JP5809367B2

JP5809367B2 - レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法

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Publication number: JP5809367B2
Application number: JP2014561675A
Authority: JP
Inventors: 茂樹岩下; 林　博之; 博之林; 隆義中川; 宏一宮崎
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-04-24
Filing date: 2014-04-23
Publication date: 2015-11-10
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Description

本発明は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形α及びその製造方法、並びに医薬組成物に関する。

レボノルゲストレル（１７β−ヒドロキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）は、主に***抑制作用により避妊効果を示すステロイド化合物として知られており、日本や米国、欧州を含む世界各国において緊急避妊薬として販売されている。

ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許文献１）には、粉末Ｘ線回折チャートで特定されたレボノルゲストレル結晶が開示されている。この文献には、還流温度のメタノールにレボノルゲストレルを溶解した溶液に、水をゆっくりと加え、その後冷却することにより、レボノルゲストレルの結晶を製造する方法が開示されている。また、レボノルゲストレルの酢酸エチル溶液にｎ−ヘプタンを加えて冷却する方法や、レボノルゲストレルのメタノール溶液を冷却する方法によりレボノルゲストレルの結晶を製造することについても開示されている。

また、上記結晶と同一のレボノルゲストレル結晶を含む医薬品として、「ノルレボ（登録商標）錠０．７５ｍｇ」が販売されている。この医薬品のインタビューフォーム（非特許文献１）には、上記結晶の融点が２３２〜２３９℃であり、上記結晶には結晶多形を認めないことが開示されている。

ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許請求の範囲、実施例、図４）

医薬品インタビューフォーム「ノルレボ（登録商標）錠０．７５ｍｇ」（ＩＩＩ．有効成分に関する項目）

従って、本発明の目的は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できるレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、分散性及び流動性に優れたレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するため、レボノルゲストレルの結晶化条件について鋭意検討した結果、結晶多形を認めないと認識されていたにも拘わらず、特定の結晶化条件により、従来の結晶とは結晶構造の異なる新規なレボノルゲストレル結晶を調製できること、この新規な結晶多形は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上でき、優れた粉体流動性及び水分散性を有することを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度２θが、２θ＝１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°の角度に回折ピークを有する。また、前記結晶多形αは、プリズム状結晶であってもよい。

本発明には、レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させ、前記レボノルゲストレルの結晶多形αを製造する方法も含まれる。前記レボノルゲストレル溶液は、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物を溶媒として含む。前記析出溶媒は、水、又は水とヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物との混合溶媒であってもよい。この製造方法では、レボノルゲストレルのジオキサン溶液と、水とジオキサンとを水／ジオキサン＝５０／５０〜９５／５の重量比で含む析出溶媒としての混合溶媒とを混合し、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させてもよい。

また、本発明は、前記レボノルゲストレルの結晶多形αを含む医薬組成物も包含する。

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、従来の結晶形と比較して溶解性が高く、安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できる。また、前記結晶多形αは、従来の結晶形と比較して粉体流動性も高く、製剤中の薬物含有量のバラツキを抑制できる。さらには、水分散性にも優れているため、水系溶媒を用いた湿式造粒法などを用いることにより、安定して製剤化できる。

図１は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形αの粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。図２は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形αの示差走査熱量スペクトルを示すグラフである。図３は、実施例１で得られたレボノルゲストレルの結晶多形αの顕微鏡写真である。図４は、レボノルゲストレル（比較原体）の顕微鏡写真である。図５は、薬物動態試験１の結果を示すグラフである。図６は、薬物動態試験２の結果を示すグラフである。

［結晶多形α］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、回折角度２θが、２θ＝１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°の角度に回折ピークを有する。

各回折角度２θでの回折ピークの強度（高さ）を以下のようにＸ_１〜Ｘ_５としたとき、
Ｘ_１：２θ＝１７．２°±０．２°
Ｘ_２：２θ＝１８．６°±０．２°
Ｘ_３：２θ＝２２．７°±０．２°
Ｘ_４：２θ＝３１．１°±０．２°
Ｘ_５：２θ＝３５．５°±０．２°
結晶多形αの回折ピークの強度（回折ピークの高さ）の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形αでは、通常、Ｘ_１がＸ_２〜Ｘ_５と比較して最も強く（回折ピークが最も高く）現れる。Ｘ_２とＸ_４とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよく、Ｘ_３とＸ_５とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよい。また、Ｘ_２及びＸ_４は、Ｘ_３及びＸ_５より強く（高く）てもよい。すなわち、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は、Ｘ_１＞Ｘ_２≒Ｘ_４＞Ｘ_３≒Ｘ_５の関係を示していてもよい。

