JP5797655B2 - 消化管障害のためのオピオイド受容体アンタゴニストの使用 - Google Patents

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２００９年９月１８日に出願された仮出願第６１／２４３，６１６号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。

２．背景
痛みは、人々が診療を求める最も一般的な理由である。軽度から中等度の痛みは、通常、アセトアミノフェンおよび非ステロイド系抗炎症薬で治療される。オピオイド鎮痛薬は、主に中枢神経系（「ＣＮＳ」）に見られる内因性μ−（ミュー）、δ−（デルタ）および／またはκ−（カッパ）オピオイド受容体のアゴニストであり、中等度から重度の急性および慢性の痛みに対して処方される。オピオイド鎮痛薬を長期間使用すると、身体的依存がもたらされることがあり得、鎮静、意識混濁、悪心、嘔吐、便秘および掻痒などの副作用を有する。

オピオイド誘発性便秘（「ＯＩＣ」）およびオピオイド誘発性腸管機能不全（「ＯＢＤ」）と称される関連病状は、オピオイドを数日間より長く服用している患者に一般的な副作用である。腸内およびＣＮＳ内のμ−オピオイド受容体のアゴニストは腸の推進運動を抑止し、これにより便秘がもたらされる。ＯＩＣまたはＯＢＤの他の症状としては、残便感（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ）、腹部膨満、鼓脹、腹部不快感および胃食道逆流が挙げられ得る。続発性合併症としては、腸の偽性閉塞、食欲不振、悪心、嘔吐ならびに経口薬物投与および吸収の支障が挙げられる。Ｐ．Ｈｏｌｚｅｒ（２００９）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １５５：１１−１７参照。

ＯＩＣまたはＯＢＤは、緩下薬の共薬物療法で治療され得るが、このアプローチは、多くの場合、有効性は限定的であり、頻繁な用量調整と緩下薬の交換が必要とされる。他の治療としては、ナロキソン、ナルトレキソンおよびＮ−メチルナルトレキソンなどの選択的オピオイド受容体アンタゴニストの共投与が挙げられる。オピオイド誘発性消化器系障害を、鎮痛を低減させることなく、または不快で潜在的に危険な中枢性オピオイド禁断症状をもたらすことなく有効に治療するためには、ＣＮＳにおいてオピオイドアンタゴニストの薬理学的関連濃度の閾値が確立されないことが重要である。ＣＮＳにおけるオピオイドアンタゴニストの準薬理学的閾値濃度は、これまで、低用量の中枢活性アンタゴニスト（例えば、ナロキソン）を注意深く用量設定し、全身性バイオアベイラビリティが低いアンタゴニスト（例えば、制御放出ナロキソン）を製剤化すること、または末梢系に限定される、すなわちＣＮＳへの到達が限定的なオピオイドアンタゴニスト（例えば、Ｎ−メチルナルトレキソン）を使用することのいずれかによって行われてきた。

制御放出ナロキソンと制御放出オキシコドンの固定比率の併用製剤（ＴＡＲＧＩＮ（登録商標））が、ＯＩＣの重症度を低減させる手段として欧州で承認されている。

ＥＮＴＥＲＥＧ（登録商標）（アルビモパン）は、米国において販売が承認されており、一次吻合を伴う大腸または小腸の一部切除術後の上部および下部の消化器系の回復時間を加速させることが示されている。この使用は、腸切除後の年齢１８歳以上の入院患者の、術後イレウスの短期間治療に限定されている。術後イレウスは、少なくとも一部において、外因性オピオイド鎮痛薬によって引き起こされる、または増悪すると考えられている。

ＲＥＬＩＳＴＯＲ（登録商標）（ｎ−メチルナルトレキソン）は、皮下注射によって投与される製剤であり、米国では、進行した医学的疾患を有し、緩和ケアを受けている患者において、緩下薬治療に対する応答が充分でなかった場合のＯＩＣ治療に承認されている。

したがって、患者において鎮痛を障害しない、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起しないＯＩＣまたはＯＢＤに対するより有効な経口投与治療薬の必要性が存在している。

Ｐ．Ｈｏｌｚｅｒ（２００９）Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １５５：１１−１７

３．概要
本開示により、対象（動物またはヒトであり得る）に、ＯＩＣまたはＯＢＤの症状が緩和されるのに有効な量の５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ）および／またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより、オピオイド鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなく、対象のＯＩＣまたはＯＢＤを治療または予防する方法を提供する。さらに、本開示により、オピオイド鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤの症状を緩和するための、医薬の調製のための５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ）および／またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本明細書に記載の発明は、一部において、既知のオピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソンおよびアルビモパンに匹敵する効力を有するオピオイド受容体アンタゴニストである化合物Ｉが、ヒトにおいて充分に末梢作用（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｚｅｄ）し、鎮痛を障害することなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤを有効に治療することが可能であるという、本発明者の驚くべき知見に基づいている。

本発明者は、オピオイド受容体アンタゴニストの効力および薬物動態特性を調べるために設計された既知の動物モデルでの実験の結果を検討し、化合物Ｉに関するデータが、低用量で有意に末梢作用する効力のあるオピオイド受容体アンタゴニストと整合していると判断した。特に、本発明者は、該データから、化合物Ｉが、中枢神経系においてナルトレキソンよりも、オピオイド受容体のアンタゴニストとして少なくとも１００倍効力が低いことを認識した（実施例１、図１）。また、本発明者は、化合物Ｉが、モルヒネを全身投与した場合に、モルヒネをＣＮＳに直接投与した場合よりも、マウス腸の運動のモルヒネ誘発性遅滞の逆転において、およそ２０倍大きな効力がある（すなわち、末梢に作用する）ことにも注目した（実施例１、図２）。

本発明者は、さらに、ラットおよびマウスの体内の化合物Ｉの分布に関するデータを検査し、脳内よりも血漿中に、ずっと高い濃度（１７倍以上）がみとめられることに注目した。Ｐ−糖タンパク質（「Ｐ−ｇｐ」）トランスポーターが欠損しているノックアウトマウスでの分布の検討により、血液−脳の通過が約７倍〜１９倍高いことが明らかになった（実施例１）。これらのデータは、本発明者に、化合物ＩがＣＮＳからＰ−ｇｐトランスポーターによって輸送されること、および該化合物が齧歯類において有意に末梢作用することを示した。

