JP5774607B2 - 体外治療による毒性因子の除去 - Google Patents
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Description
除去するのに用いることができる。一側面では、前記媒体中の間隙流路の大きさは媒体表面積の量及び媒体表面における結合部位の濃度と釣り合いが取れており、十分な吸着能を提供すると同時にこの媒体中を血液が比較的高流速で流れることも可能にしている。
本発明の第一の側面は、固体基体(例えばヘパリンでコーティングした基体)に血液を接触させることにより、哺乳類の血液などの血液から、病原体及び/又は毒素を除去する方法を提供する。
a)炭疽菌について
防御抗原(PA)、
浮腫因子(EF)、
致死因子(LF)、
ポリグルタミン酸カプセル、
アンスラリシン(Anthralysin)O(AnlO)、
アンスラリシン(Anthralysin)B(AnlB)、
致死性毒素(LT)
を含む、3種類のタンパク質で構成される毒素(炭疽菌毒素)
b)黄色ブドウ球菌について
α−毒素
β−毒素
c)緑膿菌について
LasA
体外血液循環に特有の流速では、安全に操作するために、比較的速い流速が可能になるように吸着「床」を設計する必要がある。
本発明では、形及び組成が多様な材料を基体として用いることができる。好適な基体はどれも広い表面積を提供し、(主に)強制対流輸送により、吸着質のそれらが吸着する吸着部位への移動を促進する。媒体は通常、媒体が血流中に流れ出ないように(媒体漏出とも呼ばれている)、かつ、血液が本質的に全媒体表面を通過できるように、媒体を保持するように設計されたカラムのような容器中に充填されて提供される。吸着媒体を作成するための有用な基体としては、無孔の硬質ビーズ若しくは粒子、微粒子、網状の発泡体、硬質モノリシック床(例えば焼結ビーズ又は粒子から成形した)、織布又は不織布で充填したカラム、糸又は固体若しくは中空で緻密な(微多孔質ではない)単繊維で充填したカラム、平坦なフィルム若しくは緻密な膜から形成した螺旋状のカートリッジ、あるいはビーズと布を組み合わせたカートリッジのような媒体の併用が挙げられる。本発明での使用に好適な基体は例えば、最初は微多孔質であるが、表面の加工過程の際に本質的に無孔になる基体でもよい。
本発明のカラム型の吸着/ろ過床は、血液又は血清に対する高表面積を提示し、同時に大幅な圧力損失と高剪断力を防止する、マクロ多孔質構造をもつ。大幅な圧力損失は溶血による血液損傷の可能性に加えて、圧力損失に応答して自動的に停止する装置を備えた体外回路を停止させる可能性があるため避けなくてはならない。
有用な基体の1つは、固体のビーズ又は粒子の形態である。遭遇する流速による変形/圧縮に耐える十分な剛性をもつ材料から「ビーズ」を作成することができる。変形に耐える力は、自由体積を維持し、それに続く充填床「接触器」の圧力損失を低くするために必要である。基体のバルクには実質的に細孔がないため、吸着質が吸着の前に細孔中に拡散する必要がない。本発明の吸着部位は主に媒体表面にあるため、主に強制対流輸送によって表面に送達される血液中の吸着質が到達しやすい位置にある。好適な基体は、その表面が完全に平坦である必要はない。というのは、凹凸は、例えばヘパリンを共有結合又はイオン結合によって、結合部位として接着させるための表面積の望ましい増加を生じるからである。一方、吸着質が結合部位に結合する前に細孔中に拡散する必要性を排除するために、分子大の内部細孔の大部分を避ける。
2.2.基体に適した他の形状
網状の発泡体は連通気泡構造をもち、例えば、ポリウレタン及びポリエチレンから製造することができる。製造方法を制御することにより、細孔径を制御することができる。通常、網状の発泡体は1インチ当たり3〜100個の細孔をもつことができ、表面積は最大66cm2/cm3になる可能性がある。
本発明の吸着媒体は、固体基体の表面に共有結合したヘパリンを含む場合がある。Wendel及びZiemerの総説に記載された方法のような、それ自体が既知の様々な方法を用いてヘパリンを所望の基体に結合させることができる(H.P Wendeland G. Ziemer, European Journal of Cardio-thoracic Surgery 16 (1999) 342-350)。一態様ではヘパリンを、末端共有結合で固体基体に結合させる。この方法では、血流に入る可能性があるヘパリンの基体表面からの放出が低減又は排除されるため、デバイスの安全性が高まる。ヘパリンの血液による又は血液への「漏出」により、出血及びヘパリン誘導性血小板減少症のリスクが高まるため、これを避けなければならない。
基体1グラム当たりのヘパリンの量は変えてもよい。ビーズを用いる場合、ビーズ1グラム当たりのヘパリンの量は、用いる層の数によって、及びビーズの大きさによっても決定される。ビーズが大きくなればなるほど、ビーズ1グラム当たりのヘパリンは少なくなる。固体基体上でのヘパリンの表面濃度は、1〜10μg/cm2の範囲となろう。MBTH方法での1つの好ましい量は、ビーズ1グラム当たり、ヘパリン2.0±0.5mgである。