なお、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は必ずしもこの順序に限定されず、例えば、Ｘ_３がＸ_２より強く（高く）てもよい。

Ｘ_１〜Ｘ_５のそれぞれの強度比（高さの比）は、Ｘ_２を基準として、以下のようであってもよい。例えば、Ｘ_１／Ｘ_２＝２００／１００〜２０００／１００、好ましくは２５０／１００〜１０００／１００（例えば、３００／１００〜６００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_３／Ｘ_２又はＸ_５／Ｘ_２＝１０／１００〜２００／１００、好ましくは２０／１００〜１５０／１００（例えば、２５／１００〜１００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_４／Ｘ_２＝２５／１００〜４００／１００、好ましくは３０／１００〜３００／１００（例えば、５０／１００〜２００／１００）程度であってもよい。

また、前記結晶多形αは、上述の回折ピークの他に、２θ＝２１．３°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．４°±０．２°、２９．１°±０．２°、２９．５°±０．２°及び／又は４１．８°±０．２°の角度での回折ピークを有していてもよい。

結晶多形αは、示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルにおいて、２３８〜２４５℃、好ましくは２４０〜２４３℃、より好ましくは２４１〜２４２℃程度に吸熱ピークを有し、ＤＳＣの補外開始温度（ＤＳＣチャートにおける外接交点）で表される融点は２３８．７℃±１℃（特に、２３８．７℃±０．５℃）程度である。なお、示差走査熱量スペクトルは、慣用の方法、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。

結晶多形αは、単結晶、双晶、多結晶のいずれであってもよいが、通常、単結晶である場合が多い。結晶の形態（外形）は、プリズム状結晶であってもよい。

また、結晶多形αの粒子サイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて、平均粒子径が０．０１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜３００μｍ（例えば、１〜２５０μｍ）、さらに好ましくは２〜２００μｍ（例えば、５〜１００μｍ）程度であってもよく、通常、０．１〜５０μｍ（例えば、０．５〜１０μｍ）程度であってもよい。

結晶多形αは、粉体流動性が高い。そのため、有効成分の含有量が低い製剤の調製においても、少量のロットで自動計算により調製できる。なお、従来のレボノルゲストレルは粉体流動性が低いため、微量の有効成分を含む製剤の調製において、有効成分の含有量のバラツキが大きくなる。また、結晶多形αは、造粒工程を必要としない直接打錠法などの製造法を使用しても、有効成分の含有量のバラツキの少ない製剤を得ることができる。この結晶多形αの安息角（°）は、温度２１℃、湿度３７％の条件下において、１０〜４０程度から選択でき、例えば１５〜３０（例えば、１７〜３５）、好ましくは２０〜３０（例えば、２２〜２８）、さらに好ましくは２０〜２５程度であってもよい。なお、安息角の測定は、実施例の方法により測定できる。

また、結晶多形αは、水中における分散性に優れている。例えば、結晶多形αは水中に迅速かつ均一に分散するが、従来のレボノルゲストレルは水面に浮いたまま分散性を示さない。そのため、結晶多形αは生体内の内分泌液に対する分散性が高く、有効成分を生体内に効率よく吸収できる。また、分散性が高いため、薬剤製造の造粒工程において、水系溶媒を用いた湿式造粒法などの方法により、結晶多形αが均一に分散した製剤を効率よく調製できる。

さらに、結晶多形αは、溶解速度が高いため吸収されやすく、バイオアベイラビリティに優れている。そのため、結晶多形αは、従来のレボノルゲストレルよりも使用量が少量であっても、レボノルゲストレルの活性を有効に発現できる。例えば、酸性域［ｐＨ１〜４（例えば、ｐＨ１〜３）］のみならず、中性域［ｐＨ５〜８（例えば、６〜８）］での溶解速度も高い。例えば、中性液（ｐＨ６．９）での溶解速度は、温度３７℃において、従来のレボノルゲストレルは５９．５ｎｇ／ｍＬ／ｈｒであり、結晶多形αは８６．９ｎｇ／ｍＬ／ｈｒである。なお、溶解速度の測定は、実施例の方法により測定できる。

