1 -C 2 ) -alkyl and in another embodiment it is methyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ２中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、メチル基である。一実施態様において、Ｒ２を表すハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれはフッ素である。遊離結合部位を有し、すなわち、式Ｉ中で隣接する基に結合しておらず、そして基Ｒ２を担持していない、式Ｉ中に示された二価のフェニル基中の環炭素原子は、ピラジン環系が式Ｉ中に示したピラゾロ［３,４−ｂ］の５位において炭素原子と同様に水素原子を担持している。従って、数ｎが０であり、そのため基Ｒ２が存在しない場合、式Ｉ'中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置における４個のすべての炭素原子は、水素原子を担持する。数ｎが１であり、そのため１つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉ'中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置における４個の炭素原子のうちの１個は、基Ｒ２を担持し、そしてその他の３個の前記炭素原子は、水素原子を担持する。数ｎが２であり、そのため２つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉ中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置において４個の炭素原子の２個は、基Ｒ２を担持し、そして他の２個の前記炭素原子は、水素原子を担持する。 In one embodiment of the present invention, R2 is halogen, (C 1 -C 4) - from consisting of alkyl series - from the series consisting of alkyl and -CN, halogen and (C 1 -C 4) In another embodiment In another embodiment, it is selected from a series consisting of halogen and —CN, and in another embodiment, a series consisting of halogen. In one embodiment, the (C 1 -C 4 ) -alkyl group present in R 2 is a methyl group. In one embodiment, the halogen representing R2 is selected from the series consisting of fluorine and chlorine, and in another embodiment it is fluorine. The ring carbon atom in the divalent phenyl group shown in formula I which has a free binding site, ie is not bound to an adjacent group in formula I and does not carry the group R2 is The pyrazine ring system carries a hydrogen atom at the 5-position of the pyrazolo [3,4-b] shown in Formula I in the same manner as the carbon atom. Thus, when the number n is 0, so that the group R2 is not present, the divalent phenyl group shown in formula I represented as 2 ', 3', 5 'and 6' in formula I ' All four carbon atoms in the ring position carry hydrogen atoms. When the number n is 1 and therefore one group R2 is present, the divalent phenyl group shown in formula I represented as 2 ', 3', 5 'and 6' in formula I ' One of the four carbon atoms in the ring position carries the group R2, and the other three said carbon atoms carry a hydrogen atom. When the number n is 2 and therefore two groups R2 are present, the ring of the divalent phenyl group shown in formula I represented as 2 ′, 3 ′, 5 ′ and 6 ′ in formula I Two of the four carbon atoms in position carry the group R2, and the other two said carbon atoms carry hydrogen atoms.
基Ｒ２は、遊離結合部位を有する式Ｉ中に示された二価のフェニル基の任意の位置に存在することができる。１つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において基Ｒ２は、式Ｉ'中で２'位として表わされる位置に存在し、それは６'位と同等であり、そして別の実施態様においてそれは式Ｉ'中で３'位として表わされる位置に存在し、それは５位と同等である。２つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において基Ｒ２は式Ｉ'中で２'及び３'位として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で２'及び５'位として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で２'及び６'として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で３'及び５'位として表わされる位置に存在する。 The group R2 can be present at any position of the divalent phenyl group shown in Formula I having a free binding site. When one group R2 is present, in one embodiment of the invention the group R2 is present in the position represented as the 2 ′ position in formula I ′, which is equivalent to the 6 ′ position, and in another embodiment In the position represented as the 3 ′ position in formula I ′, which is equivalent to the 5 position. When two groups R2 are present, in one embodiment of the invention the group R2 is in the position represented as the 2 ′ and 3 ′ positions in formula I ′, in another embodiment 2 ′ and 5 in formula I ′. At positions represented as' positions, in other embodiments as positions 2 'and 6' in formula I ', and at positions represented as positions 3' and 5 'in formula I' in another embodiment. Exists.
Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合する２つの基Ｒ１０がそれらを担持している環炭素原子と一緒になって５員〜８員環を形成する場合、この環は、少なくとも一不飽和であり、すなわち、生成した環は、環内に少なくとも１つの二重結合を含み、その二重結合は芳香環Ａｒ中の前記２つの隣接する環炭素の間に存在し、それは環Ａｒ及び２つの基Ｒ１０によって形成された環に共通であり、そして縮合環についての命名規則のため、両方の環中に存在する二重結合とみなされる。２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成された環は、環内に１、２又は３個の二重結合を含むことができる。一実施態様において、形成された環は、１又は２個の二重結合、別の実施態様において環内に１個の二重結合を含む。６員炭素環式若しくは複素環式環又は５員複素環式環の場合、形成された環は芳香族であり、そして芳香環Ａｒと共に、二環式芳香環系、例えばナフタレン環系、キノリン環系、イソキノリン環系又はベンゾチオフェン環系を形成する。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０がそれらを担持している炭素原子と一緒になって５員〜８員不飽和環を形成する場合とは、換言すれば、２つの基Ｒ１０が一緒になって、３〜６個の原子の鎖を含み、そのうちの０、１又は２個が窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる同一又は異なるヘテロ原子であり、その末端原子がＡｒ中の２個の隣接環炭素原子に結合している二価の残基を形成しているとみなすことができる。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれるこのような二価の残基の例は、残基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ＝−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−であり、それらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる置換基によって置換されることができ、従って、例えば二価の残基、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−として存在することもできる。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成された環中に場合により存在する環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様において酸素及び硫黄からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてそれらは酸素原子である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している環炭素原子とによって形成することができる環は、５員〜７員、別の実施態様において５員〜６員、別の実施態様において６員〜７員、別の実施態様において５員、別の実施態様において６員環、別の実施態様において７員環である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成することができる環は、０個の環ヘテロ原子を含み、すなわち、それは炭素環式環であり、そして別の実施態様においてそれは１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基の数は、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。別の実施態様においてそれは０である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる、環窒素原子に結合したこのような環中の置換基である。 When two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the ring carbon atoms carrying them form a 5- to 8-membered ring, the ring is at least monounsaturated. That is, the resulting ring contains at least one double bond in the ring, the double bond being present between the two adjacent ring carbons in the aromatic ring Ar, which consists of the ring Ar and two groups. Common to the ring formed by R10, and due to the naming convention for fused rings, is considered a double bond present in both rings. The ring formed by the two groups R10 and the carbon atom carrying them can contain 1, 2 or 3 double bonds in the ring. In one embodiment, the ring formed contains 1 or 2 double bonds, and in another embodiment 1 double bond in the ring. In the case of a 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring or a 5-membered heterocyclic ring, the ring formed is aromatic and together with the aromatic ring Ar a bicyclic aromatic ring system such as a naphthalene ring system, a quinoline ring Forming a system, isoquinoline ring system or benzothiophene ring system. In the case where two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atom carrying them form a 5- to 8-membered unsaturated ring, in other words, two groups R10 together comprise a chain of 3 to 6 atoms, of which 0, 1 or 2 are the same or different heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, the terminal atoms of which It can be regarded as forming a divalent residue bonded to two adjacent ring carbon atoms in Ar. Examples of such divalent residues wherein two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar are selected from any one or more thereof in one embodiment of the present invention are CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH = CH-CH = CH- , -N = CH-CH = CH -, - CH = CH-CH = N -, - CH = N-CH = CH -, - CH = CH-N = CH -, - O-CH 2 -CH 2 - , —CH 2 —CH 2 —O—, —O—CH 2 —O—, —O—CH 2 —CH 2 —O—, —O—CH 2 —CH 2 —CH 2 —O—, —O—. CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O -, - S-CH = CH -, - CH = CH-S -, = CH-S-CH = -, - N = CH-S -, - S -CH = N-, N = CH-O -, - O-CH = N -, - NH-CH 2 -CH 2 -O -, - O-CH 2 -CH 2 -NH -, - S-CH 2 -CH 2 -NH- And —NH—CH 2 —CH 2 —S—, which are all from the series consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl-, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN. Can be substituted by selected substituents, and thus, for example, divalent residues, —O—CF 2 —O—, —O—C (CH 3 ) 2 —O—, —S—C (Cl) = CH -, - CH = C (Cl) -S -, - N (CH 3) -CH 2 -CH 2 -O -, - O-CH 2 -CH 2 -N (CH 3) -, - S- CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) - and -N (CH 3) may be present as -CH 2 -CH 2 -S-. In one embodiment of the invention, the ring heteroatoms optionally present in the ring formed by two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar and the carbon atoms carrying them are nitrogen and From the series consisting of oxygen, in another embodiment selected from the series consisting of oxygen and sulfur, and in another embodiment they are oxygen atoms. In one embodiment of the present invention, the ring that can be formed by two groups R10 bonded to the adjacent ring carbon atom in Ar and the ring carbon atom carrying them is a 5- to 7-membered ring. In another embodiment, it is 5 to 6 members, in another embodiment 6 to 7 members, in another embodiment 5 members, in another embodiment 6 membered rings, in another embodiment 7 membered rings. In one embodiment of the invention, the ring that can be formed by two groups R10 bonded to adjacent carbon atoms in Ar and the carbon atom carrying them comprises 0 ring heteroatoms, That is, it is a carbocyclic ring, and in another embodiment it contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms. In one embodiment of the invention, the number of substituents that can be present in the ring formed by two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar and the carbon atom carrying them is 1, 2, 3 or 4; 1, 2 or 3 in another embodiment; 1 or 2 in another embodiment; 1 in another embodiment. In another embodiment it is zero. In one embodiment of the invention, the substituents that can be present in the ring formed by two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar and the carbon atom carrying them are halogen, From the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN, in another embodiment selected from the series consisting of halogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl, and in another embodiment (C 1- C 4) - selected from the series consisting of alkyl, such substituents in the ring attached to the ring nitrogen atom.
本発明の一実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれ、そしてこれらのすべての実施態様においてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができる。 In one embodiment of the present invention, R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 - C 7) - cycloalkyl -, - N (R19) -R20 , -N (R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, consisting -NO 2 and -CN halogen, a more sequence, another embodiment (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19 ) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, -C (O) -N (R23) -R24 and - Halogen, in from the series consisting of N, another embodiment (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) - N (R19) -R20, -N ( R21) -C (O) -R22, from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O - (C 1 -C 4) - haloalkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, from the series consisting of -NO 2 and -CN, in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, from the series consisting of -N (R21) -C (O) -R22 and -CN In another embodiment, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4) ) - alkyl, -N (R21) -C (O ) -R22, from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen In another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, from the series consisting of -N (R21) -C (O) -R22 and -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C From the series consisting of 1 -C 4 ) -alkyl, —NO 2 and —CN, in another embodiment, halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and — From a series consisting of CN, in another embodiment from a series consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN, in another embodiment, from a series consisting of halogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl. And in another embodiment from halogen Two groups R10 selected from the series and bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar in all these embodiments, together with the carbon atoms carrying them, consist of nitrogen, oxygen and sulfur. Contains 0, 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series and is unsubstituted or halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) A 5- to 8-membered unsaturated ring substituted with one or more identical or different substituents selected from the series consisting of -alkyl and -CN can be formed.
一実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。 In one embodiment, R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - Cycloalkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl -, - N (R19) -R20 , -N (R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, -C (O) -N (R23) -R24 and from the series consisting of -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 3 -C 7) - Sik Alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl -, - N (R19) -R20 , -N (R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22 , from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, -C (O) -N (R23) -R24 and from the series consisting of -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20 , -N (R21) -C (O) -R22, or -NO 2 and -CN Halogen, a more becomes sequence, another embodiment (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -C ( O) -R22, from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19 ) -R20, -N (R21) -C (O) -R22 and from the series consisting of -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4 ) - alkyl, -N (R21) -C (O ) -R22, from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R21) -C (O ) -R22 and a system consisting of -CN More halogen in another embodiment, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, from the series consisting of -NO 2 and -CN, halogen In another embodiment, From the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN, in another embodiment from halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN. Selected from the series consisting of halogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl in another embodiment and from the series consisting of halogen in another embodiment.
一実施態様において、Ａｒを表すピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のようなＡｒ中の環窒素原子に結合した置換基Ｒ１０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。 In one embodiment, pyrrole representing the Ar, substituent R10 attached to the ring nitrogen atom in Ar, such as in the case of pyrazole or imidazole ring, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - from the series consisting of cycloalkyl and -C (O) -N (R23) -R24, in another embodiment (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - from the series consisting of cycloalkyl, in another embodiment Selected from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ１０を表すか又はＲ１０を表す基−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基、別の実施態様においてメチル基であり、ここでこれらのすべてのアルキル基は、一般にアルキル基に適用されるフッ素置換基によって場合により置換されることができ、そして、また、例えばトリフルオロメチル基として存在する。本発明の一実施態様において、Ｒ１０を表すか又は基Ｒ１０中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基、別の実施態様においてシクロプロピル基である。本発明の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ１０を表す−ＮＯ2（ニトロ）基の総数は、２を超えず、別の実施態様においてそれは１を超えない。 In one embodiment of the invention the group -O- (C 1 -C 4) indicating whether or R10 represents an R10 - present in the alkyl (C 1 -C 4) - alkyl groups, (C 1 -C 3) - alkyl group, in another embodiment (C 1 -C 2) - alkyl group, a methyl group in another embodiment, wherein all alkyl groups of these are generally fluorine applied to an alkyl group It can be optionally substituted by a substituent and is also present, for example, as a trifluoromethyl group. In one embodiment of the invention a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group representing R10 or present in the group R10 is a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl group, in another embodiment ( C 3 -C 4) - a cyclopropyl group a cycloalkyl group, in another embodiment. In an embodiment of the invention, the total number of —NO 2 (nitro) groups representing R 10 in the compound of formula I does not exceed 2, and in another embodiment it does not exceed 1.
Ａｒが本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる、Ａｒ上に場合により置換基Ｒ１０を含む基Ａｒの例は、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル）、２,４,５−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルである。 Examples of the group Ar optionally containing the substituent R10 on Ar, wherein Ar is selected from any one or more thereof in one embodiment of the present invention are 2,3-dichloro-phenyl, 2,5- Dichloro-phenyl, 5-chloro-2-hydrazino-phenyl, 5-chloro-2-cyano-phenyl, 2-cyano-5-methyl-phenyl, 2-fluoro-5-methyl-phenyl, 2-chloro-5 Methoxyphenyl, 2,5-dichloro-thiophen-3-yl, 8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] dioxepin-7-yl, 5-chloro-1,3- Dimethyl-pyrazol-4-yl, naphthalen-1-yl, 2,4,6-trichloro-phenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl), 2,4,5 -Trichrome -Phenyl, 5-chloro-2,4-difluoro-phenyl, 2,3,4-trichloro-phenyl, 2,3,4-trifluoro-phenyl, 2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl, 5- Cyano-2-fluoro-phenyl, 2-cyano-5-methoxy-phenyl, 2-cyano-5-fluoro-phenyl, 2-fluoro-5-methoxyphenyl, 4-acetylamino-2-methyl-phenyl, 2- Methyl-5-nitro-phenyl and 2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl.
基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される単環式複素環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環は、４員〜６員であり、別の実施態様において５員又は６員であり、別の実施態様において６員である。一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される環中に存在することができる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる置換基の数は、１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル置換基であり、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる、環窒素原子に結合したこのような環中の置換基である。基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。 Monocyclic heterocycles that can be formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them, so that the ring is attached via the ring nitrogen atom is 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered Can be. In one embodiment of the invention, the heterocycle formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them is 4 to 6 members, in another embodiment 5 or 6 members. In another embodiment, 6 members. In one embodiment, the additional ring heteroatoms optionally present in the heterocycle formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them are selected from the series consisting of nitrogen and oxygen and are In an embodiment it is a nitrogen atom and in another embodiment it is an oxygen atom and in another embodiment there are no further ring heteroatoms. In one embodiment of the invention, from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl, which can be present in the ring formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them. The number of substituents chosen is 1, 2 or 3, 1 or 2 in another embodiment, 1 in another embodiment. In one embodiment of the present invention, the substituent that can be present in the ring formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them is a fluorine substituent, and in another embodiment Such (C 1 -C 4 ) -alkyl substituents, such as methyl substituents, and in another embodiment such a group attached to a ring nitrogen atom selected from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl A substituent in the ring. Examples of heterocyclic groups in which the heterocyclic group formed by the groups R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them are selected from any one or more of them in one embodiment of the invention are: Azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl and 4-methylpiperazin-1-yl.
本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そしてもう一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてそれらは水素であり、すなわち、この後者の実施態様においてＲ１を表す基−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２は、基−ＮＨ2（アミノ）であり、又はこれらのすべての実施態様においてＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。 In one embodiment of the present invention, one of the radicals R11 and R12 are hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from consisting of alkyl series, and the other, hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl , (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and — (C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment R 11 and R 12 are Independently from one another, from the series consisting of hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment the series consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl More particularly, in another embodiment, selected from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, and in another embodiment they are hydrogen, ie in this latter embodiment the group —N ( R11) -R1 Is a group -NH 2 (amino), or, in R11 and R12, all of these embodiments, they together with the nitrogen atom carrying, on the nitrogen atom carrying the R11 and R12 In addition, it contains 0 or 1 further ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Form monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocycles substituted by one or more identical or different substituents.
本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そしてもう一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１１及びＲ１２は水素である。 In one embodiment of the present invention, one of the radicals R11 and R12 are hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from consisting of alkyl series, and the other, hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl , (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and — (C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment R 11 and R 12 are Independently of one another from the series consisting of hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl From the series, in another embodiment, selected from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, and in another embodiment R 11 and R 12 are hydrogen.
本発明の一実施態様において、Ｒ１３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１３は水素である。 In one embodiment of the present invention, R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - consisting of alkyl from series of separate In an embodiment, selected from the series consisting of hydrogen and methyl, and in another embodiment R13 is hydrogen.
本発明の一実施態様において、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ４）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル及びＨｅｔからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様においてフェニル及びＨｅｔからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１４及びＲ１５の一方又は両方は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様においてフェニルからなる系列より、別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニルからなる系列より、別の実施態様においてＨｅｔからなる系列より、そして別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここでこれらのすべての実施態様においてフェニル及びＨｅｔはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されている。 In one embodiment of the present invention, R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl phenyl, Het and - (C 1 -C4 ) - from the series consisting of alkyl -Het, in another embodiment (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl phenyl and Het, another embodiment (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,-(C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,-(C 1 -C 4) - alkyl phenyl and - (C 1 -C 4) - alkyl from the series consisting of -Het, selected from the series consisting of phenyl and Het in another embodiment, and one or the in another embodiment R14 and R15 Both are independently of each other (C 1 -C 8) - from the series consisting of alkyl, in another embodiment (C 3 -C 7) - from the series consisting of cycloalkyl, in another embodiment - (C 1 From the series consisting of —C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment from the series consisting of phenyl, and in another embodiment from — (C 1 -C 4 ) -alkylphenyl. Selected from the series consisting of Het in another embodiment and in another embodiment from the series consisting of — (C 1 -C 4 ) -alkyl-Het, wherein in all these embodiments phenyl And Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30.
Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に関する上記の説明、並びにこの環に関して上に明記された実施態様は、Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に対して同様に適用される。例えば、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成され、環窒素原子に結合した環中の置換基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、同様にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。 The above description of monocyclic rings that can be formed by R11 and R12 and the nitrogen atom that carries them, and the embodiments specified above with respect to this ring, carry them with R16 and R17. The same applies to monocyclic rings which can be formed by nitrogen atoms present. For example, the rings that can be formed by the groups R16 and R17 and the nitrogen atom that carries them, so that the ring bonded through the ring nitrogen atom is 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered Can do. In one embodiment, the additional ring heteroatoms optionally present in the heterocycle formed by the groups R16 and R17 and the nitrogen atom carrying them are selected from the series consisting of nitrogen and oxygen, In an embodiment it is a nitrogen atom and in another embodiment it is an oxygen atom and in another embodiment there are no further ring heteroatoms. In one embodiment of the invention, the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, a substituent in the ring, formed by the radicals R 16 and R 17 and the nitrogen atom carrying them, bonded to the ring nitrogen atom More selected. Examples of heterocyclic groups wherein the heterocyclic group formed by the groups R16 and R17 and the nitrogen atom carrying them are selected from any one or more of them in one embodiment of the invention are: Likewise, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl and 4-methylpiperazin-1-yl.
