JP5814800B2 - 神経変性疾患の検出方法 - Google Patents
神経変性疾患の検出方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5814800B2 JP5814800B2 JP2012003608A JP2012003608A JP5814800B2 JP 5814800 B2 JP5814800 B2 JP 5814800B2 JP 2012003608 A JP2012003608 A JP 2012003608A JP 2012003608 A JP2012003608 A JP 2012003608A JP 5814800 B2 JP5814800 B2 JP 5814800B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmp
- timp
- male
- msa
- ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title description 24
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 24
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 212
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 claims description 212
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 claims description 212
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 claims description 162
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 claims description 162
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 126
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 94
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 49
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 40
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 19
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 17
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 10
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- -1 radioisotope Substances 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Description
[1]多系統萎縮症を検出するために、男性被験者から採取した試料中のMMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比を測定する方法であって、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を多系統萎縮症の指標とする、前記方法、
[2]多系統萎縮症の重症度または筋萎縮性側索硬化症の重症度を検出するために、男性被験者から採取した試料中のMMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比を測定する方法であって、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を多系統萎縮症の重症度の指標とし、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を筋萎縮性側索硬化症の重症度の指標とする、前記方法、
[3]男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
(a)抗MMP−3抗体、
(b)試料中のMMP−3濃度と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット、
[4]男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
(a)抗MMP−3抗体、及び、抗TIMP−1抗体、
(b)試料中のMMP−3/TIMP−1比と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット、
に関する。
また、本明細書において、
[1]被験者から採取した試料中のMMP−3及び/又はTIMP−1を測定することを特徴とする、神経変性疾患の検出方法、
[2]MMP−3濃度、又は、MMP−3/TIMP−1比を指標として用いる、[1]の検出方法、
[3]被験者から採取した試料中のMMP−3及び/又はTIMP−1を測定する工程、及び
MMP−3濃度、及び/又は、MMP−3/TIMP−1比が健常者と比較して低値である場合に神経変性疾患であると判断する工程
を含む、神経変性疾患の検出方法、
[4]被験者から採取した試料中のMMP−3及び/又はTIMP−1を測定することを特徴とする、神経変性疾患の重症度の検出方法、
[5]MMP−3濃度、TIMP−1濃度、又は、MMP−3/TIMP−1比を指標として用いる、[4]の検出方法、
[6]神経変性疾患が多系統萎縮症(multiple system atrophy:MSA)または筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)である、[1]〜[5]のいずれかの検出方法、
[7]神経変性疾患を診断するキットであって、
(a)抗MMP−3抗体、及び/又は、抗TIMP−1抗体、
(b)試料中のMMP−3濃度、TIMP−1濃度、又は、試料中のMMP−3/TIMP−1比の少なくともいずれか1つと、神経変性疾患との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット、
を開示する。
例えば、後述する実施例で使用した市販のキット、例えば、MMP−3についてはHuman Total MMP-3 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, カタログ番号:DY513)を、TIMP−1についてはHuman TIMP-1 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY970))を使用して、測定することができる。
また、後述の参考例に示すとおり、これらの指標は、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、進行性核上性麻痺(PSP)の各患者では、健常者と比較して有意差が認められず、MSA又はALSと、これらの神経変性疾患とを鑑別することができる。
具体的には、MMP−3濃度、又は、MMP−3/TIMP−1比は、MSAの重症度と負の相関を示し、MSA患者の中でもこれらの指標が低値を示す患者では、MSAの重症度が高いと判定することができる。一方、TIMP−1濃度は、MSAの重症度と正の相関を示し、MSA患者の中でもこれらの指標が高値を示す患者では、MSAの重症度が高いと判定することができる。
