JP5808214B2 - Patch - Google Patents
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Description
本発明は、イオン交換樹脂を含有する貼付剤に関する。 The present invention relates to a patch containing an ion exchange resin.
経口投与方法は薬物投与法の代表的なものであるが、これには生体内における薬物代謝の問題（肝初回通過効果）があり、斯かる問題を回避するために、経皮治療システム（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ（ＴＴＳ））を利用した種々の製剤が開発されている。
ＴＴＳとしては、例えば、電気泳動を利用したイオン性薬物のイオントフォレシス法が知られているが、これは、通常電圧を印加するための電極や電源を備えた複雑な構造の投与装置を必要とする。このため、携帯性、小型化が難しく、また、装置が高価なものとなるという問題があった。
The oral administration method is a typical drug administration method, but it has a problem of drug metabolism in the living body (liver first-pass effect), and in order to avoid such a problem, a transdermal therapeutic system (Transdermal) is used. Various preparations utilizing the therapeutic system (TTS)) have been developed.
As TTS, for example, iontophoresis of ionic drugs using electrophoresis is known, but this usually requires an administration device having a complicated structure equipped with an electrode and a power source for applying a voltage. And For this reason, there existed a problem that portability and size reduction were difficult and the apparatus became expensive.
これらの問題を解決した製剤として、電圧を印加することのないイオン交換膜を用いた製剤が知られているが（特許文献１）、イオン交換膜の優れた機能を活かしきれているとはいいがたい。 As a preparation that solves these problems, a preparation using an ion exchange membrane without applying voltage is known (Patent Document 1), but it is said that the excellent function of the ion exchange membrane can be utilized. It ’s hard.
斯様な背景の下、本発明者らがイオン交換樹脂にイオン性薬物を担持させたものをそのまま摘出皮膚に貼付し、イオン性薬物の透過量を測定したところ、透過量のバラツキが大きいことが判明した。
したがって、本発明の課題は、薬物透過量のバラツキが少ないイオン交換樹脂含有貼付剤を提供することにある。
Under such a background, when the present inventors applied an ion exchange resin carrying an ionic drug directly to the excised skin and measured the permeation amount of the ionic drug, there was a large variation in the permeation amount. There was found.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an ion-exchange resin-containing patch with little variation in the amount of drug permeation.
そこで、斯かる課題を解決すべく鋭意研究したところ、本発明者らは、貼付剤において、イオン性薬物を担持させたイオン交換樹脂とともに、粘着基剤を用いることによって、薬物透過量のバラツキが少なくなることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, as a result of diligent research to solve such problems, the present inventors have found that, in the patch, the use of an adhesive base together with an ion exchange resin carrying an ionic drug causes variations in the amount of drug permeation. As a result, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、イオン性薬物を担持させたイオン交換膜の少なくとも一方の面上に粘着基剤層が積層されている貼付剤を提供するものである。
That is, the present invention is to provide a patch which adhesive base layer on at least one surface of the ion exchange membrane was supported ion-drug is laminated.
本発明の貼付剤は、薬物透過量のバラツキが少ない。また、イオン交換樹脂に担持させたイオン性薬物が、粘着基剤を介して生体の皮膚等へ透過するため、薬物投与が簡便にできる。 The patch of the present invention has little variation in the amount of drug permeation. Further, since the ionic drug carried on the ion exchange resin permeates the living body skin and the like through the adhesive base, the drug administration can be easily performed.
本発明の貼付剤は、イオン性薬物を担持させたイオン交換樹脂及び粘着基剤を含有するものである。まず、本発明で用いる粘着基剤について詳細に説明する。 The patch of the present invention contains an ion exchange resin carrying an ionic drug and an adhesive base. First, the adhesive base used in the present invention will be described in detail.
上記粘着基剤は、貼付剤（プラスター剤や硬膏剤等のテープ剤、パップ剤等）に用いられるものであれば限定されず、感圧性粘着基剤とパップ剤基剤の２つに大別される。 The adhesive base is not limited as long as it is used for a patch (a tape agent such as a plaster or a plaster, a cataplasm), and is roughly classified into a pressure-sensitive adhesive base and a cataplasm base. Is done.
上記感圧性粘着基剤としては、例えば、アクリル系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、天然ゴム系粘着剤等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらはエマルジョン化されていてもよい。 Examples of the pressure-sensitive adhesive base include acrylic pressure-sensitive adhesives, synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesives, and natural rubber-based pressure-sensitive adhesives. These can be used alone or in combination of two or more. Moreover, these may be emulsified.
上記アクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸又はその塩や（メタ）アクリル酸エステルに由来する（共）重合体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン等のビニル化合物と（メタ）アクリル酸エステルとの共重合体（（メタ）アクリル酸エステル−ビニル化合物共重合体）等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive include (meth) acrylic acid or a salt thereof and a (co) polymer derived from a (meth) acrylic acid ester; vinyl acetate, vinyl propionate, styrene, N-vinyl-2-pyrrolidone, etc. And a copolymer of a vinyl compound and (meth) acrylic acid ester ((meth) acrylic acid ester-vinyl compound copolymer). These can be used alone or in combination of two or more.
上記（メタ）アクリル酸又はその塩としては、アクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸等が挙げられる。
また、上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸メチルエステル、アクリル酸エチルエステル、アクリル酸ブチルエステル、アクリル酸オクチルエステル、アクリル酸イソノニルエステル、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸ブチルエステル、メタクリル酸２−エチルヘキシルエステル、メタクリル酸ドデシルエステル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル等が挙げられる。
As said (meth) acrylic acid or its salt, acrylic acid, sodium acrylate, methacrylic acid, etc. are mentioned.
Moreover, as said (meth) acrylic acid ester, acrylic acid methyl ester, acrylic acid ethyl ester, acrylic acid butyl ester, acrylic acid octyl ester, acrylic acid isononyl ester, acrylic acid 2-ethylhexyl ester, methacrylic acid methyl ester, Examples include (meth) acrylic acid alkyl esters such as methacrylic acid butyl ester, methacrylic acid 2-ethylhexyl ester, and methacrylic acid dodecyl ester; and (meth) acrylic acid hydroxyalkyl esters such as methacrylic acid hydroxyethyl ester.
また、斯様なアクリル系粘着剤の具体例としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合体樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン溶液、メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸デンプン３００、アクリル酸デンプン１０００、アクリル酸ブチル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸イソノニル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル・メタクリル酸２−ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル・ジアセトンアクリルアミド共重合体等が挙げられる。 Specific examples of such acrylic pressure-sensitive adhesives include acrylic acid / octyl acrylate ester copolymer, acrylic ester / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone copolymer solution, acrylic 2-ethylhexyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / dodecyl methacrylate copolymer solution, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion, acrylic resin alkanolamine solution , Methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer, silk fibroin acrylate copolymer resin, starch acrylate 300, starch acrylate 1000, butyl acrylate / 2-ethylhexyl methacrylate / diacetone acrylamide Polymer, butyl acrylate / methacrylic acid 2-hydroxyethyl / diacetone acrylamide copolymer, butyl acrylate / ethyl acrylate / methacrylic acid 2-hydroxyethyl / diacetone acrylamide copolymer, butyl acrylate / acrylic acid 2 -Ethylhexyl / methacrylic acid 2-hydroxyethyl / diacetone acrylamide copolymer, isononyl acrylate / methacrylic acid 2-hydroxyethyl / diacetone acrylamide copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl / methacrylic acid 2-hydroxyethyl / diacetone Acrylamide copolymer, butyl acrylate, ethyl acrylate, 3-hydroxypropyl methacrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, diacetone acrylamide copolymer, butyl acrylate, acrylic acid Le ethyl-3-hydroxypropyl methacrylate, diacetone acrylamide copolymer, and the like.
また、上記合成ゴム系粘着剤としては、シスイソプレンゴム、スチレンイソプレンゴム、シスポリイソプレンゴム、ハイシスポリイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、クロロプレンゴム、ポリブテン、天然ゴムラテックス、ＳＢＲ合成ラテックス等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 The synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesives include cis-isoprene rubber, styrene-isoprene rubber, cis-polyisoprene rubber, high-cis-polyisoprene rubber, styrene-butadiene rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block. Examples thereof include a copolymer, polyisoprene, polyisobutylene, chloroprene rubber, polybutene, natural rubber latex, and SBR synthetic latex. These can be used alone or in combination of two or more.
また、上記パップ剤基剤としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等に加えて、これらをアルミニウム、亜鉛、マグネシウム、カルシウム等の金属塩で架橋したものが挙げられる。これらは１種のみを用いてもよく、２種以上用いてもよい。 In addition, as the above cataplasm base, any known one may be used and is not particularly limited. For example, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, N-vinylacetamide・ In addition to sodium acrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, alginic acid, sodium alginate, gelatin, gum arabic, etc., these are crosslinked with metal salts such as aluminum, zinc, magnesium, calcium, etc. The thing which was done is mentioned. These may use only 1 type and may use 2 or more types.
粘着基剤の含有量は特に限定されないが、粘着基剤層中、１〜２５質量％が好ましく、３〜２０質量％がより好ましく、５〜１５質量％がさらに好ましい。 Although content of an adhesive base is not specifically limited, 1-25 mass% is preferable in an adhesive base layer, 3-20 mass% is more preferable, 5-15 mass% is further more preferable.
また、粘着基剤とイオン性薬物との含有比率としては、イオン性薬物１質量部に対して、粘着基剤が０．０１〜２５００質量部であるのが好ましく、０．１〜２５０質量部であるのがより好ましい。 The content ratio of the adhesive base and the ionic drug is preferably 0.01 to 2500 parts by mass, preferably 0.1 to 250 parts by mass with respect to 1 part by mass of the ionic drug. It is more preferable that
また、本発明の貼付剤は、上記粘着基剤とともに、放出促進剤、テルペン及び／又はテルペンを含む精油、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、水溶性・水膨潤性高分子、高級アルコール等の添加物を含んでいてもよい。また、これら添加物は、粘着基剤層に含有せしめるのが好ましい。 In addition, the patch of the present invention includes a release accelerator, a terpene and / or an essential oil containing a terpene, a plasticizer, a tackifier resin, a filler, an ultraviolet absorber, a transdermal absorption accelerator, an antioxidant, together with the above-mentioned adhesive base. An additive such as an agent, a water-soluble / water-swellable polymer, and a higher alcohol may be contained. These additives are preferably contained in the adhesive base layer.