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、安定性に優れており、熱や光、湿度に対して安定である。例えば、室温の環境下で１箇月以上、好ましくは２箇月以上、より好ましくは６箇月以上の間、結晶として安定に存在できる。
［製造方法］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、例えば、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物からなる良溶媒に、レボノルゲストレルを溶解して調製されるレボノルゲストレル溶液と、析出溶媒とを混合して、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させることにより製造できる。前記良溶媒（前記５又は６員環化合物）としては、例えば、ジオキサン、ジオキソランなどが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。また、前記良溶媒のうち、ジオキサンが好ましい。

前記レボノルゲストレルとしては、慣用の方法、例えば、Synthetic Communications, 26, 1461(2010)に記載の方法などにより製造できる。

上記レボノルゲストレル溶液中のレボノルゲストレルの濃度は、例えば、０．１〜２０重量％（例えば、０．５〜１０重量％）、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは１〜５重量％（例えば、２〜４重量％）程度であってもよい。上記レボノルゲストレル溶液は、結晶多形αを効率的に析出させるために高濃度が望ましく、析出系の温度（例えば、冷却下）でレボノルゲストレルが過飽和であってもよい。高濃度のレボノルゲストレル溶液は、例えば、３０〜７０℃、好ましくは３５〜６０℃、より好ましくは３５〜５０℃程度で加温して調製してもよい。

上記析出溶媒は、水単独であってもよく、水と良溶媒との混合溶媒であってもよい。混合溶媒中の良溶媒としては、前記と同様、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物（例えば、ジオキサン、ジオキソラン）などが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。また、混合溶媒中の良溶媒の種類は、レボノルゲストレルの前記良溶媒と異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。

上記析出溶媒は、水と良溶媒（例えば、ジオキサン）との混合溶媒が好ましい。この混合溶媒中の水と上記良溶媒（例えば、ジオキサン）との重量比は、例えば、水／良溶媒＝５０／５０〜９５／５、好ましくは６０／４０〜９０／１０、さらに好ましくは６５／３５〜８５／１５（例えば、７０／３０〜８０／２０）程度であってもよい。

析出系（上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒を混合した状態）での水と上記良溶媒との重量比は、例えば、水／良溶媒＝５０／５０〜９９／１（例えば、５５／４５〜９８／２）、好ましくは６０／４０〜９７／３（例えば、６０／４０〜９０／１０）、さらに好ましくは６５／３５〜８５／１５（例えば、６７／３３〜８０／２０）程度であってもよい。水が少なすぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できず、多すぎると、大量の水が必要となり、経済性が悪くなる。

上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒とは、短時間内に混合するのが好ましい。混合方法としては、例えば、上記析出溶媒を上記レボノルゲストレル溶液中に添加してもよいが、操作が容易であることから、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に添加するのがより好ましい。なお、上記析出溶媒と上記レボノルゲストレル溶液とを一又は複数回（例えば、２〜５回）に分けて混合してもよく、一度に混合してもよいが、通常、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に一又は複数回（例えば、２〜５回）に分けて添加するのが好ましく、短時間内に添加するのがより好ましい。また、加温した高濃度であってもよい上記レボノルゲストレル溶液を、上記析出溶媒と混合してもよい。

さらに、析出系を攪拌し、析出系から結晶多形αを析出させてもよい。攪拌時間は特に限定されず、例えば、１分〜１日程度であってもよく、１０分〜３時間程度（例えば、１０分〜１時間）が好ましい。

上記析出は、通常、冷却下で行うことができ、例えば、−１０〜２５℃、好ましくは−１０〜１５℃、特に−５〜１０℃程度の温度条件下（例えば、氷冷下）にて行ってもよい。温度が高すぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できないことがある。

上記混合物中に析出した結晶多形αは、濾過などの方法により上記混合物から分離して、単離することができる。さらに、結晶多形αを洗浄し、乾燥させてもよい。

上記分離方法は、例えば、自然濾過、真空濾過などであってもよいが、結晶多形αに圧力が作用しない方法、例えば、自然濾過（濾布上から溶液を自然落下させ、濾布上に固体を分離する方法）により行うのが好ましい。分離された結晶多形αを水などの貧溶媒で洗浄した後、例えば、自然乾燥、真空乾燥、加熱乾燥などにより乾燥してもよいが、結晶多形αに圧力を作用させないよう自然乾燥により乾燥させるのが好ましい。

