JP5821247B2 - Method for inhibiting sublimation of ibuprofen - Google Patents
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本発明は、固形製剤中に配合したイブプロフェンの昇華を抑制する方法に関する。 The present invention relates to a method for suppressing sublimation of ibuprofen blended in a solid preparation.
イブプロフェンは化学名を(±)−2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸と称し、抗炎症剤として汎用されている薬物である。しかし、イブプロフェンには昇華性があることから、イブプロフェンを配合した固形製剤を瓶などの密閉容器に保存した場合、昇華したイブプロフェンが保存容器の内壁に付着して、瓶に曇りが生じたり、埃のような外観を呈したり、著しく商品価値を低下させるという問題があった。このような問題は、固形製剤にフィルムコーティングや糖衣などを施すことにより軽減される傾向にあるが、問題解決のための簡便かつ有効な手段ではなかった。 Ibuprofen has a chemical name of (±) -2- (p-isobutylphenyl) propionic acid and is a drug that is widely used as an anti-inflammatory agent. However, since ibuprofen has sublimation properties, when a solid preparation containing ibuprofen is stored in a closed container such as a bottle, the sublimated ibuprofen adheres to the inner wall of the storage container, causing the bottle to become cloudy or dusty. There is a problem that the appearance as described above is exhibited or the commercial value is remarkably lowered. Such problems tend to be alleviated by applying film coating, sugar coating, etc. to solid preparations, but they are not simple and effective means for solving the problems.
そこで、イブプロフェン配合固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存し、イブプロフェンの昇華を抑制する方法が開発された(特許文献1参照)。この方法によれば極めて簡便に固形製剤中のイブプロフェンの昇華を抑制することが可能である。 In view of this, a method has been developed in which a solid preparation containing ibuprofen and a desiccant are stored in a closed system to suppress ibuprofen sublimation (see Patent Document 1). According to this method, it is possible to suppress ibuprofen sublimation in a solid preparation very easily.
しかしながら、この方法では、乾燥剤を配合する分だけ容器の内容量が減少し、例えば、瓶等に充填しうるイブプロフェン配合錠剤の数が制限されたり、乾燥剤を使用することによるコストアップは避けられない。 However, in this method, the inner volume of the container is reduced by the amount of the desiccant added, and for example, the number of ibuprofen-containing tablets that can be filled in a bottle or the like is limited, and the cost increase due to the use of the desiccant is avoided. I can't.
そこで、製造原価の低減等のため、乾燥剤がなくても固形製剤中のイブプロフェンの昇華を抑制できるより簡便な方法の提供が求められている。 Therefore, in order to reduce manufacturing costs, there is a need to provide a simpler method that can suppress ibuprofen sublimation in a solid preparation without a desiccant.
なお、イブプロフェンと酸が配合された固形製剤については多くの報告があるが、イブプロフェンを含有する固形製剤に酸を配合すると、イブプロフェンの昇華が抑制されるという報告はない。 Although there are many reports on solid preparations containing ibuprofen and an acid, there is no report that sublimation of ibuprofen is suppressed when an acid is added to a solid preparation containing ibuprofen.
本発明の目的は、固形製剤中のイブプロフェンの昇華を簡易に抑制する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for easily suppressing sublimation of ibuprofen in a solid preparation.
本発明者らは、鋭意検討した結果、イブプロフェンとともにクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸といった酸を固形製剤中に配合することにより、イブプロフェンに基因する昇華が簡易に抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the inventors have found that sublimation caused by ibuprofen can be easily suppressed by blending an acid such as citric acid, tartaric acid, malic acid, and succinic acid together with ibuprofen in the solid preparation, The present invention has been completed.
すなわち、本発明の態様は、イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される1種以上の酸を粉末状で添加し、混合することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法である。 That is, the aspect of the present invention is characterized in that one or more acids selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid are added to the ibuprofen-containing powder in a powder form and mixed. This is a method for suppressing sublimation of ibuprofen.
本発明の他の態様は、イブプロフェン含有粉体に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される1種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後、これを打錠することを特徴とするイブプロフェンの昇華抑制方法である。 In another aspect of the present invention, one or more acids selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid, and succinic acid are added to the ibuprofen-containing powder in a powder form, mixed, and then beaten. It is a method for inhibiting sublimation of ibuprofen, characterized by locking.