また、MMP−3濃度、又は、MMP−3/TIMP−1比は、ALSの重症度と負の相関を示し、ALS患者の中でもこれらの指標が低値を示す患者では、ALSの重症度が高いと判定することができる。
(a)抗MMP−3抗体、及び/又は、抗TIMP−1抗体、
(b)試料中のMMP−3濃度、TIMP−1濃度、又は、試料中のMMP−3/TIMP−1比の少なくともいずれか1つと、神経変性疾患との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む。
更に、前記抗体は、そのままの状態でキットに用いることもできるし、利用する免疫学的手法に基づいて、それに適した形態、例えば、ラテックス凝集免疫測定法を利用するのであれば、ラテックス担体に固定した状態で、磁性粒子などを利用した高感度測定法を利用するのであれば、磁性粒子に固定した状態で、イムノクロマトグラフ法などの基板を利用する方法であれば、基板に固定した状態で、標識物質(例えば、酵素、蛍光物質、化学発光物質、放射性同位体、ビオチン、アビジン)による標識の必要があれば、標識化した状態で、キットに用いることもできる。
また、本発明のキットに含まれる前記取扱説明書は、各指標の少なくともいずれか1つと神経変性疾患との関係に言及するものであれば、特に限定するものではなく、前記言及に加え、例えば、本発明のキットを使用する免疫学的測定の実施手順に関する説明、得られた測定値に基づいて神経変性疾患又はその重症度を検出する手順に関する説明、キット自体の保存・取り扱いなどに関する注意事項などを含むことができる。
被験者は、MSAと臨床診断された患者であり、対照群は、40歳以上の健康な成人とした。
MMP−3及びTIMP−1の測定は、市販のELISAキット(Human Total MMP-3 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY513), Human TIMP-1 DuoSet ELISA Development System (R&D Systems, DY970))を用いて、血漿試料により実施した。
測定結果および統計解析結果を以下に示す。(1)〜(4)はt検定、(5)〜(7)はSpearmanの順位相関分析によって解析した。
男性MSA患者群および男性対照群におけるMMP−3測定結果を図1に、女性MSA患者群および女性対照群におけるMMP−3測定結果を図2に、それぞれ示す。図1及び図2における各バー(全5本)は、平均値、標準誤差範囲、標準偏差を示す(以下、同じ)。
また、図1及び図2におけるt検定結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図1(p=0.0029)〕
対照 (男性) 17 17.3ng/mL 7.3ng/mL
MSA(男性) 13 9.7ng/mL 5.6ng/mL
〔図2(p=0.4766)〕
対照 (女性) 19 7.2ng/mL 3.1ng/mL
MSA(女性) 21 8.2ng/mL 5.3ng/mL
図1に示すように、男性MSA患者群においてMMP−3が有意に低値であった(p=0.0029)。
MSA患者群および対照群におけるTIMP−1測定結果を図3に示す。
また、図3におけるt検定結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図3(p=0.2045)〕
対照 (全体) 36 89.7ng/mL 24.1ng/mL
MSA(全体) 34 82.8ng/mL 21.0ng/mL
図3に示すように、TIMP−1は、MSA患者群と対照群とで有意差は認められなかった。また、男女別の結果でも有意差は認められなかった(男性MSA患者群と男性対照群:p=0.5974)。
男性MSA患者群および男性対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図4に、女性MSA患者群および女性対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図5に、それぞれ示す。
また、図4及び図5におけるt検定結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。なお、男性および女性を合わせた患者全体では、相関は認められなかった。
〔図4(p=0.0135)〕
対照 (男性) 17 0.20 0.094
MSA(男性) 13 0.12 0.068
〔図5(p=0.2316)〕
対照 (女性) 19 0.084 0.032
MSA(女性) 21 0.10 0.065
図4に示すように、男性MSA患者群においてMMP−3/TIMP−1比が有意に低値であった(p=0.0135)。
小脳性失調の病態を示すMSA患者群(MSA−C)、MSA−Cからパーキンソン病様の病態を示すMSA(MSA−P)へ移行した患者群(CP)、発症の初期よりパーキンソン病様の病態を示すMSA患者群(線条体黒質変性症:SND)に分けて、MMP−3、TIMP−1、MMP−3/TIMP−1比の測定結果を図6〜図10に示す。
図6は、男性MSA患者群におけるMMP−3の測定結果であり、図7は、女性MSA患者群におけるMMP−3の測定結果である。図8は、MSA患者群におけるTIMP−1の測定結果である。図9は、男性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比の測定結果であり、図10は、女性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比の測定結果である。
なお、図6〜図10において、記号「C」はMSA−C患者群を、記号「CP」はMSA−CからMSA−Pへ移行した患者群を、記号「SND」は発症の初期よりパーキンソン病様の病態を示すMSA患者群(線条体黒質変性症)を、それぞれ示す。
〔図6(CP群と対照群:p=0.0033)〕
C (男性) 7 12.3 5.4
CP (男性) 4 5.6 3.2
対照 (男性) 17 17.3 7.3
SND(男性) 2 8.5 7.0
〔図7〕
C (女性) 11 7.2 3.8
CP (女性) 5 7.5 4.1
対照 (女性) 19 7.2 3.1
SND(女性) 5 11.1 8.7
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
〔図8〕
C (全体) 18 75.8 16.7
CP (全体) 9 94.8 23.9
対照 (全体) 36 89.7 24.1
SND(全体) 7 85.6 22.2
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
〔図9(CP群と対照群:p=0.0056)〕
C (男性) 7 0.16 0.053
CP (男性) 4 0.063 0.038
対照 (男性) 17 0.20 0.094
SND(男性) 2 0.12 0.10
〔図10〕
C (女性) 11 0.10 0.057
CP (女性) 5 0.095 0.079
対照 (女性) 19 0.085 0.032
SND(女性) 5 0.12 0.082
いずれの病型でも有意差は認められなかった。
図6及び図9に示すように、MSA−CからMSA−Pへ移行した男性患者群において、MMP−3、MMP−3/TIMP−1比が有意に低値であった(MMP−3:p=0.0033、MMP−3/TIMP−1比p=0.0056)。
TIMP−1と重症度との相関関係をSpearmanの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。重症度は、SARA(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia)又はUMSARS(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale)により評価した(以下、同じ)。
