JP5778279B2 - 抗vegf抗体とのアフコシル化cd20抗体の併用療法 - Google Patents
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Description
モノクローナル抗体の細胞媒介性エフェクター機能は、Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180及び米国特許第6602684号に記載されているように、そのオリゴ糖成分を操作することによって亢進せしめることができる。癌免疫療法において最もよく使用される抗体であるIgG1型抗体は、保存されたN結合型グリコシル化部位を各CH2ドメインのAsn297に有する糖タンパク質である。Asn297に結合した2つの複合型二分岐オリゴ糖は、CH2ドメイン間に埋もれて、ポリペプチド主鎖との広範囲の接触面を形成し、その存在は、抗体が抗体依存性細胞傷害性(ADCC)のようなエフェクター機能を媒介するために必須である(Lifely, M.R.等, Glycobiology 5 (1995) 813-822;Jefferis, R.等, Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76;Wright, A.及びMorrison, S.L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32)。Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180及び国際公開第99/154342号は、2つに分岐したオリゴ糖の形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(「GnTIII」)のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における過剰発現が、抗体のインビトロでのADCC活性を有意に増大せしめることを示した。N297炭水化物の組成の改変又はその除去もまたFcγR及びC1qへの結合、Fcへの結合に影響を及ぼす(Umana, P.等, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180;Davies, J.等, Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294;Mimura, Y.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 45539-45547;Radaev, S.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 16478-16483;Shields, R.L.等, J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604;Shields, R.L.等, J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740;Simmons, L.C.等, J. Immunol. Methods 263 (2002) 133-147)。
CD20分子(ヒトBリンパ球限定分化抗原又はBp35とも称される)は、広く開示されているプレB細胞及び成熟Bリンパ球上に位置する疎水性膜貫通タンパク質である(Valentine, M.A.等, J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287;及びEinfeld, D.A.等, EMBO J. 7 (1988) 711-717;Tedder, T.F.等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212;Stamenkovic, I.等, J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-1980;Tedder, T.F.等, J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568)。CD20は、90%を越えるB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)で発現している(Anderson, K.C.等, Blood 63 (1984) 1424-1433)が、造血幹細胞、プロB細胞、正常形質細胞、又は他の正常組織には見いだせない(Tedder, T.F.等, J, Immunol. 135(1985) 973- 979)。
ヒト血管内皮増殖因子(VEGF/VEGF−A)は、例えばLeung, D.W.等, Science 246 (1989) 1306-1309; Keck, P.J.等, Science 246 (1989) 1309-1312及びConnolly, D.T.等, J. Biol. Chem. 264 (1989) 20017-20024に記載されている。VEGFは、正常及び異常な血管新生、及び腫瘍や眼病に関連する新血管新生の調節に関与している(Ferrara, N., 及び Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25;Berkman, R.A.等, J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159;Brown, L.F.等, Human Pathol. 26 (1995) 86-91;Brown, L.F.等, Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735;Mattern, J.等, Brit. J. Cancer. 73 (1996) 931-934;及びDvorak, H.等, Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039)。VEGFは数種の供給源から単離されているホモ二量体糖タンパク質である。VEGFは内皮細胞に対して高度に特異的な***促進活性を示す。VEGFは胎児脈管形成期における新規の血管形成と成人期の血管形成において、重要な調節機能を有する(Carmeliet, P.等, Nature, 380 (1996) 435-439;Ferrara, N.等, Nature, 380 (1996) 439-442;Ferrara, N.