本発明の一実施態様において、Ｒ１６は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１６は水素であり、そして一実施態様においてＲ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１７は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、これらの実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。 In one embodiment of the present invention, R16 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - consisting of alkyl from series of separate R17 is hydrogen, selected from the series consisting of hydrogen and methyl, and a R16 is hydrogen in another embodiment, and in one embodiment in an embodiment (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalk Le, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen In another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, ( C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C From the series consisting of 1 -C 4 ) -alkyl-Het, in another embodiment hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and-(C 1 -C 4 ) From the series consisting of -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment from the series consisting of hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 8) - ne alkyl From series, in another embodiment (C 1 -C 8) - or it is selected from the series consisting of alkyl, and the R17 in another embodiment hydrogen, phenyl and Het wherein are all unsubstituted Or substituted by one or more identical or different substituents R30, or R16 and R17 together with the nitrogen atom carrying them, in these embodiments, carry R16 and R17. In addition to the nitrogen atom in which it contains 0 or 1 further ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl A monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring substituted with one or more identical or different substituents selected from the series consisting of
本発明の別の実施態様において、Ｒ１６は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１６は水素であり、そして一実施態様においてＲ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１７は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換される。 In another embodiment of the present invention, R16 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - from the series consisting of alkyl, separate selected from implementation consisting of hydrogen and methyl in aspects sequence, and a R16 is hydrogen in another embodiment, and R17 in one embodiment, hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 - C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl Alkyl - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen In another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,-(C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl,-(C 1 -C 4 ) -alkyl-phenyl and-(C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - From a series consisting of alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment, from a series consisting of hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl. hydrogen and in embodiments (C 1 -C 8) - alkyl From that sequence, in another embodiment (C 1 -C 8) - is selected from the series consisting of alkyl, and in R17 in another embodiment hydrogen, phenyl and Het wherein are all are unsubstituted Or is substituted by one or more identical or different substituents R30.
本発明の一実施態様において、Ｒ１７を表す（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、別の実施態様においてメチルである。 In one embodiment of the invention, the (C 1 -C 8 ) -alkyl group representing R 17 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in another embodiment (C 1 -C 3 ) -alkyl, In an embodiment (C 1 -C 2 ) -alkyl, in another embodiment methyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ１８は水素であり、別の実施態様においてＲ１８は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１８はメチルである。 In one embodiment of the present invention, R18 is hydrogen and (C 1 -C 2) - from the series consisting of alkyl, selected from the series consisting of hydrogen and methyl In another embodiment, R18 is hydrogen In another embodiment In another embodiment R18 is selected from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, in another embodiment from the series consisting of (C 1 -C 2 ) -alkyl, and in another embodiment R18 is methyl.
Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に関する上記の説明、並びにこの環に関して上に明記された実施態様は、Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に対して同様に適用される。例えば、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成され、環窒素原子に結合した環中の置換基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、同様にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。 The above description of monocyclic rings that can be formed by R11 and R12 and the nitrogen atom carrying them, and the embodiments specified above for this ring, carry R19 and R20 and them. The same applies to monocyclic rings which can be formed by nitrogen atoms present. For example, the rings that can be formed by the groups R19 and R20 and the nitrogen atom that carries them, so that the ring bonded through the ring nitrogen atom is 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered Can do. In one embodiment, the additional ring heteroatoms optionally present in the heterocycle formed by the groups R19 and R20 and the nitrogen atom carrying them are selected from the series consisting of nitrogen and oxygen, In an embodiment it is a nitrogen atom and in another embodiment it is an oxygen atom and in another embodiment there are no further ring heteroatoms. In one embodiment of the invention, the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, a substituent in the ring, formed by the groups R19 and R20 and the nitrogen atom carrying them, bonded to the ring nitrogen atom More selected. Examples of heterocyclic groups wherein the heterocyclic group formed by the groups R19 and R20 and the nitrogen atom carrying them are selected from any one or more of them in an embodiment of the invention are: Likewise, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl and 4-methylpiperazin-1-yl.
本発明の一実施態様において、Ｒ１９は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１９は水素であり、そして一実施態様においてＲ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２０は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、これらの実施態様において、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。 In one embodiment of the present invention, R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - consisting of alkyl from series of separate R20 is hydrogen, selected from the series consisting of hydrogen and methyl, and in R19 in another embodiment hydrogen and in one embodiment in an embodiment (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalk Le, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen In another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, ( C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C From the series consisting of 1 -C 4 ) -alkyl-Het, in another embodiment hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl and-(C 1 -C 4 ) From the series consisting of -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment from the series consisting of hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 8) - ne alkyl From series, in another embodiment (C 1 -C 8) - or it is selected from the series consisting of alkyl, and R20 in another embodiment is a hydrogen, phenyl and Het wherein are all unsubstituted Or substituted by one or more identical or different substituents R30, or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in these embodiments, carry R19 and R20. In addition to the nitrogen atom in which it contains 0 or 1 further ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl A monocyclic 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring substituted with one or more identical or different substituents selected from the series consisting of
本発明の別の実施態様において、Ｒ１９は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１９は水素であり、そして一実施態様においてＲ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２０は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換される。 In another embodiment of the present invention, R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - from the series consisting of alkyl, separate selected from the series consisting of hydrogen and methyl in embodiments of, and in R19 in another embodiment hydrogen and the R20 in one embodiment, hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 - C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl Alkyl - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl and - (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen In another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,-(C 1 -C 4 ) -alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl,-(C 1 -C 4 ) -alkyl-phenyl and-(C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl -Het, hydrogen in another embodiment, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - From a series consisting of alkyl- (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in another embodiment, from a series consisting of hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl. hydrogen and in embodiments (C 1 -C 8) - alkyl From that sequence, in another embodiment (C 1 -C 8) - is selected from the series consisting of alkyl, and in R20 in another embodiment hydrogen, phenyl and Het wherein are all are unsubstituted Or is substituted by one or more identical or different substituents R30.
本発明の一実施態様において、Ｒ２０を表す（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、別の実施態様においてメチルである。 In one embodiment of the invention, the (C 1 -C 8 ) -alkyl group representing R 20 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, in another embodiment (C 1 -C 3 ) -alkyl, In an embodiment (C 1 -C 2 ) -alkyl, in another embodiment methyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ２１は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ２１は水素であり、そして別の実施態様においてＲ２１はメチルである。 In one embodiment of the present invention, R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 3) - consisting of alkyl from series of separate In one embodiment, selected from the series consisting of hydrogen and methyl, in another embodiment R21 is hydrogen, and in another embodiment R21 is methyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２２はメチルである。 In one embodiment of the present invention, R22 is, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 6) - cycloalkyl and - (C 1 -C 2) - alkyl - (C 3 -C 6) From the series consisting of -cycloalkyl, in another embodiment from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, in another embodiment (C 1 -C 4 ). From the series consisting of -alkyl and-(C 1 -C 2 ) -alkyl- (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, in another embodiment from the series consisting of (C 1 -C 4 ) -alkyl, In an embodiment, selected from the series consisting of (C 1 -C 3 ) -alkyl, and in another embodiment R 22 is methyl.
本発明の一実施態様において、Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２３及びＲ２４は水素である。 In one embodiment of the present invention, R23 and R24 are hydrogen and (C 1 -C 3) independently of one another - from the series consisting of alkyl, hydrogen and in another embodiment (C 1 -C 2) - alkyl Is selected from the series consisting of hydrogen and methyl in another embodiment, and in another embodiment R23 and R24 are hydrogen.
本発明の一実施態様において、Ｒ３０は、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より；別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。一実施態様において、基Ｈｅｔ中の環窒素原子に結合した基Ｒ３０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ３０を表すか又はＲ３０中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、Ｒ３０のいずれかの場合において、他の場合と独立して、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルより、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルより選ばれ、そして別の実施態様において
それはメチルである。
In one embodiment of the present invention, R30 is in any of its case, independently of the other cases, halogen, (C 1 -C 4) - alkyl and from the series consisting of -CN; In another embodiment From the series consisting of halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl and —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl, in another embodiment from the series consisting of halogen and (C 1 -C 4 ) -alkyl, In another embodiment, it is selected from a series consisting of halogen and —CN, and in another embodiment, a series consisting of halogen. In one embodiment, group R30 bonded to the ring nitrogen atom in the group Het is, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl. In one embodiment, a (C 1 -C 4 ) -alkyl group representing or present in R 30 is in any case of R 30 independently of the other (C 1 -C 3 ). Is selected from -alkyl, in another embodiment from (C 1 -C 2 ) -alkyl, and in another embodiment it is methyl.
単環式基Ｈｅｔは４員、５員、６員又は７員であることができる。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のすべてにおいて、その他の場合と独立して、４員、５員又は６員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において５員、別の実施態様において６員、別の実施態様において５員、６員又は７員である。一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、飽和又は部分的に飽和複素環、別の実施態様において飽和複素環、別の実施態様において飽和又は芳香族複素環、別の実施態様において芳香族複素環である。一実施態様において、飽和又は部分不飽和である複素環Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様において酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる。一実施態様において、芳香族である複素環Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含む。Ｈｅｔが、その場合のいずれかにおいて、他のすべての場合と独立して、本発明の一実施態様においてそのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる基の例は、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、モルホリン−２−イル及びモルホリン−３−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル及びチオモルホリン−３−イルを含むチオモルホリニルであり、ピペラジン−２−イルを含むピペラジニル、フラン−２−イル及びフラン−３−イルを含むフラニル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含むチオフェニル（チエニル）、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含むピロリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含むイソオキサゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含むオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イルを含むチアゾリル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含むピラゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニル（ピリジル）、ピラジン−２−イルを含むピラジニルである。 The monocyclic group Het can be 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered. In one embodiment of the invention, Het is, in all of that case, independently of the other, 4 members, 5 members or 6 members, in another embodiment 5 members or 6 members, in another embodiment. 5 members, 6 members in another embodiment, 5 members, 6 members or 7 members in another embodiment. In one embodiment, Het is in any case independently of the other, saturated or partially saturated heterocycle, in another embodiment saturated heterocycle, in another embodiment saturated or aromatic. A heterocycle, in another embodiment an aromatic heterocycle. In one embodiment, the ring heteroatoms in heterocyclic Het that are saturated or partially unsaturated are selected from the series consisting of nitrogen and oxygen, and in another embodiment the series consisting of oxygen and sulfur. In one embodiment, the ring heteroatoms in the heterocycle Het that is aromatic are selected from the series consisting of nitrogen and sulfur. In one embodiment, Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, in any case independently of the other. Examples of groups wherein Het is selected from any one or more thereof in one embodiment of the invention, in any case, independently of all other cases, are oxetan-2-yl and oxetane. Oxetanyl including -3-yl, tetrahydrofuranyl including tetrahydrofuran-2-yl and tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyranyl including tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl and tetrahydropyran-4-yl, Oxepan-2-yl, oxepan-3-yl and oxepanyl including oxepan-4-yl, azetidinyl including azetidin-2-yl and azetidin-3-yl, pyrrolidinyl including pyrrolidin-2-yl and pyrrolidin-3-yl Piperidin-2-yl, piperidin-3-i And piperidin-4-yl including azepan-2-yl, azepan-3-yl and azepanyl including azepan-4-yl, morpholinyl including morpholin-2-yl and morpholin-3-yl, thiomorpholine-2 Thiomorpholinyl including -yl and thiomorpholin-3-yl, piperazinyl including piperazin-2-yl, furanyl including furan-2-yl and furan-3-yl, thiophen-2-yl and thiophen-3-yl Thiophenyl (thienyl) containing pyrrolyl, including pyrrol-2-yl and pyrrol-3-yl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl and isoxazol-5-yl including isoxazolyl, oxazole-2- Yl, oxazol-4-yl and oxazole- Oxazolyl including yl, thiazol-2-yl, thiazolyl including thiazol-4-yl and thiazol-5-yl, pyrazolyl including pyrazol-4-yl and pyrazol-5-yl, imidazole Includes imidazolyl including 2-yl, imidazol-4-yl and imidazol-5-yl, pyridinyl (pyridyl) including pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-4-yl, pyrazin-2-yl Pyrazinyl.
本発明の主題は、すべての式Ｉの化合物であり、ここにおいて基、残基、置換基及び数のようないずれか１つ又はそれ以上の構成要素は、明記された実施態様又は要素の定義のいずれかに定義されるか、又は要素の例として本明細書に記載された１つ若しくはそれ以上の特定の意味を有し、ここにおいて化合物又は要素の１つ又はそれ以上の定義のすべての組み合わせ及び／又は明記された実施態様及び／又は要素の特定の意味は、本発明の主題である。また、すべてのこのような式Ｉの化合物に関して、それらのすべての立体異性形態及び任意の比率の立体異性形態の混合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩は、本発明の主題である。 The subject of the present invention is all compounds of the formula I, wherein any one or more components, such as groups, residues, substituents and numbers, are defined embodiments or element definitions as specified. Having one or more specific meanings defined herein as examples of elements, or all elements of one or more definitions of a compound or element The specific meanings of the combinations and / or specified embodiments and / or elements are the subject of the present invention. Also, for all such compounds of formula I, all their stereoisomeric forms and mixtures of stereoisomeric forms in any ratio, and their pharmaceutically acceptable salts are the subject of the present invention.
任意の構成要素に関して明記された本発明の実施態様又はこのような要素の定義中のとおり定義された本発明の化合物の例として、
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１８が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
As an example of a compound of the invention as defined in an embodiment of the invention or a definition of such an element as specified for any component,
5- or 6-membered monocyclic fragrance, wherein Ar contains 1 and 2 identical or different ring heteroatoms selected from phenyl and the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of group heterocycles, all of which are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the sequence consisting of 0, 1 and 2;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). -NH-R14, (C 1 -C 4) - alkyl and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -O-R18;
R2 is selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, selected from the series consisting of -C (O) -N (R23) -R24 and -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Or contain different ring heteroatoms and are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, and —CN Formed 5-membered to 7-membered unsaturated rings;
Or selected from the series consisting of alkyl, - R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4)
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to six-membered saturated heterocycle;
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R18 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - series consisting of cycloalkyl Chosen from;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to six-membered saturated heterocycle;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R23 and R24 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is linked via a ring carbon atom, monocyclic 4 to 7 membered saturated, partially unsaturated Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be described in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
別のこのような例として、
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Another such example is
5- or 6-membered monocyclic fragrance, wherein Ar contains 1 and 2 identical or different ring heteroatoms selected from phenyl and the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of group heterocycles, all of which are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, selected from the series consisting of -NO 2 and -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Or 5-membered containing different ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of halogen and — (C 1 -C 4 ) -alkyl Can form a ~ 7 membered unsaturated ring;
Or selected from the series consisting of alkyl, - R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4)
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to six-membered saturated heterocycle;
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Monocyclic 4 containing further ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl Forming a membered to six-membered saturated heterocycle;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is linked via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be described in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
別のこのような例として、
Ａｒが、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Another such example is
Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, selected from the series consisting of -NO 2 and -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Or 5-membered containing different ring heteroatoms and unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of halogen and — (C 1 -C 4 ) -alkyl Can form a ~ 7 membered unsaturated ring;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be described in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
別のこのような例として、
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Another such example is
Ar is 2,3-dichloro-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, 5-chloro-2-hydrazino-phenyl, 5-chloro-2-cyano-phenyl, 2-cyano-5-methyl-phenyl, 2 -Fluoro-5-methyl-phenyl, 2-chloro-5-methoxy-phenyl, 2,5-dichloro-thiophen-3-yl, 8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, naphthalen-1-yl, 2,4,6-trichloro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,4,5-trichloro-phenyl, 5-chloro-2,4-difluoro-phenyl, 2,3,4-trichloro-phenyl, 2,3,4-tri Fluoro-phenyl 2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl, 5-cyano-2-fluoro-phenyl, 2-cyano-5-methoxy-phenyl, 2-cyano-5-fluoro-phenyl, 2-fluoro-5-methoxy- Selected from the series consisting of phenyl, 4-acetylamino-2-methyl-phenyl, 2-methyl-5-nitro-phenyl and 2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be described in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
別のこのような例として、
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
Another such example is
Ar is 2,3-dichloro-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, 5-chloro-2-hydrazino-phenyl, 5-chloro-2-cyano-phenyl, 2-cyano-5-methyl-phenyl, 2 -Fluoro-5-methyl-phenyl, 2-chloro-5-methoxy-phenyl, 2,5-dichloro-thiophen-3-yl, 8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, naphthalen-1-yl, 5-cyano-2-fluoro-phenyl, 2-cyano-5-methoxy-phenyl, 2-cyano-5-fluoro-phenyl, 2-fluoro-5-methoxy-phenyl, 4-acetylamino-2-methyl-phenyl, 2-methyl-5-nitro-phenyl and 2-nitro- - selected from the series consisting of phenyl - trifluoromethyl;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be described in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
また、本発明の主題は、それが遊離化合物として及び／又は特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、本明細書に開示された式Ｉの特定の化合物のいずれかから選ばれる、又は本明細書に開示された式Ｉの特定の化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、ここにおいて、その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉの化合物は、本発明の主題である。 The subject of the invention is also selected from any of the specific compounds of formula I disclosed herein, whether or not it is disclosed as a free compound and / or as a specific salt, or A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is any one of the specific compounds of formula I disclosed herein, wherein any stereoisomeric form or any ratio thereof. Compounds of formula I in a mixture of stereoisomeric forms of are subject of the present invention.
例えば、本発明の主題は、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
For example, the subject of the present invention is:
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-hydrazino-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-fluoro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-cyano-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-cyano-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-fluoro-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-chloro-5-methoxy-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-cyano-5-methyl-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-5-methoxy-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-chloro-2-cyano-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-thiophene-3-sulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Dioxepin-7-sulfonamide,
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopropanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] tetrahydropyran-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] piperidine-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopentanecarboxamide;
2,3-dichloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclohexanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -2-phenyl-acetamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] thiophene-3-carboxamide;
4-chloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] naphthalene-1-sulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,6-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trifluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2,4-difluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide),
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イ
ル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-2,4-difluoro-phenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -2 , 4-difluoro-benzenesulfonamide,
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] Phenyl] -1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
2,4,5-trifluoro-N- [4- [3-[(2,4,5-trifluorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl Benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-cyano-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-methoxy-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-fluoro-5-methoxy-benzenesulfonamide,
1- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -3- (3-pyridyl) urea,
1- (4-Chlorophenyl) -3- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] urea,
2-Chloro-N- [4- [3-[[2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl] sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -4 -Trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
N- [6- [4- (1-naphthylsulfonylamino) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] naphthalene-1-sulfonamide,
2,4,6-trichloro-N- [4- [3-[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] benzene Sulfonamide,
N- [3-methyl-4-[[4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] sulfamoyl] phenyl] acetamide;
2-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-nitro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3- Selected from the series consisting of methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-nitro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide or any one of these compounds Certain compounds of formula I, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明の別の主題は、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Another subject of the invention is
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-hydrazino-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-fluoro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-cyano-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-cyano-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-fluoro-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-chloro-5-methoxy-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-cyano-5-methyl-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-5-methoxy-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide,
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-chloro-2-cyano-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-thiophene-3-sulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Dioxepin-7-sulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopropanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] tetrahydropyran-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] piperidine-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopentanecarboxamide;
2,3-dichloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclohexanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -2-phenyl-acetamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] thiophene-3-carboxamide;
4-chloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] naphthalene-1-sulfonamide,
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-2,4-difluoro-phenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -2 , 4-difluoro-benzenesulfonamide,
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] Phenyl] -1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
2,4,5-trifluoro-N- [4- [3-[(2,4,5-trifluorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl Benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-cyano-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-methoxybenzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-fluoro-5-methoxy-benzenesulfonamide,
1- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -3- (3-pyridyl) urea,
1- (4-Chlorophenyl) -3- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] urea,
2-Chloro-N- [4- [3-[[2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl] sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -4 -Trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
N- [6- [4- (1-naphthylsulfonylamino) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] naphthalene-1-sulfonamide,
2,4,6-trichloro-N- [4- [3-[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] benzene Sulfonamide,
N- [3-methyl-4-[[4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] sulfamoyl] phenyl] acetamide;
2-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-nitro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3- Methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-nitro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
A compound of formula I which is selected from the series consisting of or one of these compounds, as well as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の１つではなく、そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
In one embodiment of the invention, the compound of formula I is as defined above in its general definition or in any of its more specific definitions or embodiments, provided that the compound of formula I is The following compounds:
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,6-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trifluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2,4-difluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3 -Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide, and in another embodiment excluded Compounds are excluded as free compounds, ie they are not excluded in the form of salts with acids or bases.