［用途および医薬組成物］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、緊急避妊薬として好適に用いられ、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。

本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）などであってもよい。

また、前記粉剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。

前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分（例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル、エストリオール、エストリオール酢酸エステル安息香酸エステルなどの卵胞ホルモン剤など）を含んでいてもよい。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）の雌に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／日（例えば、０．５〜５ｍｇ／日）程度である。

投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。

投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

［粉末Ｘ線回折スペクトル］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、線源：ＣｕＫ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．０１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法によりサーチした。

［示差走査熱量スペクトル］
示差走査熱量スペクトルは、示差走査熱量計（型式：ＤＳＣ８２３０Ｌ）を用いて、昇温速度１０℃／分の条件で測定した。

実施例１
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）７００ｍｇをジオキサンに溶かし、２５ｍＬのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、水５００ｍＬ及びジオキサン２００ｍＬの混合溶媒に一度に加え、２０分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶を水で洗浄した。前記湿結晶を３０℃で１８時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形α６５３ｍｇを得た。

得られたレボノルゲストレルの結晶多形αの粉末Ｘ線回折スペクトルの測定結果を図１に、示差走査熱量スペクトルの測定結果を図２に示す。図２より、ＤＳＣの補外開始温度（融点）は、２３８．７℃であった。

比較例１
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをアセトン１２ｍＬに添加し、還流温度に加熱してレボノルゲストレルを溶解させた後、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で一晩放置した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレル結晶１５１ｍｇを得た。

得られたレボノルゲストレル結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、ＷＯ２００９／０３５５２７号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形αは得られなかった。

比較例２
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍＬに溶かし、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で攪拌下、水４ｍＬを添加した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレルの湿結晶２６６ｍｇを得た。

比較例３
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをテトラヒドロフラン５．５ｍＬに溶かし、レボノルゲストレル溶液とした。この溶液を室温で３日間放置して溶媒を自然蒸発させ、レボノルゲストレル結晶１９３ｍｇを得た。

［結晶形状］
実施例１で得られた結晶多形αの顕微鏡（（株）島津製作所製、「ＢＡ２００」、対物レンズ倍率１０倍）写真を図３に示し、レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製：以下、比較原体という）の顕微鏡写真を図４に示す。図４に示されるように、比較原体は明確な結晶形状を示さなかったが、図３に示されるように、結晶多形αはプリズム状結晶であることがわかった。

［流動性試験］
ロートの下端から堆積面までの高さを４．５ｃｍに固定し、実施例１で得られた結晶多形α又は比較原体の粉末状試料をロートの下端から堆積面に落下させ、堆積面から円錐状の稜線への角度（安息角）を温度２１℃、湿度３７％の条件下で測定した。その結果を表１に示す。なお、日本薬局方参考情報（Ｇ２物性関連粉体の流動性；Ｃａｒｒ，Ｒ．Ｌ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｆｌｏｗｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｓｏｌｉｄｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．１９６５；７２：１６３−１６８．）に基づき、流動性の程度を記載した。

表１に示されるように、実施例１で得られた結晶多形αは、比較原体と比べ、粉体流動性に優れている。

[分散性（濡れ性）試験]
精製水１．５ｍＬに実施例１で得られた結晶多形αの粉末２ｍｇを加え撹拌後静置した。その結果、α形は精製水中に均一に分散した。一方、比較原体を同様にして水に添加し、攪拌しても表面に浮いた状態で分散しなかった。

また、前記結晶多形α又は比較原体の分散液（精製水３．０ｍｌに前記結晶多形α又は比較原体の粉末４ｍｇを加えた分散液）の透過率（波長：４００ｎｍ；（株）島津製作所製、分光光度計）を測定したところ、前記結晶多形αは透過率２３％を示し、比較原体は透過率１００％を示した。この結果から、比較原体は水中に全く分散しないが、前記結晶多形αは水中に均一に分散することがわかった。

すなわち、本発明の結晶多形αは、生体内の内分泌液（例えば、胃液）での分散性が改善され、生体内への吸収が改善される。また、水への分散性が改善されるため、水系溶媒を用いた湿式造粒法により、多形αが均一に分布した製剤を得ることが可能となり、製剤化が簡便となる。