放出促進剤としては、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸水和物、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、無水クエン酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸等の有機酸；塩酸、ホウ酸、リン酸、硫酸等の無機酸；塩酸トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミン、モノエタノールアミン等の塩基；安息香酸ナトリウム、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、乳酸カルシウム水和物、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、無水酢酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリム、無水リン酸二水素ナトリウム、硫酸亜鉛水和物、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等の電解質が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合せて使用することができる。斯様な放出促進剤を用いることにより、イオン交換樹脂に担持されたイオン性薬物の放出に必要なイオン交換に要するイオンを安定に供給することできる。 Examples of the release accelerator include adipic acid, ascorbic acid, benzoic acid, citric acid hydrate, gluconic acid, succinic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, anhydrous citric acid, methanesulfonic acid, malic acid and the like. Organic acids; inorganic acids such as hydrochloric acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid; hydrochloric acid triethanolamine, diisopropanolamine, diethanolamine, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, triisopropanolamine, triethanol Bases such as amine, trometamol, meglumine, monoethanolamine; sodium benzoate, zinc chloride, aluminum chloride, ammonium chloride, potassium chloride, calcium chloride hydrate, stannous chloride, ferric chloride, magnesium chloride, sodium chloride , Sodium citrate hydrate, Sodium dihydrogen enoate, ammonium acetate, sodium acetate hydrate, sodium tartrate, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, calcium lactate hydrate, monosodium fumarate, sodium propionate, ammonium borate, borax, Anhydrous sodium acetate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, zinc sulfate hydrate, aluminum sulfate, potassium aluminum sulfate hydrate, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, diphosphate phosphate Examples of the electrolyte include potassium, potassium dihydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. These can be used alone or in combination of two or more. By using such a release accelerator, ions required for ion exchange necessary for the release of the ionic drug supported on the ion exchange resin can be stably supplied.
また、放出促進剤の含有量は特に限定されないが、イオン性薬剤の十分な放出促進作用を発揮させる観点から、粘着基剤層中、０．１〜１５質量％が好ましく、０．５〜１０質量％がより好ましい。 Further, the content of the release accelerator is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 15% by mass in the adhesive base layer from the viewpoint of exerting sufficient release promoting action of the ionic drug, and preferably 0.5 to 10%. The mass% is more preferable.
また、放出促進剤と粘着基剤との含有比率としては、イオン性薬剤の十分な放出促進作用を発揮させる観点から、粘着基剤１質量部に対して、放出促進剤が０．０１〜１０質量部であるのが好ましく、０．１〜５質量部であるのがより好ましい。 Moreover, as a content ratio of a release accelerator and an adhesive base, the release accelerator is 0.01 to 10 parts by weight with respect to 1 part by mass of the adhesive base from the viewpoint of exerting sufficient release promoting action of the ionic drug. It is preferable that it is a mass part, and it is more preferable that it is 0.1-5 mass part.
上記テルペン及び／又はテルペンを含む精油において、テルペンとしては、例えば、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が挙げられる。また、テルペンを含む精油としては、例えば、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられる。
なお、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
In the essential oil containing the terpene and / or terpene, examples of the terpene include camphor, geraniol, citronellal, terpineol, borneol, menthol, limonene and the like. Examples of essential oils containing terpenes include ylang ylang oil, fennel oil, orange oil, chamomile oil, cinnamon oil, perilla oil, citronella oil, ginger oil, camphor oil, mint oil, geranium oil, clove oil, Examples include turpentine oil, spruce oil, neroli oil, peppermint oil, palmarosa oil, bergamot oil, eucalyptus oil, lavender oil, linaloe oil, lemon oil, rose oil, rosemary oil, and roman chamomile oil.
In addition, these can be used individually or in combination of 2 or more types.
上記可塑剤としては、例えば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、コハク酸ジオクチル、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the plasticizer include liquid paraffin, light liquid paraffin, cetyl octanoate, hexyl laurate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, myristyl lactate, dioctyl adipate, diethyl sebacate , Diisopropyl sebacate, dioctyl sebacate, diisopropyl adipate, dioctyl succinate, octyldodecanol, hexyldecanol, almond oil, olive oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene Examples include glycol, triacetin, triethyl citrate, etc., which are used alone or in combination of two or more. Rukoto can.
また、可塑剤と粘着基剤との含有比率としては、粘着基剤１質量部に対して、可塑剤が０．１〜１０質量部であるのが好ましく、１〜５質量部であるのがより好ましい。 Moreover, as a content ratio of a plasticizer and an adhesive base, it is preferable that a plasticizer is 0.1-10 mass parts with respect to 1 mass part of adhesive bases, and it is 1-5 mass parts. More preferred.
上記粘着付与樹脂としては、例えば、ロジン、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム、マレイン化ロジングリセリンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the tackifying resin include rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, ester gum, maleated rosin glycerin ester, terpene resin, petroleum resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
上記充填剤としては、例えば、カオリン、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛、タルク、炭酸カルシウム、シリカ等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the filler include kaolin, zinc oxide, aluminum oxide, titanium oxide, magnesium oxide, iron oxide, zinc stearate, talc, calcium carbonate, silica and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Can be used.
上記経皮吸収促進剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the percutaneous absorption accelerator include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene octyl phenyl ether, polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Examples include polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene castor oil, polysorbate 60, polysorbate 80, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
上記水溶性・水膨潤性高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。 Examples of the water-soluble / swellable polymer include carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol (completely saponified product), polyvinyl alcohol (partially saponified product), povidone, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, carmellose, and carmellose potassium. , Carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium carboxymethyl starch, xanthan gum, dextran, dextrin, etc., which are used alone or in combination of two or more Can be used.
また、水溶性・水膨潤性高分子と粘着基剤との含有比率としては、粘着基剤１質量部に対して、水溶性・水膨潤性高分子が０．０１〜１０質量部であるのが好ましく、０．０５〜５質量部であるのがより好ましく、０．１〜１質量部であるのが更に好ましい。 The content ratio of the water-soluble / water-swellable polymer and the adhesive base is 0.01-10 parts by mass of the water-soluble / water-swellable polymer with respect to 1 part by mass of the adhesive base. Is preferably 0.05 to 5 parts by mass, and more preferably 0.1 to 1 part by mass.
上記高級アルコールとしては、例えば、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコール等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合せて使用することができる。 Examples of the higher alcohol include octyl alcohol, nonyl alcohol, decyl alcohol, isodecyl alcohol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, Examples include stearyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol, nonadecyl alcohol, eicosyl alcohol, and behenyl alcohol, and these can be used alone or in combination of two or more.