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、それらの一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒが３つの同一又は異なるハロゲン置換基によって置換されたフェニル基であり、ｎが０であり、そしてＲ１が基−ＮＨ2（アミノ）である化合物ではなく、但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の１つではなく、
そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
In another embodiment of the invention, the compounds of formula I are as defined above in their general definition or in any of the more specific definitions or embodiments provided that the compound of formula I Is not a compound in which the group Ar is a phenyl group substituted by three identical or different halogen substituents, n is 0 and R1 is a group —NH 2 (amino), provided that The following compounds are:
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3- Rather than one of amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
And in another embodiment, excluded compounds are excluded as free compounds, ie they are not excluded in the form of salts with acids or bases.
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、それらの一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒが、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、２,４,５−トリ−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ、ｎが０であり、そしてＲ１が基−ＮＨ2（アミノ）である化合物ではなく、そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。 In another embodiment of the invention, the compounds of formula I are as defined above in their general definition or in any of the more specific definitions or embodiments provided that the compound of formula I At the same time the group Ar is 2,4,6-trichloro-phenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, 2,4,5-trichloro-phenyl, 2,4,5-tri-fluoro-phenyl, 5 Selected from the series consisting of -chloro-2,4-difluoro-phenyl, 2,3,4-trichloro-phenyl, 2,3,4-trifluoro-phenyl and 2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl; n is 0 and R1 is not a compound is a group -NH 2 (amino), and in another embodiment, the compounds excluded is excluded as a free compound, i.e., they are acid Not excluded in the form of salts with bases are.
本発明の別の主題は、以下に説明する式Ｉの化合物の製造方法であり、それによって式Ｉの化合物及びその合成過程中に生じる中間体、並びにその塩が入手可能である。式Ｉの化合物は、それ自体で当業者に知られている方法及び技術を使用することによって製造することができる。一般に、式Ｉの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物は、例えば、式Ｉから逆合成的に誘導することができる２つ又はそれ以上の断片を結合することによって収束合成過程で製造することができる。より具体的には、適切に置換された出発１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン誘導体を式Ｉの化合物の製造における構成ブロックとして使用することができ、それは適切な前駆体化合物から合成することができ、これにより１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン系の種々の位置にさまざまな置換基を導入することができ、そして最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの化合物に到達するためにさらに化学修飾することができる。また、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを合成するには、インダゾールに関して文献に記載された方法及び変換を使用することもできる。インダゾールの化学及びその製造のための合成方法における多くの詳細及び文献参照を見出すことができる総説として、J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven, Elsevier 1996, 第3巻; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, 第E8b巻, Hetarene; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2002, 第12.2巻, 227-324を挙げることができる。式Ｉの化合物の合成に使用する出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献若しくは本明細書に記載された方法に従って、若しくはそれらの方法と同様に製造することができる。式Ｉの化合物の合成に使用することができる合成方法及び変換に関する文献論文の例として、以下を挙げることができる： Another subject of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I described below, whereby the compounds of formula I and intermediates occurring during the synthesis process, and salts thereof are available. Compounds of formula I can be prepared by using methods and techniques known per se to those skilled in the art. In general, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine compounds of formula I are prepared in a convergent synthetic process, for example, by linking two or more fragments that can be derived synthetically from formula I. can do. More specifically, an appropriately substituted starting 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine derivative can be used as a building block in the preparation of a compound of formula I, which is synthesized from a suitable precursor compound. Which can introduce various substituents at various positions of the 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine system and ultimately into compounds of formula I having the desired substituent pattern Further chemical modifications can be made to reach. Also, methods and transformations described in the literature for indazole can be used to synthesize 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine. For a review that can find many details and literature references in the chemistry of indazole and synthetic methods for its preparation, see J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven, Elsevier 1996, Volume 3; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Volume E8b, Hetarene; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2002, Vol. 12.2, 227-324. The starting materials used in the synthesis of compounds of formula I are commercially available or can be prepared according to or analogously to methods described in the literature or herein. Examples of literature articles on synthetic methods and transformations that can be used for the synthesis of compounds of formula I include the following:
Brown 等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 679; Knochel 等, Chem. Commun. 2009, 37, 5615；それらは２−アシル−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
ＵＳ ２０１０／００２９６５３；これは２−アルキニル−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Hajos 等, J. Org. Chem. 2008, 73, 3900; Maitte 等, J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1645；それらは２−アシル−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等, Monatshefte fur Chemie, 1982, 113, 731；それらは塩基存在下での３−アミノ−２−［１,２,４］オキサジアゾール−２−イルピラジンからの３−アシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等 Monatshefte fur Chemie 1982,
113, 731; Augustynowicz-Kopec 等, Farmaco 2005, 60, 513; Otomasu 等, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3361；それらは２−シアノ−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを形成に関する。
Guarneri 等, J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 585、それは１Ｈ−６−オキサ−1,2,4,7−テトラアザ−インデン−５−オンから１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンへの変換に関する。
ＵＳ ２００５／００７０５４２；Sio 等, Farmaco Sci. 1982, 37, 116; Andaluz 等, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 949; Hofmann 等, Journal fuer Praktische Chemie 1990, 332, 584; Townsend 等, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4105；それらはジアミノ−ピラゾール及びアミノ−ニトロピラゾールと２−ケト−カルボン酸及び１,２−ジカルボニル化合物との反応による１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Brown et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 679; Knochel et al., Chem. Commun. 2009, 37, 5615; they are 1H-pyrazolo from 2-acyl-3-chloro-pyrazine and hydrazine [3 , 4-b] pyrazine formation.
US 2010/0029653; this relates to the formation of 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine from 2-alkynyl-3-chloro-pyrazine and hydrazine.
Hajos et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 3900; Maitte et al., J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1645; they are 1H-pyrazolo [3,4-b from 2-acyl-pyrazine and hydrazine. ] Relates to the formation of pyrazine.
Stanovnik et al., Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler et al., Monatshefte fur Chemie, 1982, 113, 731; they are 3-amino-2- [1,2,4] oxadiazol-2-ylpyrazine in the presence of a base Of 3-acylamino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine from
Stanovnik et al., Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler et al. Monatshefte fur Chemie 1982,
113, 731; Augustynowicz-Kopec et al., Farmaco 2005, 60, 513; Otomasu et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3361; It relates to the formation of 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine.
Guarneri et al., J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 585, from 1H-6-oxa-1,2,4,7-tetraaza-inden-5-one to 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine Regarding conversion.
US 2005/0070542; Sio et al., Farmaco Sci. 1982, 37, 116; Andaluz et al., J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 949; Hofmann et al., Journal fuer Praktische Chemie 1990, 332, 584; Townsend et al., Tetrahedron Lett 2004, 45, 4105; they relate to the formation of 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine by reaction of diamino-pyrazole and amino-nitropyrazole with 2-keto-carboxylic acid and 1,2-dicarbonyl compounds. .
式Ｉの化合物を製造するための１つの合成アプローチでは、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、それはすでに式Ｉの最終化合物であることもあり、又はそれを式Ｉの所望の最終化合物に転換する。 In one synthetic approach to prepare a compound of formula I, a compound of formula II and a compound of formula III are reacted to give a compound of formula IV, which may already be a final compound of formula I, or Is converted to the desired final compound of formula I.
より具体的には、特に式Ｉの化合物中の基Ｒ１が水素又は場合により置換されたアルキル基である場合、このアプローチに従って式Ｖの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応することによって式ＩＩの化合物を得、得られた式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、そして式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に転換する。 More specifically, a compound of formula II by reacting a compound of formula V with a hydrazine of formula VI according to this approach, particularly when the group R1 in the compound of formula I is hydrogen or an optionally substituted alkyl group The resulting compound of formula II and compound of formula III are reacted to give a compound of formula IV and the compound of formula IV is converted to a compound of formula I.
別のアプローチでは、最初に式Ｖの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させることによって式ＩＶの化合物を得ることができる。 In another approach, a compound of formula V can be first reacted with a compound of formula III to give a compound of formula VII, and then a compound of formula VII can be reacted with a hydrazine of formula VI to obtain a compound of formula IV. it can.
式Ｉの化合物を製造するための別の合成アプローチでは、特に基Ｒ１が窒素原子を介して１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系に結合している化合物の場合、具体的にはＲ１がアミノ基である化合物を製造する場合、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させ、そして得られた式ＩＸの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式Ｘの化合物を得ることによって式Ｘの化合物が得られ、それはすでに式Ｉの最終化合物であることもあり、又はそれを式Ｉの所望の最終化合物に転換する。 In another synthetic approach for preparing compounds of formula I, in particular in the case of compounds in which the group R1 is attached to the 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine ring system via a nitrogen atom, in particular When preparing a compound in which R1 is an amino group, the compound of formula VIII is reacted with a hydrazine of formula VI and the resulting compound of formula IX and the compound of formula III are reacted to obtain a compound of formula X A compound of formula X is obtained, which may already be the final compound of formula I, or it is converted to the desired final compound of formula I.
別のアプローチでは、最初に式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を得、次いで式ＸＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させることによって式Ｘの化合物を得ることができる。 In another approach, a compound of formula VIII can be first reacted with a compound of formula III to obtain a compound of formula XI, and then a compound of formula XI can be reacted with a hydrazine of formula VI to obtain a compound of formula X. it can.
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｒ１及びＲ２及び数ｎは、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は後で最終的な基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物中の基Ｇ１は、スズキ−タイプの反応又はシュティレ−タイプの反応で置き換えることができる脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシ（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）である。式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物中の基Ｇ２は、基Ｇ１と同一又は異なることができ、そして脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシである。式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の基Ｇ３は、水素であることができ、そしてこの場合、式ＶＩの化合物はこのようにヒドラジンであり、又はそれは１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系若しくはピラゾール環系のような類似の環系において環窒素原子を保護するのに適した、例えばテトラヒドロピラン−２−イル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジル基又は置換されたベンジル基、例えば４−メトキシベンジル基若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のような保護基であることができる。式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｇ４は、すでに式Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−の所望の最終的なスルホンアミド基であることができ、ここにおいて、Ａｒは式Ｉの化合物中に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は後で最終的な基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。また、Ｇ４は、適切な合成段階で、例えば式ＩＶ及びＸの化合物において、式Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−の所望の最終的なスルホンアミド基に転換することができる基、例えばアミノ基に還元することができるニトロ基のような前駆体基、又はアミノ基に脱保護することができるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基若しくはベンジルオキシカルボニルアミノ基のような保護されたアミノ基、又は遊離アミノ基であることもでき、そしてアミノ基は、次いで、標準条件下で塩化スルホニルとの反応によって基Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−に転換される。式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタニル基、例えばトリ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）スタニル基、又はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）2）又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基、例えば−Ｂ（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2基若しくは４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル基、特にボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基であり、それらは式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングするためのスズキ−タイプの反応又はシュティレ−タイプの反応の実施を可能にする。また、式Ｉの化合物の合成における出発化合物を、塩、例えば塩基性の化合物の場合、酸付加塩の形態で使用し、そしてその形態で中間体を得る及び／又は使用することもできる。また、中間体は、例えばＧ３が水素である式ＩＩ又はＩＸの化合物の場合、別の互変異性形態で存在することもでき、それらは個々の２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン誘導体の形態で存在することができ、その際、式ＩＩの化合物中でピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系の１位において環窒素原子に結合している移動水素原子は、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系の２位において環窒素原子に結合している。 The groups R1 and R2 and the number n in the compounds of the formulas II, III, IV, V, VII, X and XI are as defined for the compounds of the formula I, and further the functional group is in protected form or It can be present in the form of precursor groups that are later converted to final groups. The group G1 in the compounds of the formulas II, V, VIII and IX is a leaving group which can be replaced by a Suzuki-type reaction or a Stille-type reaction, for example a halogen atom, in particular bromine or chlorine, or a sulfonyloxy group, Particularly, trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or tosyloxy (4-methylbenzenesulfonyloxy). The group G2 in the compounds of the formulas V, VII, VIII and XI can be the same as or different from the group G1 and can be leaving groups such as halogen atoms, in particular bromine or chlorine, or sulfonyloxy groups, in particular trifluoromethanesulfonyloxy. Methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or tosyloxy. The group G3 in the compounds of the formulas II, IV, VI, IX and X can be hydrogen and in this case the compound of the formula VI is thus hydrazine or it is 1H-pyrazolo [3,4 -B] suitable for protecting the ring nitrogen atom in similar ring systems such as pyrazine ring system or pyrazole ring system, eg tetrahydropyran-2-yl group, tert-butoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, benzyl group Or a substituted benzyl group, for example a protecting group such as a 4-methoxybenzyl group or a 2,5-dimethoxybenzyl group. The group G4 in the compounds of the formulas III, IV, VII, X and XI can already be the desired final sulfonamide group of the formula Ar (O) 2 —NH—, where Ar is of the formula I And further functional groups can be present in protected form or in the form of precursor groups which are later converted to the final group. G4 can also be converted to a group that can be converted into the desired final sulfonamide group of formula Ar (O) 2 —NH—, for example an amino group, in a suitable synthetic step, for example in compounds of formula IV and X. With a precursor group such as a nitro group that can be reduced, or a protected amino group such as a tert-butoxycarbonylamino group or a benzyloxycarbonylamino group that can be deprotected to an amino group, or a free amino group The amino group can then be converted to the group Ar (O) 2 —NH— by reaction with sulfonyl chloride under standard conditions. The group G5 in the compound of formula III is a trialkylstannyl group, for example a tri ((C 1 -C 4 ) -alkyl) stannyl group, or a boronic acid group (—B (OH) 2 ) or a boronic ester group or Cyclic boronic acid ester groups, for example —B (O— (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or 4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl group In particular boronic acid groups or boronic acid ester groups or cyclic boronic acid ester groups, which are Suzuki-type reactions or Stille for coupling compounds of the formulas II, V, VIII and IX with compounds of the formula III -Enabling the execution of types of reactions; The starting compounds in the synthesis of the compounds of formula I can also be used in the form of acid addition salts in the case of salts, for example basic compounds, and intermediates can be obtained and / or used in that form. Intermediates can also exist in other tautomeric forms, for example in the case of compounds of formula II or IX where G3 is hydrogen, which are the individual 2H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine derivatives. Wherein the mobile hydrogen atom bonded to the ring nitrogen atom at the 1-position of the pyrazolo [3,4-b] pyrazine ring system in the compound of formula II is pyrazolo [3, 4-b] Bonded to the ring nitrogen atom at the 2-position of the pyrazine ring system.
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物と式ＶＩのヒドラジンとの反応は、一般にプロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトリル、例えばアセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジグリム（ジ（２−メトキシエチル）エーテル）、アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、又はアミン、例えばピリジン中、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で実施される。反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約３０分から約４８時間まで、例えば約５時間から約１６時間までである。慣用の加熱を用いる代わりに、マイクロ波放射線を用いたマイクロ波オーブン中で約６０℃から約２００℃までの温度、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で反応を実施することもできる。このような場合、反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約５分から約１２時間まで、例えば約１０分から約３時間までである。式ＶＩの化合物は、遊離形態で、すなわち、塩の形態ではなく、例えばエタノール若しくはイソプロパノールのような溶媒中の溶液の形態で、又は酸付加塩の形態、例えば塩酸との塩の形態で使用することができる。塩を使用する場合、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはナトリウムアミド、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような有機又は無機塩基を用いて反応前に又はその場でそれを遊離形態に変換することができる。 The reaction of compounds of formula V, VII, VIII and XI with hydrazine of formula VI is generally carried out by using protic or aprotic solvents such as water, alcohols such as methanol, ethanol, trifluoroethanol, n-propanol, isopropanol, butanol. , Isobutanol, tert-butanol, 2-methylbutan-2-ol, 3-methyl-3-pentanol, 3-ethyl-3-pentanol, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, nitriles such as acetonitrile Ethers such as tetrahydrofuran or diglyme (di (2-methoxyethyl) ether), amides such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or amides , For example in pyridine, or a mixture of solvents, at temperatures from about 20 ° C. to about 200 ° C., it is carried out, for example, a temperature from about 80 ° C. to about 120 ° C.. The reaction time is generally from about 30 minutes to about 48 hours, for example from about 5 hours to about 16 hours, depending on the particular case details and the selected temperature range. Instead of using conventional heating, the reaction can also be carried out in a microwave oven using microwave radiation at a temperature from about 60 ° C. to about 200 ° C., for example from about 80 ° C. to about 120 ° C. In such cases, the reaction time is generally from about 5 minutes to about 12 hours, such as from about 10 minutes to about 3 hours, depending on the particular case details and the selected temperature range. The compounds of the formula VI are used in the free form, ie not in the form of salts but in the form of a solution in a solvent, for example ethanol or isopropanol, or in the form of acid addition salts, for example in the form of salts with hydrochloric acid. be able to. When salts are used, for example amines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, Prior to or in situ using organic or inorganic bases such as potassium methoxide, potassium tert-butoxide, amides such as lithium diisopropylamide or sodium amide, or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate. Can convert it to the free form.
式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物とＧ５がボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基である式ＩＩＩの化合物との反応は、スズキ−タイプの反応であり、そして一般に不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン若しくは１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えば１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができる酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくは塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩、又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、そして都合よくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属リン酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸塩ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で実施される。反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約３０分から約４８時間まで、例えば３０分から約１６時間までである。溶媒として水を使用することを除いて、実質的にスズキ−タイプの反応におけるこれらの説明は、Ｇ５がトリアルキルスタニル基である式ＩＩＩの化合物を用いた反応、すなわちシュティレ−タイプの反応にも適用される。 The reaction of the compounds of formula II, V, VIII and IX with the compound of formula III where G5 is a boronic acid group, boronic ester group or cyclic boronic ester group is a Suzuki-type reaction and is generally non-reactive. An active solvent such as a hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or an ether such as tetrahydrofuran (THF), dioxane or 1,2-dimethoxyethane (DME), or water, or a catalyst palladium compound such as phosphine in a mixture of solvents. Palladium (II) salts such as palladium (II) acetate or palladium (II) chloride which can be used in the presence of, for example, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tricyclohexylphosphine or triphenylphosphine Or a palladium complex, such as Trakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride, palladium (0) bis (tri-tert-butylphosphine) or bis (triphenylphosphine) In the presence of palladium (II) chloride and conveniently in the presence of a base such as an alkali metal carbonate or alkali metal phosphate such as cesium carbonate, sodium carbonate or tripotassium phosphate, It is carried out at a temperature up to 200 ° C., for example at a temperature from about 80 ° C. to about 120 ° C. The reaction time is generally from about 30 minutes to about 48 hours, for example from 30 minutes to about 16 hours, depending on the particular case details and the selected temperature range. Except for using water as the solvent, these explanations in a substantially Suzuki-type reaction are for reactions using compounds of formula III in which G5 is a trialkylstannyl group, ie a Stille-type reaction. Also applies.
さらに、所望の式Ｉの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物を得るために、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン合成中に環系に導入される官能基は、さまざまな反応によって化学修飾し、このように所望の基を得ることができる。例えば、３位に水素原子を担持している１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンは、この位置にエステル基を担持している１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンをけん化し、その後に脱カルボキシル化することによって得ることもできる。ハロゲン原子は、例えば、文献に記載されたよく知られた方法に従って導入することができる。式Ｉの化合物の芳香族基本構造のフッ素化は、例えばＮ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフラートを含む種々の試薬を用いて実施することができる。塩素化、臭素化又はヨウ素化は、ハロゲン元素との反応によって又は例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド若しくはＮ−ヨードスクシンイミド及び当業者によく知られている多くの他の試薬の使用によって実施することができる。それ自体で知っている方法を用いて、選択的ハロゲン／金属交換又は選択的水素／金属交換による金属化、及びその後のさまざまな求電子試薬との反応によって種々の置換基を導入することができる。とりわけ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基は、例えば、トリフラート若しくはノナフラートへ転換した後、又は第一級アミノ基は、ジアゾニウム塩へ転換した後、直接、又は対応するスタナン若しくはボロン酸若しくはボロン酸エステルに転換した後、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5及びエーテル、酸、アミド、アミン、アルキル又はアリール基のようなさまざまな別の基に転換される。このような転換のため、都合よくは、例えばF. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing 等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald 等 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang 等 Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald 等, Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami 等, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209中に記載されたような遷移金属、例えばパラジウム若しくはニッケル触媒又は銅塩が介在する反応を使用することもできる。 Furthermore, the functional groups introduced into the ring system during the synthesis of 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine to obtain the desired 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine compound of formula I can vary widely. The desired group can be obtained by chemical modification by reaction. For example, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine carrying a hydrogen atom at the 3-position saponifies 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine carrying an ester group at this position, It can also be obtained by subsequent decarboxylation. Halogen atoms can be introduced, for example, according to well-known methods described in the literature. Fluorination of the aromatic basic structure of the compound of formula I can be carried out using various reagents including, for example, N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate. Chlorination, bromination or iodination is carried out by reaction with a halogen element or by use of eg N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide or N-iodosuccinimide and many other reagents well known to those skilled in the art. can do. Using methods known per se, various substituents can be introduced by selective halogen / metal exchange or metallization by selective hydrogen / metal exchange and subsequent reaction with various electrophiles. . In particular, a halogen atom, a hydroxy group, for example, after conversion to triflate or nonaflate, or a primary amino group, after conversion to a diazonium salt, is converted directly or to the corresponding stannane or boronic acid or boronic ester. Later it is converted into various other groups such as, for example, —CN, —CF 3 , —C 2 F 5 and ether, acid, amide, amine, alkyl or aryl groups. For such conversion, for example, F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley- VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125 ; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39 , 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. , Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; MR Netherton, GC Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; AF Littke, GF Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; AR Muci, SL Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209 Transition metals such as palladium or nickel catalysts Alternatively, a reaction mediated by a copper salt can be used.
