JP5817038B2 - 尿酸トランスポーター、並びに、尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法及び評価キット、検査体及び薬 - Google Patents
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Description
痛風は、高血圧、肥満、糖尿病、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎疾患などを合併することが多い。また、炎症に関連する疾患には、リウマチや不妊症などもあり、これらの早期治療や予防が求められている。
本発明の尿酸輸送動態検査方法は、ABCG2遺伝子を欠損させた非ヒト動物を用い、その血清中尿酸濃度を測定してもよい。
以下に、本発明の根拠となる実証実験を示して、本発明を説明する。なお、本発明の実施形態は、後述の例に限らず、従来公知の技術を適宜援用して設計変更可能である。
また、ここでは、被験者として主に日本人の例を挙げるが、他の人種においても同様に適用可能である。台湾の原住民を含む環太平洋地域では、痛風の発症率が高いことが知られていて、本発明で注目する遺伝子ABCG2は、痛風発症を認める台湾21家系の連鎖解析で見い出された第4染色体長腕の遺伝子領域の中にある、という経緯もある。
そこで以下のように、ABCG2がヒトにおいて初めて確認された尿酸排出トランスポーターであり、その一般的な変異体が血清中尿酸濃度(SUA)を上昇させることを示し、ABCG2遺伝子について臨床遺伝学的解析を実施した。
被験者から採血した全末梢血細胞より高分子量ゲノムDNAを抽出した。血清中尿酸濃度に関する量的形質遺伝子座(QTL)解析では、日本人739例を対象として一般的な機能障害性変異体Q141Kについて遺伝子型解析を実施した。ABCG2の機能低下の頻度を調べるために、別の日本人の健康診断受診者2150名(男性1042名、女性1108名)についてABCG2の遺伝子解析を実施した。
関連試験では、日本人の高尿酸血症男性228例(痛風161例を含む)及び対照日本人男性(SUA≦7.0mg/dl)数百例以上について、遺伝子型解析を実施した。痛風については、男性の症例700例以上及び対照日本人男性(SUA≦7.0mg/dl)1800例以上について解析した。
女性の痛風症例、高尿酸血症の症例もあわせて解析した。全痛風患者は、臨床的に原発性痛風と診断された。血清中尿酸濃度が8.0 mg/dlを超えている者は、高尿酸血症例として選択した。日本人以外におけるABCG2の機能低下の存在と頻度を調べるために、白人199名、黒人98名についても遺伝子解析を実施した。
Diagnostics社)を用いて、膜小胞(20 μg)のウエスタンブロット解析を行った。
図1は、ヒトABCG2遺伝子の遺伝子構造に基づいてデザインした変異解析用プライマーの説明図である。
これらのプライマーを用いたPCRにより、ゲノムDNAを増幅させた。3130×1 Genetic Analyzer(Applied Biosystems社、カリフォルニア州カールズバッド)を用いて、PCR産物の塩基配列を解析した。7700検出器(Applied Biosystems社)を用いた対立遺伝子鑑別アッセイ(Custom Taqman MGB、Applied Biosystems社)やLightCycler 480(Roche Diagnostics社)を用いた融解解析(HRM法)による遺伝子解析も実施した。
図2は、阻害物質に対する[3H]ES輸送を示すグラフである。
ABCG2の典型的な基質である[3H]エストロン-3-硫酸(ES、500 nM)輸送に対する阻害作用について、小胞輸送アッセイシステムを用いて検討した。ESのほかに、別の基質3’-アジド-3’-デオキシチミジン(AZT)が確認された。ES輸送も尿酸により阻害され、ABCG2を介した尿酸輸送の可能性が示唆された。
図3(a)は、時間に対する[14C]尿酸輸送を示すグラフであり、図3(b)は、尿酸濃度に対する[14C]尿酸輸送を示すグラフである。
図3(a)に示す通り、ABCG2発現小胞ではATP依存性尿酸輸送が確認されたが、対照小胞では確認されなかった。これは、ABCG2による直接的な高容量性尿酸輸送の初めての実証である。ES輸送に対する阻害作用が軽度なため、尿酸は大容量型のABCG2基質であると考えられた。実際に、図3(b)に示す通り、1mM以下の濃度では、ABCG2を介した尿酸輸送はほとんど飽和には達しなかった。