男性MSA患者群におけるTIMP−1とSARAスコアとの関係を図11に、女性MSA患者群におけるTIMP−1とSARAスコアとの関係を図12に、男性および女性を合わせた患者全体におけるTIMP−1値とSARAスコアとの関係を図13に、それぞれ示す。
男性MSA患者群におけるTIMP−1とUMSARSパートIスコアとの関係を図14に、女性MSA患者群におけるTIMP−1とUMSARSパートIスコアとの関係を図15に、男性および女性を合わせた患者全体におけるTIMP−1値とUMSARSパートIスコアとの関係を図16に、それぞれ示す。
図12に示すデータ(TIMP−1とSARA、女性:18人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.3416であった。
図13に示すデータ(TIMP−1とSARA、全体:32人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0375であった
男性MSA患者及びMSA患者全体において、TIMP−1値とSARAスコアとは正の相関が認められた。
図15に示すデータ(TIMP−1とUMSARSパートI、女性:17人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.6050であった。
図16に示すデータ(TIMP−1とUMSARSパートI、全体:31人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0720であった。
男性MSA患者において、TIMP−1値とUMSARSパートIスコアとは正の相関が認められた。
MMP−3と重症度との相関関係をSpearmanの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3値とSARAスコアとの関係を図17に、女性MSA患者群におけるMMP−3値とSARAスコアとの関係を図18に、男女を合わせたMSA患者全体におけるMMP−3値とSARAスコアとの関係を図19に、それぞれ示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3値とUMSARSパートIスコアとの関係を図20に、女性MSA患者群におけるMMP−3値とUMSARSパートIスコアとの関係を図21に、男女を合わせた全体MSA患者群におけるMMP−3値とUMSARSパートIスコアとの関係を図22に、それぞれ示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3値とUMSARSパートIIスコアとの関係を図23に、女性MSA患者群におけるMMP−3値とUMSARSパートIIスコアとの関係を図24に、男女を合わせたMSA患者全体におけるMMP−3値とUMSARSパートIIスコアとの関係を図25に、それぞれ示す。
図18に示すデータ(MMP−3とSARA、女性:18人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.9035であった。
図19に示すデータ(MMP−3とSARA、全体:32人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.1693であった。
図21に示すデータ(MMP−3とUMSARSパートI、女性:17人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.3951であった。
図22に示すデータ(MMP−3とUMSARSパートI、全体:31人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0481であった。
図24に示すデータ(MMP−3とUMSARSパートII、女性:17人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.7631であった。
図25に示すデータ(MMP−3とUMSARSパートII、全体:31人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0696であった。
MMP−3/TIMP−1と重症度との相関関係を分散分析により解析した結果を以下に示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とSARAスコアとの関係を図26に、女性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とSARAスコアとの関係を図27に、男女を合わせたMSA患者全体におけるMMP−3/TIMP−1比とSARAスコアとの関係を図28に、それぞれ示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIスコアとの関係を図29に、女性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIスコアとの関係を図30に、男女を合わせたMSA患者全体におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIスコアとの関係を図31に、それぞれ示す。
男性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIIスコアとの関係を図32に、女性MSA患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIIスコアとの関係を図33に、男女を合わせたMSA患者全体におけるMMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートIIスコアとの関係を図34に、それぞれ示す。
図27に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とSARA、女性:18人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.8232であった。
図28に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とSARA、全体:32人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0682であった。
図30に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートI、女性:17人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.6119であった。
図31に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートI、全体:31人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0367であった。
図33に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートII、女性:17人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.6397であった。
図34に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とUMSARSパートII、全体:31人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.0924であった。