ニトロ基は、スルフィド、ジチオナイト、複合水素化物のような種々の還元剤を用いて又は接触水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、他の官能基上で実施する反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、又は基を水素化するときに実施してもよい。次いで、アミノ基は、標準方法に従って修飾することができ、例えば好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物若しくはヨウ化物若しくはスルホニルオキシ化合物、例えばトシルオキシ、メシルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ化合物との反応によって、若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によってアルキル化することができ、又は活性化カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステル若しくはその他との反応によって若しくは活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によってアシル化することができ、又は塩化スルホニルとの反応によってスルホニル化することができる。エステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いでそれを活性化した後、標準条件下でアミンと反応させることができる。さらに、エステル又は酸基は、多くの標準方法によって対応するアルコールに還元することができ、そして生成したヒドロキシ化合物はアルキル化される。エーテル基、例えばベンジルオキシ基又は他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシ基を得ることができ、次いで、それをさまざまな試薬、例えばエーテル化剤又はヒドロキシ基を他の基によって置き換えることができる活性化剤と反応させることができる。また、ヒドロキシ基を脱離基に転換し、そしてミツノブ反応のよく知られた条件下（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）で、又はさらなる方法（A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257参照）によって種々の反応パートナーと反応させることができる。 Nitro groups can be reduced to amino groups using various reducing agents such as sulfides, dithionites, complex hydrides, or by catalytic hydrogenation. Reduction of the nitro group may be carried out simultaneously with the reaction carried out on other functional groups, for example when reacting a group such as a cyano group with hydrogen sulfide or when hydrogenating the group. The amino group can then be modified according to standard methods, for example, optionally substituted alkyl halides such as, for example, in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium tert-butoxide, such as Can be alkylated by reaction with chloride, bromide or iodide or sulfonyloxy compounds such as tosyloxy, mesyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy compounds, or by reductive amination of carbonyl compounds, or activated carboxylic acid derivatives Can be acylated, for example, by reaction with acid chlorides, anhydrides, activated esters or others, or by reaction with carboxylic acids in the presence of an activator, or by reaction with sulfonyl chlorides. It is possible to Honiru of. The ester group can be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid, which can then be activated and then reacted with an amine under standard conditions. Furthermore, the ester or acid group can be reduced to the corresponding alcohol by a number of standard methods, and the resulting hydroxy compound is alkylated. An ether group, such as a benzyloxy group or other easily cleavable ether group, can be cleaved to give a hydroxy group, which can then be converted to various reagents, such as etherification agents or hydroxy groups by other groups. It can be reacted with an activator that can be replaced. Alternatively, the hydroxy group is converted to a leaving group and under the well-known conditions of the Mitsunobu reaction (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) or in further methods (A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; DLHughes, RAReamer, JJBergan, EJJGrabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; DJ Camp, ID Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, RJ Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257). Can be reacted.
官能基を転換するめの前記反応は、一般に、例えば、有機化学のテキスト、例えばM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001, 及びHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; “Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York; R. C. Larock, “ Comprehensive Organic Transformations”, Wiley-VCH, 第2版(1999); B. Trost, I. Fleming (編) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996に詳細に記載されており、その中に反応の詳細及び一次出典文献を見出すことができる。この場合、官能基が１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物中に生じるという事実のため、ある種の場合には、反応条件を具体的に適応させるか又は原則として転換反応に使用することができるさまざまな試薬から特定の試薬を選ぶか、又は別途、所望の転換を達成するための特別な手段をとる、例えば一般に適用され、そして当業者に知られているような保護基技術を使用することが必要になる。 Such reactions to convert functional groups are generally described, for example, in organic chemistry texts such as M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001, and Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”. (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; “Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York; RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, Wiley-VCH, 2nd edition (1999); B. Trost, I. Fleming (ed.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996. And primary source documents can be found. In this case, due to the fact that the functional group occurs in the 1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine compound, in certain cases the reaction conditions are specifically adapted or used in principle for the conversion reaction. Select a particular reagent from a variety of reagents that can be taken, or otherwise take special measures to achieve the desired transformation, such as commonly applied and protecting group techniques as known to those skilled in the art. It is necessary to use it.
式Ｉの化合物の製造過程において、それぞれの合成工程で望ましくない反応又は副反応を低減又は防止するために、具体的な合成問題に適した保護基によって官能基を一時的にブロックするか、又は官能基を前駆体基の形態で存在させるか若しくは導入し、それを後で所望の官能基に転換することは、一般に有益であり又は必要でありうる。このような戦略は、当業者によく知られており、そして、例えばGreene and Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, Wiley, 1991 又は P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994に記載されている。
In the course of the preparation of the compounds of formula I, functional groups can be temporarily blocked by protecting groups suitable for the specific synthesis problem in order to reduce or prevent undesirable reactions or side reactions in the respective synthesis steps, or It may generally be beneficial or necessary to have the functional group present or introduced in the form of a precursor group, which is subsequently converted to the desired functional group. Such strategies are well known to those skilled in the art and, for example, Greene and Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, Wiley, 1991 or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994.
前駆体基の例は、シアノ基及びニトロ基である。シアノ基は、後の工程で、加水分解によってカルボン酸誘導体に又は還元によってアミノメチル基に変換することができる。ニトロ基は、接触水素化のような還元によってアミノ基に変換することができる。記載することができる保護基の例は、ベンジル保護基、例えばパラジウム触媒の存在下で接触水素化によってベンジル基を除去することができるヒドロキシ化合物のベンジルエーテル及びカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによってｔｅｒｔ−ブチル基を除去することができるカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、アシル保護基、例えば酸性若しくは塩基性加水分解によって再び切断することができるヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミド、又はアルコキシカルボニル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって再び切断することができるアミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体である。また、式Ｉの化合物は、固相法によって製造することもできる。このような合成アプローチでは、固相は、保護基の意味を有し、そして固相からの切断は、保護基の除去とみなすことができる。このような技術の使用は、当業者に知られている（Burgess K (編), Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000参照）。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基としての役割を果たしており、後の合成段階でトリフルオロ酢酸又は別の酸で処理することによって樹脂から分子を切断する。 Examples of precursor groups are cyano and nitro groups. The cyano group can be converted to a carboxylic acid derivative by hydrolysis or an aminomethyl group by reduction in a later step. Nitro groups can be converted to amino groups by reduction, such as catalytic hydrogenation. Examples of protecting groups that can be mentioned are benzyl protecting groups such as benzyl ethers of hydroxy compounds and benzyl esters of carboxylic acids, which can be removed by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, tert-butyl protection A tert-butyl ester of a carboxylic acid capable of removing a tert-butyl group by treatment with a group, for example trifluoroacetic acid, an acyl protecting group, for example a hydroxy compound which can be cleaved again by acidic or basic hydrolysis, and Esters and amides of amino compounds, or tert-butoxycarbonyl derivatives of amino compounds that can be cleaved again by treatment with an alkoxycarbonyl protecting group such as trifluoroacetic acid. The compounds of formula I can also be prepared by solid phase methods. In such a synthetic approach, the solid phase has the meaning of a protecting group, and cleavage from the solid phase can be considered as removal of the protecting group. The use of such techniques is known to those skilled in the art (see Burgess K (ed.), Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000). For example, a phenolic hydroxy group can be attached to a trityl-polystyrene resin, which serves as a protecting group and can be used to remove molecules from the resin by treatment with trifluoroacetic acid or another acid in a later synthetic step. Disconnect.
通常通り、そして式Ｉの化合物の合成過程で実施されるすべての反応に適用されるように、溶媒、塩基又は酸、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメーターを含む、具体的な製造方法において適用される条件の適切な詳細は、出発化合物及び目的化合物の特徴並びに具体的な場合の他の特殊性を考慮して当業者によって慣用的に選ばれる。また、当業者に知られているように、本明細書に記載されたすべての方法が同じやり方ですべての式Ｉの化合物及びその中間体の製造に適切であるわけではなく、適応させなければならない。式Ｉの化合物を製造するためのすべての方法において反応混合物の処理及び生成物の精製は、例えば、水による反応混合物のクエンチ、特定ｐＨの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィを含む当業者に知られている慣用の方法に従って実施される。式Ｉの化合物の合成に適用できる方法のさらなる例として、例えばP. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57(2001), 9225によって記載されたような、反応を高速化する、促進する又は可能にするためのマイクロ波補助、及び任意の反応で生じうる位置異性体の混合物を分離するために使用することができる分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような最新の分離技術を挙げることができる。また、生成物の特性評価には、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分光法のような慣用の方法を使用する。 Specific preparations including solvent, base or acid, temperature, order of addition, molar ratio and other parameters as usual and applicable to all reactions carried out in the course of the synthesis of compounds of formula I Appropriate details of the conditions applied in the process are routinely chosen by those skilled in the art in view of the characteristics of the starting and target compounds and other particularities in specific cases. Also, as known to those skilled in the art, not all methods described herein are suitable for the preparation of all compounds of formula I and intermediates thereof in the same manner and must be adapted. Don't be. Treatment of the reaction mixture and purification of the product in all processes for preparing the compounds of formula I include, for example, quenching the reaction mixture with water, adjusting the specific pH, precipitation, extraction, drying, concentration, crystallization, distillation And carried out according to conventional methods known to those skilled in the art including chromatography. As a further example of a method that can be applied to the synthesis of compounds of formula I, the reaction can be carried out rapidly as described, for example, by P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57 (2001), 9225. State-of-the-art such as preparative high pressure liquid chromatography (HPLC) that can be used to separate mixtures of positional isomers that can occur in any reaction, and microwave assistance to enable, facilitate or enable Mention may be made of separation techniques. Also, conventional methods such as NMR, IR and mass spectroscopy are used for product characterization.
本発明の別の主題は、その立体異性形態のいずれか又は任意比率の立体異性形態の混合物における、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物を含む、新規な出発化合物及び式Ｉの化合物の合成中に生じる中間体（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５及び数ｎは、上記定義された通りである）、及びそれらの塩、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上記されたすべての一般的な説明、実施態様の仕様並びに数及び基の定義は、前記中間体及び出発化合物に対して同様に適用される。本発明の主題は、特に、本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それとは独立して、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されたかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態の両方において、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態において本発明の主題である。 Another subject of the invention is a novel comprising compounds of the formulas II, III, IV, V, VII, VIII, IX, X and XI in any of its stereoisomeric forms or in a mixture of stereoisomeric forms in any proportion Intermediates which occur during the synthesis of the starting compounds and the compounds of the formula I, in which the groups R1, R2, G1, G2, G3, G4 and G5 and the number n are as defined above, and their Salts, as well as their use as synthetic intermediates or starting compounds. All general descriptions, embodiment specifications and number and group definitions given above for the compounds of formula I apply equally to the intermediates and starting compounds. The subject of the present invention is in particular the new specific starting compounds and intermediates described herein. Independently, regardless of whether they are described as free compounds and / or as specific salts, they are described both in the form of free compounds and in the form of their salts and specific salts. Further in this particular salt form is the subject of the present invention.
本発明の化合物は、ＳＧＫ阻害剤であり、それは病理学的状態において過度の、又は不適当なＳＧＫ活性を阻害することができ、従って上記及び下記の疾患の予防法及び治療法に適している。特に、それは、ＳＧＫ−１酵素の非常に活性な阻害剤である。それは、活性化又は阻害を望まない他の酵素及び受容体の活性を実質的に阻害又は促進しないため選択的ＳＧＫ−１阻害剤である。式Ｉの化合物の活性は、例えば、下記のアッセイにおいて又は当業者に知られた他のインビトロ、エキソビボ若しくはインビボアッセイにおいて測定することができる。例えば、ＳＧＫ酵素を阻害する化合物の能力は、D. Perrin 等, Expert Opin. Drug Discov. (2010) 5, 51-63に記載されたものと類似の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。ＳＧＫ−１阻害活性に関して、本発明の一実施態様は、下記のアッセイで測定されるＳＧＫ−１阻害について＜１μＭ、別の実施態様において＜０．１μＭ、別の実施態様において＜０．０１μＭのＩＣ50値を有し、そしてさらなる実施態様において阻害又は活性化が望ましくない他の酵素及び受容体の活性に実質的に影響を与えない化合物を含む。細胞環境においてＳＧＫ−１介在性グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）リン酸化を阻害する化合物の能力は、H. Sakoda 等 J. Biol. Chem. 2003, 278, 25802-25807によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記載の方法によって測定することができる。細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ１依存性活性化を阻害する化合物の能力は、D. Alvarez de la Rosa 等, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 284:404-414, 2003, D. Alvarez de la Rosa 等; J. Gen. Physiol. 2004 Oct; 124(4):395-407によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。本明細書に関する不適当なＳＧＫ−１活性は、期待される正常なＳＧＫ−１活性から逸脱したあらゆるＳＧＫ−１活性である。不適当なＳＧＫ−１活性は、例えば、活性の異常な上昇、又はＳＧＫ−１活性のタイミング及び／又は制御における異常の形態をとることがある。そして、このような不適当な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適当な又は制御できない活性化に至ることがある。ＳＧＫ−１阻害剤として、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、一般に、ＳＧＫ−１酵素の不適当な活性が役割を果たすか若しくは望ましくない範囲にある、若しくはＳＧＫ−１酵素を阻害するか若しくは活性を低下させることによって有益な影響を与えることができる状態の予防法及び／又は治療法に、又はＳＧＫ−１の阻害若しくは活性低下が医師によって望まれる予防、緩和若しくは治癒に適している。 The compounds of the invention are SGK inhibitors, which can inhibit excessive or inappropriate SGK activity in pathological conditions and are therefore suitable for the prevention and treatment of the diseases mentioned above and below. . In particular, it is a very active inhibitor of the SGK-1 enzyme. It is a selective SGK-1 inhibitor because it does not substantially inhibit or promote the activity of other enzymes and receptors that do not want to be activated or inhibited. The activity of the compounds of formula I can be measured, for example, in the assays described below or in other in vitro, ex vivo or in vivo assays known to those skilled in the art. For example, the ability of a compound to inhibit the SGK enzyme should be measured by methods similar to those described in D. Perrin et al., Expert Opin. Drug Discov. (2010) 5, 51-63, and by the following assay: Can do. With respect to SGK-1 inhibitory activity, one embodiment of the present invention is <1 μM, in another embodiment <0.1 μM, in another embodiment <0.01 μM for SGK-1 inhibition as measured in the assay below. Further embodiments include compounds that have IC 50 values and that do not substantially affect the activity of other enzymes and receptors for which inhibition or activation is not desirable. The ability of compounds to inhibit SGK-1-mediated glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β) phosphorylation in a cellular environment is similar to that described by H. Sakoda et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25802-25807. And by the method described below. The ability of compounds to inhibit SGK1-dependent activation of epithelial Na + channel (ENaC) currents in cell monolayers is described by D. Alvarez de la Rosa et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 284: 404-414. , 2003, D. Alvarez de la Rosa et al .; J. Gen. Physiol. 2004 Oct; 124 (4): 395-407 and can be measured by the following assay. Inappropriate SGK-1 activity for this specification is any SGK-1 activity that deviates from the expected normal SGK-1 activity. Inappropriate SGK-1 activity may take the form of, for example, an abnormal increase in activity or an abnormality in the timing and / or control of SGK-1 activity. Such inappropriate activity can then result, for example, from overexpression or mutation of protein kinases, leading to inappropriate or uncontrollable activation. As SGK-1 inhibitors, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts generally have an inappropriate activity in the SGK-1 enzyme or are in an undesirable range, or the SGK-1 enzyme For prevention and / or treatment of conditions that can have a beneficial effect by inhibiting or reducing activity, or for prevention, alleviation or cure where inhibition or reduction of activity of SGK-1 is desired by the physician Is suitable.
本発明の化合物は、その薬理学的性質のため、ＳＧＫ酵素の強化された活性がその進行に関与するすべての障害の治療に適している。これらには、導入部に記載された適応症が含まれる。本発明は、特に骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定化を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝的症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心筋線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、及び慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛を含む疼痛、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛及び骨代謝の障害、特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍、耳鳴、細菌感染、緑内障、白内障、異常フィブリノーゲン血症を含む凝固障害、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害又は複合凝固障害を治療するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用、並びに腫瘍成長及び腫瘍転移の阻害を含む腫瘍療法における使用、抗感染療法における使用、学習能力及び注意力を向上するための使用、細胞の老化及びストレスを防止し、それにより高齢者の平均余命及び健康を増進するための使用、及びてんかんを含む神経細胞の興奮状態における使用に関する。疾患の治療とは、本明細書において、一般に、軽減、緩和又は治癒を目的とする生体の既存の病理学的変化若しくは機能不全又は既存の症状の治療法及びそれらにかかりやすく、このような予防法（prophylaxis）又は予防（prevention）を必要とするヒト又は動物において、それらの発症を予防若しくは抑制するか又はそれらが発症した場合には弱めることを目的とする生体の病理学的変化若しくは機能不全又は症状の予防法又は予防の両方を意味するものとして理解される。例えば、その病歴のため心筋梗塞にかかりやすい患者では、予防法的（prophylactic）又は予防的（preventive）薬物療法によって心筋梗塞の発生若しくは再発を予防するか又はその範囲及び続発症を減らすことができる。疾患の治療は、急性の場合及び慢性の場合の両方で起こりうる。 Due to their pharmacological properties, the compounds of the invention are suitable for the treatment of all disorders in which the enhanced activity of the SGK enzyme is involved in its progression. These include the indications described in the introductory part. The present invention specifically relates to degenerative joint disorders and degenerative cartilage lesions, including osteoarthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondylosis, cartilage melting after joint trauma and long-term joint immobilization after meniscus or patella injury or ligament rupture Connective tissue disorders such as collagen disease, periodontal disorders, wound healing disorders, diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetes including diabetic angiopathy and microangiopathy, obesity, metabolic syndrome (lipid abnormalities) ), Systemic and pulmonary hypertension, cerebral infarction, myocardial fibrosis after myocardial infarction, cardiovascular disease including cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis, glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy and electrolyte discharge disorder Kidney disease including, as well as cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrotic pancreatitis, rheumatism, arthritis, gout, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerosing dermatitis, cystic fibrosis, scarring and Alzheimer All types of fibrosis and inflammatory processes, including acute pain such as post-traumatic pain, postoperative pain, pain associated with acute attacks of gout and acute pain after mandibular surgery, and chronic pain such as chronic musculoskeletal Pain associated with systemic diseases, back pain, pain associated with osteoarthritis or rheumatoid arthritis, pain associated with inflammation, amputation pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with neuritis, pain associated with carcinoma and sarcoma, AIDS Pain associated with, pain associated with chemotherapy, trigeminal neuralgia, headache, migraine, neuropathic pain, pain including postherpetic neuralgia, chronic disorders of the motor system, eg inflammatory, immunologically or metabolically related Coagulation disorders including acute and chronic arthritis, arthropathy, muscle pain and bone metabolism disorders, especially stress-induced forms of peptic ulcer, tinnitus, bacterial infection, glaucoma, cataracts, abnormal fibrinogenemia A compound of formula I for treating hypoprovertinemia, type B hemophilia, Stewart-Plauer deficiency, prothrombin complex deficiency, consumptive coagulopathy, fibrinolysis, immune coagulation disorder or complex coagulation disorder or Its use in pharmaceutically acceptable salts, as well as in tumor therapy, including inhibition of tumor growth and tumor metastasis, use in anti-infection therapy, use to improve learning and attention, cell aging and stress It relates to the use to prevent and thereby improve the life expectancy and health of the elderly, and the use in the excitable state of neurons, including epilepsy. In the present specification, the treatment of a disease generally refers to a method of treating an existing pathological change or dysfunction of a living body or an existing symptom for the purpose of alleviation, alleviation, or cure, and the prevention thereof. Pathological changes or dysfunctions in the body aimed at preventing or suppressing their development or mitigating them if they occur in humans or animals in need of prophylaxis or prevention Or understood as meaning both prevention or prevention of symptoms. For example, in patients who are prone to myocardial infarction because of their history, prophylactic or preventive medication can prevent or reduce the extent and sequelae of myocardial infarction. . Treatment of the disease can occur both acutely and chronically.