重要なことに、本発明者はさらに、後述する多くの理論的解釈を用い、化合物Ｉおよび高度末梢作用オピオイド受容体アンタゴニストであるアルビモパンの薬物動態データおよび薬理データに基づいて、ヒトのＯＩＣまたはＯＢＤを治療するための化合物Ｉの有効用量を調べた。すべての場合で、ＯＩＣまたはＯＢＤを治療するための化合物Ｉの計算値有効用量は、驚くべきことに、ＣＮＳに影響を及ぼす用量よりもずっと低かった（ＣＮＳにおけるオピオイド受容体拮抗のヒト薬力学的マーカーに対する効果の測定によって判断）。したがって、本発明者は、化合物Ｉが、非常に低用量でヒトにおいて充分に末梢作用し、ＯＩＣまたはＯＢＤの治療、ならびに末梢およびＣＮＳの両方のオピオイド受容体の阻害とは反対に末梢系でのオピオイド受容体の選択的阻害が高度に望ましい本明細書に記載の他の病状の治療に有用である効力のあるオピオイドアンタゴニストであることを見い出した。

化合物Ｉを用いて、慢性オピオイド療法に起因するＯＩＣを有する対象において行ったフェーズＩ反復投与漸増用量臨床試験の予備試験結果は、０．１０ｍｇおよび０．２５ｍｇもの低い用量で、耐容性が良好であり、かつ所望の薬理学的効果がもたらされることを示す。

４．図面の簡単な説明
図１は、ラットのホルマリン試験の結果である。中枢作用性オピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソン（皮下投与）は、化合物Ｉ（２１３６２３１、経口投与）よりも、ラットにおけるオピオイド鎮痛の逆転に１００倍大きな効力のあることがわかった。 図２は、モルヒネの脳室内（ＣＮＳに直接）投与によってもたらされたマウスにおける消化管（ＧＩ）通過の阻害の逆転に関する化合物Ｉの経口投与の結果である。ＧＩ通過に対する中枢投与モルヒネの阻害効果の逆転が開始されるのに必要な化合物Ｉの最小有効用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇであった。 図３は、ヒトに０．１５ｍｇの経口用量で投与した化合物Ｉの時間に対するモデル遊離血漿プロフィールである。「ＭＯＲ Ｋ_ｉ」（実線の横線）は、ヒトμ−オピオイド受容体での化合物Ｉの実測値Ｋ_ｉである。 図４は、表示した用量でヒトに投与した化合物Ｉの時間に対する実測（３ｍｇおよび１０ｍｇ）ならびにモデル（０．１５ｍｇおよび０．０５ｍｇ）遊離血漿プロフィールである。「ＭＯＲ Ｋ_ｉ」（実線の横線）は、ヒトμ−オピオイド受容体での化合物Ｉの実測値Ｋ_ｉである。 図５（図４のＹ軸の拡張）は、表示した用量でヒトに投与した化合物Ｉの時間に対する実測（３ｍｇおよび１０ｍｇ）ならびにモデル（０．１５ｍｇおよび０．０５ｍｇ）遊離血漿プロフィールである。「ＭＯＲ Ｋ_ｉ」（実線の横線）は、ヒトμ−オピオイド受容体での化合物Ｉの実測値Ｋ_ｉである。 図６は、０．５ｍｇの経口用量、すなわち、臨床試験における有効性と関連する用量での、ヒトＯＩＣ患者の時間に対するアルビモパンの遊離血漿プロフィール（データに基づいたモデル）である。 図７Ａ〜７Ｃは、ＯＩＣを有する対象のフェーズＩ臨床試験で１２時間の投薬期間にわたって測定された、時間に対する化合物Ｉの血漿濃度プロフィールである。化合物Ｉの血漿中レベルは、初回投与後、１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間の時点で測定した。化合物Ｉの実測値ＭＯＲ Ｋ_ｉを点線で示す。図７Ａは、試験した５つの各用量での対象の化合物Ｉの血漿中レベルを示す。 図７Ａ〜７Ｃは、ＯＩＣを有する対象のフェーズＩ臨床試験で１２時間の投薬期間にわたって測定された、時間に対する化合物Ｉの血漿濃度プロフィールである。化合物Ｉの血漿中レベルは、初回投与後、１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間の時点で測定した。化合物Ｉの実測値ＭＯＲ Ｋ_ｉを点線で示す。図７Ｂは、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３５ｍｇおよび０．５０ｍｇの化合物Ｉを投与された対象の化合物Ｉの血漿中レベルを示す。 図７Ａ〜７Ｃは、ＯＩＣを有する対象のフェーズＩ臨床試験で１２時間の投薬期間にわたって測定された、時間に対する化合物Ｉの血漿濃度プロフィールである。化合物Ｉの血漿中レベルは、初回投与後、１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間の時点で測定した。化合物Ｉの実測値ＭＯＲ Ｋ_ｉを点線で示す。図７Ｃは、０．１ｍｇおよび０．２５ｍｇの化合物Ｉを投与された対象の化合物Ｉの血漿中レベルを示す。

５．詳細説明
本開示は、μ−、δ−および／またはκ−オピオイド受容体を、有効量の５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ）と接触させることを含む、ＣＮＳと比べて末梢系においてμ−、δ−および／またはκ−オピオイド受容体の活性を選択的にモジュレートする方法に関する。化合物Ｉは、以前に、効力のある中枢活性オピオイドアンタゴニストであると報告されている。米国特許第７，３８１，７１９号（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）参照。種々の実施形態において、本開示は、末梢系のμ−、δ−および／またはκ−オピオイド受容体の活性化と関連している病状を治療または予防する方法に関する。特定の実施形態では、本開示は、μ−オピオイド受容体の活性化と関連している末梢系における病状を治療または予防する方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、対象に治療有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより、消化器系障害を治療または予防する方法に関する。より詳しくは、本開示は、対象に治療有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく、オピオイド鎮痛薬の使用に起因する対象の消化器系障害を治療または予防する方法に関する。一部の具体的な実施形態では、本開示は、対象に治療有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、オピオイド作動薬によってもたらされる鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく対象のＯＩＣを治療または予防する方法に関する。種々の実施形態において、本開示は、対象に治療有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、オピオイド作動薬によってもたらされる鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく対象のＯＢＤを治療または予防する方法に関する。

種々の実施形態において、本開示は、ＣＮＳと比べて末梢系においてμ−、δ−および／またはκ−オピオイド受容体の活性を選択的にモジュレートするための医薬の調製のための、化合物Ｉの使用に関する。種々の実施形態において、本開示は、末梢系のμ−、δ−および／またはκ−オピオイド受容体の活性化と関連している病状を治療または予防するための、医薬の調製のための化合物Ｉの使用に関する。特定の実施形態では、本開示は、μ−オピオイド受容体の活性化と関連している末梢系における病状を治療または予防するための、医薬の調製のための化合物Ｉの使用に関する。