被験者は、ALSと臨床診断された患者であり、対照群は、40歳以上の健康な成人とした。MMP−3及びTIMP−1の測定は、実施例1と同じ市販のELISAキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果および統計解析結果を以下に示す。(1)〜(3)はt検定、(4)〜(6)はSpearmanの順位相関分析によって解析した。
男性ALS患者群および男性対照群におけるMMP−3測定結果を図35に、女性ALS患者群および女性対照群におけるMMP−3測定結果を図36に、それぞれ示す。
また、図35及び図36におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図35(p=0.2038)〕
ALS(男性) 19 13.7ng/mL 9.5ng/mL
対照 (男性) 17 17.3ng/mL 7.3ng/mL
〔図36(p=0.6393)〕
ALS(女性) 12 6.5ng/mL 4.8ng/mL
対照 (女性) 19 7.2ng/mL 3.1ng/mL
図35に示すように、有意差は認められなかったが、男性ALS患者ではMMP−3値が低値であった。
ALS患者群および対照群におけるTIMP−1測定結果を図37に示す。
また、図37におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図37(p=0.8537)〕
ALS(全体) 31 90.8ng/mL 21.9ng/mL
対照 (全体) 36 89.7ng/mL 24.1ng/mL
図37に示すように、TIMP−1は、MSA患者群と対照群とで有意差は認められなかった。また、男女別の結果でも有意差は認められなかった(男性ALS患者群と男性対照群:p=0.7977、女性ALS患者群と女性対照群:p=0.7514)。
男性ALS患者群および男性対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図38に、女性ALS患者群および女性対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図39に、それぞれ示す。
また、図38及び図39におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図38(p=0.0521)〕
ALS(男性) 19 0.14 0.073
対照 (男性) 17 0.20 0.094
〔図39(p=0.5327)〕
ALS(女性) 12 0.074 0.051
対照 (女性) 19 0.084 0.032
図38に示すように、有意差は認められなかったが、男性ALS患者ではMMP−3/TIMP−1比が低値であった。
MMP−3と重症度との相関関係をSpearmanの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。重症度は、ALS/FRS−R(ALS Functional Rating Scale-Revised)により評価した(以下、同じ)。
男性ALS患者群におけるMMP−3値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図40に、女性ALS患者群におけるMMP−3値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図41に、男女を合わせたALS患者全体におけるMMP−3値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図42に、それぞれ示す。
図41に示すデータ(MMP−3とALS/FRS−R、女性:13人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.4158であった。
図42に示すデータ(MMP−3とALS/FRS−R、全体:26人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.6322であった。
図40に示すように、男性ALS患者では、MMP−3値とALS/FRS−Rスコアとの間に正の相関傾向が認められた。
TIMP−1と重症度との相関関係をSpearmanの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性ALS患者群におけるTIMP−1値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図43に、女性ALS患者群におけるTIMP−1値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図44に、男性および女性を合わせた患者全体に関して、TIMP−1値とALS/FRS−Rスコアとの関係を図45に、それぞれ示す。
図44に示すデータ(TIMP−1とALS/FRS−R、女性:13人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.5456であった。
図45に示すデータ(TIMP−1とALS/FRS−R、全体:26人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.7884であった。
これらの結果が示すように、男性患者、女性患者にかかわらず、TIMP−1値とALS/FRS−Rスコアとの間に相関は認められなかった。
MMP−3/TIMP−1と重症度との相関関係をSpearmanの順位相関分析により解析した結果を以下に示す。
男性ALS患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−Rスコアとの関係を図46に、女性ALS患者群におけるMMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−Rスコアとの関係を図47に、男性および女性を合わせた患者全体に関して、MMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−Rスコアとの関係を図48に、それぞれ示す。
図47に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−R、女性:13人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.5584であった。
図48に示すデータ(MMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−R、全体:26人)をSpearmanの順位相関分析した結果、p=0.4887であった。
図46に示すように、男性ALS患者では、MMP−3/TIMP−1比とALS/FRS−Rスコアとの間に正の相関が認められた。
被験者は、PDと臨床診断された患者であり、対照群は、40歳以上の健康な成人とした。MMP−3及びTIMP−1の測定は、実施例1と同じ市販のELISAキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびt検定による統計解析結果を以下に示す。
図49〜図51における各バー(全5本)は、平均値、標準誤差範囲、標準偏差を示す(以下、同じ)。
男性および女性を合わせたPD患者群および対照群におけるMMP−3測定結果を図49に、男女別に、男性PD患者群および男性対照群におけるMMP−3測定結果を図50に、女性PD患者群および女性対照群におけるMMP−3測定結果を図51に、それぞれ示す。
また、図49〜図51におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図49(p=0.7999)〕
対照(全体) 20 13.8ng/mL 8.6ng/mL
PD(全体) 20 14.5ng/mL 7.2ng/mL
〔図50(p=0.6704)〕
対照(男性) 10 17.9ng/mL 8.8ng/mL