従って、式Ｉの化合物及び又はその薬学的に許容しうる塩は、それ自体で、互いの混合物で、又は薬学的組成物の形態で、薬剤（pharmaceutical）又は薬剤（medicament）として動物、特に哺乳動物、とりわけヒトに使用することができる。また、本発明の主題は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、所望の使用にとって有効量で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に無害の、又は危険でないビヒクル及び／又は賦形剤、及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む薬学的組成物及び薬剤である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の治療を含み、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、上記若しくは下記の疾患の治療に使用するための、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療を含む上記若しくは下記の疾患を治療する薬剤、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞を治療する阻害剤、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍又は脳梗塞の治療を含み、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、上記又は下記の疾患の治療方法、並びに少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する方法である。 Thus, a compound of formula I and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as such, in a mixture with each other or in the form of a pharmaceutical composition, is an animal, particularly a mammal, as a pharmaceutical or medicament. It can be used on animals, especially humans. The subject of the present invention is also the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts for use as medicaments. The subject of the invention is also an effective amount for the desired use, at least one compound of formula I and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier, ie one Or pharmaceutical compositions and medicaments comprising more or less pharmaceutically innocuous or non-hazardous vehicles and / or excipients and optionally one or more other pharmaceutically active compounds. The subject of the invention is also the treatment of any one of the described diseases, such as the treatment of degenerative joint disorders, degenerative cartilage lesions, diabetes, cardiovascular disease, fibrosis, inflammatory processes, pain, tumors or cerebral infarction. Wherein the treatment of the disease includes their treatment and prevention methods as described above, for use in the treatment of the above or below diseases, or as an inhibitor of serum and glucocorticoid-regulated kinase (SGK) A compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof. The subject of the invention is also an agent for treating the above or below mentioned diseases, including the treatment of any one of the described diseases, such as degenerative joint disorders, degenerative cartilage lesions, diabetes, cardiovascular diseases, fibrosis, inflammation Inhibitors that treat the process, pain, tumor or cerebral infarction, where the treatment of the disease includes their therapeutic and prophylactic methods as described above, or manufacture drugs that inhibit serum and glucocorticoid-regulated kinase (SGK) For the use of a compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof. The subject of the invention is also the treatment of any one of the described diseases, such as the treatment of degenerative joint disorders, degenerative cartilage lesions, diabetes, cardiovascular disease, fibrosis, inflammatory processes, pain, tumors or cerebral infarction. Wherein the treatment of the disease includes the treatment and prevention methods thereof as described above, the method of treatment of the disease as described above or below, and at least one compound of formula I and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of inhibiting serum and glucocorticoid-regulated kinase (SGK) comprising administering an effective amount of to a human or animal in need thereof.
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的組成物及びそれを含む薬剤は、経腸的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカーコート錠、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル混合物若しくは坐剤の形態で経口若しくは直腸投与によって、又は非経口的に投与することができる。非経口投与は、例えば、注射液若しくは注入液、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で静脈内に、関節内に、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に、又は例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で経皮的に、経皮的に若しくは局所的に、又は例えばエアロゾル若しくは鼻腔用スプレーの形態で他のやり方で実施することができる。好ましい投与形態は、具体的な場合の詳細に左右される。 The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions and medicaments containing them are enterally enterable, for example pills, tablets, lacquer-coated tablets, coated tablets, granules, hard and soft It can be administered orally or rectally in the form of gelatin capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions, aerosol mixtures or suppositories, or parenterally. Parenteral administration is, for example, in the form of injections or infusions, microcapsules, implants or rods intravenously, intraarticularly, intraperitoneally, intramuscularly or subcutaneously, or for example ointments, solutions or tinctures Percutaneously in the form of, or percutaneously or topically, or otherwise in the form of, for example, an aerosol or nasal spray. The preferred dosage form will depend on the particular case details.
経皮投与に適した薬学的製剤は、レシピエントの表皮と広く密接に接触する硬膏剤として投与することができる。局所投与するには、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、パウダー、液剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルのような製剤を使用することができる。眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療をするには、適切な製剤は、例えば、局所軟膏剤又は乳剤である。軟膏剤の場合、パラフィン系又は水混和性乳剤基剤のいずれかと共に活性成分を使用することができる。別法として、活性成分を処方して水中油型乳剤基剤又は油中水型基剤で入りの乳剤を得ることができる。眼への局所適用に適応した薬学的製剤には、点眼剤が含まれ、その中では活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている。 Pharmaceutical formulations suitable for transdermal administration can be administered as plasters, which are in intimate contact with the recipient's epidermis. For topical administration, formulations such as ointments, emulsions, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils can be used. For the treatment of the eye or other external tissue, for example mouth and skin, suitable formulations are, for example, topical ointments or emulsions. In the case of ointments, the active ingredient can be used with either paraffinic or water-miscible emulsion bases. Alternatively, the active ingredient can be formulated to give an emulsion with an oil-in-water emulsion base or a water-in-oil base. Pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
本発明による薬学的組成物は、それ自体で知られており、そして当業者に知られたやり方で製造される。１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる不活性な無機及び／又は有機ビヒクル及び賦形剤を１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩と混合し、それを投薬及び投与に適切な形態にし、次いでそれをヒト用薬剤又は動物用薬剤に使用することができる。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するには、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。ゼラチンカプセル及び坐剤を製造するには、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油を使用することができる。液剤、例えば注射液、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造するには、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油を使用することができ、そしてマイクロカプセル、インプラント又はロッドを製造するには、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーを使用することができる。薬学的組成物は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその薬学許容しうる塩約０．５％〜９０質量％を含む。薬学的組成物中の式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩の量は、通常、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。薬学的組成物の種類及び具体的な場合の他の詳細に応じて、量は、示されたものから逸脱してもよい。 The pharmaceutical compositions according to the invention are known per se and are prepared in a manner known to the person skilled in the art. Mix one or more pharmaceutically acceptable inert inorganic and / or organic vehicles and excipients with one or more compounds of formula I and / or pharmaceutically acceptable salts thereof. It can be in a form suitable for dosing and administration, which can then be used for human or veterinary drugs. For producing pills, tablets, coated tablets and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used. For making gelatin capsules and suppositories, for example, fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils can be used. In order to produce solutions, such as injections, or emulsions or syrups, for example, water, saline, alcohol, glycerol, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, vegetable oils can be used and microcapsules, For example, a copolymer of glycolic acid and lactic acid can be used to produce an implant or rod. The pharmaceutical compositions usually comprise about 0.5% to 90% by weight of the compound of formula I and / or pharmaceutically acceptable salts thereof. The amount of the active ingredient of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition is usually about 0.5 mg to about 1000 mg, preferably about 1 mg to about 500 mg per unit dose. Depending on the type of pharmaceutical composition and other details in specific cases, the amount may deviate from what is shown.
式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩及びビヒクル又は担体物質に加えて、薬学的組成物は、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成する薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような賦形剤又は補助剤又は添加剤を含むことができる。また、それは、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。薬学的組成物が２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択により、薬学的組成物の特異的な全体の薬理学的プロフィールを企図することができる。例えば、より短い作用時間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長時間作用性の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して容認される融通性により、化合物の生物学的及び物理化学的性質を十分に制御することが可能であり、従ってこのような所望の化合物の選択ができる。 In addition to the active ingredient of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts and vehicle or carrier materials, the pharmaceutical composition may comprise, for example, a bulking agent, a disintegrant, a binder, a lubricant, a wetting agent, a stable agent. Agents, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colorants, flavoring agents, fragrances, thickeners, diluents, buffer substances, solvents, solubilizers, agents that achieve storage effects, salts to change osmotic pressure, Excipients or adjuvants or additives such as coatings or antioxidants can be included. It can also include two or more compounds of formula I, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof. Where the pharmaceutical composition comprises two or more compounds of formula I, the selection of individual compounds can contemplate a specific overall pharmacological profile of the pharmaceutical composition. For example, very powerful compounds with shorter duration of action may be combined with lower potency long acting compounds. The versatility with respect to the choice of substituents in the compounds of formula I allows the biological and physicochemical properties of the compounds to be well controlled and thus allows the selection of such desired compounds. .
式Ｉの化合物を使用するとき、用量は、広い範囲内で変化することができ、そして慣用の通り、そして医師に知られているように、それぞれ個々の場合における個体状態に合わせることになっている。それは、例えば、使用する特定の化合物、治療する疾患の性質及び重症度、投与の方式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するかどうか又は予防法を実施するかどうかに左右される。適切な用量は、当業者に知られている臨床アプローチを用いて確立することができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人で所望の結果を達成するための日用量は、各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇにおいて約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、特に約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。日用量は、特に比較的大量投与の場合、いくつか、例えば２、３又は４回の部分投与に分けることができる。通常通り、個々の性状に応じて、示された日用量から上方又は下方に逸脱することが必要でありうる。 When using a compound of formula I, the dosage can vary within wide limits and will be adapted to the individual condition in each individual case, as is customary and known to the physician. Yes. It will depend, for example, on the particular compound used, the nature and severity of the disease to be treated, the mode and schedule of administration, or whether to treat an acute or chronic condition or whether to implement prophylaxis. Appropriate doses can be established using clinical approaches known to those of skill in the art. In general, the daily dose to achieve the desired result in an adult weighing about 75 kg is in each case from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg, preferably about 0.1 mg / kg in mg / kg body weight. To about 50 mg / kg, in particular from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg. The daily dose can be divided into several, eg 2, 3 or 4 partial doses, especially in the case of relatively large doses. As usual, depending on individual characteristics, it may be necessary to deviate upward or downward from the indicated daily dose.
また、本発明の化合物は、ＳＧＫ酵素の阻害に関与する試験又はアッセイにおける標準若しくは参照化合物として、例えば品質標準若しくは対照としても有用である。このような使用では、例えばＳＧＫ酵素に関与する薬学的研究において、化合物を、商業的なキットで提供してもよい。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて対照基準として使用することができる。さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の薬学的活性化合物を製造するための合成中間体として使用することができ、それらは、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式Ｉの化合物から得ることができる。 The compounds of the present invention are also useful as standards or reference compounds in tests or assays involving SGK enzyme inhibition, eg as quality standards or controls. For such use, the compounds may be provided in commercial kits, for example in pharmaceutical research involving the SGK enzyme. For example, a compound of the invention can be used as a reference in an assay that compares its known activity with a compound having an unknown activity. Furthermore, the compounds of formula I can be used as synthetic intermediates for the preparation of other compounds, especially other pharmaceutically active compounds, which can be used for example by introduction of substituents or modification of functional groups. It can obtain from the compound of.
以下の実施例により、本発明を説明する。 The following examples illustrate the invention.
実施例
実施例化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を使用したとき、例えばトリフルオロ酢酸を使用して酸に不安定なｔｅｒｔ−ブチル基を含む保護基を除去するとき、又はいくつかの場合、処理方法、例えば凍結乾燥過程の詳細に応じて、このような酸を含む溶離液を用いてクロマトグラフィによって化合物を精製したとき、化合物は、使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩による塩の形態で部分的に又は完全に得られた。実施例化合物の名称及び構造式において、このように含まれるトリフルオロ酢酸又は酢酸は、明記されていない。
Examples When an acid such as trifluoroacetic acid or acetic acid is used in the final step of the synthesis of the example compound, for example when trifluoroacetic acid is used to remove a protecting group containing an acid labile tert-butyl group Or, in some cases, depending on the details of the processing method, eg lyophilization process, when the compound is purified by chromatography using an eluent containing such an acid, the compound is in the form of the acid salt used, For example, it was partially or completely obtained in the form of a salt with acetate or trifluoroacetate. In the names and structural formulas of the example compounds, trifluoroacetic acid or acetic acid thus contained is not specified.
製造した化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフィのデータ、特に質量スペクトル（ＭＳ）及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけた。ＮＭＲ特性評価では、化学シフトδ（（ｐｐｍ）、ピークの水素原子（Ｈ）の数、結合定数Ｊ（Ｈｚ中）及び多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）を得た。ＭＳ特性評価では、使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオン（Ｍ）又は関連イオン、例えばイオン（Ｍ＋１））すなわちプロトン化された分子イオン（Ｍ＋Ｈ）又はイオン（Ｍ−１）のピークの質量数（ｍ／ｅ）を得た。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋又はＥＳ−）であった。 The prepared compounds were generally characterized by spectroscopic and chromatographic data, in particular mass spectra (MS) and / or nuclear magnetic resonance (NMR) spectra. In NMR characterization, chemical shift δ ((ppm), number of peak hydrogen atoms (H), coupling constant J (in Hz) and multiplicity (s: singlet, d: doublet, dd: doublet A double line, t: triplet, m: multiple line, br: broad) MS characterization showed that molecular ions (M) or related ions, eg ions (M + 1), formed according to the ionization method used )) That is, the mass number (m / e) of the protonated molecular ion (M + H) or ion (M-1) peak was obtained. In general, the ionization method was electrospray ionization (ESI + or ES−).
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ジオキサン ［１,４］ジオキサン
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＲＴ 室温（２０℃〜２５℃）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Abbreviations DCM Dichloromethane Dioxane [1,4] Dioxane DMF N, N-dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide EtOAc Ethyl acetate iPrOH Isopropanol MeCN Acetonitrile RT Room temperature (20 ° C. to 25 ° C.)
TFA trifluoroacetic acid
実施例１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１．２ｇ）及び４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１０．０ｇ）、続いて乾燥ＤＣＭ２００ｍｌ及びピリジン４．１ｍｌを加えることによって表題化合物を製造した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を２Ｍ水性塩酸で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：１５．１１ｇ（７７％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ−Ｈ）
(I) 2,3-dichloro-N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide Into a reaction vessel containing 2,3-dichloro-benzenesulfonyl chloride (11.2 g) and 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenylamine ( The title compound was prepared by adding 10.0 g) followed by 200 ml dry DCM and 4.1 ml pyridine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, then cooled in an ice bath and quenched with 1M aqueous sodium hydroxide. The organic phase was separated and the aqueous phase was acidified with 2M aqueous hydrochloric acid and extracted three times with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine and dried over sodium sulfate and evaporated to give the crude product. Purification by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as the eluent and evaporation of the solvent under reduced pressure followed by 2,3-dichloro-N- [4- (4,4 as a colorless solid. , 5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide was obtained. Yield: 15.11 g (77%)
MS (ES): m / e = 426.1 (M−H)
（ｉｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（５．７８ｇ）を３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（２．３５ｇ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2）（７９１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１３．２ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、薄茶色の泡状物として２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：４．３２ｇ（７３％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４３６．０（Ｍ−Ｈ）
(Ii) 2,3-dichloro-N- [4- (6-chloro-5-cyano-pyrazin-2-yl) phenyl] benzenesulfonamide In a reaction vessel containing a magnetic stir bar, 2,3-dichloro-N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide (5.78 g) was converted to 3,5-dichloro-pyrazine-2. -Carbonitrile (2.35 g), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (Pd (dppf) 2 Cl 2 ) (791 mg) and cesium carbonate (13.2 g), Subsequently, 100 ml of dioxane and 10 ml of water were added and the mixture was heated to 100 ° C. with stirring. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and extracted with EtOAc (3 × 200 ml). The combined aqueous phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product as a brown oil. Purification by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as the eluent and evaporation of the solvent under reduced pressure followed by 2,3-dichloro-N- [4- (6 -Chloro-5-cyano-pyrazin-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide was obtained. Yield: 4.32 g (73%)
MS (ES): m / e = 436.0 (M−H)
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ５ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン５ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下２０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせた。沈殿を水で濾過し、そして洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として表題化合物を得た。収量：５３６ｍｇ（５４％）
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.67 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11
(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Iii) N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide 2,3-dichloro-N- [ 4- (6-Chloro-5-cyano-pyrazin-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide (1.0 g) is suspended at room temperature in a mixture of 5 ml iPrOH and 5 ml 35% hydrazine in water and placed in a sealed container. The mixture was heated to 120 ° C. by microwave irradiation for 20 minutes with stirring. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The precipitate was filtered with water and washed to give the title compound as a yellow solid after drying under vacuum. Yield: 536 mg (54%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 5.67 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11
(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 435.2 (M + H), chloro pattern
実施例２：２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（ｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１００ｍｌ及びピリジン４ｍｌ中の４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１０ｇの溶液に、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド１１．６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１７．９ｇ
(I) 2,5-dichloro-N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide 100 ml DCM and 4 ml pyridine To a solution of 10 g of 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenylamine in 11.6 g of 2,5-dichloro-benzenesulfonyl chloride The reaction mixture was added and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of n-heptane / EtOAc. The fractions containing the product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Yield: 17.9g
（ｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン３．４ｍｌ及び水０．６ｍｌ中の３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド１００ｍｇ、２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド２４１ｍｇ及び炭酸セシウム５５２ｍｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３３ｍｇを加え、そして反応混合物を１００℃に加熱した。４０分後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。ＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配、そして最後にメタノールで溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９０ｍｇ
(Ii) 2,5-Dichloro-N- [4- (6-chloro-5-formyl-pyrazin-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide 3,5 in 3.4 ml dioxane and 0.6 ml water -Dichloro-pyrazine-2-carbaldehyde 100 mg, 2,5-dichloro-N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] A solution of 241 mg benzenesulfonamide and 552 mg cesium carbonate was purged with argon. Then 33 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride was added and the reaction mixture was heated to 100 ° C. After 40 minutes, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water. After filtration through a chem elut (R) cartridge by elution with EtOAc, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a n-heptane / EtOAc gradient and finally with methanol. The fractions containing the product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Yield: 90mg
（ｉｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
イソプロパノール０．７ｍｌ中の２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド９０ｍｇの溶液にヒドラジン溶液（イソプロパノール中３５％）０．７ｍｌを加え、そしてマイクロ波照射（Biotage Initiator TM 装置）を用いることによって反応混合物を１２０℃に２０分間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸（２０％）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水／アセトニトリル混合物１ｍｌ中に溶解した。１Ｍ水性塩酸０．５ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量：５．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Iii) 2,5-Dichloro-N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide 2,5-Dichloro-N- in 0.7 ml isopropanol To a solution of 90 mg of [4- (6-chloro-5-formyl-pyrazin-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide is added 0.7 ml of a hydrazine solution (35% in isopropanol) and microwave irradiation (Biotage Initiator The reaction mixture was heated to 120 ° C. for 20 minutes by using a TM apparatus. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with acetic acid (20%). The precipitated product was collected by filtration and purified by preparative HPLC (C18 reverse phase column, eluting with a 0.1% TFA in water / MeCN gradient). The product containing fractions were lyophilized to give the title compound as a solid in its salt form with trifluoroacetic acid, which was dissolved in 1 ml of a water / acetonitrile mixture. 0.5 ml of 1M aqueous hydrochloric acid is added and the solution is lyophilized again to give 2,5-dichloro-N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide. The title compound is obtained in the form of the hydrochloride salt. Yield: 5.2mg
MS (ES +): m / e = 420.2 (M + H), chloro pattern
実施例３：２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（ｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１７ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ中の２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．５ｇの溶液に、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド１．５ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２．２ｇ
(I) 2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] benzenesulfonamide 17 ml DCM and pyridine To a solution of 1.5 g of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline in 0.5 ml 2,5-dichloro-benzene 1.5 g of sulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of n-heptane / EtOAc. The fractions containing the product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Yield: 2.2g
（ｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン３．４ｍｌ及び水０．６ｍｌ中の３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド１００ｍｇ、２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド２５２ｍｇ及び炭酸セシウム５５２ｍｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３３ｍｇを加え、そして反応混合物を１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。ＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、そして最後にメタノールの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１８０ｍｇ
(Ii) 2,5-Dichloro-N- [4- (6-chloro-5-formyl-pyrazin-2-yl) -2-fluoro-phenyl] benzenesulfonamide in 3.4 ml dioxane and 0.6 ml water 3,5-dichloro-pyrazine-2-carbaldehyde 100 mg, 2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 A solution of 252 mg of yl) phenyl] benzenesulfonamide and 552 mg of cesium carbonate was purged with argon. Then 33 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride was added and the reaction mixture was heated to 100 ° C. After 6 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water. After filtration through a chem elut (R) cartridge by elution with EtOAc, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of n-heptane / EtOAc and finally methanol. The fractions containing the product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Yield: 180mg
（ｉｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
イソプロパノール０．９ｍｌ中の２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミド１２０ｍｇの溶液にヒドラジン溶液（イソプロパノール中３５％）０．９ｍｌを加え、そしてマイクロ波照射（Biotage InitiatorTM装置）を用いることによって反応混合物を１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸（２０％）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水／アセトニトリル混合物１ｍｌ中に溶解した。１Ｍ水性塩酸０．５ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量：２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Iii) 2,5-Dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide 2,5-in 0.9 ml of isopropanol To a solution of 120 mg of dichloro-N- [4- (6-chloro-5-formyl-pyrazin-2-yl) -2-fluoro-phenyl] benzenesulfonamide was added 0.9 ml of a hydrazine solution (35% in isopropanol), The reaction mixture was then heated to 120 ° C. for 20 minutes by using microwave irradiation (Biotage Initiator ™ apparatus). The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with acetic acid (20%). The precipitated product was collected by filtration and the crude product was purified by preparative HPLC (C18 reverse phase column, eluting with a 0.1% TFA in water / MeCN gradient). The product containing fractions were lyophilized to give the pure product as a solid in its salt form with trifluoroacetic acid, which was dissolved in 1 ml of water / acetonitrile mixture. 0.5 ml of 1M aqueous hydrochloric acid is added and the solution is lyophilized again to 2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl. The title compound was obtained in the form of benzenesulfonamide hydrochloride. Yield: 2.2mg
MS (ES +): m / e = 438.2 (M + H), chloro pattern
実施例４：２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 4: 2,3-Dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 438.1 (M + H), chloro pattern
実施例５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.75 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.13 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 5: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.75 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.13 (s, 1H )
MS (ES +): m / e = 434.9 (M + H), chloro pattern
実施例６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 6: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 437.0 (M + H), chloro pattern
実施例７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５２．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 7: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 452.9 (M + H), chloro pattern
実施例８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 8: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-hydrazino-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 431.0 (M + H), chloro pattern
実施例９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５２．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 9: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-fluoro-phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 452.9 (M + H), chloro pattern
実施例１０：２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノール
磁気撹拌子を備えた反応容器中、アルゴン雰囲気下で３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド（５．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴上で冷却した後、反応容器中の内部温度を５℃より下に保ちながらメチルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ）１０．３ｍｌをゆっくり添加した。添加後、冷浴を除去し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノールを得た。
収量：５．２３ｇ（９６％）
(I) 1- (3,5-Dichloro-pyrazin-2-yl) -ethanol 3,5-Dichloro-pyrazine-2-carbaldehyde (5.0 g) in a reaction vessel equipped with a magnetic stir bar under an argon atmosphere. ) Was dissolved in dry tetrahydrofuran (100 ml). After cooling the solution on an ice bath, 10.3 ml of methylmagnesium bromide solution (3M in tetrahydrofuran) was slowly added while keeping the internal temperature in the reaction vessel below 5 ° C. After the addition, the cold bath was removed and the reaction mixture was stirred for an additional 10 minutes. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and extracted with EtOAc (3 × 200 ml). The combined aqueous phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 1- (3,5-dichloro-pyrazin-2-yl) -ethanol as a dark brown oil.