及びDavis-Smyth, T., Endocrine Rev., 18 (1997) 4-25)。VEGFが担っている役割の重要性は、単一のVEGF対立遺伝子の不活性化が脈管構造の発達の失敗による胚性致死に至ることを示した研究で証明されている(Carmeliet, P.等, Nature 380 (1996) 435-439;Ferrara, N.等, Nature 380 (1996) 439-442)。さらに、VEGFは単球への強力な走化性因子活性を有し、内皮細胞においてプラスミノーゲンアクチベーター及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビターを誘導可能であり、さらに毛細血管透過性も誘導可能である。後者の活性により、しばしば血管透過性因子(VPF)とも称される。VEGFの単離及び特性は概説されている;Ferrara, N.等, J. Cellular Biochem. 47 (1991) 211-218及びConnolly, J. Cellular Biochem. 47 (1991) 219-223を参照のこと。単一の VEGF遺伝子の選択的mRNAスプライシングにより、VEGFの5つのアイソフォームが生じる。
1)該アッセイは、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)該アッセイは、エフェクター細胞として、無作為に選択された健常なドナーの血液から単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用する;
3)該アッセイは、次のプロトコルに従って実施される:
i)標準的な密度遠心分離手順を使用してPBMCを単離し、5×106細胞/mlの濃度でRPMI細胞培養培地に懸濁させる;
ii)標準的な組織培養法により標的細胞を増殖させ、生存率が90%以上の対数増殖期に回収し、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、105細胞/mlの密度で細胞培養培地に再懸濁させる;
iii)上記100マイクロリットルの最終的な標的細胞懸濁物を96ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を細胞培養培地で4000ng/mから0.04ng/mlに連続希釈し、50マイクロリットルの得られた抗体溶液を96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に添加し、上記の全濃度範囲をカバーする様々な抗体濃度で3回試験する;
v)最大放出(MR)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルの非イオン性洗浄剤(Nonidet, Sigma, St. Louis)の2%(VN)水溶液を添加する;
vi)自然放出(SR)コントロールに対して、標識された標的細胞を含むプレート中の更なる3つのウェルに、抗体溶液(上記のiv項)に代えて、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を添加する;
vii)ついで、96ウェルマイクロタイタープレートを50×gで1分間遠心分離し、1時間4℃でインキュベートする;
viii)エフェクター:標的細胞の比率が25:1となるように各ウェルに50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記のi項)を添加して、該プレートを37℃、5%CO2のインキュベーター中に4時間配する;
ix)各ウェルから無細胞の上清を回収し、ガンマカウンターを使用して、実験的に放出された放射能(ER)を定量する;
x)特定の細胞溶解の割合を、各抗体濃度について、式(ER−MR)/(MR−SR)×100に従って計算する。ここで、ERは、各抗体濃度で定量(上記のix項)された平均放射能であり、MRは、MRコントロール(上記のv項)において定量(上記のix項)された平均放射能であり、SRは、SRコントロール(上記のvi項)において定量(上記のix項)された平均放射能である;
4)「増加したADCC」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の増加、及び/又は上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特定の細胞溶解の最大割合の半分を達成するのに必要な抗体濃度の減少の何れかとして定義される。ADCCの増加は、上記アッセイで測定され、当業者に知られている同じ標準的な生産、精製、製剤化及び保存法を使用して同じ種類の宿主細胞により産生された同じ抗体により媒介されるものであるが、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞により産生されたものではないADCCと比較したものである。
薬学的組成物は、この発明に係る抗CD20抗体及び/又は抗VEGF抗体を、薬学的に許容可能な無機又は有機担体とプロセシングすることによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常は担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切な担体は例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬に対して適切な担体は例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
配列番号1:マウスモノクローナル抗CD20抗体B−Ly1の重鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号2:マウスモノクローナル抗CD20抗体B−Ly1の軽鎖の可変領域(VL)のアミノ酸配列。
配列番号3−19:ヒト化B−Ly1抗体(B−HH2からB−HH9、B−HL8、及びB−HL10からB−HL17)の重鎖の可変領域(VH)のアミノ酸配列。
配列番号20:ヒト化B−Ly1抗体B−KV1の軽鎖の可変領域(VL)のアミノ酸配列。
マウス異種移植における抗VEGF抗体とのアフコシル化抗CD20抗体の併用治療の抗腫瘍活性
試験剤