これらの知見は、新たに同定されたABCG2の大容量型尿酸エクスポーターという生理学的役割を合理的に説明するものである。
高尿酸血症患者80例を対象としてABCG2遺伝子の全コーディング領域の塩基配列を解析し、アミノ酸に変化がみられた5種類の変異(V12M、Q126X、Q141K、S441N、F506SfsX4)を発見した。なお、#はN結合糖鎖部位(N596)を示し、*はジスルフィド結合のシステイン残基(C592、C603、C608)を示す。
ABCG2の機能に対する尿酸輸送活性の作用を明らかにするため、野生型及び変異体ABCG2蛋白質を発現している膜小胞を用いて、5種類の変異体の尿酸輸送活性について調べた。
ATP依存性尿酸輸送は、Q141Kでほぼ半減(46.7%)し、Q126X、G268R、S441N、F506SfsX4ではほとんど消失した。ウエスタンブロット解析によると、Q141K変異体におけるABCG2蛋白質発現は半減(45.2%)し、Q126Xでは膜小胞上に蛋白質は発現しなかった。また、F208S、E334X、L447V、S486N、R575X、C608X変異により、ABCG2のATP依存性尿酸輸送は顕著に減少し、そのうちF208S、E334X、L447V、S486N、R575Xではほとんど消失していた。
Q126X変異体において尿酸輸送が消失したのは、蛋白質発現が全く認められなかったことが原因と考えられる一方で、野生型ABCG2と比べてV12Mの尿酸輸送及び蛋白質発現は変化しなかった。これらのデータは、ABCG2蛋白質発現がどの程度減少したかが、尿酸輸送活性に直接影響を及ぼすことを明確に証明している。
男性被験者245例及び女性被験者494例から成る日本人739例を対象として、ABCG2における高頻度の機能障害性変異体Q141Kについて、血清中尿酸濃度の量的形質遺伝子座(QTL)解析を実施した。C/C、C/A、A/Aは、それぞれQ141Kの野生型被験者、ヘテロ接合体変異保有者、ホモ接合体変異保有者を示す。
これらの知見によると、ABCG2は血清中尿酸濃度を低下させる生理学的機能を有し、その機能については、ABCG2のSNPに起因する個人差が大きいと考えられる。
体内の尿酸の3分の2が腎から正常に排出され、3分の1が腸管に入り、そこで尿酸分解される。ヒトの腎では、尿酸は双方向に再吸収され、尿酸トランスポーターを介して分泌される。
ABCG2は、近位尿細管細胞(腎)管腔側、肝細胞胆管側(肝)、及び腸細胞(腸)に発現する。障害モデルでは、先端側のABCG2に多いSNPは、尿酸排出を減少させ、血清中尿酸濃度を増加させる。この障害モデルに基づき、ABCG2が尿排出を介して腎における尿酸排出を媒介する生理学的尿酸排出モデルを提案する。
このモデルでは、ABCG2は胆管及び腸分泌によって腸における尿酸排出を媒介すると考えられる。近位尿細管細胞では、その他の尿酸トランスポーター(URAT1及びGLUT9)が腎における尿酸再吸収を媒介する。GLUT9L(GLUT9のアイソフォーム1)及びGLUT9S(GLUT9アイソフォーム2)の位置は、極性を有するMDCK(マディンダービーイヌ腎)細胞に関する観察結果に基づく。
Q126のハプロタイプは、非リスクハプロタイプと比べて、痛風リスクを著明に増加させる。Q141Kは、独立した別のリスクハプロタイプに認められる。
すなわち、Q126XとQ141Kは、独立の危険因子であり、Q126XまたはQ141KそれぞれのSNPを調べるだけで、それが乗っているハプロタイプがリスクハプロタイプか否かを容易に評価できる。
また、マイナータイプの遺伝子V12M(V12MにSNPがある場合)は、その変異自体では尿酸輸送能の変化を来さないにも関わらず、他のSNPと連鎖不平衡の関係にあるために、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因が他のSNPと異なり、逆に有しない可能性があると間接的に評価してもよいことがわかった。
図10は、男性の痛風患者におけるABCG2の機能低下の関連性を示す表である。ABCG2の機能が下がるほど、発症リスクが高くなることが明らかである。図10に示されるように、ABCG2の機能低下は、痛風症例の8割近くに認められ、2.7倍以上の痛風リスクの上昇が認められた。痛風症例の3割近くには、ABCG2機能の2分の1以下の低下が認められ、4.8倍以上の痛風リスクの上昇が認められた。さらに、4分の1以下の機能低下は、痛風症例の5%以上に認められ、リスクが10倍以上に増加することが認められた。軽度の機能低下でも、有意な痛風発症リスクの増加を認めること、さらに、機能の低下が強いほど、発症リスクが著明に増加することが分かった。女性の痛風症例の解析においても、ABCG2の機能低下を認める例は多く認められ、その発症に関与していることが示唆された。