一部の特定の実施形態において、本開示は、対象の消化器系障害の治療または予防のための医薬の調製のための、有効量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。より詳しくは、本開示は、鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなくオピオイド鎮痛薬の使用に起因する対象の消化器系障害を治療または予防するための、医薬の調製のための化合物Ｉまたはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。一部の具体的な実施形態では、本開示は、オピオイド作動薬によってもたらされる鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく対象のＯＩＣを治療または予防するための、医薬の調製のための化合物Ｉの使用に関する。一部の具体的な実施形態では、本開示は、オピオイド作動薬によってもたらされる鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく対象のＯＢＤを治療または予防するための、医薬の調製のための化合物Ｉの使用に関する。

語句「〜の治療」、「治療（する）」などは、病状またはその症状の改善または停止、ならびに病状からの回復の加速を含む。一実施形態において、治療としては、病状またはその症状の抑止、例えば、その症状発現の全体的頻度の減少が挙げられる。

語句「〜の予防」、「予防（する）」などは、病状またはその症状の発生の回避を含む。

用語「対象」としては、限定されないが、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどが挙げられる。

用語「オピオイド」は、本明細書で用いる場合、痛みのマネージメント物質の類型をさし、μ−、δ−およびκ−オピオイド受容体の１種類以上に結合して作動させる天然または合成化合物を含む。

５．１．式Ｉの化合物
一部の特定の実施形態において、本開示は、対象に式（Ｉ）：

に示す構造を有する有効量の５−（２−メトキシ−４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、末梢オピオイド受容体の活性化と関連している対象の病状を治療または予防する方法に関する。

語句「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、化合物Ｉから調製され得る任意の塩、例えば、化合物Ｉの塩基性官能基（窒素基など）から形成される塩が挙げられる。実例としての塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））が挙げられる。当業者には、化合物Ｉの酸付加塩は、該化合物と適切な酸との反応により、さまざまな既知の方法によって調製され得ることが認識されよう。

一部の特定の実施形態において、本開示は、化合物Ｉの他の形態、例えば、プロドラッグ、放射性標識形態、溶媒和物（例えば、水和物、または水素結合により塩基性窒素原子の数が過剰の酸を含有する付加化合物）、非晶質の固形形態および結晶性の固形形態に関する。

化合物Ｉは、当分野で既知の任意の方法によって得られ得る。一部の特定の実施形態において、化合物Ｉは、出発物質５−（４−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）ピラジン−２−カルボキサミドおよび２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミンと、米国特許第７，３８１，７１９号（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）の実施例７２０に示されたプロトコルおよび試薬を用いて合成され得る。

５．２．治療的使用
末梢選択的オピオイド受容体アンタゴニストとしてのその活性のため、化合物Ｉは、末梢系のオピオイド受容体の選択的拮抗によって緩和され得る病状を治療または予防するためのヒト用医薬および獣医薬に好都合に有用である。化合物Ｉは、末梢オピオイド受容体の阻害を必要とする任意の対象に投与され得る。一部の実施形態において、化合物Ｉは、末梢μ−オピオイド受容体の選択的拮抗によって緩和され得る病状の治療または予防に好都合に有用である。種々の実施形態において、化合物Ｉは、限定されないが、術後イレウス、術後悪心および嘔吐、オピオイド誘発性悪心および嘔吐、オピオイド誘発性呼吸抑制、オピオイド誘発性便秘、オピオイド誘発性腸管機能不全、慢性特発性便秘、便秘型過敏性腸症候群、腸偽性閉塞、胃排出遅延、経腸栄養不耐性、麻薬性イレウス、腸の閉塞、術後の消化器回復の加速およびオピオイド誘発性鼓脹から選択される病状の治療または予防に有用である。一部の好ましい実施形態において、化合物Ｉは、対象の胃腸運動障害の治療または予防に有用である。一部の特定の実施形態では、対象はヒトである。

一部の実施形態において、中枢性オピオイド受容体と比べて末梢オピオイド受容体に対して効力のある選択的拮抗のため、化合物Ｉは、オピオイドの使用に起因する対象の病状を、その鎮痛効果を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなく治療または予防するのに有用である。特定の実施形態では、化合物Ｉは、オピオイドの鎮痛効果を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなくＯＩＣを治療または予防するのに有用である。他の実施形態では、化合物Ｉは、オピオイドの鎮痛効果を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなくＯＢＤを治療または予防するのに有用である。

５．３．治療用組成物および投与方法
対象に投与する場合、化合物Ｉは、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の一成分として投与され得る。化合物Ｉを含む組成物は経口投与されるものであり得る。また、該組成物は任意の他の簡便な経路によっても、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮もしくは粘膜皮膚の内層を通る吸収によって投与され得（例えば、経口、経直腸および腸粘膜など）、第２の治療活性薬剤（例えば、緩下薬、便軟化薬またはオピオイド鎮痛薬）と一緒に投与してもよい。投与は、全身性であっても局所性であってもよい。種々の送達系が知られており（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、多重粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、カプセルなどへの封入）、化合物Ｉを投与するために使用され得る。

投与方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、舌下、経皮、経直腸、吸入または経表面が挙げられる。ほとんどの場合、投与は、血流中への化合物Ｉの放出をもたらすものである。好ましい実施形態では、投与は、ＣＮＳにおいて薬理学的関連濃度の放出をもたらさないものである。

また、肺内投与も、例えば、吸入器もしくはネブライザー、およびエーロゾル化剤を用いた製剤の使用により、またはフルオロカーボンもしくは合成肺用界面活性剤中での灌流によって使用され得る。一部の特定の実施形態では、化合物Ｉは、従来の結合剤と賦形剤（トリグリセリドなど）を用いて、坐剤として製剤化され得る。

化合物Ｉが注射（例えば、連続注入またはボーラス注射）による非経口投与に組み込まれる場合、非経口投与のための製剤は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤の形態であり得、このような製剤には、さらに、製薬上必要な添加剤、例えば、１種類以上の安定化剤、懸濁化剤、分散化剤などが含まれ得る。また、化合物Ｉは、注射用製剤として再構成するための粉剤の形態であってもよい。

別の実施形態では、化合物Ｉは、小胞、特にリポソームにて送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；およびＴｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７−３２７ ａｎｄ ３５３−３６５（１９８９）参照）。