Yield: 5.23 g (96%)
（ｉｉ）１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン
磁気撹拌子及びデス−マーチンペルヨージナン（１,１,１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）溶液（ＤＣＭ中１５％）８０．７ｍｌを含む反応容器中、工程（ｉ）で得た１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノール５ｇを、室温で乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を３０分間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の油として１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノンを得た。収量：１．９ｇ（３８％）
(Ii) 1- (3,5-Dichloro-pyrazin-2-yl) -ethanone Magnetic stirrer and Dess-Martin periodinane (1,1,1-tris (acetyloxy) -1,1-dihydro-1 , 2-Benziodoxol-3- (1H) -one) solution (15% in DCM) in a reaction vessel containing 10.7 (1- (3,5-dichloro-pyrazine-) obtained in step (i). After 2 g of 2-yl) -ethanol is dissolved in dry DCM (100 ml) at room temperature and the mixture is stirred for 30 min, the reaction is quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and EtOAc (3 × 200 ml) Extracted with. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product as a brown oil. Purification by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as the eluent and evaporation of the solvent under reduced pressure followed by 1- (3,5-dichloro-pyrazin-2-yl)-as a colorless oil I got Ethanon. Yield: 1.9 g (38%)
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン（２００ｍｇ）及び実施例１中のように製造した２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４４８．３ｍｇ）を、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．０ｇ）と共に加え、続いてジオキサン９ｍｌ及び水１ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物としてＮ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：２３０ｍｇ（４８％）
(Iii) N- [4- (5-acetyl-6-chloro-pyrazin-2-yl) -phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide In a reaction vessel containing a magnetic stir bar, 1- (3,5 -Dichloro-pyrazin-2-yl) -ethanone (200 mg) and 2,3-dichloro-N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1, 3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide (448.3 mg) was converted to 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (61 mg) and cesium carbonate (1 0.0g) followed by 9 ml dioxane and 1 ml water and the mixture was heated to 100 ° C. with stirring. After 2 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) and extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product as a brown oil. Purification by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as the eluent and evaporation of the solvent under reduced pressure followed by N- [4- (5-acetyl-6-chloro-pyrazine as a colorless solid. -2-yl) -phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide was obtained. Yield: 230 mg (48%)
（ｉｖ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ）を室温でｉＰｒＯＨ２ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン２ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で２０分間マイクロ波照射（Biotage Initiator TM装置）によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。アセトン−水混合物からの再結晶によって精製し、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。収量：８１．６ｍｇ（３８％）
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13.57 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Iv) 2,3-Dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide N- [4- (5-acetyl- 6-chloro-pyrazin-2-yl) -phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide (230 mg) is suspended in a mixture of 2 ml iPrOH and 2 ml 35% hydrazine in water at room temperature and stirred in a sealed container. And heated to 120 ° C. by microwave irradiation (Biotage Initiator ™ apparatus) for 20 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product. After purification by recrystallization from an acetone-water mixture and drying under vacuum, the title compound was obtained as a pale yellow solid. Yield: 81.6 mg (38%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd , J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.18 (s, 1H) , 13.57 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 434.0 (M + H), chloro pattern
実施例１１：２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.57 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 11: 2,5-Dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.57 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 434.1 (M + H), chloro pattern
実施例１２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J
= 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 12: 5-Chloro-2-fluoro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J
= 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 418.1 (M + H), chloro pattern
実施例１３：５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌子を含む反応容器に、実施例１０に記載されたように製造した１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン（２．２ｇ）、及び（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノフェニル）ボロン酸（２．７ｇ）を、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７４ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１．２ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：２．４４ｇ（６１％）ｍｇ
(I) [4- (5-Acetyl-6-chloro-pyrazin-2-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester Prepared in a reaction vessel containing a magnetic stir bar as described in Example 10. 1- (3,5-dichloro-pyrazin-2-yl) -ethanone (2.2 g) and (4-tert-butoxycarbonyl-aminophenyl) boronic acid (2.7 g) were converted to 1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (674 mg) and cesium carbonate (11.2 g) were added, followed by 100 ml dioxane and 10 ml water, and the mixture was heated to 100 ° C. with stirring. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and extracted with EtOAc (3 × 100 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product as a dark brown oil. Purification by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as the eluent and evaporation of the solvent under reduced pressure followed by [4- (5-acetyl-6-chloro-pyrazine-2 as a colorless solid. -Yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester was obtained. Yield: 2.44 g (61%) mg
（ｉｉ）［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ ２１ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン２１ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で２０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。沸騰ＥｔＯＡｃ中での摩砕及びその後の濾過によって精製して黄色固形物として［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：１．４２ｇ（７０％）
(Ii) [4- (3-Methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester [4- (5-acetyl-6-chloro-pyrazine 2-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester (2.18 g) was suspended in a mixture of 21 ml iPrOH and 21 ml 35% hydrazine in water at room temperature and microwaved in a sealed container for 20 minutes with stirring. Heated to 120 ° C. by irradiation. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product. [4- (3-Methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert as a yellow solid purified by trituration in boiling EtOAc and subsequent filtration. -The butyl ester was obtained. Yield: 1.42 g (70%)
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子及び［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７９ｍｇを含む反応容器にジオキサン溶液中の４Ｎ塩化水素３ｍｌを加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン３ｍｌ中に再溶解し、そして５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド１３１ｍｇを加え、そして混合物を密閉容器中で１００℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量：２４ｍｇ（１０％）
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Iii) 5-chloro-2-cyano-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide Magnetic stirrer and [4- ( To a reaction vessel containing 179 mg of 3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester was added 3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane solution and the mixture was Stir at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is redissolved in 3 ml of pyridine and 131 mg of 5-chloro-2-cyano-benzenesulfonyl chloride are added and the mixture is placed in a sealed container. Heated to 100 ° C. After 30 minutes, the reaction mixture was cooled and evaporated to dryness, redissolved in DMF and purified by preparative HPLC (C18 reverse phase column, eluting with a 0.1% TFA in water / MeCN gradient). The product containing fractions were lyophilized to give the title compound in its salt form with trifluoroacetic acid. Yield: 24 mg (10%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 13.58 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 425.2 (M + H), chloro pattern
実施例１４：２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 14: 2-Cyano-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz , 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.55 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 405.3 (M + H)
実施例１５：２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 15: 2-Fluoro-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 398.2 (M + H)
実施例１６
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 16
2-Chloro-5-methoxy-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.55 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 430.2 (M + H), chloro pattern
実施例１７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌子を含む反応容器に（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（８．２６ｇ）を３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６８ｇ）及び炭酸セシウム（２８．１ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによってそれを精製した。得られた生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶させ、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：６．９２ｇ（７３％）
(I) [4- (6-Chloro-5-cyano-pyrazin-2-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester in a reaction vessel containing a magnetic stir bar (4-tert-butoxycarbonyl-aminophenyl) Boronic acid pinacol ester (8.26 g) was converted to 3,5-dichloro-pyrazine-2-carbonitrile (5.0 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (1.68 g). ) And cesium carbonate (28.1 g), followed by 100 ml dioxane and 10 ml water, and the mixture was heated to 100 ° C. with stirring. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated sodium bicarbonate solution (100 ml) and extracted with EtOAc (3 × 200 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude product as a brown oil, which was purified by flash chromatography on silica gel using a mixture of EtOAc and heptane as eluent. The resulting product was recrystallized from methyl-tert-butyl ether, dried under vacuum and then [4- (6-chloro-5-cyano-pyrazin-2-yl) -phenyl] as a pale yellow solid. -Carbamic acid tert-butyl ester was obtained. Yield: 6.92 g (73%)
（ｉｉ）［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ１０ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン１０ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で７０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして沈殿を濾過し、そして水で洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：８１５ｍｇ（８３％）
(Ii) [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester [4- (6-chloro-5-cyano-pyrazine 2-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.0 g) was suspended in a mixture of 10 ml iPrOH and 10 ml 35% hydrazine in water at room temperature and microwaved in a sealed container with stirring for 70 minutes. To 120 ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the precipitate was filtered and washed with water and dried under vacuum before [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] as a yellow solid. Pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester was obtained. Yield: 815 mg (83%)
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子及び［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０ｍｇを含む反応容器にジオキサン溶液中の４Ｎ塩化水素３ｍｌを加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン３ｍｌ中に再溶解し、そして２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド１３１ｍｇを加え、そして混合物を密閉容器中で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をその形態又はそのトリフルオロ酢酸塩との塩形態で得た。収量：５８ｍｇ（２０％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）
(Iii) N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-cyano-5-methyl-benzenesulfonamide magnetic stirrer and [4- To a reaction vessel containing 180 mg of (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -carbamic acid tert-butyl ester is added 3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane solution and the mixture Was stirred at room temperature. After 2 hours, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is redissolved in 3 ml of pyridine and 131 mg of 2-cyano-5-methyl-benzenesulfonyl chloride are added and the mixture is placed in a sealed container. Heated to 100 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was cooled and evaporated to dryness, redissolved in DMF and purified by preparative HPLC (C18 reverse phase column, eluting with a 0.1% TFA in water / MeCN gradient). The fractions containing the product were lyophilized to give the title compound in its form or its salt form with trifluoroacetate. Yield: 58 mg (20%)
MS (ES +): m / e = 406.2 (M + H)
実施例１８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.82 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 13.52 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 18: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-5-methoxy-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.82 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 13.52 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 431.1 (M + H), chloro pattern
実施例１９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 19: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 399.2 (M + H)
実施例２０：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 20: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-chloro-2-cyano-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 426.1 (M + H), chloro pattern
実施例２１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.3 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 21: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-thiophene-3-sulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s , 1H), 11.07 (s, 1H), 12.3 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 441.1 (M + H), chloro pattern
実施例２２：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 22: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4] dioxepin-7-sulfonamide
MS (ES +): m / e = 473.2 (M + H), chloro pattern
実施例２３：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.30 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 23: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.30 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 8.90 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.30 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 419.1 (M + H), chloro pattern
実施例２４：２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ス３ルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
（ｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ４ｍｌ中の６−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イルアミン塩酸塩５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド３９７ｍｇの溶液にピリジン０．１６ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２２０ｍｇ
(I) N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide 6- (4 in 4 ml DCM -Amino-phenyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-ylamine hydrochloride in a solution of 500 mg and 2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonyl chloride 397 mg is added 0.16 ml of pyridine and the reaction mixture Was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of n-heptane / EtOAc. The fractions containing the product were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Yield: 220mg
（ｉｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
ピリジン０．５ｍｌ中のＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド７０ｍｇの溶液に２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリド１３ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量：５ｍｇ。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.33 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.40 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
(Ii) 2,3-Dichloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl Benzamide 70 mg of N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide in 0.5 ml of pyridine To the solution was added 13 mg of 2,3-dichloro-benzoyl chloride and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then diluted with water and filtered through a chem elut (R) cartridge by elution with EtOAc. After removal of the solvent under reduced pressure, the crude product was purified by preparative HPLC (C18 reverse phase column, eluting with a 0.1% TFA in water / MeCN gradient). The product containing fractions were lyophilized to give the title compound in its salt form with trifluoroacetic acid. Yield: 5 mg.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 2.33 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.40 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 571.3 (M + H), chloro pattern
実施例２５：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 25: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] tetrahydropyran-4 -Carboxamide
MS (ES +): m / e = 511.2 (M + H)
実施例２６：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 26: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] piperidine-4- Carboxamide
MS (ES +): m / e = 510.3 (M + H)
実施例２７：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４９３．４（Ｍ−Ｈ）
Example 27: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopentanecarboxamide
MS (ES): m / e = 493.4 (M−H)
実施例２８：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 28: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopropanecarboxamide
MS (ES +): m / e = 467.3 (M + H)
実施例２９：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ）
Example 29: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclohexanecarboxamide
MS (ES +): m / e = 509.4 (M + H)
実施例３０：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）
Example 30: N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -2-phenyl -Acetamide
MS (ES +): m / e = 517.4 (M + H)
実施例３１：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 31 N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] thiophen-3- Carboxamide
MS (ES +): m / e = 509.3 (M + H)
実施例３２：４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
実施例３３：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 33: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] naphthalene-1-sulfonamide
MS (ES +): m / e = 417.2 (M + H)
実施例３４：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 34: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,6-trichloro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 470.1 (M + H), chloro pattern
実施例３５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H),
7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 35: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H),
7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 419.0 (M + H), chloro pattern
実施例３６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 36: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 469.2 (M + H), chloro pattern
実施例３７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）
Example 37: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trifluoro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 421.1 (M + H)
実施例３８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
8.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 38: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trichloro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
8.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 12.30 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 469.0 (M + H), chloro pattern
実施例３９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 39: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2,4-difluoro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.30 (br, 1H)
MS (ES +): m / e = 437.1 (M + H), chloro pattern
実施例４０：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７０．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 40: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trichloro-benzenesulfonamide)
MS (ES +): m / e = 470.9 (M + H), chloro pattern
実施例４１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 41: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 421.2 (M + H)
実施例４２：５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン。
Example 42: 5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-2,4-difluoro-phenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] Phenyl] -2,4-difluoro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 647.1 (M + H), chloro pattern.
実施例４３：５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 43: 5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine- 6-yl] phenyl] -1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide
MS (ES +): m / e = 611.1 (M + H), chloro pattern
実施例４４：２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１５．１（Ｍ＋Ｈ）
Example 44: 2,4,5-trifluoro-N- [4- [3-[(2,4,5-trifluorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine-6 -Yl] phenyl] benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 615.1 (M + H)
実施例４５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m,
1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 45: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-cyano-2-fluoro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m,
1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.32 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 410.2 (M + H)
実施例４６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.89 (s, 3H), 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 46: N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-methoxy-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.89 (s, 3H), 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.32 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 422.3 (M + H)
実施例４７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.71 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (m,
1H), 7.96 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.33 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 47: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-fluoro-benzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 5.71 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (m,
1H), 7.96 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.33 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 410.2 (M + H)
実施例４８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５メトキシベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.79 (s, 3H), 5.68 (br s, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 48: N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-fluoro-5methoxybenzenesulfonamide
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 3.79 (s, 3H), 5.68 (br s, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)
MS (ES +): m / e = 415.2 (M + H)
実施例４９：１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）−尿素
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 49: 1- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -3- ( 3-pyridyl) -urea
MS (ES +): m / e = 519.3 (M + H)
実施例５０：１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−尿素
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 50: 1- (4-Chlorophenyl) -3- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine- 3-yl] -urea
MS (ES +): m / e = 552.2 (M + H), chloro pattern
実施例５１：２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 51: 2-Chloro-N- [4- [3-[[2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl] sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] Phenyl] -4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 711.1 (M + H), chloro pattern
実施例５２：Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０７．３（Ｍ＋Ｈ）
Example 52: N- [6- [4- (1-naphthylsulfonylamino) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] naphthalene-1-sulfonamide
MS (ES +): m / e = 607.3 (M + H)
実施例５３：２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
Example 53: 2,4,6-trichloro-N- [4- [3-[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl ] Phenyl] benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 710.1 (M + H), chloro pattern
実施例５４：Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 54: N- [3-methyl-4-[[4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] sulfamoyl] phenyl] acetamide
MS (ES +): m / e = 437.2 (M + H)
実施例５５：２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）
Example 55: 2-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-nitro-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 425.2 (M + H)
実施例５６：Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）
Example 56: N- [4- (3-Methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-nitro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide
MS (ES +): m / e = 479.1 (M + H)
薬理学的試験
ＳＧＫ−１を阻害する本発明の化合物の能力は、酵素活性アッセイにおいて、標識基質中でＡＴＰからセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす、単離ＳＧＫ酵素の能力におけるその効果を測定することによって、そして細胞アッセイにおいて、細胞機能におけるその効果を測定することによって評価した。細胞アッセイの１つでは、Ｕ２ＯＳ細胞においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）のＳＧＫ−１依存性リン酸化を、別のもの、機能性電気生理学的アッセイでは、Ａ６細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ−１依存性活性化を、そして別のものでは、マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞における軟骨細胞肥大分化を測定した。
Pharmacological Tests The ability of the compounds of the invention to inhibit SGK-1 is an isolated SGK enzyme that catalyzes the transfer of phosphate from ATP to serine / threonine residues in a labeled substrate in an enzyme activity assay. Was assessed by measuring its effect on the ability of and by measuring its effect on cell function in cellular assays. In one cellular assay, SGK-1-dependent phosphorylation of glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3beta) in U2OS cells, and in another, functional electrophysiological assay, epithelial Na in A6 cell monolayers. + SGK-1-dependent activation of channel (ENaC) current, and in others, chondrocyte hypertrophy differentiation in mouse chondrogenic ATDC5 cells were measured.