700例以上の痛風症例の解析により、ABCG2の機能が下がるほど、痛風の発症年齢が若くなることが明らかである。また、ABCG2の機能が1/4の場合は、20才代以下の若年で発症するリスクが正常の20倍以上となることも分かった。ABCG2の機能が1/2、3/4の場合でも20才代以下の若年で痛風を発症するリスクが極めて高いことが分かった。
ABCG2の機能低下は、痛風の若年発症に密接に関連しているので、そのリスクの早期認知は、発症の早期予防や発症した際の早期治療及び症状悪化の防止に有用である。従って、ABCG2機能低下型SNPの解析や、それに基づくABCG2の機能の予測は、痛風などの疾患の発症リスク予測に重要である。
リスクとなる変異であるQ126Xは、黒人に多く、白人にも認められた。Q141Kは、逆に、黒人に少なく、白人の方が多かった。また、ホモは白人にのみ検出された。従って、2つの変異の組み合わせの解析は、黒人においても極めて重要であり、白人においても解析する価値があることがわかった。なお、痛風の症例に絞って解析すれば、頻度が高まる可能性がある。
これらの結果から、日本人のみでなく、黒人や白人においても同様に、ABCG2機能低下型SNPの解析や、それに基づくABCG2の機能の予測は、痛風などの疾患の発症リスク予測に重要である。
ヒトを含む一部の霊長類以外の大部分の哺乳類は、尿酸代謝酵素のウリカーゼを有しるので、マウスをそのまま用いることはヒトの尿酸動態を反映したモデルとしては不適切であるため、ウリカーゼ阻害剤であるオキソン酸カリウムを連日投与したマウスを用いた。その投与には、MF飼料(オリエンタル酵母,Tokyo,Japan)に、オキソン酸カリウム(TokyoChemical
Industry,Tokyo,Japan)を2.0% (w/w)添加したオキソン酸含有飼料を用いて飼育することで行った。
また、マウスAbcg2がヒトABCG2と同様に尿酸を輸送することを確認するため、マウスmyc-Abcg2発現ベクターを一過性導入したHEK293細胞を回収し細胞膜小胞を調製した。マウスmyc-Abcg2の発現を確認するため、ウエスタンブロッティングを行ったところ、約85kDaの位置にバンドが観察された。
細胞膜小胞を用い、放射性同位体標識された尿酸を基質とした輸送実験を行ったところ、マウスAbcg2もヒトABCG2と同様尿酸を輸送することが確認された。また、250μM、500μM、1mM、1.5 mM、2 mM、4 mMの各尿酸濃度において輸送実験を行ったところ、この濃度範囲では飽和性が見出されなかった。これにより、マウスAbcg2は、高濃度の尿酸存在下でも機能し得る高容量性尿酸トランスポーターであることが示された。
オキソン酸含有飼料を2週間以上与えた野生型マウスとAbcg2欠損マウスの血中尿酸値を比較したところ、野生型マウスに比べAbcg2欠損マウスの血中尿酸値は有意に上昇していた(図14(a))。ヒトと同様、マウスにおいてもAbcg2機能が低下することによる血中尿酸値上昇が確認されたため、ヒトの尿酸動態を反映したモデルとして使用可能である。また、血中尿酸値の有意な上昇(図14(b))に伴い、尿中尿酸値も有意ではないながらも上昇傾向を示した(図14(c))。腎機能の指標となるクレアチニンの尿中濃度および血中濃度で補正した尿中尿酸値/血中尿酸値の比は、Abcg2欠損マウスで有意に上昇していた。この結果は、Abcg2欠損による血中尿酸値上昇の原因が、尿中尿酸***量の低下では説明できないことを示している。
尿中***以外の尿酸の***経路としては、腸管からの尿酸分泌が知られているので、野生型マウス及びAbcg2欠損マウスより小腸を単離し、放射性同位体標識された尿酸の輸送実験を行った。その結果、野生型マウス及びAbcg2欠損マウスともに30分まで直線的な尿酸輸送が見られ、30分における尿酸の輸送量はAbcg2欠損マウスにおいて有意に減少していた。このことから、マウスAbcg2が小腸において尿酸の輸送に関与していることが示唆された。
ABCG2の機能が落ちるほど、尿中尿酸***量が増加する傾向があることがわかる。尿中尿酸***量の増加は、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と言われていた高尿酸血症の特徴である。