本発明で用いるイオン性薬物とは、何らかの溶媒（例えば水等）に溶解させたときにイオン化する薬物をいう。斯様なイオン性薬物としては、例えば、バルプロ酸（ｐＫａ値：４．６）、レボドパ（ｐＫａ値：２．１、８．９、９．９、１２．２）、ビタミンＢ2（ｐＫａ値：１．１２、３．２５）、ビタミンＣ（ｐＫａ値：４．１７、１１．５７）、アンフェナクナトリウム（ｐＫａ値：６．１）、インドメタシン（ｐＫａ値：４．５）、エトドラク（ｐＫａ値：４．５）、ケトプロフェン（ｐＫａ値：３．９）、ザルトプロフェン（ｐＫａ値：３．８）、ジクロフェナクナトリウム（ｐＫａ値：４）、スリンダク（ｐＫａ値：４．５）、チアプロフェン酸（ｐＫａ値：３）、ナプロキセン（ｐＫａ値：４．９）、プラノプロフェン（ｐＫａ値：３．５、２．４）、フルルビプロフェン（ｐＫａ値：３．７８）、メフェナム酸（ｐＫａ値：４．２）、モフェゾラク（ｐＫａ値：３．３）、ロキソプロフェンナトリウム水和物（ｐＫａ値：４．２）、ロベンザリット二ナトリウム（ｐＫａ値：３．２、５．１）、トラネキサム酸（ｐＫａ値：４．３３、１０．６５）、レボフロキサシン（ｐＫａ値：５．５、８．０）、スマトリプタンコハク酸塩（ｐＫａ値：９．６３）、ゾルミトリプタン（ｐＫａ値：９．５１）、エレトリプタン臭化水素塩（ｐＫａ値：９．８２）、リザトリプタン安息香酸塩（ｐＫａ値：９．５４）、ナラトリプタン（ｐＫａ値：９．７）、カルバマゼピン（ｐＫａ値：７）、ブロモクリプチンメシル酸塩（ｐＫａ値：４．８６）、ペルゴリドメシル酸塩（ｐＫａ値：７．８）、カベルゴリン（ｐＫａ値：６．９、８．９）、ブラミペキゾール塩酸塩水和物（ｐＫａ値：５．０、９．６）、タリペキソール塩酸塩（ｐＫａ値：４．５、８．２）、ロペニロール塩酸塩（ｐＫａ値：１０．２、１２）、ビペリデン塩酸塩（ｐＫａ値：９．７４）、ドネペジル塩酸塩（ｐＫａ値：８．９）、ガランタミン臭化水素酸塩（ｐＫａ値：７．９７）、オンダンセトロン塩酸塩（ｐＫａ値：７．４）、アザセトロン塩酸塩（ｐＫａ値：８．９）、ラモセトロン塩酸塩（ｐＫａ値：７．４）、トロピセトロン（ｐＫａ値：９．４６）、アプレピタント（ｐＫａ値：９．７）、モルヒネ塩酸塩（ｐＫａ値：８．２１）、モルヒネ硫酸塩（ｐＫａ値：８．２１）、フェンタニルクエン酸塩（ｐＫａ値：８．６）、フェンタニル（ｐＫａ値：８．６）、プロカイン（ｐＫａ値：８．８）、リドカイン（ｐＫａ値：７．９）、ジブカイン（ｐＫａ値：８．５）等が挙げられる。なお、上記ｐＫａ値はいずれも２５℃で測定した値である。
上述のようなイオン性薬物の中でも、塩基性で不安定な酸性イオン性薬物（カルボン酸等の酸性官能基をもち、かつ塩基性で不安定であるイオン性薬物）、酸性で不安定な塩基性イオン性薬物（アミン等の塩基性官能基をもち、かつ酸性に不安定であるイオン性薬物）が好ましい。
The ionic drug used in the present invention refers to a drug that ionizes when dissolved in some solvent (for example, water). Examples of such ionic drugs include valproic acid (pKa value: 4.6), levodopa (pKa values: 2.1, 8.9, 9.9, 12.2), vitamin B 2 (pKa value). : 1.12, 3.25), vitamin C (pKa value: 4.17, 11.57), amphenac sodium (pKa value: 6.1), indomethacin (pKa value: 4.5), etodolac (pKa) Value: 4.5), ketoprofen (pKa value: 3.9), zaltoprofen (pKa value: 3.8), diclofenac sodium (pKa value: 4), sulindac (pKa value: 4.5), thiaprofenic acid (pKa) Value: 3), naproxen (pKa value: 4.9), pranoprofen (pKa value: 3.5, 2.4), flurbiprofen (pKa value: 3.78), mefenamic acid (pKa value: 4.2), Fezolac (pKa value: 3.3), loxoprofen sodium hydrate (pKa value: 4.2), lobenzarit disodium (pKa value: 3.2, 5.1), tranexamic acid (pKa value: 4.33, 10.65), levofloxacin (pKa values: 5.5, 8.0), sumatriptan succinate (pKa value: 9.63), zolmitriptan (pKa value: 9.51), eletriptan hydrogen bromide Salt (pKa value: 9.82), rizatriptan benzoate (pKa value: 9.54), naratriptan (pKa value: 9.7), carbamazepine (pKa value: 7), bromocriptine mesylate (pKa value) : 4.86), pergolide mesylate (pKa value: 7.8), cabergoline (pKa value: 6.9, 8.9), bramipexol hydrochloride hydrate (pKa value: 0.0, 9.6), talipexol hydrochloride (pKa value: 4.5, 8.2), lopenirole hydrochloride (pKa value: 10.2, 12), biperidene hydrochloride (pKa value: 9.74), Donepezil hydrochloride (pKa value: 8.9), galantamine hydrobromide (pKa value: 7.97), ondansetron hydrochloride (pKa value: 7.4), azasetron hydrochloride (pKa value: 8. 9), ramosetron hydrochloride (pKa value: 7.4), tropisetron (pKa value: 9.46), aprepitant (pKa value: 9.7), morphine hydrochloride (pKa value: 8.21), morphine sulfate Salt (pKa value: 8.21), fentanyl citrate (pKa value: 8.6), fentanyl (pKa value: 8.6), procaine (pKa value: 8.8), lidocaine (pKa value: 7. 9) Jibcaine (PKa value: 8.5). In addition, all the said pKa values are the values measured at 25 degreeC.
Among the above ionic drugs, basic and unstable acidic ionic drugs (ionic drugs having an acidic functional group such as carboxylic acid and basic and unstable), acidic and unstable bases Preferred are ionizable ionic drugs (ionic drugs having basic functional groups such as amines and which are acidic and unstable).
また、上記イオン性薬物の含有量としては、貼付剤１ｃｍ2あたり、０．０１ｍｇ／ｃｍ2〜１０ｍｇ／ｃｍ2となる量が好ましく、０．０３ｍｇ／ｃｍ2〜７ｍｇ／ｃｍ2となる量がより好ましく、０．０５ｍｇ／ｃｍ2〜５ｍｇ／ｃｍ2となる量がさらに好ましく、０．１ｍｇ／ｃｍ2〜３ｍｇ／ｃｍ2となる量が特に好ましい。 The content of the ionic drug, per patch 1 cm 2, preferably the amount to be 0.01mg / cm 2 ~10mg / cm 2 , the amount to be 0.03mg / cm 2 ~7mg / cm 2 more preferably, more preferably in an amount to be 0.05mg / cm 2 ~5mg / cm 2 , the amount to be 0.1mg / cm 2 ~3mg / cm 2 is particularly preferred.
また、イオン性薬物とイオン交換樹脂との含有比率としては、イオン交換樹脂１質量部に対して、イオン性薬物が０．０１〜５質量部であるのが好ましく、０．０５〜３質量部であるのがより好ましい。 The content ratio of the ionic drug to the ion exchange resin is preferably 0.01 to 5 parts by mass, and 0.05 to 3 parts by mass with respect to 1 part by mass of the ion exchange resin. It is more preferable that
本発明で用いるイオン交換樹脂は、イオン性薬物のイオンの荷電と同荷電のイオンを交換可能な樹脂を用いればよい。薬物のイオンが正の電荷を有する場合はカチオン（陽イオン）交換基を有するイオン交換樹脂を用いればよく、薬物のイオンが負の電荷を有する場合はアニオン（陰イオン）交換基を有するイオン交換樹脂を用いればよい。 The ion exchange resin used in the present invention may be a resin capable of exchanging ions having the same charge as that of ions of the ionic drug. If the drug ion has a positive charge, an ion exchange resin having a cation (cation) exchange group may be used, and if the drug ion has a negative charge, an ion exchange having an anion (anion) exchange group. A resin may be used.
ここで、イオン交換基とは、水溶液中で正又は負に荷電し得る官能基を意味し、上記カチオン（陽イオン）交換基としては、スルホン酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基等が挙げられ、スルホン酸基が好ましい。また、アニオン（陰イオン）交換基としては、１〜３級アミノ基、４級アンモニウム基、ピリジル基、イミダゾール基、４級ピリジニウム基、４級イミダゾリウム基等が挙げられ、３級アミノ基、４級アンモニウム基、４級ピリジニウム基が好ましく、３級アミノ基がより好ましい。
また、イオン性薬物がカルボン酸等の酸性官能基をもち、かつ塩基性で不安定である場合（塩基性で不安定な酸性イオン性薬物の場合）は、カルボン酸基などの弱酸性イオン交換基、１〜３級アミノ基などの弱塩基性のイオン交換基を用いることが好ましい。
Here, the ion exchange group means a functional group that can be positively or negatively charged in an aqueous solution, and examples of the cation (cation) exchange group include a sulfonic acid group, a carboxylic acid group, and a phosphonic acid group. And sulfonic acid groups are preferred. Examples of the anion (anion) exchange group include primary to tertiary amino groups, quaternary ammonium groups, pyridyl groups, imidazole groups, quaternary pyridinium groups, and quaternary imidazolium groups. A quaternary ammonium group and a quaternary pyridinium group are preferable, and a tertiary amino group is more preferable.
In addition, if the ionic drug has an acidic functional group such as carboxylic acid and is basic and unstable (in the case of a basic and unstable acidic ionic drug), weakly acidic ion exchange such as carboxylic acid group It is preferable to use a weakly basic ion exchange group such as a group or a primary to tertiary amino group.
また、イオン交換基の対イオンとしては、イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂の場合は、例えば、水素イオン、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン等のカチオン性のものであれば特に限定されないが、薬物との交換反応が容易な点や生体への影響などを考慮すると、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン等が好ましい。
一方、イオン交換樹脂がアニオン交換樹脂の場合は、ハロゲン化物イオン、無機オキソ酸アニオン、有機酸アニオン、有機スルホン酸アニオン、水酸化物イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン等アニオン性のものであれば特に限定されないが、薬物との交換反応が容易な点や取扱いの容易さ、生体への影響などを考慮すると、塩化物イオン、リン酸イオン、硫酸イオン、炭酸水素イオン等の無機アニオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸アニオン、トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン等薬学的に許容されるアニオンが好適である。
As the counter ion of the ion exchange group, when the ion exchange resin is a cation exchange resin, for example, a cationic ion such as a hydrogen ion, an alkali metal ion, an ammonium ion, an alkaline earth metal ion, or a transition metal ion is used. Although there is no particular limitation as long as it is easy to exchange reaction with a drug and influence on a living body, hydrogen ion, sodium ion, potassium ion, ammonium ion, magnesium ion, calcium ion, and the like are preferable.
On the other hand, if the ion exchange resin is an anion exchange resin, it must be anionic such as halide ion, inorganic oxoacid anion, organic acid anion, organic sulfonate anion, hydroxide ion, bicarbonate ion, carbonate ion, etc. Although not particularly limited, in view of easy exchange reaction with drugs, ease of handling, influence on the living body, inorganic anions such as chloride ion, phosphate ion, sulfate ion, bicarbonate ion, acetate ion A pharmaceutically acceptable anion such as benzoate ion, citrate ion, ascorbate anion, toluenesulfonate ion, and benzenesulfonate ion is preferable.
また、イオン交換基として強酸性イオン交換基や強塩基性イオン交換基を用いる場合、イオン性薬物の担持量の増大化やイオン交換樹脂内のｐＨ制御による薬物の安定化の観点から、水素イオンや水酸化物イオン以外の対イオンを用いるのが好ましい。
以上のような対イオンを持つイオン交換樹脂は、所望の対イオンを持つ塩の水溶液にイオン交換樹脂を接触させて、必要に応じて複数回、イオン交換を行なうことで得ることができる。
In addition, when a strongly acidic ion exchange group or a strongly basic ion exchange group is used as the ion exchange group, hydrogen ions are used from the viewpoint of increasing the amount of the ionic drug supported and stabilizing the drug by controlling the pH in the ion exchange resin. It is preferable to use counter ions other than hydroxide ions.