PD(男性) 10 19.4ng/mL 6.4ng/mL
〔図51(p=0.9302)〕
対照(女性) 10 9.7ng/mL 6.4ng/mL
PD(女性) 10 9.5ng/mL 3.9ng/mL
MMP−3値に関して、患者全体、男性患者、女性患者のいずれにおいても、PD患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
男性および女性を合わせたPD患者群および対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図52に示す。
また、図52におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図52(p=0.3374)〕
PD(全体) 20 0.18 0.084
対照(全体) 20 0.15 0.097
MMP−3/TIMP−1比に関して、PD患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
被験者は、ADと臨床診断された患者であり、対照群は、40歳以上の健康な成人とした。MMP−3及びTIMP−1の測定は、実施例1と同じ市販のELISAキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびt検定の結果(p値)、統計解析結果を以下に示す。
男性および女性を合わせたAD患者群および対照群におけるMMP−3測定結果を図53に、男女別に、男性AD患者群および男性対照群におけるMMP−3測定結果を図54に、女性AD患者群および女性対照群におけるMMP−3測定結果を図55に、それぞれ示す。
また、図53〜図55におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図53(p=0.3790)〕
対照(全体) 20 13.8ng/mL 8.6ng/mL
AD(全体) 13 16.6ng/mL 9.0ng/mL
〔図54(p=0.1230)〕
対照(男性) 10 17.9ng/mL 8.8ng/mL
AD(男性) 4 26.3ng/mL 7.7ng/mL
〔図55(p=0.3596)〕
対照(女性) 10 9.7ng/mL 6.4ng/mL
AD(女性) 9 12.3ng/mL 5.5ng/mL
MMP−3値に関して、患者全体、男性患者、女性患者のいずれにおいても、AD患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
男性および女性を合わせたAD患者群および対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図56に示す。
また、図56におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図56(p=0.3660)〕
AD(全体) 13 0.18 0.079
対照(全体) 20 0.15 0.097
MMP−3/TIMP−1比に関して、AD患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
被験者は、PSPと臨床診断された患者であり、対照群は、40歳以上の健康な成人とした。MMP−3及びTIMP−1の測定は、実施例1と同じ市販のELISAキットを用いて、血漿試料により実施した。
測定結果およびt検定による統計解析結果を以下に示す。
男性および女性を合わせたPSP患者群および対照群におけるMMP−3/TIMP−1比を図57に示す。
また、図57におけるt検定の結果(p値)、標本数、平均値、標準偏差を以下に示す。
〔図57(p=0.6527)〕
対照 (全体) 20 0.15 0.097
PSP(全体) 14 0.13 0.095
MMP−3/TIMP−1比に関して、PSP患者群と対照群とで有意差は認められなかった。
Claims (4)
- 多系統萎縮症を検出するために、男性被験者から採取した試料中のMMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比を測定する方法であって、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を多系統萎縮症の指標とする、前記方法。
- 多系統萎縮症の重症度または筋萎縮性側索硬化症の重症度を検出するために、男性被験者から採取した試料中のMMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比を測定する方法であって、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を多系統萎縮症の重症度の指標とし、MMP−3濃度又はMMP−3/TIMP−1比の低下を筋萎縮性側索硬化症の重症度の指標とする、前記方法。
- 男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
(a)抗MMP−3抗体、
(b)試料中のMMP−3濃度と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット。 - 男性患者における多系統萎縮症若しくはその重症度、又は筋萎縮性側索硬化症の重症度を診断するキットであって、
(a)抗MMP−3抗体、及び、抗TIMP−1抗体、
(b)試料中のMMP−3/TIMP−1比と、多系統萎縮症若しくはその重症度又は筋萎縮性側索硬化症の重症度との相関を示す標準データ、
(c)取扱説明書
を含む、該キット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012003608A JP5814800B2 (ja) | 2011-12-28 | 2012-01-11 | 神経変性疾患の検出方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011290032 | 2011-12-28 | ||
JP2011290032 | 2011-12-28 | ||
JP2012003608A JP5814800B2 (ja) | 2011-12-28 | 2012-01-11 | 神経変性疾患の検出方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013152088A JP2013152088A (ja) | 2013-08-08 |
JP5814800B2 true JP5814800B2 (ja) | 2015-11-17 |
Family
ID=49048555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012003608A Active JP5814800B2 (ja) | 2011-12-28 | 2012-01-11 | 神経変性疾患の検出方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5814800B2 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08136548A (ja) * | 1994-11-11 | 1996-05-31 | Morinaga & Co Ltd | 泌尿器癌の診断法 |
EP1322957B1 (en) * | 2001-05-04 | 2009-08-12 | Biosite Incorporated | Diagnostic markers of acute coronary syndromes and methods of use thereof |
JP2004344004A (ja) * | 2003-04-24 | 2004-12-09 | Japan Science & Technology Agency | ヒスタミン生産菌の検出方法、及び該方法で用いるプライマー |