ABCG2の機能が低下するほど、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と混合型(Mixed type)が含まれる割合が高いといえる。また、尿酸産生亢進型(Overproduction type)と混合型(Mixed type)には、ABCG2の機能が低下している患者が多く(8割以上)、逆に、尿中への尿酸***低下型(Underexcretion
type)では、ABCG2の機能が低下している患者が少ないことがわかる。
従来の産生亢進型には、ABCG2の何らかの機能低下が、約8〜9割の症例に認められることがわかった。混合型においても、ABCG2の何らかの機能低下が、約7〜8割の症例に認められることがわかった。
すなわち、従来の分類で尿酸産生亢進型(Overproduction type)と扱われていたものの多くは、実は、産生亢進があったのではなく、ABCG2の機能低下に起因する尿酸の腎外***低下が病因であったことがわかり、その際、従来の尿酸産生亢進型と同様に、腎臓においては尿酸***亢進型(Renaloverecretion
type)となることがわかった。
従来の産生亢進型には、ABCG2の何らかの機能低下が認められることが多いため、尿酸の腎外***の低下に起因するタイプ(腎外における尿酸***低下型)が多くを占めることがわかった。
それに対し、本発明者は、オキソン酸含有試料を与えたAbcg2欠損マウスにおいて、腎機能の指標となるクレアチニンの尿中濃度及び血中濃度で補正した場合には、尿中尿酸値/血中尿酸値比は有意に上昇していた。この結果は、腎臓からの尿酸***ではAbcg2機能低下による血中尿酸値の上昇を説明できず、腎臓以外の臓器からのAbcg2による尿酸***の低下により血中尿酸値が上昇していることを示している。また、ABCG2機能低下により血中尿酸値が上昇している患者において、尿中尿酸***クリアランスは低下するどころかむしろ上昇傾向を示していることを見出した。
なお、腸管を用いた輸送実験において小腸のうち上流部を用いたのは、ヒトでは小腸の上部でABCG2の発現が高いという報告があったことに基づく。実際、小腸の下部を用いて行った結果も、尿酸輸送は上流部に比べて弱く、野生型マウスとAbcg2欠損マウスで差がない傾向が見られた。このことは、Abcg2による尿酸の腸管分泌がその発現分布に対応していて、主に小腸上部で行われていることを示唆している。
また、従来の臨床分類では尿酸産生亢進型と分類されていた高尿酸血症患者の一部は、消化管からの尿酸***低下が原因である可能性を含むので、本発明は高尿酸血症の正確な病型の診断・把握と、治療薬の適切かつ有効な使用や、病態に基づく治療薬の開発に寄与する。
また、高尿酸血症の臨床分類および治療薬の選択が、ABCG2のSNPのタイピングまたは、尿酸***の評価(蓄尿による詳細な尿酸***量の評価、スポット尿における簡易的な尿酸***パターンの評価。後者は、体重等の体格により補正をすることでより信頼性を高めることが可能である。)により、より適切に実施可能である。
従って、本発明では、大容量型の尿酸トランスポーターとしては、ABCG2を有するタンパク質から成り尿酸を選択的・ATP依存的に排出する能力を備えるもの、好ましくは、少なくともQ126Xなどの機能低下型SNPがないものを提供する。
また、Q126Xなどの機能消失型変異や機能半減型の変異(Q141K)の組み合わせが、血清中尿酸濃度の上昇と痛風の発症に重要な役割を担っているが、簡易な検査処理上は、Q126Xなどの機能消失型変異を1つであれば、痛風など尿酸輸送関連疾患及び炎症関連疾患の素因があると評価することもできる。
ABCG2タンパク質をコードする遺伝子としては、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xが挙げられ、SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型が検知された場合に素因を有すると評価する。
例えば、不妊症、光線過敏症が、ABCG2の機能低下のある高尿酸血症の家系の解析において見いだされた。また、心房細動が、ABCG2の機能低下を認める症例において認められることが確認された。これらの疾患が、ABCG2の機能低下との関連がある可能性が示唆される。
また、クローンや、PCR法、LCR法、SDA法、RCK法、LAMP法、NASBA法などにより、特定のゲノムDNA領域を増幅した後に、少なくとも多型部位を含む対立遺伝子の一部の塩基配列の決定、多型部位に特異的にハイブリダイズするプローブによる検出、多型部位を含む遺伝子断片の分子量の測定を行ったりしてもよい。