Ａ）酵素活性アッセイ
バキュロウイルス系中で産生された組換え型ヒトＳＧＫ−１酵素を用いて、フルオレセイン標識基質ペプチド中でＡＴＰからセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす単離酵素の能力を測定するように作られた基質リン酸化アッセイにおいて、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）阻害活性について化合物を試験した（Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4-331）。合成された蛍光標識ペプチド基質は、（５（６）−カルボキシフルオレセイン）−ＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ2を含む。マイクロフルイディクス（micro fluidics）法に基づくキャリパーライフサイエンスのラボ−チップ技術（caliper life science's lab-chip technology）を用いてリン酸化基質ペプチド及び非リン酸化基質ペプチドを分離した。相互接続チャネルを通して種々の供給源から液体を輸送する排出ウェル（waste well）に数ｐｓｉの真空を適用することによってチップ上ですべての液体流動を確立した。ホスホリル基は二重に負に荷電されているため、圧力駆動型流体力学的流動（pressure-driven hydrodynamic flow）及び電界内の電位駆動型流動（voltage-driven flow）下で、蛍光標識ペプチド基質及びそのリン酸化生成物は、検出ポイントまでの検出ウィンドウ中に異なる時間で現れる。従って、基質代謝回転は、生成物ピーク面積と基質ピーク面積及び生成物ピーク面積の合計との比率として測定することができる。
A) Enzyme activity assay Recombinant human SGK-1 enzyme produced in a baculovirus system was used to catalyze the transfer of phosphate from ATP to serine / threonine residues in a fluorescein-labeled substrate peptide. Compounds were tested for serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK-1) inhibitory activity in a substrate phosphorylation assay designed to measure the ability of the release enzyme (Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4- 331). Synthetic fluorescence-labeled peptide substrate, - including (5 (6) carboxyfluorescein) -RPRAATF-NH 2. Phosphorylated and non-phosphorylated substrate peptides were separated using caliper life science's lab-chip technology based on the microfluidics method. All liquid flow was established on the chip by applying a few psi vacuum to a waste well that transported liquid from various sources through the interconnect channel. Since the phosphoryl group is doubly negatively charged, under pressure-driven hydrodynamic flow and voltage-driven flow in an electric field, the fluorescently labeled peptide substrate and The phosphorylated product appears at different times in the detection window to the detection point. Thus, substrate turnover can be measured as the ratio of the product peak area to the sum of the substrate peak area and product peak area.
酵素反応は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、及び０．０３％ウシ血清アルブミンを含む緩衝液中で実施した。酵素を試験化合物と共に２４℃で３０分間プレインキュベートした。ペプチド基質（最終濃度１μＭ）及びＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を含む基質混合物を添加することによってキナーゼ反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベーションした後、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）及び３５ｍＭ ＥＤＴＡを含む緩衝液を加えることによって酵素反応を終了した。 The enzyme reaction, 25 mM Tris-HCl (pH 7.4), was carried out in 5mM MgCl 2, 2mM MnCl 2, 2mM DTT, and buffer containing 0.03% bovine serum albumin. The enzyme was preincubated with the test compound for 30 minutes at 24 ° C. The kinase reaction was initiated by adding a substrate mixture containing peptide substrate (final concentration 1 μM) and ATP (final concentration 10 μM). After incubation at 37 ° C. for 60 minutes, the enzyme reaction was terminated by adding a buffer containing 100 mM Hepes (pH 7.4) and 35 mM EDTA.
化合物用量反応を測定するため、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液を希釈し、そして最終濃度３０μＭで開始して重複して行った１０ポイント３倍希釈系列（ten-point, three-fold dilution series）において試験した。各プレートの陽性及び陰性対照平均値として実験的に定義された一定の最小値及び最大値による４パラメーター曲線適合を用いてデータを分析した。このアッセイで測定したＳＧＫ−１の阻害についてのＩＣ50値（μＭ（マイクロモル／リットル））を表１に示す。 To measure compound dose response, 10 mM DMSO stock solutions were diluted and tested in a ten-point, three-fold dilution series performed in duplicate starting at a final concentration of 30 μM. Data were analyzed using a four parameter curve fit with constant minimum and maximum values defined experimentally as positive and negative control means for each plate. The IC 50 values (μM (micromoles / liter)) for inhibition of SGK-1 measured in this assay are shown in Table 1.
Ｂ）Ｕ２ＯＳ細胞中でのＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化における効果の測定
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）は、ＳＧＫ−１のリン酸化標的であることがわかっている（Sakoda,H., Gotoh,Y., Katagiri,H., Kurokawa,M., Ono,H., Onishi,Y., Anai,M., Ogihara,T., Fujishiro,M., Fukushima,Y., Abe,M., Shojima,N., Kikuchi,M., Oka,Y., Hirai,H., Asano,T.; Differing roles of Akt and serum- and glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism, DNA synthesis, and oncogenic activity. J. Biol. Chem. 278 (2003), 25802-25807）。組換え型ＢａｃＭａｍウイルスでトランスフェクションした後に組換え型ＳＧＫ−１及びＧＳＫ３ベータを過剰発現するＵ２ＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−９６）のＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化を測定する細胞アッセイで、本発明化合物の血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）の酵素活性阻害能を測定した。
B) Measuring the effect of GSK3beta on SGK-1-dependent phosphorylation in U2OS cells Glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3beta) has been shown to be a phosphorylation target for SGK-1 (Sakoda, H ., Gotoh, Y., Katagiri, H., Kurokawa, M., Ono, H., Onishi, Y., Anai, M., Ogihara, T., Fujishiro, M., Fukushima, Y., Abe, M ., Shojima, N., Kikuchi, M., Oka, Y., Hirai, H., Asano, T .; Differing roles of Akt and serum- and glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism, DNA synthesis, and oncogenic activity. J. Biol. Chem. 278 (2003), 25802-25807). A cell assay that measures SGK-1-dependent phosphorylation of GSK3 beta in U2OS cells (ATCC HTB-96) overexpressing recombinant SGK-1 and GSK3 beta after transfection with recombinant BacMam virus. The ability of the inventive compound to inhibit enzyme activity of serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK-1) was measured.
１：１ダルベッコ変法イーグル培地／ハムＦ１２及び１０％非働化ウシ胎児血清（FCS Gold）中、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でＵ２ＯＳ細胞を培養した。細胞を集め、そしてＭＯＩ（感染多重度）５０でヒトＳＧＫ−１の発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルス（セリン４２２をアスパラギン酸によって置き換えたアミノ酸Ｓ６１−Ｌ４３１）及びヒトＭＯＩ１２５でＧＳＫ３ベータの発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルスと混合した。ＢａｃＭａｍウイルスと混合した細胞懸濁液を９６ウェルμCLEARプレート（Greiner）においてウェル当たり３×１０4細胞で培地２５０μＬ中に接種した。ＡＫＴによるＧＳＫ３ベータのバックグラウンドリン酸化を減らすため、選択的Ａｋｔ−阻害剤１μＬを加えた（最終濃度２μＭ）。最終濃度２５０×で試験化合物の溶液１μＬを加えた。細胞を、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でインキュベートした。６時間後、培地を吸引し、そして固定溶液（fixation solution）（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の３．７％パラホルムアルデヒド）５０μｌを１０分間加えた。固定溶液を除去した後、ウェル当たりＰＢＴ（ＰＢＳ中の０．２％トライトンＸ−１００）２００μｌを加えることによって細胞を５分間、透過化処理した。ＰＢＴを除去した後、ウェル当たりブロッキング溶液（blocking solution）（ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミン）２００μｌを添加することによって細胞をブロックした。ブロッキング溶液を除去し、そして一次抗体（ウサギ抗−ホスホ−ＧＳＫ−３ベータ（Ｓｅｒ９）及びマウス抗−ＧＳＫ−３ベータ）５０μｌを１時間加えた。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、２次抗体（Alexa Fluor 594ヤギ抗ウサギＩｇＧ及びAlexa Fluor 488ヤギ抗マウスＩｇＧ）５０μｌを加え、そして暗所で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、ＰＢＳ２００μｌを加えた。蛍光シグナルをImageXpress MICRO (Molecular Devices)により測定した。非特異的な効果について補正するため、全ＧＳＫ３ベータに対するリン酸化ＧＳＫ３ベータの比率を用いてＩＣ50値を算出し、そして表２に示した。 U2OS cells were cultured at 37 ° C., 7% CO 2 and 95% relative humidity in 1: 1 Dulbecco's Modified Eagle Medium / Ham F12 and 10% inactivated fetal bovine serum (FCS Gold). BacMam virus containing amino acid S61-L431 with an expression construct of human SGK-1 at MOI (multiplicity of infection) 50 (amino acid S61-L431 with serine 422 replaced by aspartate) and BacMam containing an expression construct of GSK3beta at human MOI125 Mixed with virus. Cell suspension mixed with BacMam virus was seeded in 250 μl medium at 3 × 10 4 cells per well in 96 well μCLEAR plates (Greiner). To reduce the background phosphorylation of GSK3beta by AKT, 1 μL of selective Akt-inhibitor was added (final concentration 2 μM). 1 μL of test compound solution was added at a final concentration of 250 ×. The cells were incubated at 37 ° C., 7% CO 2 and 95% relative humidity. After 6 hours, the medium was aspirated and 50 μl of a fixation solution (3.7% paraformaldehyde in phosphate buffered saline (PBS)) was added for 10 minutes. After removing the fixative solution, the cells were permeabilized for 5 minutes by adding 200 μl of PBT (0.2% Triton X-100 in PBS) per well. After removing the PBT, the cells were blocked by adding 200 μl of a blocking solution (1% bovine serum albumin in PBS) per well. The blocking solution was removed and 50 μl of primary antibodies (rabbit anti-phospho-GSK-3beta (Ser9) and mouse anti-GSK-3beta) were added for 1 hour. After washing the cells 3 times with PBS, 50 μl of secondary antibodies (Alexa Fluor 594 goat anti-rabbit IgG and Alexa Fluor 488 goat anti-mouse IgG) were added and incubated for 1 hour in the dark. The cells were washed 3 times with PBS and then 200 μl PBS was added. The fluorescence signal was measured by ImageXpress MICRO (Molecular Devices). To correct for non-specific effects, IC 50 values were calculated using the ratio of phosphorylated GSK3beta to total GSK3beta and are shown in Table 2.
Ｃ）Ａ６細胞単層中のＥＮａＣ電流のＳＧＫ−１依存性活性化を測定するための機能性電気生理学的アッセイ
ＳＧＫ−１は、低浸透圧性ショックの誘導に反応してＡ６細胞中で上方制御される（Alvarez de la Rosa 等; J. Gen. Physiol. 124 (2004), 395-407）。ＳＧＫ−１誘導の結果、形質膜中のＥＮａＣ機能は上方制御され、そして機能性ＥＮａＣ表面発現におけるＳＧＫ−１阻害剤の効果は、Ussingチャンバー技術で研究することができる。
C) Functional electrophysiological assay to measure SGK-1-dependent activation of ENaC currents in A6 cell monolayers SGK-1 is upregulated in A6 cells in response to induction of hypotonic shock (Alvarez de la Rosa et al .; J. Gen. Physiol. 124 (2004), 395-407). As a result of SGK-1 induction, ENaC function in the plasma membrane is up-regulated and the effect of SGK-1 inhibitors on functional ENaC surface expression can be studied with Ussing chamber technology.
Ａ６細胞のUssingチャンバー測定のための物質及び方法：アフリカツメガエル（Xenopus laevis）腎細胞株Ａ６（Rafferty, K. A.; Mass culture of amphibia cells: methods and observations concerning stability of cell type. In: Biology of Amphibian Tumors, M. Mizellによる編集. New York: Springer-Verlag, 1969, p. 52-81）を実験に使用した。４％ＣＯ2の加湿雰囲気中２８℃で、細胞培養フラスコ（Nunc）中で細胞を増殖させた。培地は、１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）、２０％滅菌水、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3（Sigma-Aldrich）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ＰＡＡ）及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＰＡＡ）で補充されたリーボビッツＬ−１５（Sigma-Aldrich）、／クーン（Sigma-Aldrich）培地の７：３混合物を含む。培地の浸透圧は、２７０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏであった）。細胞をアクターゼ（accutase）（ＰＡＡ）で分離し、そして電気生理学的測定のため、トランスウェルフィルター挿入部分（ポリエステル０．４μｍ孔径，Corning）中に０．４×１０6細胞／フィルターの密度で接種した。細胞を７〜１０日間培養し、そしてＥＶＯＭ2オーム計（World Precision Instruments）を用いた細胞培地中の反復抵抗測定によって集密的Ａ６細胞単層を確認した。＞１０キロオームの抵抗を有する単層を集密的とみなした。集密的Ａ６細胞を有するフィルターを、連続的に灌流されたUssingチャンバーに移し、そして経上皮クランプ増幅器（EP Design）を用いて開路状態で電気生理学的パラメーターを測定した。短絡回路電流（Ｉ'ｓｃ）をオームの法則によって算出した。Ussingチャンバー実験のためのリンゲル液は、ＮａＣｌ：１２２ｍｍｏｌ／ｌ（等浸透圧性＝２６０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）又は８２ｍｍｏｌ／ｌ（低浸透圧性＝１８０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）；ＫＨＣＯ3：２．５ｍｍｏｌ／ｌ；ＣａＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；ＭｇＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；グルコース：５ｍｍｏｌ／ｌを含んだ。ｐＨを８．２に調節した。すべての測定は室温で行った。上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）依存性イオン輸送の阻害剤、アミロリドを２５μＭの濃度で使用した。 Materials and methods for Ussing chamber measurement of A6 cells: Xenopus laevis kidney cell line A6 (Rafferty, KA; Mass culture of amphibia cells: methods and observations concerning stability of cell type. In: Biology of Amphibian Tumors, Edited by M. Mizell. New York: Springer-Verlag, 1969, p. 52-81) was used for the experiment. Cells were grown in cell culture flasks (Nunc) at 28 ° C. in a humidified atmosphere of 4% CO 2 . The medium was Leibovitz L-15 (PAA) supplemented with 10% fetal bovine serum (PAA), 20% sterile water, 25 mM NaHCO 3 (Sigma-Aldrich), 100 U / ml penicillin (PAA) and 100 μg / ml streptomycin (PAA). Contains a 7: 3 mixture of Sigma-Aldrich) / Koon (Sigma-Aldrich) medium. The osmotic pressure of the medium was 270 mOsml / kg H 2 O). Cells are separated with actase (PAA) and seeded at a density of 0.4 × 10 6 cells / filter in a transwell filter insert (polyester 0.4 μm pore size, Corning) for electrophysiological measurements. did. Cells were cultured for 7-10 days and confluent A6 cell monolayers were confirmed by repeated resistance measurements in cell media using an EVOM 2 ohm meter (World Precision Instruments). Monolayers with a resistance of> 10 kOhm were considered confluent. Filters with confluent A6 cells were transferred to a continuously perfused Ussing chamber and electrophysiological parameters were measured in open circuit using a transepithelial clamp amplifier (EP Design). The short circuit current (I'sc) was calculated according to Ohm's law. Ringer's solution for the Ussing chamber experiment is NaCl: 122 mmol / l (isoosmotic = 260 mOsml / kg H 2 O) or 82 mmol / l (low osmotic pressure = 180 mOsml / kg H 2 O); KHCO 3 : 2.5 mmol / l; CaCl 2 : 1 mmol / l; MgCl 2 : 1 mmol / l; glucose: 5 mmol / l. The pH was adjusted to 8.2. All measurements were performed at room temperature. Amiloride, an inhibitor of epithelial sodium channel (ENaC) -dependent ion transport, was used at a concentration of 25 μM.
ＥＮａＣ介在性経上皮電流におけるＳＧＫ阻害剤の効果を評価するため、最初に、Ａ９単層を細胞層の管腔側及び基底外側の両方から等浸透圧性リンゲル液で５分間平衡化した。アミロリドを管腔部位に適用して基底ＥＮａＣ依存性電流（Ｉ'ｓｃbasal）を確定した。次いで、等張性緩衝液又は対照等張性緩衝液中の化合物を用いて基底外側から細胞層の中を１０分間灌流させた。低浸透圧性リンゲル液をＡ６細胞層の両側に４５分間適用することによってＥＮａＣ活性上昇及びその後のＩ'ｓｃにおける増加に至るＳＧＫシグナル伝達を刺激した。実験の最後にアミロリドを適用することによって低浸透圧性ショック後のＥＮａＣ依存性Ｉ'ｓｃ（Ｉ'ｓｃhypo）を測定した。アミロリド感受性Ｉｓｃの全変化は、ΔＩ'ｓｃ＝Ｉ'ｓｃhypo−Ｉ'ｓｃbasalとして算出した。実験プロトコールにより、ＥＮａＣにおいて固有の効果を有する化合物の検出及び排除が可能であるが、研究下の化合物によるＥＮａＣにおける直接効果はなかった。試験化合物によるΔＩ'ｓｃの阻害は、試験化合物で処理しなかった対照単層で測定したΔＩ'ｓｃと比較して決定した。ＩＣ50値は、データを一般的な用量反応式に適合させることによって決定した。
実施例１の化合物について、この試験で２．１μＭのＩＣ50値が測定された。
To evaluate the effect of SGK inhibitors on ENaC-mediated transepithelial currents, A9 monolayers were first equilibrated with isotonic Ringer's solution for 5 minutes from both the luminal and basolateral sides of the cell layer. Amiloride was applied to the luminal site to establish a basal ENaC dependent current (I′sc basal ). The cell layer was then perfused for 10 minutes from the basolateral side using compounds in isotonic buffer or control isotonic buffer. Application of hypotonic Ringer's solution to both sides of the A6 cell layer for 45 minutes stimulated SGK signaling leading to increased ENaC activity and subsequent increase in I'sc. ENaC-dependent I′sc (I′sc hypo ) after hypotonic shock was measured by applying amiloride at the end of the experiment. The total change in amiloride sensitivity Isc was calculated as ΔI′sc = I′sc hypo− I′sc basal . The experimental protocol allowed the detection and elimination of compounds with intrinsic effects in ENaC, but there was no direct effect on ENaC with the compounds under study. Inhibition of ΔI′sc by the test compound was determined relative to ΔI′sc measured in a control monolayer that was not treated with the test compound. IC 50 values were determined by fitting the data to a general dose response equation.
For the compound of Example 1, an IC 50 value of 2.1 μM was determined in this test.
Ｄ）マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞中の軟骨細胞肥大分化における効果の測定
軟骨細胞肥大の特異的なマーカーとしてＸ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現レベルをモニターすることによって軟骨細胞肥大分化における本発明の化合物の効果を測定するためのインビトロモデルとしてＡＴＤＣ５細胞アッセイを使用した。
D) Measurement of the effect of mouse chondrogenesis on chondrocyte hypertrophy differentiation in ATDC5 cells The compound of the present invention in chondrocyte hypertrophy differentiation by monitoring the expression level of type X collagen (Col10a1) as a specific marker of chondrocyte hypertrophy The ATDC5 cell assay was used as an in vitro model to measure the effects of.