The ion exchange resin having a counter ion as described above can be obtained by bringing the ion exchange resin into contact with an aqueous solution of a salt having a desired counter ion and performing ion exchange a plurality of times as necessary.
また、イオン交換樹脂の具体例としては、スチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール等の芳香族ビニル化合物を重合させた重合体（以下、これらを芳香族ビニル系（の樹脂）と称することもある）；ポリ（メタ）アクリル酸系のもの；パーフルオロスルホン酸樹脂（例えば、Ｎａｆｉｏｎ（デュポン社））；ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンオキサイド、ポリイミド等のいわゆるエンジニアリングプラスチック類；ポリスチレン−ポリ（エチレン−ブチレン）−ポリスチレントリブロック共重合体などのエラストマー類に、上述のイオン交換基を導入した樹脂が挙げられる。 Specific examples of the ion exchange resin include polymers obtained by polymerizing aromatic vinyl compounds such as styrene, vinyl pyridine, and vinyl imidazole (hereinafter, these may be referred to as aromatic vinyl resins); Poly (meth) acrylic acid type; perfluorosulfonic acid resin (for example, Nafion (DuPont)); so-called engineering plastics such as polysulfone, polyethersulfone, polyetheretherketone, polyphenylene oxide, polyimide; polystyrene-poly Resins in which the above-described ion exchange groups are introduced into elastomers such as (ethylene-butylene) -polystyrene triblock copolymer are exemplified.
なお、芳香族ビニル系のイオン交換樹脂は、スチレン、α−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、α−ハロゲン化スチレン、ビニルナフタレン等のカチオン（陽イオン）交換基が導入可能な官能基を有する芳香族ビニル化合物、又はスチレン、ビニルトルエン、クロロメチルスチレン、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、α−メチルスチレン、ビニルナフタレン等のアニオン（陰イオン）交換基が導入可能な官能基を有する芳香族ビニル化合物を重合させ、次いで公知の方法でイオン交換基を導入することにより製造することができる。 Aromatic vinyl ion exchange resins include styrene, α-methylstyrene, 3-methylstyrene, 4-methylstyrene, 2,4-dimethylstyrene, p-tert-butylstyrene, α-halogenated styrene, vinyl. An aromatic vinyl compound having a functional group into which a cation (cation) exchange group such as naphthalene can be introduced, or an anion (such as styrene, vinyl toluene, chloromethyl styrene, vinyl pyridine, vinyl imidazole, α-methyl styrene, vinyl naphthalene) An anion) exchange group can be produced by polymerizing an aromatic vinyl compound having a functional group capable of being introduced, and then introducing the ion exchange group by a known method.
また、高い薬物担持（投与）効率を得る観点から、イオン交換樹脂としては、架橋型のイオン交換樹脂を用いることが好ましい。中でも、製造工程の簡便さや、化学的安定性、各種イオン交換基の導入が簡単である等の観点から、ポリスチレン系の架橋型イオン交換樹脂がより好ましい。 From the viewpoint of obtaining high drug loading (administration) efficiency, it is preferable to use a cross-linked ion exchange resin as the ion exchange resin. Of these, polystyrene-based cross-linked ion exchange resins are more preferred from the viewpoints of simplicity of the production process, chemical stability, and easy introduction of various ion exchange groups.
また、架橋型イオン交換樹脂としては、イオン交換基の導入可能な官能基を有する芳香族ビニル化合物を重合させる際に、架橋性単量体を用いて得たものが好ましい。架橋性単量体は特に限定されるものではなく、例えば、ジビニルベンゼン類、ジビニルスルホン、ブタジエン、クロロプレン、ジビニルビフェニル、トリビニルベンゼン等の多官能性ビニル化合物；トリメチロールメタントリメタクリル酸エステル、メチレンビスアクリルアミド、ヘキサメチレンジメタクリルアミド等の多官能性（メタ）アクリル酸誘導体が挙げられる。 Further, as the cross-linked ion exchange resin, a resin obtained by using a cross-linkable monomer when polymerizing an aromatic vinyl compound having a functional group into which an ion-exchange group can be introduced is preferable. The crosslinkable monomer is not particularly limited, and examples thereof include polyfunctional vinyl compounds such as divinylbenzenes, divinylsulfone, butadiene, chloroprene, divinylbiphenyl, and trivinylbenzene; trimethylol methane trimethacrylate, methylene Examples thereof include polyfunctional (meth) acrylic acid derivatives such as bisacrylamide and hexamethylene dimethacrylamide.
また、必要に応じ、架橋性単量体に加えて、さらにイオン交換基を導入可能な官能基を有する単量体や架橋性単量体と共重合可能な他の炭化水素系単量体や可塑剤類を用いることができる。他の炭化水素系単量体としては、例えば、アクリロニトリル、アクロレイン、メチルビニルケトン等が挙げられる。また、可塑剤類としては、特に限定されるものではなく、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート、ジメチルイソフタレート、ジブチルアジペート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート等が挙げられる。
なお、これら単量体を重合させる際に用いる重合開始剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、オクタノイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド、ｔ−ヘキシルパーオキシベンゾエート、ｔ−ブチルパーオキシラウレート、ベンゾイルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド等の有機過酸化物が挙げられる。この他、イオン交換樹脂（膜）を製造するために用いられる公知の添加剤を用いることもできる。
If necessary, in addition to the crosslinkable monomer, a monomer having a functional group capable of introducing an ion exchange group, another hydrocarbon monomer copolymerizable with the crosslinkable monomer, Plasticizers can be used. Examples of other hydrocarbon monomers include acrylonitrile, acrolein, methyl vinyl ketone, and the like. The plasticizers are not particularly limited, and examples thereof include dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, dimethyl isophthalate, dibutyl adipate, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, dibutyl sebacate and the like.
In addition, it does not specifically limit as a polymerization initiator used when superposing | polymerizing these monomers, For example, octanoyl peroxide, t-butylperoxyisobutyrate, t-butylperoxy-2- Organic peroxides such as ethyl hexanoate, di-t-butyl peroxide, t-hexyl peroxybenzoate, t-butyl peroxylaurate, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide and the like can be mentioned. In addition, known additives used for producing ion exchange resins (membranes) can also be used.
上述のイオン交換基を導入可能な官能基を有する単量体、架橋性単量体、重合開始剤及び共重合可能な他の炭化水素系単量体で構成される組成物中の含有割合は、一般には、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体１００質量部に対して、架橋性単量体を０．１〜５０質量部含有するのが好ましく、１〜４０質量部含有するのがより好ましい。また、これらの単量体と共重合可能な他の炭化水素系単量体を０〜１００質量部使用してもよい。また、重合開始剤は、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体１００質量部に対して、０．１〜２０質量部使用するのが好ましく、０．５〜１０質量部使用するのがより好ましい。 The content ratio in the composition composed of the above-mentioned monomer having a functional group capable of introducing an ion-exchange group, a crosslinkable monomer, a polymerization initiator, and other hydrocarbon monomers that can be copolymerized is In general, it is preferable to contain 0.1 to 50 parts by mass of a crosslinkable monomer with respect to 100 parts by mass of a monomer having a functional group into which an ion exchange group can be introduced, and 1 to 40 parts by mass is contained. More preferably. Moreover, you may use 0-100 mass parts of other hydrocarbon type monomers copolymerizable with these monomers. The polymerization initiator is preferably used in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, and 0.5 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the monomer having a functional group into which an ion exchange group can be introduced. Is more preferable.
本発明におけるイオン交換樹脂としては、イオン性薬物を充分に担持させ生体への投与量を大きくする観点から、固定イオン濃度が０．３〜１５．０ｍｍｏｌ／ｇ−水であることが好ましく、０．６〜１２．０ｍｍｏｌ／ｇ−水であることがより好ましい。
このような固定イオン濃度を有するイオン交換樹脂を得るためには、イオン交換容量を調整すればよく、また、イオン交換膜を得るためには、イオン交換容量及び含水率を調整すればよい。固定イオン濃度は、イオン交換容量／含水率であるから、イオン交換容量が大きいほど固定イオン濃度も大きくなる。イオン交換容量は一般に、イオン交換基の量を多くするほど大きくなる。
上述の固定イオン濃度のイオン交換膜を得るには、イオン交換容量で０．１〜６．０ｍｍｏｌ／ｇ−乾燥膜、特に０．３〜４．０ｍｍｏｌ／ｇ−乾燥膜であるものを用いることが好ましい。また、膜中の含水率が低いほど、固定イオン濃度は高くなる。しかしながら、含水率があまりに低いとイオン性薬物のイオン交換膜内での移動抵抗が増大する傾向がある。したがって、イオン交換膜の含水率（２５℃）は、イオン交換膜の乾燥質量に対して５質量％以上、好適には１０質量％以上であるのが好ましい。一般的には含水率が５〜９０質量％、好ましくは１０〜５０質量％のイオン交換膜を用いることが好ましい。このような範囲の含水率を得るためには、イオン交換樹脂におけるイオン交換基の種類、イオン交換容量及び架橋度等を適宜選択することにより制御することができる。
The ion exchange resin in the present invention preferably has a fixed ion concentration of 0.3 to 15.0 mmol / g-water from the viewpoint of sufficiently supporting the ionic drug and increasing the dose to the living body. More preferably, it is 6 to 12.0 mmol / g-water.
In order to obtain an ion exchange resin having such a fixed ion concentration, the ion exchange capacity may be adjusted, and in order to obtain an ion exchange membrane, the ion exchange capacity and water content may be adjusted. Since the fixed ion concentration is the ion exchange capacity / water content, the larger the ion exchange capacity, the higher the fixed ion concentration. In general, the ion exchange capacity increases as the amount of ion exchange groups increases.