また別の実施形態では、化合物Ｉは、制御放出系または徐放系にて送達され得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，「Ｄｅｎｔａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（ｐｐ．１１５−１３８）ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，第２巻，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．ＬａｎｇｅｒおよびＤ．Ｌ．Ｗｉｓｅ編，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）の概説に論考されている他の制御放出系または徐放系を使用してもよい。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編，１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；ならびにＨｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）参照）。

該組成物には、任意選択で、対象に対する適正な投与のための形態がもたらされるように、適当な量の薬学的に許容され得る賦形剤を含めてもよい。このような医薬用賦形剤は、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、滑沢剤などであり得る。医薬用賦形剤は水または油などの液状物、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの（ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）などであり得る。医薬用賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用してもよい。一実施形態において、薬学的に許容され得る賦形剤は、対象に投与される場合、滅菌されている。水は、式（Ｉ）の化合物が静脈内投与される場合、特に有用な賦形剤である。また、生理食塩水ならびに水性のデキストロースおよびグリセロール溶液も、液状賦形剤として、特に、注射用液剤に使用され得る。また、好適な医薬用賦形剤として、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども挙げられる。また、組成物には、所望により、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口投薬形態を製剤化するために使用され得る薬学的に許容され得る担体および賦形剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に記載されている。

化合物Ｉを含む組成物には、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液状物を含有するカプセル剤、散剤、徐放製剤、坐剤、乳剤、エーロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤の形態、舌下崩壊性投薬形態、または使用に適した任意の他の形態が採用され得る。一実施形態において、該組成物はカプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号参照）。好適な医薬用賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第１９版．１９９５）（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

一部の実施形態において、化合物Ｉは、常套的な手順に従ってヒトに対する経口投与に適合された組成物として製剤化される。経口送達される化合物Ｉは、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルカップ（ｇｅｌｃａｐ）剤、キャプレット剤、ロゼンジ剤、舌下崩壊性固形投薬形態、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。化合物Ｉが経口錠剤に組み込まれる場合、このような錠剤は圧縮錠剤、粉薬錠剤（例えば、粉末化もしくは粉砕された錠剤）、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠剤、多重圧縮錠剤または多重層状錠剤であり得る。固形経口投薬形態を作製するための手法および組成物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ編，第２版）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版）に記載されている。また、錠剤（圧縮型および湿製型）、カプセル剤（硬質および軟質ゼラチン）ならびに丸剤を作製するための手法および組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編，第１６版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９８０）に記載されている。

液状経口投薬形態としては、非発砲性の顆粒剤から再構成される水性および非水性の液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに液剤および／または懸濁剤が挙げられ、任意選択で、１種類以上の適当な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有している。液状経口投薬形態を作製するための手法および組成物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｋｅｒ編）（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版）に記載されている。

経口投与組成物には、医薬として口当たりのよい調製物を得るための１種類以上の薬剤、例えば、甘味剤（フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど）、香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーなど）、着色剤、および保存剤が含有され得る。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、消化管内での崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用がもたらされるように、組成物をコーティングしてもよい。また、浸透活性駆動性化合物を選択透過性の膜で包囲することも経口投与組成物に適している。このような後者の基本型では、カプセル剤の周囲環境からの流動液が該駆動性化合物によって吸収され、それにより膨潤して薬剤または薬剤組成物が細孔を介して移動する。このような送達基本型では、速放製剤の急上昇型プロフィールとは反対の本質的にゼロ次送達プロフィールがもたらされ得る。また、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートなどの時間遅延物質も使用され得る。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤が含まれ得る。一実施形態において、賦形剤は医薬等級のものである。

経口投与組成物は、活性成分が下部消化管、特に結腸で放出されるように製剤化されてもよい。結腸内への活性成分の放出のためのこのような投薬形態には、結腸のｐＨで溶解するが小腸のｐＨでは溶解しない、ｐＨ依存的溶解性を有するポリマー、投薬形態が小腸ではなく結腸で溶解するように膨潤、溶解もしくは腐食の速度が低速もしくはｐＨ依存性であるポリマー、結腸内の微生物酵素によって分解されるポリマー、または蠕動波によって引き起こされる管腔内圧の上昇によって崩壊する層を形成するポリマーが含まれ得る。他の実施形態では、組成物として、結腸内放出をもたらす物質でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤が挙げられる（米国特許第７，０９４，４２５号に開示されたものなど）。結腸内放出のためのさらに他の組成物は、米国特許第６，３６８，６２９号に開示されており、腸内細菌によって溶解される酸不安定性コーティングでコーティングされた投薬形態が挙げられる。

化合物Ｉが非経口注射される場合、これは、例えば、等張性の滅菌された液剤の形態であり得る。あるいは、化合物Ｉが吸入される場合、これは、乾燥エーロゾル剤に製剤化され得るか、または水性もしくは一部水性の液剤に製剤化され得る。

別の実施形態では、化合物Ｉは、静脈内投与のために製剤化され得る。典型的には、静脈内投与のための組成物には、滅菌された等張性の水性バッファーが含まれる。また、必要な場合は、該組成物に可溶化剤を含めてもよい。静脈内投与のための組成物には、任意選択で、注射部位での痛みを軽減するために局所麻酔薬（ベンゾカインまたはプリロカインなど）が含まれ得る。一般的に、諸成分は別々に、または一緒に混合してのいずれかで単位投薬形態にて、例えば、凍結乾燥粉末または無水濃縮液として、活性薬剤の量が表示された密閉容器（アンプルまたはサシェなど）にて供給される。化合物Ｉが注入によって投与される場合、これは、例えば、滅菌された医薬等級水または生理食塩水を入れた注入ボトルにより施薬され得る。化合物Ｉが注射によって投与される場合、滅菌注射用水または生理食塩水のアンプルが、諸成分が投与前に混合され得るように提供され得る。

一部の特定の実施形態において、化合物Ｉは、オピオイド鎮痛薬と一緒の投薬形態である。化合物Ｉとともに製剤化され得るオピオイド鎮痛薬としては、限定されないが、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニルおよびトラマドールが挙げられる。化合物Ｉを含む投薬形態に含められる他のオピオイド鎮痛薬は、当業者によって容易に認識されよう。