本発明の他の態様は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される1種以上の酸の添加量が、イブプロフェンの1質量部に対し、0.05質量部以上である前記イブプロフェンの昇華抑制方法である。 In another aspect of the present invention, the addition amount of one or more acids selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid is 0.05 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of ibuprofen. A method for suppressing sublimation of ibuprofen.
本発明により、乾燥剤の配合を要せず、イブプロフェン配合固形製剤におけるイブプロフェンの昇華を簡易に抑制することが可能となった。 According to the present invention, it is possible to easily suppress sublimation of ibuprofen in an ibuprofen-containing solid preparation without the need for a desiccant.
本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、イブプロフェンのみならず、イブプロフェンの製薬上許容される塩をも使用することができ、特に限定されるものではない。これらは公知の方法により製造することができ、また、市販のものを使用することができる。 The ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention can use not only ibuprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of ibuprofen, and is not particularly limited. These can be produced by a known method, and commercially available products can be used.
「イブプロフェン含有粉体」は、単にイブププロフェンを他の賦形剤等と混合したものでも、この混合粉体を造粒したものであってもよい。 The “ibuprofen-containing powder” may be obtained by simply mixing ibuprofen with other excipients or the like, or by granulating this mixed powder.
他の賦形剤としては、固形製剤の製造に通常用いられる成分(例えば結晶セルロース、乳糖、バレイショデンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど)を用いることができる。 Other excipients include ingredients commonly used in the manufacture of solid formulations (eg crystalline cellulose, lactose, potato starch, corn starch, light anhydrous silicic acid, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, talc, magnesium stearate, etc.) Can be used.
造粒としては、湿式でも乾式でもよく、造粒法としては、攪拌造粒、流動層造粒、練合造粒等が挙げられる。 The granulation may be wet or dry, and examples of the granulation method include stirring granulation, fluidized bed granulation, kneading granulation and the like.
本発明におけるクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸は粉末状で、その添加量は、イブプロフェンの1質量部に対して0.05質量部以上が好ましい。0.05質量部未満であるとイブプロフェンの昇華を抑制する効果が見られないためである。 Citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid in the present invention are in powder form, and the amount added is preferably 0.05 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of ibuprofen. It is because the effect which suppresses the sublimation of ibuprofen is not seen as it is less than 0.05 mass part.
また,クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸は湿式造粒しないことが好ましい。湿式造粒してしまうと、イブプロフェンの昇華抑制効果が減殺されるためである。 In addition, citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid are preferably not wet granulated. If wet granulation is performed, the sublimation suppressing effect of ibuprofen is diminished.
したがって、イブプロフェン含有粉体が単にイブプロフェンと他の賦形剤等との混合粉体である場合には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される1種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後に、必要に応じて、さらに滑沢剤等を添加・混合して乾式造粒するか、乾式造粒はせずに、そのままの状態で顆粒剤や散剤として提供するか、これをカプセルに充填してカプセル剤として提供するか、圧縮成形(打錠)して錠剤として提供することができる。 Therefore, when the ibuprofen-containing powder is simply a mixed powder of ibuprofen and other excipients, one or more acids selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid are used. After adding and mixing in powder form, if necessary, add and mix lubricant etc. and dry granulate, or without dry granulation, provide as it is as granules or powder Alternatively, it can be filled into a capsule and provided as a capsule, or compressed and compressed (tablet) to be provided as a tablet.
イブプロフェン含有粉体がイブプロフェンと他の賦形剤等との造粒後の粉体である場合には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸からなる群より選択される1種以上の酸を粉末状で添加し、混合した後に、必要に応じて、さらに滑沢剤等を添加・混合して、そのままの状態で顆粒剤や散剤として提供するか、これをカプセルに充填してカプセル剤として提供するか、圧縮成形(打錠)して錠剤として提供することができる。 When the ibuprofen-containing powder is a granulated powder of ibuprofen and other excipients, one or more acids selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid are used. After adding and mixing in powder form, if necessary, further adding and mixing lubricant etc. and providing it as it is as granules or powder, or filling it into capsules as capsules It can be provided, or can be compression-molded (tablet) and provided as a tablet.
このようにして調製した散剤、顆粒剤、錠剤には、イブププロフェンの刺激味抑制のためにフィルムコーティングや糖衣を施してもよい。 The powders, granules, and tablets prepared in this manner may be subjected to film coating or sugar coating in order to suppress the ibuprofen irritation taste.