In order to obtain an ion exchange membrane having the above-mentioned fixed ion concentration, an ion exchange capacity of 0.1 to 6.0 mmol / g-dry membrane, particularly 0.3 to 4.0 mmol / g-dry membrane is used. Is preferred. In addition, the fixed ion concentration increases as the moisture content in the membrane decreases. However, when the water content is too low, the migration resistance of the ionic drug in the ion exchange membrane tends to increase. Therefore, the moisture content (25 ° C.) of the ion exchange membrane is preferably 5% by mass or more, and preferably 10% by mass or more, based on the dry mass of the ion exchange membrane. In general, it is preferable to use an ion exchange membrane having a moisture content of 5 to 90 mass%, preferably 10 to 50 mass%. In order to obtain a moisture content in such a range, it can be controlled by appropriately selecting the type of ion exchange group, ion exchange capacity, degree of crosslinking, etc. in the ion exchange resin.
また、イオン交換樹脂の形状としては、膜状が好ましい。膜厚としては、５〜１５０μｍが好ましく、８〜１２０μｍがより好ましい。斯様な範囲とすることにより、イオン交換樹脂の物理的な強度と生体への追随性とを両立できる。 The shape of the ion exchange resin is preferably a membrane. As a film thickness, 5-150 micrometers is preferable and 8-120 micrometers is more preferable. By setting it as such a range, the physical intensity | strength of an ion exchange resin and the followability to a biological body can be made compatible.
上記のようなイオン交換膜を用いる場合、その表面粗さは特に限定されるものではないが、電圧を印加せずとも生体の皮膚等への薬物透過可能な観点から、表面粗さ（Ｒｚ；ＪＩＳ Ｂ０６０１（１９９４）に規定される十点平均粗さ）が小さい平滑なものが好ましく、より具体的には、表面粗さ（Ｒｚ）が７μｍ以下に調製したものが好ましく、５μｍ以下に調製したものがより好ましく、３μｍ以下に調製したものがさらに好ましく、１μｍ以下に調製したものが特に好ましい。 In the case of using the ion exchange membrane as described above, the surface roughness is not particularly limited, but the surface roughness (Rz; A smooth one having a small 10-point average roughness as defined in JIS B0601 (1994) is preferable, and more specifically, a surface roughness (Rz) adjusted to 7 μm or less is preferable, and 5 μm or less is prepared. More preferably, those prepared to 3 μm or less are more preferable, and those prepared to 1 μm or less are particularly preferable.
イオン交換膜の製造方法は何ら限定されるものではなく、公知の方法によればよい。例えば、多孔質フィルムや不織布等の多孔質膜を基材（補強材、支持材とも称される）とし、当該多孔質膜の空隙内にイオン交換樹脂を充填することによって得られるものであることが好ましい。この方法によれば、表面粗さ（Ｒｚ）が７μｍ以下のものを容易に製造できる。多孔質膜を基材とすることにより、織布を基材とするよりも遙かに容易に表面が平滑なものを製造することができ、また基材を用いない方法（キャスト法など）よりも極めて容易な製造工程で膜の製造が可能であり、また強度に優れたイオン交換膜の製造が可能である。このようなイオン交換膜におけるイオン交換樹脂の充填率は、後述の多孔質膜の空孔率とも関係するが、一般的には５〜９５重量％であり、薬物イオンの透過を容易にして、かつイオン交換膜の強度を高めるために１０〜９０重量％であることが好ましい。 The manufacturing method of an ion exchange membrane is not limited at all, and may be a known method. For example, it can be obtained by using a porous film such as a porous film or a non-woven fabric as a base material (also referred to as a reinforcing material or a support material) and filling an ion exchange resin in the voids of the porous film. Is preferred. According to this method, one having a surface roughness (Rz) of 7 μm or less can be easily produced. By using a porous membrane as a base material, it is possible to produce a material with a smoother surface much more easily than using a woven fabric as a base material, and also from a method that does not use a base material (such as a casting method). However, it is possible to manufacture a membrane by an extremely easy manufacturing process and to manufacture an ion exchange membrane having excellent strength. The filling rate of the ion exchange resin in such an ion exchange membrane is related to the porosity of the porous membrane described later, but is generally 5 to 95% by weight, facilitating the permeation of drug ions, And in order to raise the intensity | strength of an ion exchange membrane, it is preferable that it is 10 to 90 weight%.
多孔質膜を基材とするイオン交換膜は、例えば、多孔質膜に、スチレン等のイオン交換基を導入可能な重合性単量体を浸透させた後、表面をポリエステルフィルム等の平滑な材料で覆った状態で重合させて重合体とし、さらにそこへイオン交換基を導入することにより、製造できる。 An ion exchange membrane based on a porous membrane is, for example, a material in which a polymerizable monomer capable of introducing an ion exchange group such as styrene is infiltrated into the porous membrane, and then the surface is a smooth material such as a polyester film. It can be produced by polymerizing in a state covered with, to give a polymer, and further introducing ion exchange groups therein.
多孔質膜は、表裏を連通する細孔を多数有するフィルム又はシート状のものであれば特に制限されるものではないが、上述のような物性のイオン交換膜へのしやすさ、物理的強度に優れたものとすることが容易に可能な点で、孔の平均孔径は０．００５〜５．０μｍであるのが好ましく、０．０１〜２．０μｍであるのがより好ましい。空隙率（気孔率とも称される）は２０〜９５％であるのが好ましく、３０〜９０％であるのがより好ましい。透気度（ＪＩＳ Ｐ８１１７）は１０００秒以下であるのが好ましく、５００秒以下であるのがより好ましい。また、用いる多孔質膜の厚みは、イオン交換膜が前記した厚さに調整できるように５〜１５０μｍであるものが好ましく、１０〜１２０μｍであるものがより好ましい。 The porous membrane is not particularly limited as long as it is a film or sheet having a large number of pores communicating with the front and back sides, but it is easy to make an ion exchange membrane having the above physical properties and physical strength. The average pore diameter of the pores is preferably 0.005 to 5.0 μm, more preferably 0.01 to 2.0 μm, in that it can be easily made excellent. The porosity (also referred to as porosity) is preferably 20 to 95%, and more preferably 30 to 90%. The air permeability (JIS P8117) is preferably 1000 seconds or less, and more preferably 500 seconds or less. The thickness of the porous membrane to be used is preferably 5 to 150 μm, more preferably 10 to 120 μm so that the ion exchange membrane can be adjusted to the above-described thickness.
また、多孔質膜の材質は特に制限されるものではないが、イオン交換膜の製造の容易性の点で、熱可塑性樹脂からなる多孔質フィルムであるのが好ましい。
多孔質フィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、特に限定されるものではないが、例えば、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、３−メチル−１−ブテン、４−メチル−1−ペンテン、５−メチル−１−ヘプテン等のα−オレフィンの単独重合体又は共重合体等のポリオレフィン樹脂；ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン共重合体、塩化ビニル−オレフィン共重合体等の塩化ビニル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、テトラフロオロエチレン−ペルフロオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等のフッ素系樹脂；ナイロン６、ナイロン６６等のポリアミド樹脂；ポリイミド樹脂等からなるものが制限なく採用できる。機械的強度、化学的安定性、耐薬品性に優れ、後述するポリスチレン系のイオン交換樹脂との馴染みがよいことからポリオレフィン樹脂を用いるのが好ましい。ポリオレフィン樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ポリエチレンがより好ましい。
多孔質フィルムは、公知の方法により製造することができる。例えば、熱可塑性樹脂組成物及び有機液体よりなる樹脂組成物をシート又はフィルム状に成形した後に有機液体を溶剤によって抽出することや、無機フィラー及び／又は有機フィラーを充填したシートを延伸すること等により容易に得ることができ、その他、特開２００２−３３８７２１号公報等に記載の方法によって得ることもできる。また、多孔質フィルムとしては、市販品（例えば、旭化成株式会社製「ハイポア（登録商標）」、宇部興産株式会社製「ユーポア」、三菱樹脂株式会社製「エクセポール（登録商標）」、三井化学「ハイレッツ」等）を用いることもできる。
The material of the porous membrane is not particularly limited, but is preferably a porous film made of a thermoplastic resin from the viewpoint of ease of production of the ion exchange membrane.
Although it does not specifically limit as a thermoplastic resin which comprises a porous film, For example, ethylene, propylene, 1-butene, 1-pentene, 1-hexene, 3-methyl-1-butene, 4-methyl Polyolefin resins such as homopolymers or copolymers of α-olefins such as 1-pentene and 5-methyl-1-heptene; polyvinyl chloride, vinyl chloride-vinyl acetate copolymer, vinyl chloride-vinylidene chloride copolymer Polymers, vinyl chloride resins such as vinyl chloride-olefin copolymers; polytetrafluoroethylene, polychlorotrifluoroethylene, polyvinylidene fluoride, tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer, tetrafluoroethylene-perfluoro Alkyl vinyl ether copolymer, tetrafluoroethylene-ethylene copolymer Fluorine-based resins and the like;
The porous film can be produced by a known method. For example, after forming a resin composition comprising a thermoplastic resin composition and an organic liquid into a sheet or film, the organic liquid is extracted with a solvent, or a sheet filled with an inorganic filler and / or an organic filler is stretched. In addition, it can also be obtained by the method described in JP-A No. 2002-338721. As the porous film, commercially available products (for example, “Hypore (registered trademark)” manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd., “Yupor” manufactured by Ube Industries, Ltd., “Exepor (registered trademark)” manufactured by Mitsubishi Plastics, Inc., Mitsui Chemicals, Inc. "Highlets" etc.) can also be used.