５．４．治療投薬量
ヒトのＯＩＣまたはＯＢＤの治療に有効な化合物Ｉの量は、薬物動態データおよび薬理データから、多くの理論的解釈に基づいた計算−例えば、（ｉ）ＯＩＣにおけるヒト有効性試験での化合物Ｉの薬物動態データおよび薬理データと、末梢作用オピオイド受容体アンタゴニストであるアルビモパンでの薬物動態データおよび薬理データとの比較、または（ｉｉ）μ−オピオイド受容体に対する化合物ＩのＫ_ｉ以上の最大遊離血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）がもたらされるであろう化合物Ｉの用量に基づいた計算（実施例２において後述する）を用いて外挿した。多くの理論的解釈を用いて、ＣＮＳのμ−オピオイド受容体を拮抗することなく、したがって、オピオイド鎮痛を低減させることなく、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらすことなくＯＩＣまたはＯＢＤを治療するのに有効な化合物Ｉの全身用量は、およそ０．１ｍｇ／日であると算出され、ＱＤまたはＢＩＤのいずれかで投与する。上記のようにして薬物動態データおよび薬理データから外挿したＯＩＣまたはＯＢＤを治療するのに有効な化合物Ｉの量は、ＯＩＣを有する対象のフェーズＩ臨床試験において、およそ０．１ｍｇ／日であると確認された。

一部の特定の実施形態において、用量幅、すなわち、ＯＩＣまたはＯＢＤを治療するための化合物Ｉの計算値有効用量と、ＣＮＳでモルヒネの効果を逆転させるのに必要であると実験手法によって測定された平均有効用量との差の倍数は約２５〜約８３である。実施例２参照。したがって、ＯＩＣまたはＯＢＤを治療するのに必要とされるのは低用量である化合物Ｉが高度に末梢作用型であり、したがって、オピオイド鎮痛の障害または中枢性オピオイド離脱症状の誘起は起こりそうにないことがわかった。

平均的な体格のヒト男性（例えば、体重が約７０ｋｇ）において、ＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約１．５ｍｇの全身用量／日の範囲である。一部の特定の実施形態では、好適な有効投薬量は、約０．０２ｍｇ〜約１．２５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０３ｍｇ〜約１．０ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０４ｍｇ〜約０．７５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０５〜約０．５ｍｇの全身用量／日の範囲である。

一部の特定の実施形態では、好適な有効投薬量は、約０．１〜約１ｍｇの全身用量／日の範囲である。種々の実施形態において、好適な有効投薬量は、約０．１〜約０．７５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．１〜約０．５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．１〜約０．３５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．１〜約０．２５ｍｇの全身用量／日の範囲である。

種々の実施形態において、好適な有効投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０２ｍｇ〜約０．９ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０３ｍｇ〜約０．８ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０４ｍｇ〜約０．７ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０５ｍｇ〜約０．６ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０６ｍｇ〜約０．５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０７ｍｇ〜約０．４ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０８ｍｇ〜約０．３ｍｇの全身用量／日の範囲である。

さらに他の実施形態では、平均的な体格のヒト男性（例えば、体重が約７０ｋｇ）においてＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０６ｍｇ〜約０．２５ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０７ｍｇ〜約０．２ｍｇの全身用量／日、例えば約０．０８ｍｇ〜約０．１５ｍｇの全身用量／日の範囲である。

種々の実施形態において、平均的な体格のヒト男性（例えば、体重が約７０ｋｇ）においてＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は、約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０２ｍｇ〜約０．４５ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０３ｍｇ〜約０．４ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０４ｍｇ〜約０．３５ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０６ｍｇ〜約０．２５ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０７ｍｇ〜約０．２ｍｇの全身用量をＢＩＤ、例えば約０．０８ｍｇ〜約０．１５ｍｇの全身用量をＢＩＤの範囲である。

ＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一部の特定の実施形態では、好適な有効投薬量は、約０．０００３ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１７ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００４ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１４ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

種々の実施形態において、好適な有効投薬量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１４ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００３ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１３ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００４ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００６ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００９ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００９ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００７ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

さらに他の実施形態では、ＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００７ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０００９ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日ｍｇ〜約０．００２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

種々の実施形態において、ＯＩＣまたはＯＢＤあるいは本明細書に記載の他の病状を治療するための好適な有効投薬量は、約０．０００１５ｍｇ／ｋｇ〜約０．００７ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．０００３ｍｇ／ｋｇ〜約０．００６ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．０００４ｍｇ／ｋｇ〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．０００６ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．０００７ｍｇ／ｋｇ〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．０００９ｍｇ／ｋｇ〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００３ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００２ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの範囲である。

一部の特定の実施形態において、化合物Ｉは、その効果に対して敏感になっており、そのために、本明細書に記載の病状の治療における有効性のために必要とされる用量が低い対象に投与される。一部の実施形態において、該低有効用量は、約０．７５Ｋ_ｉである化合物Ｉの遊離血漿濃度をもたらす。他の実施形態では、該低有効用量は、約０．５Ｋ_ｉである遊離血漿濃度をもたらす。さらに他の実施形態では、該低有効用量は、約０．３３Ｋ_ｉである遊離血漿濃度をもたらす。さらに他の実施形態では、該低有効用量は、約０．７５Ｋ_ｂである化合物Ｉの遊離血漿濃度をもたらす。また他の実施形態では、該低有効用量は、約０．５Ｋ_ｂである遊離血漿濃度をもたらす。種々の実施形態において、該低有効用量は、約０．３３Ｋ_ｂである血漿濃度をもたらす。

本明細書に記載の病状の治療または予防に有効な化合物Ｉの量は、標準的な臨床手法によって決定され得ることは理解されよう。また、至適投薬量範囲の特定を補助するために、任意選択でインビトロおよび／またはインビボアッセイが使用され得る。また、使用される厳密な用量は、例えば、投与経路、製剤、病状の重症度および麻酔性鎮痛のレベルに依存し、医師の判断および／または各対象の状況に従って決定され得る。他の例では、とりわけ、治療対象の対象の体重および体調（例えば、肝機能および腎機能、基礎疾患の重症度）、治療対象の罹病状態、症状の重症度、投薬間隔の頻度、ならびに任意の有害な副作用の存在に応じて、必然的に変更が行われる。

一部の実施形態において、１日あたりの用量を単回用量として投与してもよいことは理解されよう。他の実施形態では、１日あたりの用量は分割用量で投与され得る。さらに他の実施形態では、化合物Ｉの用量は必要に応じて（ＰＲＮ）投与され得る。

一部の特定の実施形態において、化合物Ｉはオピオイド鎮痛薬の投与の前または後に投与される。他の実施形態では、化合物Ｉはオピオイド鎮痛薬の投与と同時に投与される。一部の実施形態では、化合物Ｉとオピオイド鎮痛薬は同じ投与経路（例えば、経口）によって投与され得る。他の実施形態では、化合物Ｉとオピオイド鎮痛薬は異なる投与経路によって投与される。化合物Ｉとオピオイド鎮痛薬が一緒に投与される一部の特定の実施形態では、オピオイド鎮痛薬と化合物Ｉは単一の投薬形態にて（例えば、カプセル剤、共製剤化錠剤または崩壊性舌下固形投薬形態にて）投与される。