本発明は、イブプロフェンを配合した固形製剤をガラス瓶等の容器に充填した際に、乾燥剤の配合を要せずイブプロフェンの昇華を抑制できる方法であるから、イブプロフェンを配合した散剤や顆粒剤を、乾燥剤を配合することが難しい分包剤に充填した場合やイブプロフェンを配合した顆粒等を充填したカプセル剤をガラス瓶等の容器に充填する場合にも有効であるが、商品性という点では、イブプロフェンを配合した錠剤を透明ガラス瓶容器に充填した場合に、乾燥剤の配合を要せず、瓶の曇り等を防止できるという点に意義があり、最終的な固形製剤の形態としては、コーティング等を施しているか否かに関わらず、イブプロフェン配合錠剤に適用する場合に最も有効である。 The present invention is a method that can suppress the sublimation of ibuprofen without the need for a desiccant when filling a container such as a glass bottle with a solid preparation blended with ibuprofen. It is also effective when filled in a packaging that is difficult to mix with a desiccant, or when capsules filled with granules containing ibuprofen are filled in containers such as glass bottles. When a transparent glass bottle container is filled with tablets, it is significant that it does not require a desiccant and can prevent fogging of the bottle, etc. It is most effective when applied to ibuprofen-containing tablets regardless of whether or not it is applied.
本発明を利用して固形製剤を提供する場合、例えば、イブプロフェン並びにクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸の少なくとも1種を混合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等として提供することができる。 In the case of providing a solid preparation using the present invention, for example, ibuprofen and at least one of citric acid, tartaric acid, malic acid and succinic acid are mixed, and if necessary, other known additives such as shaping Mixing agents, disintegrating agents, binders, lubricants, antioxidants, coloring agents, flavoring agents, surfactants, plasticizers, etc., and providing them as granules, powders, capsules, tablets, etc. in a conventional manner can do.
以下に、実施例、比較例及び試験例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。
[実施例1〜4]
表1に示した処方を混合し、ガラス瓶に入れ密閉した(表中の単位はg)。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Comparative Examples, and Test Examples.
[Examples 1 to 4]
The formulations shown in Table 1 were mixed and sealed in a glass bottle (the unit in the table is g).
[比較例1〜3]
表2に示した処方を混合し、ガラス瓶に入れ密閉した(表中の単位はg)。
[Comparative Examples 1-3]
The formulations shown in Table 2 were mixed and sealed in a glass bottle (the unit in the table is g).
[試験例1]
実施例1〜4及び比較例1〜3について、50℃で4日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表3及び図1に示す。
なお、判定基準は次のとおりである。
[Test Example 1]
About Examples 1-4 and Comparative Examples 1-3, the cloudiness state of the bottle after a 4-day preservation | save at 50 degreeC was compared. The results are shown in Table 3 and FIG.
The criteria for determination are as follows.
−:曇りを認めない
±:若干の曇りが認められる
+:曇りが認められる
++:著しい曇りが認められる
-: No cloudiness ±: Some cloudiness is observed +: Cloudiness is observed ++: Significant cloudiness is observed
[実施例5〜10]
表4に示した処方を乳鉢にて混合し、単発打錠機(HAND TAB200,市橋精機製)を用い、1錠質量300mgの錠剤を調製した。
[Examples 5 to 10]
The formulations shown in Table 4 were mixed in a mortar, and tablets with a single tablet mass of 300 mg were prepared using a single tableting machine (HAND TAB200, manufactured by Ichihashi Seiki).
[比較例4]
イブプロフェンのみを単発打錠機(HAND TAB200,市橋精機製)を用い、1錠質量300mgの錠剤を調製した。
[Comparative Example 4]
Only ibuprofen was prepared using a single tableting machine (HAND TAB200, manufactured by Ichihashi Seiki Co., Ltd.) to prepare tablets each having a mass of 300 mg.
[試験例2]
実施例5〜10及び比較例4で調製した錠剤をイブプロフェンとして約2gとなるようにガラス瓶に充填し(2K規格)、密栓した後、50℃で14日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表5及び図2に示す。判定基準は試験例1の場合と同様である。
[Test Example 2]
The tablets prepared in Examples 5 to 10 and Comparative Example 4 were filled into glass bottles to give about 2 g as ibuprofen (2K standard), sealed, and then compared with the cloudiness of the bottles after storage at 50 ° C. for 14 days. did. The results are shown in Table 5 and FIG. The determination criteria are the same as in Test Example 1.
[比較例5]
実施例10と同様の処方にて乳鉢にて混合し、水を加え練合造粒した後、乾燥させ、単発打錠機(HAND TAB200,市橋精機製)を用い、1錠質量300mgの錠剤を調製した。
[Comparative Example 5]
Mix in a mortar with the same formulation as in Example 10, add water, knead and granulate, dry, and use a single tableting machine (HAND TAB200, manufactured by Ichihashi Seiki) Prepared.
[試験例3]
実施例10及び比較例5で調製した錠剤をイブプロフェンとして約2gとなるようにガラス瓶に充填し(2K規格)、密栓した後、50℃で14日間及び65℃で7日間保存後の瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表6及び図3に示す。判定基準は試験例1の場合と同様である。
[Test Example 3]
The tablets prepared in Example 10 and Comparative Example 5 were filled into glass bottles to give about 2 g of ibuprofen (2K standard), sealed, and then clouded after storage for 14 days at 50 ° C. and 7 days at 65 ° C. The state of was compared. The results are shown in Table 6 and FIG. The determination criteria are the same as in Test Example 1.
表6及び図3より、クエン酸を湿式造粒すると、イブプロフェンの昇華抑制効果がなくなることがわかった。
よって、クエン酸等の酸は粉末状で固形製剤中に添加する必要があることが判明した。
From Table 6 and FIG. 3, it was found that when citric acid was wet granulated, the sublimation suppressing effect of ibuprofen was lost.
Therefore, it was found that acids such as citric acid need to be added to the solid preparation in the form of powder.
[実施例11]
イブプロフェン55質量%、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース8質量%、軽質無水ケイ酸5質量%、結晶セルロース5質量%及びヒプロメロース1.5質量%を混合した。この混合物を流動層造粒乾燥機(FD−S3、パウレック製)に移し、ヒプロメロース4.5質量%及び軽質無水ケイ酸3質量%をエタノール及び精製水の混液に溶解させた結合液を噴霧して流動層造粒を行い、乾燥後整粒した。整粒後の顆粒1.4773g(イブプロフェン量として1g)とクエン酸1gを混合し、ガラス瓶(2K規格)に入れ密栓した。
[Example 11]
55% by mass of ibuprofen, 8% by mass of low-substituted hydroxypropylcellulose, 5% by mass of light anhydrous silicic acid, 5% by mass of crystalline cellulose and 1.5% by mass of hypromellose were mixed. This mixture was transferred to a fluidized bed granulator / dryer (FD-S3, manufactured by Paulek) and sprayed with a binding solution in which 4.5% by mass of hypromellose and 3% by mass of light anhydrous silicic acid were dissolved in a mixture of ethanol and purified water. Then, fluidized bed granulation was performed, and after drying, sized. The granulated granules (1.4773 g (1 g as ibuprofen amount)) and citric acid (1 g) were mixed, put into a glass bottle (2K standard) and sealed tightly.
[比較例6]
実施例11で調製した顆粒1.4773g(イブプロフェン量として1g)をガラス瓶(2K規格)に入れ密栓した。
[Comparative Example 6]
1.4773 g of granule prepared in Example 11 (1 g as the amount of ibuprofen) was put in a glass bottle (2K standard) and sealed.
[試験例4]
実施例11及び比較例6で調製したサンプルを50℃で6日間保存後、瓶の曇りの状態を比較した。その結果を表7及び図4に示す。判定基準は試験例1の場合と同様である。
[Test Example 4]
After the samples prepared in Example 11 and Comparative Example 6 were stored at 50 ° C. for 6 days, the cloudiness of the bottles was compared. The results are shown in Table 7 and FIG. The determination criteria are the same as in Test Example 1.
粉末状でクエン酸等の酸を添加すれば、湿式造粒したイブプロフェン配合製剤中のイブプロフェンでも昇華を抑制できることがわかった。 It was found that if an acid such as citric acid is added in powder form, sublimation can be suppressed even with ibuprofen in the wet granulated ibuprofen formulation.
本発明によって、乾燥剤を配合しなくても、イブプロフェン配合錠剤のガラス瓶の曇りを防止でき、商品価値の高い医薬品として供給することが可能である。 According to the present invention, the glass bottle of the ibuprofen-containing tablet can be prevented from fogging without being mixed with a desiccant, and can be supplied as a pharmaceutical product with high commercial value.
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