背景：ＡＴＤＣ５細胞は、多能性ＡＴ８０５奇形腫細胞から誘導されたクローンマウス胚細胞株である（Atsumi T, Miwa Y, Kimata K, Ikawa Y.; A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells. Cell Differ. Dev. 30 (1990), 109-116）。細胞は、インビトロ培養の４５日のうちに未分化から出発して、準集密的（subconfluent）段階、融合（condensation）段階、軟骨結節形成段階及び石灰化段階の明瞭な分化段階を伴うインスリン依存性軟骨形成細胞分化を受けることができる。軟骨形成の分化は、インスリンによって誘発された分化後の２週間以内に軟骨主要コラーゲン（Ｃｏｌ２ａ１）及びアグリカン（ＡＧＣ１）及びグリコサミノグリカンの発現をアルシアンブルーで染色して測定することによって示すことができ、そして肥大分化は、インビトロ培養の２１日以内に軟骨細胞肥大の特異的マーカー、Ｘ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現によってモニターすることができる（Shukunami C, Shigeno C, Atsumi T, Ishizeki K, Suzuki F, Hiraki Y.; Chondrogenic differentiation of clonal mouse embryonic cell line ATDC5 in vitro: differentiation-dependent gene expression of parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor. J. Cell. Biol. 133 (1996):457-468）。成長因子ＢＭＰ−２は、細胞分化を刺激することが知られており、そして初期及び後期ＡＴＤＣ５分化を刺激することができる（Shukunami C, Ohta Y, Sakuda M, Hiraki Y.; Sequential progression of the differentiation program by bone morphogenetic protein-2 in chondrogenic cell line ATDC5. Exp. Cell Res. 241 (1998), 1-11）。甲状腺ホルモントリヨードチロニン（Ｔ３）は、成長板軟骨細胞の肥大分化を促進する（Robson H, Siebler T, Stevens DA, Shalet SM, Williams GR; Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation. Endocrinology. 141 (2000):3887-3897）。ＢＭＰ２及びＴ３の添加は、１０〜１４日の間にＡＴＤＣ５肥大分化を促進してＣｏｌ１０ａ１発現を強力に誘導することができる。ＳＧＫ−阻害剤を加えてＡＴＤＣ５細胞を１４日日分化させ、そしてＣｏｌ１０ａ１遺伝子発現を定量化して軟骨細胞肥大分化における効果を測定した。 Background: ATDC5 cells are a cloned mouse embryo cell line derived from pluripotent AT805 teratocarcinoma cells (Atsumi T, Miwa Y, Kimata K, Ikawa Y .; A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells. Cell Differ. Dev. 30 (1990), 109-116). Cells start with undifferentiation within 45 days of in vitro culture and are insulin dependent with distinct differentiation stages of subconfluent, condensation, cartilage nodule formation and calcification stages Can undergo proliferative chondrogenic cell differentiation. Chondrogenic differentiation is shown by measuring the expression of cartilage major collagen (Col2a1) and aggrecan (AGC1) and glycosaminoglycan stained with Alcian blue within 2 weeks after differentiation induced by insulin And hypertrophic differentiation can be monitored within 21 days of in vitro culture by the expression of a specific marker of chondrocyte hypertrophy, type X collagen (Col10a1) (Shukunami C, Shigeno C, Atsumi T, Ishizeki K, Suzuki F, Hiraki Y .; Chondrogenic differentiation of clonal mouse embryonic cell line ATDC5 in vitro: differentiation-dependent gene expression of parathyroid hormone (PTH) / PTH-related peptide receptor. J. Cell. Biol. 133 (1996): 457- 468). Growth factor BMP-2 is known to stimulate cell differentiation and can stimulate early and late ATDC5 differentiation (Shukunami C, Ohta Y, Sakuda M, Hiraki Y .; Sequential progression of the differentiation program by bone morphogenetic protein-2 in chondrogenic cell line ATDC5. Exp. Cell Res. 241 (1998), 1-11). The thyroid hormone triiodothyronine (T3) promotes hypertrophic differentiation of growth plate chondrocytes (Robson H, Siebler T, Stevens DA, Shalet SM, Williams GR; Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation. Endocrinology. 141 (2000): 3887-3897). Addition of BMP2 and T3 can promote ATDC5 hypertrophy differentiation and strongly induce Col10a1 expression during 10-14 days. SGDC-inhibitor was added to differentiate ATDC5 cells on day 14 and Col10a1 gene expression was quantified to determine the effect on chondrocyte hypertrophy differentiation.
細胞アッセイ説明：ＡＴＤＣ５細胞を３００ｃｍ2の組織培養フラスコ中で、１０μｇ／
ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌカナマイシンで補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳ中に維持し、そして９５％空気中の５％ＣＯ2中、３７℃で増殖させた。細胞分化を開始するため、９．９×１０4細胞を２４ウェルプレート中で培養し、そして２日間増殖させた。培地を１０μｇ／ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸及び１μｇ／ｍｌ ＢＭＰ２で補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳと交換した。アッセイは、三つ組一つで実施した。化合物を１０％ＤＭＳＯ中に加え、そして化合物の補充を含めて培地を２〜３日毎に変えた。細胞分化の開始後７日目に、細胞培養物中のさらなる補充物として１μＭ Ｔ３を用いた。
Cell assay description: ATDC5 cells in a 300 cm 2 tissue culture flask at 10 μg /
Maintained in DMEM / Ham F12 + 5% FCS supplemented with ml human transferrin, 30 nM sodium selenite, 50 μg / ml kanamycin and grown at 37 ° C. in 5% CO 2 in 95% air. To initiate cell differentiation, 9.9 × 10 4 cells were cultured in 24-well plates and grown for 2 days. The medium was replaced with DMEM / Ham F12 + 5% FCS supplemented with 10 μg / ml human transferrin, 30 nM sodium selenite, 50 μg / ml ascorbic acid and 1 μg / ml BMP2. The assay was performed in triplicate. Compounds were added in 10% DMSO and the medium was changed every 2-3 days including compound supplementation. Seven days after the start of cell differentiation, 1 μM T3 was used as a further supplement in the cell culture.
２週間の細胞培養後、定量的リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現測定のためＲＮＡを単離し、そしてｃＤＮＡに転換した。細胞をＲＬＴ−緩衝液（Qiagen）６００μｌ中に溶解し、そしてQiacubeシステム（Qiagen）上で実行するRNA-easy Mini RNA isolation Kit（Qiagen）を用いて供給者の説明に従って全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡを純水３０μｌ中に単離し、そしてＲＮＡ内容物をＵＶ分光法（Nanodrop, Peqlab）によって測定した。ｃＤＮＡ合成のため、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, 製品番号4368813)を用いて製造者の説明に従って全ＲＮＡ５０ｎｇを逆転写した。簡潔に言えば、４ｍＭ ｄＮＴＰｓ、ランダムプライマー、ＲＮＡｓｅ阻害剤及びMultiScribe逆転写酵素１μｌを含む反応液２０μｌを準備し、そして２５℃で１０分間、３７℃で１２０分間、８５℃で５分間インキュベートした。 After 2 weeks of cell culture, RNA was isolated and converted to cDNA for gene expression measurement by quantitative real-time PCR. Cells were lysed in 600 μl RLT-buffer (Qiagen) and total RNA was isolated using the RNA-easy Mini RNA isolation Kit (Qiagen) running on the Qiacube system (Qiagen) according to the supplier's instructions. RNA was isolated in 30 μl of pure water and RNA content was measured by UV spectroscopy (Nanodrop, Peqlab). For cDNA synthesis, 50 ng of total RNA was reverse transcribed using the High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, product no. 4368813) according to the manufacturer's instructions. Briefly, 20 μl of a reaction containing 4 mM dNTPs, random primers, RNAse inhibitor and 1 μl of MultiScribe reverse transcriptase was prepared and incubated at 25 ° C. for 10 minutes, 37 ° C. for 120 minutes, and 85 ° C. for 5 minutes.
定量的リアルタイムＰＣＲ：Taqman Fast PCR反応は、Taqman Fast Advanced Master Mix （Applied Biosystems, 製品番号 4444965）及びハウスキーピング遺伝子としてＲＰＬ３７ａ用のTaqman Gene expression assays（Applied Biosystems, 製品番号 Mm01253851_g1）及びＸ型コラーゲン発現のためのＣｏｌ１０ａ１（Applied Biosystems, 製品番号product number Mm00487041_m1）を用いて体積２０μｌで実施した。簡潔に言えば、急速熱循環（fast thermal cycling）９６ウェルプレート中でｃＤＮＡ反応液２μｌをTaqman Fast Advanced Master Mix１０μｌ×２、プライマー及び５'−Ｆａｍ標識副溝結合Taqmanプローブを含むTaqman Gene Expression Assay１μｌを製造者の説明に従って混合した。Viaa7 Real Time PCR System（Applied Biosystems）中で、変性のため９５℃で１秒、そしてアニーリング／拡張のため６０℃で２０秒の増幅を４０回行った。蛍光データを集めてＣｔ値に転換し、そして比較Ｃｔ法に基づいて発現値を算出した（Nat. Protoc. 3 (2008), 1101-1108); Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method）。
実施例６の化合物では、この試験でＸ型コラーゲン発現の阻害について０．５５９μＭのＩＣ50値が測定された。
Quantitative real-time PCR: Taqman Fast PCR reactions were performed using Taqman Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems, product number 4444965) and Taqman Gene expression assays for RPL37a (Applied Biosystems, product number Mm01253851_g1) and X-type collagen expression as a housekeeping gene. For a volume of 20 μl using Col10a1 (Applied Biosystems, product number product number Mm00487041_m1). Briefly, 1 μl of Taqman Gene Expression Assay containing 2 μl of cDNA reaction in a fast thermal cycling 96-well plate with 10 μl Taqman Fast Advanced Master Mix, 2 primers and 5′-Fam labeled minor groove binding Taqman probe. Mixed according to manufacturer's instructions. In the Viaa7 Real Time PCR System (Applied Biosystems), amplification was performed 40 times for 1 second at 95 ° C. for denaturation and 20 seconds at 60 ° C. for annealing / expansion. Fluorescence data were collected and converted to Ct values, and expression values were calculated based on the comparative Ct method (Nat. Protoc. 3 (2008), 1101-1108); Analyzing real-time PCR data by the comparative C (T ) method).
For the compound of Example 6, an IC 50 value of 0.559 μM was measured for inhibition of type X collagen expression in this test.
Claims (15)
Ａｒは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭
素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列よ
り選ばれ；
Ｒ３０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 Formula I of any stereoisomeric form or mixture of stereoisomeric forms in any ratio
Ar is a 5- or 6-membered monocycle containing phenyl and 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of the formula aromatic heterocycles, which are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0, 1 and 2;
R1 is hydrogen, —N (R11) —R12, —N (R13) —C (O) —R14, —N (R13) —S (O) 2 —R15, —N (R13) —C (O). -NH-R14, -C (O) -N (R16) -R17, -CN, (C 1 -C 4) - alkyl and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -O-R18 That;
R2 is selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O - (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 3 -C 7) - cycloalkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl -, -N (R19) -R20, -N ( R21) -N (R19) -R20, -N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, -C (O) -N (R23) -R24 And a sequence consisting of -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Or 1 which contains different ring heteroatoms and is unsubstituted or selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, —O— (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN. Can form 5- to 8-membered unsaturated rings substituted by one or more identical or different substituents;
R11 and R12 are hydrogen independently of one another, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) -Selected from the series consisting of cycloalkyl,
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different monocyclic 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic ring substituted by a substituent selected from the series consisting of alkyl;
R13 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R14 and R15 are each independently (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl Selected from the series consisting of alkyl, phenyl, — (C 1 -C 4 ) -alkyl-phenyl, Het and — (C 1 -C 4 ) -alkyl-Het, wherein phenyl and Het are all unsubstituted Is or is substituted by one or more identical or different substituents R30;
R16 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R17 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1
-C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - series consisting of alkyl -Het Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
Or R16 and R17 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R16 and R17, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different monocyclic 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic ring substituted by a substituent selected from the series consisting of alkyl;
R18 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R19 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R20 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl, - (C 1
-C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - (C 1 -C 4) - series consisting of alkyl -Het Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different monocyclic 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic ring substituted by a substituent selected from the series consisting of alkyl;
R21 is hydrogen, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - selected from the series consisting of cycloalkyl That;
R23 and R24 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is monocyclic 4 to 7 membered saturated, partially unsaturated bonded via a ring carbon atom. Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Wherein all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ｎが、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１８が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 5- or 6-membered monocyclic fragrance, wherein Ar contains 1 and 2 identical or different ring heteroatoms selected from phenyl and the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of group heterocycles, all of which are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the sequence consisting of 0, 1 and 2;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). -NH-R14, (C 1 -C 4) - alkyl and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl -O-R18;
R2 is selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl and —CN;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, -NO 2, selected from the series consisting of -C (O) -N (R23) -R24 and -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Or contain different ring heteroatoms and are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of halogen, — (C 1 -C 4 ) -alkyl, and —CN Formed 5-membered to 7-membered unsaturated rings;
Or selected from the series consisting of alkyl, - R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4)
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different substituents monocyclic 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring substituted by a group selected from the series consisting of alkyl;
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R18 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen, (C 1 -C 8) - alkyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl and - (C 1 -C 4) - alkyl - (C 3 -C 7) - series consisting of cycloalkyl Chosen from;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different substituents monocyclic 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring substituted by a group selected from the series consisting of alkyl;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - alkyl and (C 3 -C 7) - is selected from the series consisting of cycloalkyl;
R23 and R24 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is linked via a ring carbon atom, monocyclic 4 to 7 membered saturated, partially unsaturated Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
2. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 1, in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる
置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる
０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 5- or 6-membered monocyclic fragrance, wherein Ar contains 1 and 2 identical or different ring heteroatoms selected from phenyl and the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom Selected from the series consisting of group heterocycles, all of which are unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, selected from the series consisting of -NO 2 and -CN,
And two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atoms carrying them, 0, 1 or 2 identicals selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Or containing different ring heteroatoms and unsubstituted or halogen and — (C 1 —
C 4) - can form a 5- to 7-membered unsaturated ring substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of alkyl;
Or selected from the series consisting of alkyl, - R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4)
Or R11 and R12 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R11 and R12, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different substituents monocyclic 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring substituted by a group selected from the series consisting of alkyl;
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Or R19 and R20 together with the nitrogen atom carrying them, in addition to the nitrogen atom carrying R19 and R20, 0 or 1 selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Contains additional ring heteroatoms and is unsubstituted or fluorine and (C 1
-C 4) - to form one or more identical or different substituents monocyclic 4-membered to 6-membered saturated heterocyclic ring substituted by a group selected from the series consisting of alkyl;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl and -CN;
Het contains 1 or 2 identical or different ring heteroatoms selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is linked via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated Saturated or aromatic heterocycle;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
3. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 1 or 2, in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any proportion.
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、環ヘテロ原子として０、１又は２個の酸素原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R10;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R10 is halogen, (C 1 -C 4) - alkyl, -O- (C 1 -C 4) - alkyl, -N (R19) -R20, -N (R21) -N (R19) -R20, - N (R21) -C (O) -R22, selected from the series consisting of -NO 2 and -CN,
And the two groups R10 bonded to adjacent ring carbon atoms in Ar together with the carbon atom carrying them contain 0, 1 or 2 oxygen atoms as ring heteroatoms and are unsubstituted Or a 5- to 7-membered unsaturated ring substituted by one or more identical or different substituents selected from the series consisting of halogen and — (C 1 -C 4 ) -alkyl. Can;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R19 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R20 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R21 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R22 is, (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
4. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 3, in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 Ar is 2,3-dichloro-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, 5-chloro-2-hydrazino-phenyl, 5-chloro-2-cyano-phenyl, 2-cyano-5-methyl-phenyl, 2 -Fluoro-5-methyl-phenyl, 2-chloro-5-methoxy-phenyl, 2,5-dichloro-thiophen-3-yl, 8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, naphthalen-1-yl, 2,4,6-trichloro-phenyl, 5-chloro-2-fluoro-phenyl, 2,4,5-trifluoro-phenyl, 2,4,5-trichloro-phenyl, 5-chloro-2,4-difluoro-phenyl, 2,3,4-trichloro-phenyl, 2,3,4-tri Fluoro-phenyl 2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl, 5-cyano-2-fluoro-phenyl, 2-cyano-5-methoxy-phenyl, 2-cyano-5-fluoro-phenyl, 2-fluoro-5-methoxy- Selected from the series consisting of phenyl, 4-acetylamino-2-methyl-phenyl, 2-methyl-5-nitro-phenyl and 2-nitro-4-trifluoromethyl-phenyl;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Where all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of any other substituents that may be present on the alkyl group;
5. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 4, in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る他のすべての置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 Ar is 2,3-dichloro-phenyl, 2,5-dichloro-phenyl, 5-chloro-2-hydrazino-phenyl, 5-chloro-2-cyano-phenyl, 2-cyano-5-methyl-phenyl, 2 -Fluoro-5-methyl-phenyl, 2-chloro-5-methoxy-phenyl, 2,5-dichloro-thiophen-3-yl, 8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] dioxepin-7-yl, 5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazol-4-yl, naphthalen-1-yl, 5-cyano-2-fluoro-phenyl, 2-cyano-5-methoxy-phenyl, 2-cyano-5-fluoro-phenyl, 2-fluoro-5-methoxy-phenyl, 4-acetylamino-2-methyl-phenyl, 2-methyl-5-nitro-phenyl and 2-nitro- - selected from the series consisting of phenyl - trifluoromethyl;
n is selected from the series consisting of 0 and 1;
R1 is hydrogen, -N (R11) -R12, -N (R13) -C (O) -R14, -N (R13) -S (O) 2- R15, -N (R13) -C (O). Selected from the series consisting of —NH—R14 and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
R2 is halogen and - (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R11 and R12 are, independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl,
R13 is hydrogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
R14 and R15 are, independently of one another (C 3 -C 7) - cycloalkyl, phenyl, - (C 1 -C 4) - alkyl - phenyl, Het and - alkyl -Het - (C 1 -C 4) Wherein phenyl and Het are all unsubstituted or substituted by one or more identical or different substituents R30;
R30 is halogen and (C 1 -C 4) - selected from the series consisting of alkyl;
Het contains one ring heteroatom selected from the series consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and is bonded via a ring carbon atom, monocyclic 5 or 6 membered saturated, partially unsaturated or aromatic heterocycle A ring;
Wherein all cycloalkyl groups may be substituted by one or more identical substituents selected from the series consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Wherein all alkyl groups may be substituted by one or more fluorine substituents independently of all other substituents that may be present on the alkyl group,
6. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 5, in any stereoisomeric form thereof or in a mixture of stereoisomeric forms in any ratio.
ル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピ
ラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピ
ラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキ
サミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサ
ミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトア
ミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキ
サミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スル
ホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−
イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニ
ル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベン
ゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿
素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼン
スルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジ
ン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−
イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [2-fluoro-4- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-hydrazino-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-
Fluoro-phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-
Fluoro-phenyl] -2,5-dichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -2-
Fluoro-phenyl] -2,3-dichloro-benzenesulfonamide,
2,5-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2,3-dichloro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-fluoro-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b]
Pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
5-chloro-2-cyano-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-cyano-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-Fluoro-5-methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b]
Pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
2-Chloro-5-methoxy-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b]
Pyrazin-6-yl) phenyl] benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-cyano-5-methyl-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-5-methoxy-benzenesulfonamide;
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-fluoro-5-methyl-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-chloro-2-cyano-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,5-dichloro-thiophene-3-sulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -8-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] Dioxepin-7-sulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopropanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] tetrahydropyran-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] piperidine-4-carboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclopentanecarboxamide;
2,3-dichloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] cyclohexanecarboxamide;
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -2-phenyl-acetamide,
N- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] thiophene-3-carboxamide;
4-chloro-N- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] benzamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] naphthalene-1-sulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,6-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trifluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2,4-difluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-2,4-difluoro-phenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -2 , 4-difluoro-benzenesulfonamide,
5-chloro-N- [4- [3-[(5-chloro-1,3-dimethyl-pyrazole-4-
Yl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -1,3-dimethyl-pyrazole-4-sulfonamide,
2,4,5-trifluoro-N- [4- [3-[(2,4,5-trifluorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl Benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -5-cyano-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-methoxy-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-cyano-5-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) -phenyl] -2-fluoro-5-methoxy-benzenesulfonamide,
1- [6- [4-[(2-Fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] -3- (3-pyridyl) urea,
1- (4-Chlorophenyl) -3- [6- [4-[(2-fluoro-5-methyl-phenyl) sulfonylamino] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] urea,
2-Chloro-N- [4- [3-[[2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl] sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] -4 -Trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
N- [6- [4- (1-naphthylsulfonylamino) phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-3-yl] naphthalene-1-sulfonamide,
2,4,6-trichloro-N- [4- [3-[(2,4,6-trichlorophenyl) sulfonylamino] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl] phenyl] benzene Sulfonamide,
N- [3-methyl-4-[[4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] sulfamoyl] phenyl] acetamide;
2-Methyl-N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazine-6
Yl) phenyl] -5-nitro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-nitro-4-tri 9. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8, selected from the series consisting of fluoromethyl-benzenesulfonamides.
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ここで、これら除外された化合物はその遊離型化合物として除外されている、
任意の立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜９のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。 The compound of formula I is not one of the following compounds:
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,6-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2-fluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trifluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,4,5-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -5-chloro-2,4-difluoro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trichloro-benzenesulfonamide,
N- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2,3,4-trifluoro-benzenesulfonamide, and N- [4- (3 -Amino-1H-pyrazolo [3,4-b] pyrazin-6-yl) phenyl] -2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonamide,
Here, these excluded compounds are excluded as their free compounds,
10. A compound of formula I as defined in any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in any stereoisomeric form or in a mixture of stereoisomeric forms in any proportion.
、若しくは官能基は保護された形態若しくは前駆体基の形態で存在し、又はＧ４はアミノ基、保護されたアミノ基若しくはアミノ基の前駆体基であり、そして式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタニル基又はボロン酸基、ボロン酸エステル基若しくは環式ボロン酸エステル基である］
請求項１〜１０のいずれ１項に記載された式Ｉの化合物の製造方法。 Reacting a compound of formula II and a compound of formula III to obtain a compound of formula IV, and converting the compound of formula IV to a compound of formula I.
A process for the preparation of a compound of formula I as claimed in any one of claims 1 to 10.
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