６．実施例
実施例１：非臨床モデルにおける化合物Ｉの薬物動態および薬理学
ナルトレキソンと比較したＣＮＳにおける化合物Ｉの効力
ラットに刺激性ホルマリンと１０ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下注射した。鎮痛薬の量は、ラットがホルマリン注射部位を舐める、または該注射事象を気にする回数の減少によって決定した。ラットに、０．０２ｍｇ／ｋｇのナルトレキソン（皮下投与）または１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（経口投与）のいずれかを投与し、該化合物がモルヒネの鎮痛効果を逆転させる能力を調べた。ナルトレキソンは、ラットのＣＮＳにおけるモルヒネの効果の逆転において、化合物Ｉよりもおよそ１００倍大きい効力を有することがわかった（図１）。ナルトレキソンと化合物Ｉは、μ−オピオイド受容体に対して同等の親和性を有する。別の実験では、化合物Ｉがラットにおいて高い経口バイオアベイラビリティを有することが示されている。ホルマリン試験でのオピオイド受容体アンタゴニストによるモルヒネ誘発性鎮痛の逆転は、主に、中枢媒介性効果であると考えられる。この効力の相違は、化合物Ｉが、ナルトレキソンよりもＣＮＳ内への通過レベルが顕著に低いことを示唆する。

ＣＮＳおよび末梢系における化合物Ｉの効果
マウスに、１０μｇ／ｋｇのモルヒネの脳室内投与または１ｍｇ／ｋｇのモルヒネの皮下投与のいずれかを行った。モルヒネによって誘導される消化管（ＧＩ）通過の阻害を該化合物が逆転させる能力を調べるため、マウスにおいて、活性炭粉末の消化管通過の度合を化合物Ｉの非存在下、および種々の経口用量の化合物Ｉの存在下で測定した。ＣＮＳにモルヒネを直接投与したマウスにおいて、ＧＩ通過阻害を逆転させるのに必要な化合物Ｉの最小有効用量は約３．０ｍｇ／ｋｇの経口用量であると測定された（図２）。対照的に、モルヒネを全身性投与したマウスにおいて、ＧＩ通過阻害を逆転させるのに必要な化合物Ｉの有効用量は約０．１６ｍｇ／ｋｇの経口用量であると測定された。したがって、化合物Ｉは、ＧＩ通過の遅滞におけるモルヒネの中枢効果と比べ、ＧＩ通過の遅滞におけるモルヒネの末梢効果の逆転において約２０倍大きい効力を有した。これは、化合物Ｉが、ＣＮＳよりも末梢系のオピオイド受容体拮抗において約２０倍有効であったことを示唆する。

野生型およびＰ−糖タンパク質トランスポーターノックアウトマウスの血漿中および脳内の化合物Ｉの分配
野生型またはＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）ノックアウトマウスに、２．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉを静脈内投与した。マウスを致死させ、血中および脳内の化合物Ｉの量を標準的な手法を用いて解析した。この実験の結果により、野生型マウスの血漿中には脳内よりも１７倍多くの化合物Ｉが見られることが示された。さらに、化合物Ｉの血液脳関門通過は、Ｐ−ｇｐトランスポーターが欠損しているノックアウトマウスで７倍〜１９倍高かった。この実験の結果により、化合物ＩがＰ−ｇｐによって積極的にＣＮＳから排出され、ＣＮＳからの化合物Ｉの定常的排除がもたらされること、したがって、化合物Ｉはマウスにおいて有意に末梢作用することが示された。

実施例２：ヒトのＯＩＣまたはＯＢＤを治療するための化合物Ｉの計算値有効用量および中枢性鎮痛を障害しない、または中枢性オピオイド離脱症状をもたらさない充分な末梢作用の判定
上記の非臨床動物試験は、化合物Ｉがマウスとラットにおいて、ある程度の末梢作用を示すこと、さらに、化合物ＩがＣＮＳから排除される主な機構がわかり始めたこと、すなわち、化合物Ｉが流出トランスポーターＰ−ｇｐの基質であることを示す。しかしながら、重要な疑問は、このデータがヒトとの関連性を有するかどうか、およびヒトの病状を治療に対する化合物Ｉの治療有用性に対してどのような影響を有するのかである。

主な課題は、化合物Ｉがヒトにおいて充分に末梢作用し、その結果、中枢媒介性鎮痛が障害され得、不快で潜在的に危険な中枢性オピオイド禁断症状がもたらされ得るＣＮＳのオピオイド受容体拮抗と比べて、末梢系のオピオイド受容体の選択的拮抗に依存する病状、特にＯＩＣまたはＯＢＤの治療を行うことができるかどうかである。この課題に取り組むためには、以下のもの：（ｉ）ＣＮＳのオピオイド受容体拮抗をもたらす化合物Ｉの最小用量（「閾値用量」）、および（ｉｉ）末梢組織のオピオイド受容体に対してＯＩＣまたはＯＢＤの治療に有効であるのに充分なレベルの拮抗がもたらされると予測され得る化合物Ｉの用量を調べなければならなかった。

ＣＮＳのオピオイド受容体拮抗がもたらされる化合物Ｉの最小用量の計算
ＣＮＳのオピオイド受容体拮抗がもたらされる化合物Ｉの最小用量の決定は、単回用量および反復用量フェーズ１臨床試験で測定された中枢性オピオイド受容体拮抗の薬力学的マーカーに対する化合物Ｉの既報の効果、すなわち、モルヒネ誘発性縮瞳の逆転（瞳孔の直径に対する効果）ならびに副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびコルチゾールの増加を調べることにより直接的に取り組んだ。モルヒネ誘発性縮瞳の逆転の閾値と関連する化合物Ｉの実測値全身用量は１０ｍｇであった。同様に、ＡＣＴＨおよびコルチゾールの増加の閾値と関連する化合物Ｉの実測値全身用量は１０〜２５ｍｇであった。次いで、中枢性オピオイド受容体拮抗のための全身用量の控えめな推定値を、このような実測値閾値用量を半分ログ係数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ ｆａｃｔｏｒ）（すなわち、３倍）少なくすることにより調べた。したがって、ＣＮＳのオピオイド受容体の薬理学的関連拮抗と関連する化合物Ｉの最小用量は、控えめに見積もって約３ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であった。