イオン交換膜を製造する方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、多孔質膜内にイオン交換基を有する重合体を含浸せしめる、イオン交換基を有する重合性単量体を含浸せしめ、重合性単量体を重合させる等の膜内に含有せしめるイオン交換樹脂の重合及びイオン交換基の導入を多孔質フィルム内に充填する前に行う方法や、イオン交換基が導入可能な官能基を有する単量体、架橋性単量体、重合開始剤及び必要に応じて含有される他の成分からなる単量体組成物（以下、単量体組成物）を、多孔質フィルムの有する空隙内に含浸させた後、単量体組成物を重合し、次いで生成した重合体にイオン交換基を導入する方法が挙げられる。高性能の膜を効率よく製造できるという観点から、後者の方法が好ましい。 The method for producing an ion exchange membrane is not particularly limited, for example, impregnating a porous membrane with a polymer having an ion exchange group, impregnating a polymerizable monomer having an ion exchange group, A method of polymerizing an ion exchange resin to be incorporated in a membrane such as polymerizing a polymerizable monomer and introducing an ion exchange group before filling the porous film, or a functional group capable of introducing an ion exchange group In the voids of the porous film, a monomer composition (hereinafter referred to as a monomer composition) comprising a monomer, a crosslinkable monomer, a polymerization initiator, and other components contained as necessary And a method of polymerizing the monomer composition and then introducing ion exchange groups into the resulting polymer. The latter method is preferable from the viewpoint that a high-performance film can be efficiently produced.
多孔質フィルムの有する空隙内への単量体組成物の含浸（充填）方法は、特に限定されるものではなく、例えば、単量体組成物を多孔質フィルムに塗布、噴霧、又は単量体組成物中に多孔質フィルムを浸漬すること等によって行うことができる。単量体組成物の塗布等に際しては、多孔質フィルムの空隙に単量体組成物が良好に充填されるように減圧下で両者を接触、又は接触後に加圧処理を行なう等の方法を用いることができる。また、基材となる多孔質フィルムに充填された単量体組成物を重合する場合には、ポリエステル等のフィルムに挟んで加圧しながら常温から昇温してすることができる。加圧条件としては、０．０１〜１．０ＭＰａが好ましい。その他重合条件は、使用した重合開始剤の種類や単量体組成物の組成等に応じて適宜決定すればよい。
多孔質フィルムに充填、重合せしめて得た重合体に対して、公知のイオン交換基導入処理を施すことにより、イオン交換膜を製造することができる。イオン交換基導入処理方法は、特に限定されるものでなく、公知の方法を適宜選択して採用すればよい。例えば、陽イオン交換膜を得る場合にはスルホン化、クロルスルホン化、ホスホニウム化、加水分解等の処理を行なえばよく、また陰イオン交換膜を得る場合にはクロロメチル化−アミノ化、アルキル化（四級化）等の処理を行なえばよい。
The method for impregnating (filling) the monomer composition into the voids of the porous film is not particularly limited. For example, the monomer composition is applied to the porous film, sprayed, or monomer. It can be performed by immersing a porous film in the composition. When applying the monomer composition, etc., use a method such as contacting the two under a reduced pressure so that the void in the porous film is satisfactorily filled with the monomer composition, or performing a pressure treatment after the contact. be able to. Moreover, when superposing | polymerizing the monomer composition with which the porous film used as a base material is superposed | polymerized, it can heat up from normal temperature, pressing between the films, such as polyester. As a pressurizing condition, 0.01 to 1.0 MPa is preferable. Other polymerization conditions may be appropriately determined according to the type of polymerization initiator used, the composition of the monomer composition, and the like.
An ion exchange membrane can be produced by subjecting a polymer obtained by filling and polymerizing a porous film to a known ion exchange group introduction treatment. The ion exchange group introduction treatment method is not particularly limited, and a known method may be appropriately selected and employed. For example, when obtaining a cation exchange membrane, treatment such as sulfonation, chlorosulfonation, phosphoniumation, hydrolysis, etc. may be carried out. When obtaining an anion exchange membrane, chloromethylation-amination, alkylation is performed. Processing such as (quaternization) may be performed.
また、イオン性薬物を溶解可能な溶媒（例えば、水やアルコール類）を用いて、適当な濃度のイオン性薬物溶液を調製し、この溶液とイオン交換樹脂を接触させれば、イオン性薬物をイオン交換樹脂に担持させることができる。具体的には、イオン交換樹脂にイオン性薬物溶液を浸透、塗布、噴霧等により接触させ、イオン性薬物を担持させる方法が挙げられる。
ここで用いられるイオン性薬物溶液の溶媒としては、イオン性薬物を溶解可能なものであれば特に限定されるものではなく、薬物のｐＫａ値を考慮して、適当な溶媒を選択して調製すればよい。斯様な溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；水；これらの混液等が挙げられる。
In addition, an ionic drug solution having an appropriate concentration is prepared using a solvent capable of dissolving the ionic drug (for example, water or alcohols), and the ionic drug is dissolved by bringing this solution into contact with an ion exchange resin. It can be supported on an ion exchange resin. Specifically, a method in which an ionic drug solution is brought into contact with an ion exchange resin by infiltration, coating, spraying, or the like to carry the ionic drug can be mentioned.
The solvent of the ionic drug solution used here is not particularly limited as long as it can dissolve the ionic drug, and can be prepared by selecting an appropriate solvent in consideration of the pKa value of the drug. That's fine. Examples of such a solvent include alcohol solvents such as ethanol and isopropanol; water; a mixture thereof.
また、本発明の貼付剤としては、薬物透過量のバラツキを少なくし、安定に薬物を生体の皮膚等へ透過させ、効果的に薬効を発揮させる観点から、イオン性薬物を担持させたイオン交換膜の少なくとも一方の面上に粘着基剤層が積層されているものが好ましい。なお、この他の形態としては、イオン性薬物を担持させたイオン交換樹脂を粘着基剤に含有せしめたものが挙げられる。
上述の粘着基剤層が積層されている貼付剤の中でも、粘着基剤層がイオン交換膜の略全面（好ましくは、イオン交換膜の表面積に対し９０％以上）に積層されているものが特に好ましい。これによって、薬物透過量が向上する。なお、上記略全面は、全面を含む概念である。
また、粘着基剤にイオン性薬物を担持させたイオン交換樹脂を混和し均質として、支持体又はライナー（剥離体ともいう）に展延して成形することにより、イオン交換膜に粘着基剤層を積層させることができる。また、粘着基剤をライナーに展延し、ライナーとは反対側の粘着基剤面にイオン性薬物を担持させたイオン交換膜を積層し成形することによっても製造できる。なお、積層に関しては、使用前に予め積層した貼付剤の形態でもよく、また用時調製して貼付剤の形態とするものでもよい。
In addition, the patch of the present invention has an ion exchange carrying an ionic drug from the viewpoint of reducing the variation in the amount of drug permeation, allowing the drug to stably permeate into the skin of a living body, and effectively exhibiting the medicinal effect. What has the adhesion base layer laminated | stacked on the at least one surface of a film | membrane is preferable. In addition, as another form, what made the adhesive base contain the ion exchange resin which carry | supported the ionic drug is mentioned.
Among the patches in which the above-mentioned adhesive base layer is laminated, in particular, those in which the adhesive base layer is laminated on substantially the entire surface of the ion exchange membrane (preferably 90% or more with respect to the surface area of the ion exchange membrane). preferable. This improves the drug permeation amount. The substantially entire surface is a concept including the entire surface.
In addition, an ion exchange resin in which an ionic drug is supported on an adhesive base is mixed and homogenized, and then spread on a support or a liner (also referred to as a release body) to be molded, thereby forming an adhesive base layer on the ion exchange membrane. Can be laminated. It can also be produced by spreading an adhesive base on a liner and laminating and molding an ion exchange membrane carrying an ionic drug on the surface of the adhesive base opposite to the liner. In addition, regarding lamination | stacking, the form of the patch laminated | stacked previously before use may be sufficient, and it may be prepared at the time of use and may be made into the form of a patch.
ライナーは公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、セロファン等のフィルムが挙げられる。
ライナーの大きさは、粘着基剤の大きさと略同一（同一を含む）であることが好ましい。また、ライナーの膜厚は特に限定されるものではないが、１０〜２００μｍのものが好ましく、２０〜１００μｍのものがより好ましい。
The liner may be a known one and is not particularly limited. Examples thereof include films of polyester, polyethylene, polypropylene, ethylene / vinyl acetate copolymer, cellophane, and the like.
The size of the liner is preferably substantially the same (including the same) as the size of the adhesive base. The thickness of the liner is not particularly limited, but is preferably 10 to 200 μm, more preferably 20 to 100 μm.
また、本発明の貼付剤は、支持体を備えていてもよく、斯様な貼付剤としては、支持体と、支持体の少なくとも一方の面上に配置されたイオン性薬物を担持させたイオン交換膜とを備え、イオン交換膜に粘着基剤層が積層されている貼付剤が挙げられる。
また、支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、紙、布、不織布や、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン等の単層フィルムやこれらの素材の積層体等から構成される繊維シートが挙げられる。
Further, the patch of the present invention may be provided with a support, and as such a patch, an ion carrying a support and an ionic drug disposed on at least one surface of the support. And a patch in which an adhesive base layer is laminated on the ion exchange membrane.
The support may be a known one, and is not particularly limited. For example, paper, cloth, nonwoven fabric, polyester, polyethylene, polypropylene, polybutadiene, polyurethane, polyvinyl acetate, nylon, poly Examples thereof include a fiber sheet composed of a single layer film such as vinylidene chloride or a laminate of these materials.
以下に、実施例等を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited to these.
製造例１．薬物担持イオン交換膜の調製
イオン交換基として４級アンモニウム基を有し、膜厚が１０μｍ、イオン交換容量が１．８ｍｍｏｌ・ｇ-1、対イオンが塩素イオンであるイオン交換膜（（株）トクヤマ製）を適当な大きさに裁断した。薬物としてインドメタシンを担持させるべく、インドメタシンの飽和水溶液（ｐＨ８）を調製し、これに上述のイオン交換膜を室温で３時間浸漬した。浸漬後、イオン交換膜をイソプロパノールで洗浄し、乾燥して、薬物担持イオン交換膜を得た。インドメタシンの含有量は０．５３ｍｇ／ｃｍ2であった。
Production Example 1 Preparation of Drug-Supporting Ion Exchange Membrane An ion exchange membrane having a quaternary ammonium group as an ion exchange group, a film thickness of 10 μm, an ion exchange capacity of 1.8 mmol · g −1 , and a counter ion of chloride ion (Corporation) Tokuyama) was cut into an appropriate size. In order to support indomethacin as a drug, a saturated aqueous solution of indomethacin (pH 8) was prepared, and the above-described ion exchange membrane was immersed in the solution at room temperature for 3 hours. After immersion, the ion exchange membrane was washed with isopropanol and dried to obtain a drug-carrying ion exchange membrane. The content of indomethacin was 0.53 mg / cm 2 .