増幅産物は、塩基配列の決定、MALDI−TOF質量分析法等による分子量の測定、制限酵素断片長の解析、SSCPによる検出、電気泳動などによって、SNPを決定することができる。
すなわち、ABCG2遺伝子多型を含むポリヌクレオチド、または多型を含むDNA断片を増幅するためのプライマー対、多型を検出するためのポリヌクレオチドとして提供してもよい。
また、ポリペプチドとは、2以上のアミノ酸がペプチド結合で連結されたものであり、比較的短鎖のペプチドまたはオリゴペプチドと呼ばれるものからタンパク質と呼ばれる長鎖のものまでを含む。ポリペプチドには、遺伝的にコードされている20種類のアミノ酸以外のアミノ酸や、修飾されたアミノ酸を含んでもよい。その修飾には、ペプチド結合の主鎖、アミノ酸側鎖、アミノ末端、カルボキシル末端において、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、ビオチン化、脂質や脂質誘導体との共有結合、架橋結合の生成、ジスルフィド結合、糖鎖の付加、GPIアンカーの付加、リン酸化及びプレニル化などが挙げられる。
非ヒト動物としては、マウスなどの哺乳類等が挙げられ、その生体を構成している組織や細胞も含む。また、試料としては、生物に由来するポリヌクレオチドを含有するものであって、組織や細胞から採取される体液、皮膚、毛根、粘膜、内臓、胎盤、臍帯血等を含む。
同様に、ヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト動物、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのうちの少なくともいずれかの変異を含むヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト動物、ABCG2遺伝子を欠損させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、ヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、V12M、R113X、Q126X、Q141K、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのうちの少なくともいずれかの変異を含むヒトABCG2遺伝子または非ヒトABCG2遺伝子を過剰発現させた非ヒト細胞株またはヒト細胞株、或いはそれら細胞株より調製した細胞膜小胞を用いてもよい。
また、ABCG2ポリペプチドは、公知の化学合成法に準じて合成することもできる。
ペプチド誘導体におけるその他の修飾には、アセチル化、アシル化、ADP−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合、脱メチル化、交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマーカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、脂質結合、硫酸化、セレノイル化などが含まれる。より具体的には、ペプチド誘導体は、ABCG2ポリペプチドの活性を破壊せず、またこれを含有する組成物に毒性を与えない範囲において、残基の側鎖またはN末端基もしくはC末端基として生じる機能性基として調製することができる。例えば、体液中でポリペプチドの残存を延長するポリエチレングリコール側鎖を含む誘導体、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたはアミンと反応することによるカルボキシル基のアミド、アシル部分と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基のN−アシル誘導体またはアシル部分と形成される遊離の水酸基のO−アシル誘導体などが挙げられる。
カルボキシル基の塩は、例えば、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム、鉄、亜鉛などの無機塩や、トリエタノールアミン、アルギニン、リジン、ピペリジン、プロカインなどのアミンを用いて形成された有機塩基との塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸や硫酸などの鉱酸との塩、酢酸やシュウ酸などの有機酸との塩が挙げられる。
Claims (10)