US20060094064A1 (en) * | 2003-11-19 | 2006-05-04 | Sandip Ray | Methods and compositions for diagnosis, stratification, and monitoring of alzheimer's disease and other neurological disorders in body fluids |
US7598049B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-10-06 | Satoris, Inc. | Methods for diagnosis of Alzheimer's Disease in blood samples |
CA2651847A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Musc Foundation For Research Development | Detecting diastolic heart failure by protease and protease inhibitor plasma profiling |
MX2010001657A (es) * | 2007-08-15 | 2010-03-15 | Yeda Res & Dev | Reguladores de mmp-9 y usos de los mismos. |
GB0724735D0 (en) * | 2007-12-19 | 2008-01-30 | Psynova Neurotech Ltd | Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders |
JP5499405B2 (ja) * | 2010-06-02 | 2014-05-21 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 再発性多発軟骨炎の検査方法およびそれに用いられる検査キット |
-
2012
- 2012-01-11 JP JP2012003608A patent/JP5814800B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013152088A (ja) | 2013-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Qu et al. | Blood biomarkers for the diagnosis of amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis | |
Chan et al. | Ultra-sensitive detection of protein biomarkers for diagnosis of Alzheimer’s disease | |
Youn et al. | Urine neural thread protein measurements in Alzheimer disease | |
Kim et al. | Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a marker of acute pyelonephritis in children | |
US10914745B2 (en) | Biomarker-based methods for aiding the diagnosis of stroke | |
CN108431608B (zh) | 用于诊断或预后阿尔茨海默病或用于诊断帕金森病的乳铁蛋白 | |
AU2014276637B2 (en) | Method for aiding differential diagnosis of stroke | |
JP5847221B2 (ja) | アルツハイマー病罹患リスクを検出する方法 | |
Ghasemi et al. | Predictive accuracy of urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) for renal parenchymal involvement in children with acute pyelonephritis | |
KR102028799B1 (ko) | 혈액 검사 항목의 뇌의 아밀로이드 베타 축적 관련 질환 진단용 조성물 및 방법 | |
CA2718955C (en) | Methods and kits for the differential diagnosis of alzheimer's disease versus frontotemporal dementia and for the diagnosis of frontotemporal dementia comprising fas-l and ck 18 as biomarkers | |
JP5814800B2 (ja) | 神経変性疾患の検出方法 | |
WO2013016425A2 (en) | Fecal neopterin concentration measurement as an indicator of disease activity in inflammatory bowel disease | |
JP5339227B2 (ja) | アクロレイン、インターロイキン−6及びcrpの含有量、ポリアミンオキシダーゼ活性又はポリアミンオキシダーゼの蛋白質量、並びに、被験者の年齢を指標とした脳卒中・無症候性脳梗塞の検出方法 | |
US20230266343A1 (en) | Methods, Systems & Kits for Prediction, Detection, Monitoring & Treatment of Alzheimer's Disease | |
EP4370924A2 (en) | Methods and kits for diagnosing mild cognitive impairment | |
Mortazavi et al. | Research Article Salivary Desmoglein Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Diagnosis of Pemphigus Vulgaris: A Noninvasive Alternative Test to Serum Assessment | |
US20130052750A1 (en) | Diagnostic system | |
JPWO2015182668A1 (ja) | 膠芽腫の予測方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131025 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150512 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150624 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150908 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150918 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5814800 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |