JP5781681B1 - 焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を含有する液体を、当該凝集体を高せん断力の撹拌装置で撹拌して当該凝集体を湿式解砕する解砕工程を有する、平均粒径が9000nm以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の製造方法である。
本発明(2)は、
X線回折法(XRD)により測定された、前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物のピークの半値幅Aと、前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子凝集体の半値幅Bと、において、A/Bが0.9以上である、前記発明(1)の製造方法である。
本発明(3)は、
前記撹拌が、前記焼成ハイドロキシアパタイト凝集体に対して複数の方向からせん断力を加える方法である、前記発明(1)又は(2)の製造方法である。
本発明(4)は、
前記撹拌装置が、遊星回転ミル、湿式ジェットミル又は高速ホモジナイザーのいずれかである、前記発明(1)〜(3)のいずれかの製造方法である。
本発明(5)は、
前記撹拌装置が、遊星回転ミルである、前記発明(1)〜(4)のいずれかの製造方法である。
(1)皮下注射用剤の組成
(2)皮下注射用剤の製造方法
(3)皮下注射用剤の作用
(4)皮下注射用剤の使用方法
(5)皮下注射用剤の物性
以下、本実施形態に係る皮下注射用剤の成分及びその配合量に関して詳述する。
本実施形態に係る皮下注射用剤は、ハイドロキシアパタイト粒子とハイドロゲルとを含み、更にその他の成分を含んでいてもよい。尚、ハイドロキシアパタイト粒子凝集体は、ハイドロキシアパタイト粒子の凝集体である。
先ず、本実施形態に係るハイドロキシアパタイト(水酸化燐灰石)粒子に関し、組成、機能及び特性、入手方法、焼成、粒径に関して説明する。尚、ここで示すハイドロキシアパタイト粒子の物性(特に粒径)は、皮下注射用剤中に含まれるハイドロキシアパタイト粒子の物性を示すものである(皮下注射用剤中に含まれるハイドロキシアパタイト粒子の物性と、皮下注射用剤の構成原料であるハイドロキシアパタイト粒子の物性とは、製造段階による形態変化等が生じる場合もあるため、必ずしも同一とは限らない)。
ハイドロキシアパタイト(HAp:Hydroxyapatite)は、化学式Ca10(PO4)6(OH)2で示される塩基性リン酸カルシウムで、天然には歯や骨の主成分として、また鉱石として存在する。
ハイドロキシアパタイト粒子は、高い生体親和性を示す。特に皮下注射用剤として使用した場合には、ナノ粒子としてフィラー中に存在するハイドロキシアパタイト粒子が、繊維芽細胞を刺激することでコラーゲン産生を増進する。また、マイクロ粒子としてフィラー中に存在するハイドロキシアパタイト粒子は、スペーサーとして物理的に機能する。
本実施形態に係るハイドロキシアパタイト粒子としては、焼成ハイドロキシアパタイト粒子(以下、特に断らない限り、「ハイドロキシアパタイト粒子」とある場合には、「焼成ハイドロキシアパタイト粒子」を意味する。)を用いる。ハイドロキシアパタイト粒子を焼成(例えば、800℃で1時間)することにより、粒子の結晶性が高くなり、且つ複数の一次粒子の凝集体が熱により融着して、より強固で安定な粒子となる。特に、分散焼成法により焼成することが好適であり、融着防止剤を用いて焼成することにより凝集しにくくかつ結晶性の高いアパタイトナノ粒子を得ることができる。このように、本発明でいう「ハイドロキシアパタイト粒子」とは、特に断らない限り、一次粒子サイズの焼成ハイドロキシアパタイト粒子のみならず、複数の一次粒子が融着した凝集体も含む概念である。
一般的なハイドロキシアパタイト粒子の製造方法としては、例えば溶液法(湿式法)が挙げられる。これは、中性若しくはアルカリ性の水溶液中でカルシウムイオンとリン酸イオンとを反応させることにより合成する方法であり、中和反応によるものや、カルシウム塩とリン酸塩を反応させるものがある。前述のように、融着防止剤共存下で焼成することにより凝集の少ない結晶性のアパタイト粒子を得る。
本実施形態に係るハイドロキシアパタイト粒子の粒径(平均粒径)は、15μm以下であり、好適には5μm以下であり、より好適には1μm以下であり、更に好適には100nm以下である。ハイドロキシアパタイト粒子の粒径をこのような範囲とすることで、繊維芽細胞を刺激してのコラーゲン産生増進作用を示す。また、このような範囲とすることで、生体内で異物として認識され難いサイズであることから、マクロファージの誘因が起き難いという作用を示す。ハイドロキシアパタイト粒子の粒径(平均粒径)の下限値は特に限定されないが、例えば10nm以上である。尚、ここで示すフィラー中のハイドロキシアパタイト粒子(凝集体を含む)の平均粒径は、顕微鏡により撮影した画像における各粒子(例えば、50個の粒子)の粒子経を測長し、その平均径により決定する。また、フィラーを水等に膨潤させてハイドロゲルを溶解させて、取り出したハイドロキシアパタイトの各粒子(例えば、50個の粒子)の粒子径を測長し、その平均径により決定することもできる。
ハイドロゲルは、剤に用いることができるものであれば、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースゲル(CMC)、ポリビニルアルコールゲル、ポリアクリル酸ソーダゲル{例えば、Carbopol(登録商標)等}が挙げられる。原料となるセルロースの安全性、安価であることなどから、カルボキシメチルセルロースゲルが好ましい。
カルボキシメチルセルロース(CMC)は、セルロースの水酸基にカルボキシメチル基が導入されたセルロースエーテルである。本形態において、CMCであれば特に限定されないが、CMCのナトリウム塩であるナトリウムカルボキシメチルセルロース(Na−CMC)が好ましい。
その他の成分としては、本形態の効果を阻害しない範囲内で、粘度調整剤(例えば、グリセリン等)や、分散剤(例えば、ポリアクリル酸等)等の公知の添加剤を適宜含んでいてもよい。
本実施形態に係る皮下注射用剤において、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率は、皮下注射用剤の全質量を基準として、1質量%以上であり、好適には15質量%以上であり、より好適には20質量%以上であり、更に好適には30質量%以上である。ハイドロキシアパタイト粒子の含有率をこのような範囲とすることにより、高い弾力を示すとともに、フィラーに配合されたアパタイト粒子の沈降による分離を防止できる。また、ハイドロキシアパタイト粒子の含有率が1質量%未満(特には、15質量%未満)であると、長期保管によるアパタイト粒子とゲルの分離が顕著となり得る。
次に、本実施形態に係る皮下注射用剤の製造方法を説明する。
解砕製造法は、前述のように、焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含む組成物の製造方法において、特定の解砕工程を有する方法である。次に、解砕製造法の詳細を、原料、工程、製造物の順に説明する。
先ず、解砕製造法に用いられる原料としては、焼成ハイドロキシアパタイト凝集体と、当該焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を分散させる液体と、を含む。当該液体には、焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を解砕するためのビーズと、を含んでもよい。尚、焼成ハイドロキシアパタイト凝集体において、組成、機能及び特性、焼成、入手方法等に関しては、前述の通りであるため省略する。
次に、解砕製造法における具体的な製造工程は、原液調製工程と、解砕工程とを含む。
先ず、液体中に、焼成ハイドロキシアパタイト凝集体と、必要に応じて、その他の原料{解砕工程としてビーズを使用する場合はビーズや、その他の添加剤(例えば、分散剤や粘度調整剤等)}を配合し、原液を調製する。
次に、凝集体に高せん断力を加える方法で原液を撹拌して当該焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を湿式解砕する。凝集体を含む原液に高せん断力を加えるための方法としては、複数の方向から焼成ハイドロキシアパタイト凝集体に対してせん断力を加える方法が好適である。尚、ここでいう「凝集体に複数の方向からせん断力を加える」とは、一般的なミル等において生じる、凝集体に与えられる装置内部での複雑な応力を示すものではなく、液全体の系を見た際に、複数の異なる応力(異なる方向からの応力)を加えることが可能な装置を示す。より具体的には、凝集体に高せん断力を加えるための撹拌装置としては、例えば、湿式ジェットミル、遊星回転ミル、高速ホモジナイザーなどがあるが、遊星回転ミルを用いることが特に好適である。
解砕方法が遊星回転ミルである場合、前記解砕工程にて得られた組成物から、ビーズを除去する。ビーズを除去する場合、適宜ビーズを摘出すればよいが、ビーズ径よりも小さい目の笊等でろ過することもできる。更に、遠心分離によってビーズの除去を行うことも可能である。
解砕製造法により、平均粒径が9000nm以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子を含む組成物が得られる。更には、解砕製造法によれば、この焼成ハイドロキシアパタイト粒子は、解砕前後で結晶性の変化が小さく、結晶の破壊が抑制されている。つまり、解砕製造法によって、大粒径の焼成ハイドロキシアパタイト凝集体含有組成物から小粒径且つ結晶性の高い焼成ハイドロキシアパタイト含有組成物を容易に得ることができる。
本実施形態に係る皮下注射用剤を皮下注入後、まず、ハイドロゲルが吸収分解される。本形態に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子は粒径が小さいために、焼成ハイドロキシアパタイト粒子が放出される。そして、焼成ハイドロキシアパタイト粒子による繊維芽細胞刺激によってコラーゲン産生が増進される。前述のように、生体内にて異物として認識され難いサイズであることから、マクロファージの誘因が起き難いという作用を示し、結晶性が高いことから、生体内で長期間生体活性を維持することができる。その結果、コラーゲンリッチ組織が皮下に残存する。
本実施形態に係る皮下注射用剤の使用方法は、何ら限定されるものではないが、一般的な注射器のシリンジに充填した後、皮下用の注射において使用することができる。特に、0.20mm以下の内径を有する中空針を有する注射器用の注射用剤とすることができる。ここで、本実施形態に係る皮下注射用剤の具体的な使用方法として、本実施形態に係る皮下注射用剤を含有する注射器の好適な製造方法及び本実施形態に係る皮下注射用剤の適用方法に関して説明する。尚、これらはあくまで一例であり、本実施形態に係る皮下注射用剤の使用方法はこれらには何ら限定されない。
本実施形態に係る皮下注射用剤を含有する注射器の製造方法は、脱泡工程を含むことを特徴とする方法である。以下各々の工程に関して説明する。
まず、本実施形態に係る皮下注射用剤は、脱泡工程によって、皮下注射用剤に含まれるエアが除去される。本形態に係る皮下注射用剤の特性から、遠心分離機にかける方法が皮下注射用剤の脱泡工程として好適であり、減圧下で遠心分離機にかける方法が最も好適である。より具体的には、カルボキシメチルセルロース(CMC)ゲルを主成分とする等、チクソトロピー性を有するフィラーを用いる場合、遠心分離によってフィラーにせん断力が加えられることで、フィラーを低粘度化させ、脱泡効率を上昇させることが可能となる。更に減圧下で遠心分離を行うことにより、当該脱泡原理と合わせ、脱泡効率を更に上昇させることが可能となる。
・レシピ01 高粘度標準脱泡
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・レシピ02 金属系フィラー脱泡
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・レシピ03 セラミック系フィラー脱泡
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1.3KPa 5/5 60sec
次に、脱泡工程後の皮下注射用剤をシリンジに充填し、本実施形態に係る注射器とする。
更に、本実施形態に係る皮下注射用剤は、必要に応じて、殺菌・滅菌を行ってもよい。殺菌・滅菌方法としては、例えば、高圧蒸気滅菌が挙げられる。
本実施形態に係る皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器の適用方法としては、従来の皮下注射用剤及び皮下注射用剤を含有する注射器等と同様であり、特に限定されない。
本実施形態に係る皮下注射用剤によれば、カルボキシメチルセルロースゲルを主成分として、平均粒径が15μm以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子を用いることで、前記剤の全質量を基準として、1〜60質量%以上の焼成ハイドロキシアパタイト粒子を配合しても、内径0.20mm以下であるような細い注射針においても使用可能となる。内径0.20mmとは、内径が大きい注射針30Gに相当する。本実施形態に係る皮下注射用剤は、内径が大きい注射針32G(内径0.18mm)以下の細い注射針や、通常の注射針30G(内径0.14mm)以下の細い注射針においても使用可能であり、通常の注射針32G(内径0.12mm)以下の細い注射針においても使用可能である。
本実施形態に係る皮下注射用剤は、発明の効果をより高めるために、36−37℃(体温)におけるチクソトロピー指数が、0.1〜0.5であることが好適であり、0.1〜0.3であることがより好適である。チクソトロピー指数は、下記射出特性によって測定された数値である。
シリンジに充填したフィラーの針からの射出特性を評価する方法を述べる。射出特性の評価方法には、本形態に係る流動性定量評価装置を用いる。この流動性定量評価装置によって、簡易に射出特性を評価することができる。
<実施例1>
20ccの分散液調製用セラミックス製容器に5.0gの12mmφのメノウビーズ(修正モース硬度8)と1.0gの焼成ハイドロキシアパタイト凝集体(ソフセラ社製、平均一次粒径40nm)と8.9gの脱イオン水を投入し、さらに、分散剤として0.1gのポリアクリル酸ナトリウムを加え、原料分散液を調製した。
次いで、上記分散液を、遊星回転ミルにて、公転800rpm、自転1600rpmの条件で2時間処理した後、ビーズを取り出し、実施例1に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物を得た。
原料分散液を表1に示す配合とした以外は、実施例1と同様に、実施例2〜6に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物を得た。
分散液を、ボールミル(アサヒ理化製作所社製小型ボールミル)にて、500rpmの条件で2時間処理した以外は、実施例1と同様に、比較例1に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物を得た。
分散液を、撹拌モーター(アズワン社製)にて、1000rpmの条件で2時間プロペラ撹拌した以外は、実施例1と同様に、比較例2に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物を得た。
分散液を、(KAIJO社製SonoCleaner 50D)にて、2時間超音波処理した以外は、実施例1と同様に、比較例3に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物を得た。
実施例1〜6及び比較例1〜3に係る焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物に関して、焼成ハイドロキシアパタイト粒子の粒径及び結晶性の観点から評価を行った。その結果を表1に示す。粒径に関しては、前述の方法で測定を行い、結晶性に関しては、以下の条件にて評価した。評価結果を表1に示す。
<結晶性評価>
Mini Flex/HCM(リガク社)を用いて、X線:Cukα、出力:30kV/15mA、測定範囲:2θ=10°〜90°、スキャン速度:1.0°/min、サンプリング幅:0.01°の条件にて測定を行い、2θ=32°付近(300)面のピークの半値幅を測定する。前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物のピークの半値幅Aと、前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子凝集体の半値幅Bと、において、A/Bが0.95以上のものを○、A/Bが0.9以上のものを△と評価した。
Claims (1)
- 焼成ハイドロキシアパタイト凝集体を含有する液体と、ビーズとを、当該凝集体を複数の方向からせん断力を加える撹拌装置で撹拌して当該凝集体を、乾式解砕することなく、湿式解砕する解砕工程を有する平均粒径が9000nm以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の製造方法であって、
前記撹拌装置が、遊星回転ミルであり、
X線回折法(XRD)により測定された、前記焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の2θ=32°付近(300)面のピークの半値幅Aと、前記焼成ハイドロキシアパタイト凝集体の2θ=32°付近(300)面のピークの半値幅Bと、において、Bが0.8以下であり、B/Aが0.9以上であることを特徴とする、平均粒径が9000nm以下の焼成ハイドロキシアパタイト粒子組成物の製造方法。
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