- 尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者のヒト遺伝子を含む試料を用い、配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の変異を検知する工程を有し、
少なくともV12M、R113X、Q126X、F208S、G268R、E334X、S441N、L447V、S486N、F506SfsX4、R575X、C608Xのいずれかのアミノ酸変異を生じさせるSNPがある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
ことを特徴とする尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - Q126XとQ141Kとの組み合わせのアミノ酸変異を生じさせるSNPがある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
請求項1に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の変異の検知が、
SNPまたはそれと連鎖不均衡の関係にある遺伝子多型の検知である
請求項1または2に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 遺伝子多型の検知に、ダイレクトシークエンス法、BACアレイCGH法、FISH法、RFLP法、PCR−SSCP法、アレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、TaqMan PCR法、インベーダー法、HRM法、SmartAmp法、Q-probe法(QP法)、MALDI−TOF/MS法、モレキュラービーコン法、RCA法、UCAN法、DNAチップまたはDNAマイクロアレイを用いた核酸ハイブリダイゼーション法のいずれかを用いる
請求項1ないし3のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能不全を含む機能変化がある場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を有すると評価する
請求項1ないし4のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能不全を含む機能変化が、請求項3に記載のアミノ酸変異以外の遺伝子変異による配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能変化、配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子のプロモーターや非翻訳領域(UTR)を含むエクソン、イントロンにおける遺伝子変異による発現量変化などに基づく機能変化、または、転写因子を含む制御因子の変化または化合物による機能変化、CNV(コピー数多型)及びDNAメチル化を含むエピジェネティックな変化による機能変化、micro RNA及びnoncoding RNAを含むRNAによる機能変化、安定化機構の変化による機能変化のいずれかである
請求項5に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度が所定値以上の場合に、尿酸輸送能の不全或いはそれに起因する状態または疾患を生じ得る素因を高く有すると評価する
請求項1ないし6のいずれかのいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 血清中尿酸濃度の閾値が、6.0〜9.0mg/dl、より好ましくは7.0〜8.0mg/dlの間にあるいずれかの値である
請求項7に記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 高尿酸血症を、尿酸産生亢進型、腎外における尿酸***低下型、腎臓における尿酸***低下型と、混合型とに分類し、
配列表の配列番号62に記載のアミノ酸配列を有するペプチドをコードする遺伝子の機能評価に基づき高尿酸血症の分類を特定する
請求項1ないし8のいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。 - 尿酸輸送関連疾患及び炎症関連疾患が、高尿酸血症、痛風、リウマチ、変形性関節症、不妊症、脳卒中、虚血性心疾患、不整脈、光線過敏症、慢性腎臓病のいずれかである
請求項1ないし9のいずれかのいずれかに記載の尿酸輸送関連疾患素因及び炎症関連疾患素因の評価方法。
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