実施例１．貼付剤の製造
Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム６質量部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．３５質量部、カルメロースナトリウム１．５質量部、濃グリセリン２５質量部、２５質量部のマクロゴール４００を混合した。別途、リン酸０．５質量部、クエン酸水和物０．４質量部、塩化ナトリウム０．３７質量部及び適量の精製水を混合し、得られた２つの混合物を練合して、貼付剤における粘着剤を製した。
製造例１で得た薬物担持イオン交換膜を２ｃｍφに切断したものを、ポリエステル製のライナーに展延した粘着剤の上の全面に積層して、貼付剤（パップ剤）を得た。
Example 1. Manufacture of patch N-vinylacetamide /
The drug-carrying ion exchange membrane obtained in Production Example 1 was cut to 2 cmφ and laminated on the entire surface of the adhesive spread on a polyester liner to obtain a patch (a patch).
試験例１．皮膚透過性試験（１）
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、８週齢）の腹部を脱毛処理し、皮膚を摘出した。摘出皮膚に製造例１で得た薬物担持イオン交換膜又はライナーを剥離した実施例１で得た貼付剤を貼付した。次いで、これを縦型フランツセルに装着してレセプター液（マクロゴール４００：生理食塩水＝２：８）３０ｍＬで満たした。経時的にサンプリングを行い、８時間後における薬物の累積透過量（μｇ／ｃｍ2）を測定した。レセプター液の温度を３２℃として、各々４回ずつ試験操作を行った。結果を表１に示す。
Test Example 1 Skin permeability test (1)
The abdomen of Wistar rats (male, 8 weeks old) was subjected to hair removal treatment, and the skin was removed. The patch obtained in Example 1 in which the drug-carrying ion exchange membrane or liner obtained in Production Example 1 was peeled off was applied to the extracted skin. Next, this was attached to a vertical Franz cell and filled with 30 mL of receptor solution (Macrogol 400: physiological saline = 2: 8). Sampling was performed over time, and the cumulative amount of drug permeation (μg / cm 2 ) after 8 hours was measured. The temperature of the receptor solution was 32 ° C., and each test operation was performed 4 times. The results are shown in Table 1.
表１から明らかなように、薬物担持イオン交換膜を用いた場合は、透過量に大きくバラツキが見られた。一方、薬物担持イオン交換膜に粘着剤を塗工して製した貼付剤を用いた場合は、バラツキは極めて少ないものであった。したがって、投薬管理においては、特にバラツキが少ないものが求められることから、イオン交換膜に粘着剤を塗工して製した貼付剤は優れたものであることがわかった。 As is clear from Table 1, when the drug-carrying ion exchange membrane was used, the permeation amount varied greatly. On the other hand, when a patch prepared by applying a pressure-sensitive adhesive to the drug-carrying ion exchange membrane was used, the variation was extremely small. Accordingly, since administration with a particularly small variation is required in medication management, it has been found that a patch prepared by applying an adhesive to an ion exchange membrane is excellent.
製造例２．薬物担持イオン交換膜の調製
イオン交換基として３級アミンを有し、膜厚が８μｍ、イオン交換容量が１．５ｍｍｏｌ・ｇ-1、対イオンが塩素イオンであるイオン交換膜（（株）トクヤマ製）を適当な大きさに裁断した。薬物としてインドメタシンを担持させるべく、インドメタシンの飽和イソプロパノール水／混液（５：５、ｐＨ６）を調製し、これに上述のイオン交換膜を室温で２４時間浸漬した。浸漬後、イオン交換膜をイソプロパノールで洗浄、乾燥して、薬物担持イオン交換膜を得た。インドメタシンの含有量は１９３ｍｇ／ｇ（０．２ｍｇ／ｃｍ2）であった。
Production Example 2 Preparation of Drug-Supporting Ion Exchange Membrane An ion exchange membrane having a tertiary amine as an ion exchange group, a film thickness of 8 μm, an ion exchange capacity of 1.5 mmol · g −1 , and a counter ion of chloride ion (Tokuyama Corporation) Made into a suitable size. In order to support indomethacin as a drug, a saturated isopropanol water / mixture of indomethacin (5: 5, pH 6) was prepared, and the above-described ion exchange membrane was immersed in the solution at room temperature for 24 hours. After immersion, the ion exchange membrane was washed with isopropanol and dried to obtain a drug-carrying ion exchange membrane. The content of indomethacin was 193 mg / g (0.2 mg / cm 2 ).
製造例３．薬物担持イオン交換膜の調製
イオン交換基として４級アンモニウム基を有し、膜厚が１０μｍ、イオン交換容量が１．８ｍｍｏｌ・ｇ-1、対イオンが炭酸水素イオンであるイオン交換膜（（株）トクヤマ製）を適当な大きさに裁断した。薬物としてインドメタシンを担持させるべく、インドメタシンの飽和イソプロパノール溶液を調製し、これに上述のイオン交換膜を４０℃で２４時間浸漬した。浸漬後、イオン交換膜をイソプロパノールで洗浄、乾燥して、薬物担持イオン交換膜を得た。インドメタシンの含有量は４１７ｍｇ／ｇ（０．７ｍｇ／ｃｍ2）であった。
Production Example 3 Preparation of Drug-Supporting Ion Exchange Membrane An ion exchange membrane having a quaternary ammonium group as an ion exchange group, a film thickness of 10 μm, an ion exchange capacity of 1.8 mmol · g −1 and a counter ion of hydrogen carbonate ion ((stock ) Tokuyama) was cut into an appropriate size. In order to support indomethacin as a drug, a saturated isopropanol solution of indomethacin was prepared, and the above-mentioned ion exchange membrane was immersed in the solution at 40 ° C. for 24 hours. After immersion, the ion exchange membrane was washed with isopropanol and dried to obtain a drug-carrying ion exchange membrane. The content of indomethacin was 417 mg / g (0.7 mg / cm 2 ).
製造例４．薬物担持イオン交換膜の調製
薬物としてインドメタシンを担持させるべく、インドメタシンの飽和水溶液（ｐＨ８）を製造例３と同様のイオン交換膜（（株）トクヤマ製）に４０℃で２４時間浸漬した。浸漬後、イオン交換膜をイソプロパノールで洗浄し、乾燥して、薬物担持イオン交換膜を得た。インドメタシンの含有量は３８２ｍｇ／ｇ（０．５９ｍｇ／ｃｍ2）であった。
Production Example 4 Preparation of Drug-Supporting Ion Exchange Membrane A saturated aqueous solution of indomethacin (pH 8) was immersed in the same ion exchange membrane (manufactured by Tokuyama Corporation) at 40 ° C. for 24 hours in order to support indomethacin as a drug. After immersion, the ion exchange membrane was washed with isopropanol and dried to obtain a drug-carrying ion exchange membrane. The content of indomethacin was 382 mg / g (0.59 mg / cm 2 ).
試験例２．イオン交換膜に担持させた薬物の安定性
イオン交換膜に担持させた薬物の安定性を評価すべく、モデル薬物として塩基性で不安定なインドメタシンを採用して、製造例１〜４で得たイオン交換膜に担持させた薬物の経時的安定性を評価した。すなわち、各薬物担持イオン交換膜を４０℃及び６０℃で保存し、イオン交換膜に担持された薬物の含有量を測定した。比較例として、インドメタシン２．１７質量部、塩化ナトリウム０．５質量部、クエン酸水和物０．４質量部、ジイソプロパノールアミン１．５質量部、カルメロースナトリウム１．５質量部、濃グリセリン２５質量部、２５質量部のマクロゴール４００及び適量の精製水を混合し、ゲル剤を製し、同様にして測定した。結果を表２に示す。
Test Example 2 Stability of drugs carried on ion exchange membranes In order to evaluate the stability of drugs carried on ion exchange membranes, basic and unstable indomethacin was adopted as a model drug, and obtained in Production Examples 1 to 4. The stability over time of the drug supported on the ion exchange membrane was evaluated. That is, each drug-supported ion exchange membrane was stored at 40 ° C. and 60 ° C., and the content of the drug supported on the ion-exchange membrane was measured. As comparative examples, 2.17 parts by mass of indomethacin, 0.5 parts by mass of sodium chloride, 0.4 parts by mass of citric acid hydrate, 1.5 parts by mass of diisopropanolamine, 1.5 parts by mass of carmellose sodium,
表２から明らかなように、イオン交換膜に担持させたインドメタシンは、加熱条件下保存後も充分に残存していた。一方、比較例のインドメタシン含有ゲル剤は、６０℃１週間保存後において、含有量が激減した。したがって、インドメタシンをイオン交換膜に担持させることにより、安定に薬物を残存させることができることが判明した。 As is apparent from Table 2, indomethacin supported on the ion exchange membrane remained sufficiently even after storage under heating conditions. On the other hand, the content of the indomethacin-containing gel of Comparative Example was drastically reduced after storage at 60 ° C. for 1 week. Therefore, it was found that the drug can be stably left by supporting indomethacin on the ion exchange membrane.
また、製造例３と製造例４を比較すると、製造例３は製造例４と比較して安定性の点で優れることがわかる。この結果から、インドメタシンをイオン交換膜に担持させるにあたり、イソプロパノール溶液を用いることがより好ましく、塩基性で不安定な薬物をイオン交換樹脂に担持させるに際し、水や含水系の溶媒を用いないのが好ましいことが判明した。
また、製造例１と製造例２の比較から、４級アミンをイオン交換基として有するイオン交換膜を用いたもの（製造例１）よりも、３級アミンをイオン交換基として有するイオン交換膜（製造例２）が、安定にインドメタシンを残存させることができることがわかる。
また、製造例１と製造例４の比較から、アニオン（陰イオン）交換基の対イオンが塩素イオンであるイオン交換膜を用いるよりも、対イオンが炭酸水素イオンであるイオン交換膜（製造例４）が、安定にインドメタシンを保存させることができることがわかる。
Further, when Manufacturing Example 3 and Manufacturing Example 4 are compared, it can be seen that Manufacturing Example 3 is superior in terms of stability compared to Manufacturing Example 4. From this result, it is more preferable to use an isopropanol solution for supporting indomethacin on an ion exchange membrane, and when supporting a basic and unstable drug on an ion exchange resin, water or a water-containing solvent should not be used. It turned out to be preferable.