アフコシル化抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GE(=ヒト化B−Ly1、糖操作B−HH6−B−KV1、=GA101;国際公開第2005/044859号及び国際公開第2007/031875号を参照)及びB20−4.1は、GlycArt, Schlieren, Switzerlandから提供された。抗体バッファーは、ヒスチジン、トレハロース及びポリソルベート20を含んでいた。抗体溶液は先の注入のために原液からPBSで適宜希釈した。
5−6週齢の16−20g体重の雌のCB17 SCIDべージュマウスを、Charles River(L'Arbresle, France)から得た。処置前に我々の特定病原体除去(SPF)動物ケアにおいて7日間観察した。
マトリゲル(50:50、BD Biosciences, France)を含む100μlのPBSに1千万(107)のSU−DHL−4腫瘍細胞が入ったものを、52匹のメスのSCIDベージュマウスの右脇腹に皮下(SC)注射した。
動物の体重測定、腫瘍体積、臨床的及び死亡率の記録、及び薬剤処置管理を含む、全ての研究データを、Vivo Manager(登録商標)ソフトウェア(Biosystemes, Dijon, France)を使用して管理した。
腫瘍が172±95mm3の平均体積に達した時に、52の腫瘍担持ヌードマウスのうちの40匹を、10匹のマウスの4グループに分配した。処置スケジュールを以下のように選択した:
グループ1のマウスは、4連続週、ビヒクルのIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
グループ2のマウスは、4連続週、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GEのIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
グループ3のマウスは、4連続週、10mg/kg/注射で、B20−4.1のIVボーラス注射を、週に1回受容した(Q7D×4)。
グループ4のマウスは、3mg/kg/注射で、抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GEのIVボーラス注射を週に1回(Q7D×4)、10mg/kg/注射で、B20−4.1のIVボーラス注射を週に1回(Q7D×4)、併用して受容した。
抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GE(=ヒト化B−Ly1、糖操作B−HH6−B−KV1、=GA101)単独と、B20−4.1との併用による抗腫瘍効果を調査した。単一薬剤として注射されたB20−4.1を、参照化合物として使用した。単一薬剤として、準最適量3mg/kgの抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GE、又は10mg/kgのB20−4.1では、中程度の腫瘍増殖阻害となった。抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GEとB20−4.1の併用処置で、いずれかの薬剤単独と比較して、インビボでの抗腫瘍活性が改善した。3mg/kgの抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GEと10mg/kgのB20−4.1で治療されたグループの9人の被験者には、腫瘍がなかった。単一薬剤グループよりも、併用治療グループの方が、腫瘍増殖が一貫してゆっくりであった。併用治療グループにおける著しい抗腫瘍活性のために、腫瘍増殖遅延及び腫瘍倍化時間の算出はできなかった。腫瘍細胞注入の46日後、ビヒクルグループと比較した治療グループのT/C(%)値は、抗CD20抗体B−HH6−B−KV1 GE、B20−4.1それぞれ、及び双方の併用で、51、33及び4であった。
Claims (11)
- 抗VEGF抗体と併用される癌治療医薬の製造のための、アフコシル化抗CD20抗体の使用であって、
ここで、上記VEGF抗体が、ベバシズマブ又はB20シリーズ抗体であって、上記アフコシル化抗CD20抗体は、GA101抗体である、使用。 - 上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 上記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)であることを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- 一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学療法又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進する化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項1から3の何れか一項に記載の使用。
- GA101抗体、及びベバシズマブ又はB20シリーズ抗体を含有する癌治療のための組成物。
- 抗VEGF抗体と併用して癌の治療に使用するための、アフコシル化抗CD20抗体を含む医薬であって、
ここで、上記VEGF抗体が、ベバシズマブ又はB20シリーズ抗体であって、上記アフコシル化抗CD20抗体は、GA101抗体である、医薬。 - アフコシル化抗CD20抗体と併用して癌の治療に使用するための、抗VEGF抗体を含む医薬であって、
ここで、上記アフコシル化抗CD20抗体は、GA101抗体であって、上記抗VEGF抗体が、ベバシズマブ又はB20シリーズ抗体である、医薬。 - 癌の治療に使用するための、抗VEGF抗体とアフコシル化抗CD20抗体との組み合わせを含む医薬であって、
ここで、上記治療が、上記抗VEGF抗体と上記アフコシル化抗CD20抗体との同時または逐次的投与によることを含み、
ここで、上記抗VEGF抗体が、ベバシズマブ又はB20シリーズ抗体であって、上記アフコシル化抗CD20抗体は、GA101抗体である、医薬。 - 上記癌がCD20発現癌であることを特徴とする請求項6から8の何れか一項に記載の医薬。
- 上記CD20発現癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)であることを特徴とする請求項6から9の何れか一項に記載の医薬。
- 一又は複数の更なる他の細胞傷害、化学療法又は抗癌剤、又は該薬剤の効果を亢進する化合物又は電離放射線が投与されることを特徴とする請求項6から10の何れか一項に記載の医薬。
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