［溶解速度］
実施例１で得られた結晶多形α又は比較原体を、５ｍｍ径杵を用いて、圧力１０ｋＮで３秒間圧縮して、一定形状に固形化し、ペレットを得た。このペレット製剤５０ｍｇを、Ｔｗｅｅｎ８０を１％の濃度で含む以下の溶出溶媒９００ｍLに加えて試験サンプルを得た。この試験サンプルを３７℃、５０ｒｐｍの条件下で１５分撹拌した後、その一部を取り、固形分を濾別し、高速液体クロマトグラフィー（装置：（株）島津製作所製、「ＬＣ−２０１０ＡＨＴ」、カラム：ウォーターズ社製、「ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８５μｍ」、カラム温度：３５℃、溶離液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液混液（体積比３：２）、流量：１．０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２４０ｎｍ）により定量し、溶解速度（ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ）を算出した。結果を表２に示す。

（溶出溶媒）
１．溶出試験第１液（ｐＨ１．２）
塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした溶液
２．溶出試験第２液（ｐＨ６．９）
ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えた溶液。なお、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）は、リン酸二水素カリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとした溶液を使用した。

３．薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）
０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸水素二ナトリウムと０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸とを用いてｐＨを調製した溶液
４．精製水

表２に示されるように、比較原体と比べて実施例１で得られた結晶多形αは、溶解速度が高いため、吸収されやすい。

［薬物動態試験１］
雌性ラット（１１週齢）１０匹を無作為に５匹ずつの２群に分け、実施例１で得られた結晶多形αを第１群のラットに適用し、比較原体を第２群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、６．７ｍｇ／ｋｇの用量でカプセルに充填して単回経口投与し、０．５、１、２、３、４、６時間後の血漿中未変化体濃度（血中レボノルゲストレル濃度）を測定した。血漿中の未変化体濃度の推移を図５に示す。また、薬物動態学的パラメータを表３に示す。

図５及び表３の個々の値は５匹のラットの平均値±ＳＤ（標準偏差）を示す。なお、表中、Ｃ_ｍａｘは最大血漿濃度、Ｔ_ｍａｘは投与からＣ_ｍａｘに至るまでの時間、ＡＵＣ_０−６は濃度−時間曲線下面積、ＭＲＴ_０−６は平均滞留時間を示す（以下同じ）。

なお、有意差検定（ｔ検定）を実施したところ、実施例１で得られた結晶多形αはＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０−６において、比較原体と比べ、有意差がある（ｐ＜０．０５）という結果が得られた。

［薬物動態試験２］
雌性ラット（１１週齢）１０匹を無作為に５匹ずつの２群に分け、実施例１で得られた結晶多形αを第１群のラットに適用し、比較原体を第２群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、ゼリー剤として６．７ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与し、０．５、１、２、３、４、６時間後の血漿中未変化体濃度（血中レボノルゲストレル濃度）を測定した。なお、ゼリー剤はＭｅｄｉＧｅｌＳｕｃｒａｌｏｓｅ（ＣｌｅａｒＨ_２Ｏ社製）１０ｍＬ中、実施例１で得られた結晶多形α又は比較原体が６．７ｍｇとなるよう混合して調製した。血漿中の未変化体濃度の推移を図６に示す。また、薬物動態学的パラメータを表４に示す。

表３、図５及び表４、図６に示されるように、実施例１で得られた結晶多形αは、比較原体と比べて優れたバイオアベイラビリティを示す。

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、従来の結晶形と比較して溶解性が極めて高く、安定性にも優れており、バイオアベイラビリティを向上できるため、緊急避妊剤などとして好適に用いられる。

Claims

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度２θが、２θ＝１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°の角度に回折ピークを有し、２θ＝１７．２°±０．２°での回折ピークの強度が最も強く現れるレボノルゲストレルの結晶多形α。
プリズム状結晶である請求項１に記載の結晶多形α。
レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させ、請求項１又は２に記載の結晶多形αを製造する方法であって、
前記レボノルゲストレル溶液が、レボノルゲストレルのジオキサン溶液であり、
前記析出溶媒が、水とジオキサンとを水／ジオキサン＝６０／４０〜８５／１５の重量比で含む混合溶媒であり、
前記レボノルゲストレル溶液と前記析出溶媒とを混合した混合液が、水とジオキサンとを水／ジオキサン＝５５／４５〜８０／２０の重量比で含む製造方法。
請求項１又は２に記載の結晶多形αを含む固形製剤。