In addition, from comparison between Production Example 1 and Production Example 2, an ion exchange membrane having a tertiary amine as an ion exchange group (Production Example 1) than an ion exchange membrane having a quaternary amine as an ion exchange group (Production Example 1). It can be seen that Production Example 2) can stably leave indomethacin.
Further, from comparison between Production Example 1 and Production Example 4, rather than using an ion exchange membrane in which the counter ion of the anion (anion) exchange group is a chlorine ion, an ion exchange membrane in which the counter ion is a bicarbonate ion (Production Example) 4) shows that indomethacin can be stably stored.
実施例２．貼付剤の製造
ポリアクリル酸部分中和物７質量部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．１質量部、カルメロースナトリウム３．５質量部、濃グリセリン１５質量部、５質量部のマクロゴール４００を混合した。別途、Ｄ−ソルビトール液（７０％）２５質量部、酒石酸２質量部、塩化ナトリウム２質量部、ジイソプロパノールアミン５質量部及び適量の精製水を混合し、得られた２つの混合物を練合して、貼付剤における粘着剤を製した。
製造例３で得た薬物担持イオン交換膜を２ｃｍφに切断したものを、ポリエステル製のライナーに展延、塗工した粘着剤の上の全面に積層して、貼付剤（パップ剤）を得た。得られた貼付剤におけるインドメタシンの含有量は、０．６５ｍｇ／ｃｍ2であった。
Example 2 Manufacture of a patch Mixed 7 parts by weight of polyacrylic acid partially neutralized product, 0.1 parts by weight of dry aluminum hydroxide gel, 3.5 parts by weight of carmellose sodium, 15 parts by weight of concentrated glycerin, and 5 parts by weight of Macrogol 400 did. Separately, 25 parts by mass of D-sorbitol solution (70%), 2 parts by mass of tartaric acid, 2 parts by mass of sodium chloride, 5 parts by mass of diisopropanolamine and an appropriate amount of purified water were mixed, and the resulting two mixtures were kneaded. Thus, an adhesive for the patch was produced.
The drug-carrying ion exchange membrane obtained in Production Example 3 was cut to 2 cmφ and spread on a polyester liner and laminated on the entire surface of the coated adhesive to obtain a patch (a patch). . The content of indomethacin in the obtained patch was 0.65 mg / cm 2 .
実施例３．貼付剤の製造
Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム６質量部、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．３５質量部、カルメロースナトリウム１．５質量部、濃グリセリン２５質量部、２５質量部のマクロゴール４００を混合した。別途、クエン酸水和物０．４質量部、塩化ナトリウム１質量部及び適量の精製水を混合し、得られた２つの混合物を練合して、貼付剤における粘着剤を製した。
製造例３で得た薬物担持イオン交換膜を２ｃｍφに切断したものを、ポリエステル製のライナーに展延、塗工した粘着剤の上の全面に積層して、貼付剤（パップ剤）を得た。得られた貼付剤におけるインドメタシンの含有量は、０．６５ｍｇ／ｃｍ2であった。
Example 3 Manufacture of patch N-vinylacetamide /
The drug-carrying ion exchange membrane obtained in Production Example 3 was cut to 2 cmφ and spread on a polyester liner and laminated on the entire surface of the coated adhesive to obtain a patch (a patch). . The content of indomethacin in the obtained patch was 0.65 mg / cm 2 .
試験例３．皮膚透過性試験（２）
本発明に係る貼付剤の有用性を示すべくモデル薬物としてインドメタシンを採用し、試験例１と同様にして、実施例３で製造した貼付剤につき、皮膚透過性試験を実施した。また、比較対照として、インドメタシンの含有量が０．５ｍｇ／ｃｍ2である市販の外皮用インドメタシン貼付剤を用いて同様にして試験を実施した。結果を図１に示す（ｎ＝６）。
図１から明らかなように、実施例３の貼付剤は、市販の外皮用インドメタシン貼付剤と比較して、インドメタシンを単位面積当たり１．３倍（０．６５ｍｇ／ｃｍ2）含有するものであるが、斯かるインドメタシンの含有量からは想像することができない透過量を示し、高い薬効発現が期待された。
Test Example 3 Skin permeability test (2)
In order to demonstrate the usefulness of the patch according to the present invention, indomethacin was employed as a model drug, and the skin permeability test was conducted on the patch produced in Example 3 in the same manner as in Test Example 1. As a comparative control, a test was conducted in the same manner using a commercially available indomethacin patch for outer skin having an indomethacin content of 0.5 mg / cm 2 . The results are shown in FIG. 1 (n = 6).
As is apparent from FIG. 1, the patch of Example 3 contains 1.3 times (0.65 mg / cm 2 ) of indomethacin per unit area as compared with a commercially available indomethacin patch for outer skin. However, a permeation amount that could not be imagined from the content of such indomethacin was shown, and high drug efficacy was expected.
製造例５．薬物担持イオン交換膜の調製
イオン交換基としてスルホン酸基を有し、膜厚が１０μｍ、イオン交換容量が２．３ｍｍｏｌ・ｇ-1、対イオンがナトリウムイオンであるイオン交換膜（（株）トクヤマ製）を適当な大きさに裁断した。薬物としてリドカインを担持させるべく、リドカインを１質量％含むエタノール／水混液（２：８、ｐＨ６）を調製し、これに上述のイオン交換膜を室温で２４時間浸漬した。浸漬後、イオン交換膜をエタノールで洗浄、乾燥して、薬物担持イオン交換膜を得た。リドカインの含有量は０．３２ｍｇ／ｃｍ2であった。
Production Example 5 Preparation of Drug-Supporting Ion Exchange Membrane An ion exchange membrane having a sulfonic acid group as an ion exchange group, a film thickness of 10 μm, an ion exchange capacity of 2.3 mmol · g −1 , and a counter ion of sodium ion (Tokuyama Corporation) Made into a suitable size. In order to carry lidocaine as a drug, an ethanol / water mixture (2: 8, pH 6) containing 1% by mass of lidocaine was prepared, and the above-described ion exchange membrane was immersed in the mixture at room temperature for 24 hours. After immersion, the ion exchange membrane was washed with ethanol and dried to obtain a drug-carrying ion exchange membrane. The lidocaine content was 0.32 mg / cm 2 .
実施例４．貼付剤の製造
実施例２と同様にして粘着剤を製造し、これをポリエステル製のライナーに展延、塗工した。製造例５で得たイオン交換膜を２ｃｍφに切断したものを、上記粘着剤の上の全面に積層して、リドカイン含有貼付剤（パップ剤）を得た。
Example 4 Manufacture of a patch A pressure-sensitive adhesive was manufactured in the same manner as in Example 2, and this was spread and coated on a polyester liner. The ion exchange membrane obtained in Production Example 5 cut to 2 cmφ was laminated on the entire surface of the adhesive to obtain a lidocaine-containing patch (a poultice).
実施例５．貼付剤の製造
実施例３と同様にして粘着剤を製造し、これをポリエステル製のライナーに展延、塗工した。製造例５で得たイオン交換膜を２ｃｍφに切断したものを、上記粘着剤の上の全面に積層して、リドカイン含有貼付剤（パップ剤）を得た。
Example 5 FIG. Manufacture of a patch A pressure-sensitive adhesive was manufactured in the same manner as in Example 3, and this was spread and coated on a polyester liner. The ion exchange membrane obtained in Production Example 5 cut to 2 cmφ was laminated on the entire surface of the adhesive to obtain a lidocaine-containing patch (a poultice).
試験例４．皮膚透過性試験（３）
本発明に係る貼付剤の有用性を示すべくモデル薬物としてリドカインを採用し、試験例１と同様にして、実施例４及び５で製造した貼付剤につき、皮膚透過性試験を実施した（ｎ＝６）。結果を図２に示す。
図２から明らかなように、実施例４及び５の貼付剤は、優れた透過量を示し、薬物の高い薬効発現が期待された。
Test Example 4 Skin permeability test (3)
In order to show the usefulness of the patch according to the present invention, lidocaine was adopted as a model drug, and the skin permeability test was performed on the patches manufactured in Examples 4 and 5 in the same manner as in Test Example 1 (n = 6). The results are shown in FIG.
As is clear from FIG. 2, the patches of Examples 4 and 5 showed an excellent amount of permeation and high drug efficacy was expected.
本発明の貼付剤は、薬物の皮膚透過量にバラツキが少なく、安定に薬物を生体の皮膚等へ透過させることができ、効果的に薬効を発揮することができる。また、イオン交換膜に担持させたイオン性薬物を、粘着基剤を介して生体の皮膚等へ透過させることができるので、薬物投与が簡便にできる。さらには、粘着基剤に放出制御剤を含有せしめることにより、イオン交換に要するイオンを汗に依存せずに安定に供給することができ、皮膚内への薬物の良好な移行を達成することができる。したがって、本発明に係る貼付剤は極めて優れたものである。 The patch of the present invention has little variation in the amount of drug permeated through the skin, can stably permeate the drug into the skin of a living body, and can effectively exhibit the medicinal effect. In addition, since the ionic drug supported on the ion exchange membrane can be permeated to the skin of a living body through the adhesive base, administration of the drug can be simplified. Furthermore, by including a release control agent in the adhesive base, ions required for ion exchange can be stably supplied without depending on sweat, and good transfer of the drug into the skin can be achieved. it can. Therefore, the patch according to the present invention is extremely excellent.
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