ＯＩＣまたはＯＢＤの治療に有効であるのに充分な末梢組織のオピオイド受容体拮抗がもたらされると予測され得る化合物Ｉの用量の計算
ＯＩＣまたはＯＢＤの治療に対する化合物Ｉの有効用量を調べるためのアプローチはいくつかある。以下に４つの概要を示す。アプローチによるが、ＯＩＣまたはＯＢＤの治療に対する化合物Ｉの有効用量の計算において、いくつかの基本的仮定を行った：（ｉ）μ−オピオイド受容体は、化合物ＩがＯＩＣまたはＯＢＤの治療において有効性をもたらす主要標的であるが、他のオピオイド受容体も役割を果たし得る。（ｉｉ）末梢系における化合物Ｉの全身性存在（ＣＮＳには非存在）により、ＯＩＣまたはＯＢＤの治療において充分にロバストな有効性がもたらされる。したがって、計算は、考えられ得る腸組織での経表面または局所効果（これらも有効性に寄与している可能性はある）とは反対に全身性血漿濃度に基づいていた。（ｉｉｉ）化合物Ｉの薬物動態特性、特に経口バイオアベイラビリティは、健常志願者とＯＩＣまたはＯＢＤを有する患者で、ほぼ類似している。（ｉｖ）化合物Ｉの薬物動態パラメータ（特に、Ｃ_ｍａｘ、半減期（ｔ_１／２）および曲線下面積（ＡＵＣ）は、およそ１ｍｇから０．０５ｍｇの漸減用量範囲において継続的に用量比例的である。仮定（ｉｉｉ）と（ｉｖ）は、化合物Ｉが１ｍｇ〜１００ｍｇの用量範囲でヒトにおいて高度に一貫性のある用量比例的経口薬物動態を有することが示されたため、妥当であった。さらに、後続の実験では、化合物Ｉが、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量範囲でカニクイザルにおいて、およそ１００％の経口バイオアベイラビリティを有することが示された。

第１のアプローチは、高度末梢作用オピオイド受容体アンタゴニストであるアルビモパンの薬物動態データおよび薬理データの比較に基づいた計算であった。具体的には、化合物Ｉについて測定された薬物動態データおよび薬理データを、ＯＩＣまたはＯＢＤを有する患者の治療に関するフェーズ２有効性試験で測定されたアルビモパンの薬物動態データおよび薬理データと比較した。Ｗｅｂｓｔｅｒら（２００８）Ｐａｉｎ １３７：４２８−４４０。解決すべき疑問は、どのくらいの用量の化合物Ｉが、末梢系においてアルビモパンと同等の全身性μ−オピオイド受容体拮抗レベルをもたらし得るのかであった（これは、この２つの薬物のμ−オピオイド受容体に対する親和性（Ｋ_ｉ）、血漿中の薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ値によって評価）、および血漿タンパク質結合の程度の関数である）。アルビモパンと化合物ＩのＫ_ｉは、クローン化ヒトμ−オピオイド受容体を発現しているＣＨＯ細胞膜でのインビトロ受容体結合によって調べた。表１に示されるように、アルビモパンのμ−オピオイド受容体Ｋ_ｉは０．２７ｎＭであり、化合物Ｉのμ−オピオイド受容体Ｋ_ｉは０．３６ｎＭであった。フェーズ２臨床試験において、ＯＩＣまたはＯＢＤを患う患者に有効用量０．５ｍｇ ＢＩＤのアルビモパンを投与した後の平均遊離アルビモパンＣ_ｍａｘ血漿レベルは、およそ０．１ｎｇ／ｍｌであると測定された。１ｍｇの単回経口用量の化合物Ｉを健常対象に投与した後の平均遊離Ｃ_ｍａｘ血漿レベルは、１．１５ｎｇ／ｍｌであると測定された。この最初の計算では、遊離薬物は、ヒト血漿タンパク質結合の代理としてマウス血漿タンパク質結合を用いて推定した。後続の実験データにより、これらの値は実際に同等であることが確認された（表１参照）。

フェーズ１試験では化合物Ｉが、１〜１００ｍｇの用量範囲で用量と血漿Ｃ_ｍａｘと曲線下面積（ＡＵＣ）との間に、およそ直線関係を有することが示された。したがって、０．１ｎｇ／ｍｌ（すなわち、ＯＩＣまたはＯＢＤの治療に有効なアルビモパンの遊離血漿濃度）に相当するＣ_ｍａｘを得るのに必要とされる化合物Ｉの用量は、低用量に対する線形外挿によって、すなわち、用量と１ｍｇ未満の用量でのＣ_ｍａｘとの間に直線関係を仮定することによって推定することができる。このアプローチを使用すると、０．１ｎｇ／ｍｌの遊離薬物血漿Ｃ_ｍａｘを得るのに必要とされる化合物Ｉの用量は０．０８７ｍｇである。２つの化合物（表１）の相対Ｋ_ｉを計算に入れ、臨床的有効用量のアルビモパンと関連するものと薬理学的に同等レベルのμ−オピオイド受容体拮抗を得るのに必要とされる化合物Ｉの用量を求めた。単純な比例により、これは、驚くべきことに、化合物Ｉが、０．１２ｍｇという低用量でＯＩＣまたはＯＢＤを治療するのに有効であり得ることを示す。重要なことに、この用量は、中枢性オピオイド受容体の拮抗と関連する用量よりも２５倍〜８３倍低く、化合物Ｉは、高用量では中枢活性であるが、非常に低用量でもなお充分に末梢作用し、中枢性オピオイド鎮痛を障害することなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤが治療されることを明白に示す。

第２のアプローチは、μ−オピオイド受容体に対するアンタゴニストとしての化合物Ｉの効力（Ｋ_ｉ）に基づいた計算であった。この場合では、化合物Ｉの薬物動態データおよび薬理データを使用し、末梢系においてμ−オピオイド受容体に対するＫ_ｉに相当する全身性血漿遊離薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）（すなわち、ＣＨＯ細胞でのインビトロヒトμ−オピオイド受容体結合によって測定された０．３６ｎＭ−表１）がもたらされ得る該化合物の用量を調べた。上記に論考したように、１ｍｇ単回経口用量の化合物Ｉを健常対象に投与した後の平均遊離Ｃ_ｍａｘ血漿レベルは、１．１５ｎｇ／ｍｌまたは２．９８ｎＭであると測定された（化合物Ｉの分子量：３８６．４ｇ／ｍｏｌ）。用量と１ｍｇ未満の用量でのＣ_ｍａｘとの間に直線関係を仮定すると、０．３６ｎＭの遊離薬物を得るのに必要とされる化合物Ｉの用量は、驚くべきことに、低い全身用量０．１２ｍｇであると計算された。この場合も、この用量は、中枢性オピオイド受容体の拮抗と関連する用量よりも２５倍〜８３倍低く、同様に、化合物Ｉは、高用量では中枢活性であるが、非常に低用量でもなお充分に末梢作用し、中枢性オピオイド鎮痛を障害することなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤが治療されることを示す。

第３のアプローチは、低用量の化合物Ｉの薬物動態モデルを作製することであった。これは、用量と１ｍｇ用量の化合物Ｉの経時的な血漿の全パラメータとの間に直線関係を仮定し、それを低用量に外挿することにより行った。このモデルでは、０．１５ｍｇの化合物Ｉをヒトに投与後、該化合物の遊離血漿濃度は、約６時間の間（すなわち、有効性シグナルが生成されるのに充分な時間）で、μ−オピオイド受容体Ｋ_ｉ（０．３６ｎＭ）またはそれ以上になることが示される（図３）。この用量は、中枢性オピオイド受容体の拮抗と関連する用量よりも２０倍〜６７倍低く、この場合も、化合物Ｉは、高用量では中枢活性であるが、非常に低用量でも充分に末梢作用し、中枢性オピオイド鎮痛を障害することなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤが治療されることを示す（図４および図５）。

第４のアプローチは、アルビモパンの臨床薬物動態モデルを評価することであった。該モデルでは、μ−オピオイド受容体に対するＫ_ｉがおよそわずか０．３３である遊離薬物濃度への曝露期間が、ＯＩＣ患者において有効性がもたらされるのに充分であり得ることが示されている（図６）。薬物動態モデルおよび上記の仮定を使用すると、０．５ｍｇの用量の化合物Ｉにより、４時間より長く、すなわち、有効性シグナルがもたらされるのに充分な時間、０．３３以上のμ−オピオイド受容体Ｋ_ｉ（０．３６ｎＭ）の遊離血漿濃度がもたらされ得る。この用量は、中枢性オピオイド受容体の拮抗と関連する用量よりも６０倍〜２００倍低く、この場合も、化合物Ｉは、高用量では中枢活性であるが、なお充分に末梢作用し、中枢性オピオイド鎮痛を障害することなく、または中枢性オピオイド離脱症状を誘起することなくＯＩＣまたはＯＢＤが治療されることを示す。

１〜３ｍｇの用量では、化合物Ｉは、ヒトにおいておよそ１２時間の実測値血漿半減期を有する。反復投与レジメンでは、ある程度の薬物蓄積の可能性がある場合、ＯＩＣまたはＯＢＤの治療に対する有効性と関連する用量は、上記で計算された用量よりも明らかに少なくされ得る（すなわち、０．０１〜０．０２ｍｇ程度の低い全身用量をＱＤまたはＢＩＤ（体重およそ７０ｋｇのヒト男性の場合））。

実施例３：化合物Ｉを用いて行われたフェーズＩ反復投与漸増用量臨床試験；予備試験結果
フェーズＩ反復投与漸増用量臨床試験の目的は、持続的な非癌性疼痛に対する慢性オピオイド療法の結果、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）を有する対象に対して１日２回（ＢＩＤ）投与された反復投与漸増用量の化合物Ｉの安全性、耐容性、薬物動態、および臨床効果を評価することであった。試験の第１の部は無作為二重盲検プラセボ対照比較反復投与漸増用量試験とし、試験中、対象に４つの経口用量の試験薬物適用を２日間にわたって行い、この間、試験施設に拘束した。各々０．１０ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．５０ｍｇおよび０．７５ｍｇ ＢＩＤの用量コホートに４例の対象を含め、無作為化は、プラセボ治療（ｎ＝１）に対して化合物Ｉ治療（ｎ＝３）の３：１比で不均衡とした。０．７５ｍｇ ＢＩＤコホートには２例の対象しか含めなかった。臨床効果の評価には以下の測定値を含め、これらを、試験薬物適用の初回投与の直後から開始して３日目に退院するまで評価した：（ｉ）初回投与の試験薬物適用後、最初の便通までの時間、（ｉｉ）便通の回数、ならびに（ｉｉｉ）便通快適スコア、便の重量および便の粘稠度（対象が試験施設に拘束されている間に起こった各便通は、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃａｌｅによって測定した）。

薬物動態学的解析のため、各対象から、１日目の初回投与の試験薬物適用（時間０）のおよそ１時間前、ならびに初回投与の試験薬物適用後の以下：１５分、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間の各時点で血液試料を採取した。図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃは、初回投与後、１２時間の投薬期間にわたって得られた、試験した５つの各用量（０．１０ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．５０ｍｇおよび０．７５ｍｇ ＢＩＤ）での化合物Ｉの血漿レベルを示す。図７Ａに示されるように、すべての用量で、化合物ＩのＭＯＲ Ｋ_ｉ［Ｋ_ｉ（ＭＯＲ）＝０．３６ｎＭ］（これは、点線で示している）より上の血漿濃度が示された。最小用量（０．１ｍｇ）でのみ、濃度は、この初回投与の１２時間後の投薬期間の終了前にＭＯＲ Ｋ_ｉ未満に低下した。この用量であっても、濃度は、ほぼ９時間、ＭＯＲ Ｋ_ｉよりも上であった（図７Ｃ参照）。予備試験データは、０．１０ｍｇおよび０．２５ｍｇの用量は耐容性が良好であり、所望の薬理学的効果がもたらされたことを示す。

本出願において挙げた刊行物、特許、特許出願および他の文献はすべて、引用によりその全体があらゆる目的のために、個々の各刊行物、特許、特許出願または他の文献が引用によりあらゆる目的のために組み込まれて個々に示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。

種々の具体的な実施形態を例示し、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ得ることは認識されよう。

Claims (4)

1. 式（I）
   

   

   
   の化合物または薬学的に許容され得る塩を含む、オピオイド誘発性便秘の治療のための医薬組成物であって、式（I）の該化合物が、０．１ ｍｇ／日から０．５ ｍｇ／日の範囲の総量で、１日２回経口投与される前記医薬組成物。
2. 前記式（I）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、０．５ ｍｇ／日の量で対象に投与される請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記式（I）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、０．２５ ｍｇ／投与の量で１日２回、対象に投与される請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 対象が、同時にオピオイド鎮痛薬を投与される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

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