本発明に有用な基体はまた、公開されている、米国特許出願第2009/0136586A1号に記載されている方法によっても調整することができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の別の側面は、哺乳類の血液からサイトカイン又は病原体を体外へ除去するための、サイトカイン又は病原体に結合親和性もつヘパリンで加工した固体基体を含むデバイスの使用を提供する。
体外循環では、医療機器に接触している血液の局所的な血流パターンが、剪断の活性化を介した血栓形成と停滞域での血小板の凝集に影響することが知られている。従って、本発明の様々な態様で使用するデバイスは、これらの問題を生じない方法で設計しなければならない。
血流が150〜2000ml/分の範囲にある。
流れ抵抗が低い。
基体の表面積が広く、例えばおよそ1〜40m2であり、その基体表面に炭水化物が固定化されている。
コーティングが安定している(それに接触しても血液中に炭水化物が漏出しない)。
デバイス中(停滞域以外で)での血行動態特性が適切である。
生体適合性が最適である。
4.病原体
本発明は、上述の方法で開示した固体基体に哺乳類の血液を接触させて、哺乳類の血液から病原体及び/又は毒素を除去することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明の、ヘパリン化した基体を用いて血液から除去することができる病原体の例としては、細菌、すなわち炭疽菌、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌がある。
5.本発明と、別のろ過/分離工程の併用
本発明による治療方法のある実施形態では、血液の採取と再導入を、対象の血液の一部分を含む切れ目のないループを用いて行ってもよい。
本発明の様々な態様を、以下の実施例でさらに記載する。これらの実施例は限定を意図してはいない。
平均直径が0.3mmのポリエチレン(PE)ビーズ(ロット番号:180153)はPolymer Technology Group(バークリー、米国)から供給され、カラム(Mobicol、1mL)はMoBiTec(ドイツ)から入手した。ヘパリンとポリエチレンイミン(PEI)はそれぞれ、Scientific Protein Laboratories(ワナキー、ウィスコンシン、米国)及びBASF(ルートヴィヒスハーフェン、ドイツ)から購入した。化合物は全て、分析グレード又はそれ以上の等級のものを使用した。
数種類の反応性官能基(−SO3H、−OH、−C=O、−C=C−)を用いて重合体表面に親水特性を導入するために、酸化剤(過マンガン酸カリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム)を用いて重合体表面をエッチングする。表面をプラズマ又はコロナによりエッチングすることもできる。例えば、PE−ビーズを酸化剤でエッチングする(過マンガン酸カリウムの硫酸溶液)。これらの親水性ビーズ、とりわけOH−基と二重結合を含むビーズはこれ以降、対照として用いる。
患者の血液透析器から動脈血を採取する。血液をEDTA入りの真空採血管を用いて採取し、その内の1mLを予め調製しておいたカラムにすぐに充填し、その後ローラーポンプを用いて、例えば1、5又は10mL/分のいずれかでカラム内を通過させる。カラムを通過した血液をすぐに、もう一方の端から回収し、低温で遠心分離する(4500G)。その後上清を回収し、後の解析のために−80℃で凍結させる。
6.3.実施例3:生体外での炭疽菌防御抗原の除去
細菌上清:炭疽菌7702又は9131を、ルリア培地(LB)中、37℃で、250RPMで振とうしながら一晩培養した。pH8に調製した(1MのHEPESで)0.8%の重炭酸ナトリウム(NaHCO3)を含む20mLのLBに、7702の一晩培養1mLを播種し、250RPMで振とうしながら、37℃で、対数増殖期後期まで生育させた(およそ7時間)。培養を3500RPMで5分間遠心分離して細菌細胞と破片を除去した。上清を回収し、0.2μmのフィルターに通してすぐに使用するか、又は−20℃で保存した。
ウェスタン/ドットブロットアッセイにより、我々の培養条件で毒素が生産されたことが初めて確認された。防御抗原(PA)は、5%CO2雰囲気を加えて又は加えずに37℃で培養した7702の一晩培養及び8時間培養の両方で検出された。FBSを抗体検出のバックグラウンドの対照として用いた。
この試験では、PA上清とビーズの調製は、実施例3で概要を示したように行った。7702と9131の上清を10倍まで濃縮した。この上清を次に、DMEM細胞用培地(−フェノールレッド)を用いて、所望の濃度に希釈した。マクロファージを培養し、計数し、1×106細胞/mLになるように再懸濁した。500μlのDMEM+FBSに1x105個の細胞を加えて各ウェルに入れ、37℃、5%CO2条件で一晩インキュベートした。0.05gのビーズを各ウェルに加えた。次にDMEM+/−FBS又はFBSを100μlずつトランスウェルに通した(合計300μl)。その後培地を培養ウェルから除去し、ビーズをDMEMで1回洗浄した。次に、希釈した上清500μlを各トランスウェルに入れた。このウェルをその後、37℃、5%CO2で20時間培養した。それぞれのトランスウェルから50mlを採取し、LDHレベルを測定した(細胞毒性)。図2に結果を示す。上清の希釈倍率にかかわらず、マクロファージ細胞死の有意な低下が測定された。FBSとDMEMで処理したビーズでは、細胞死はバックグランドレベルまで低下した。
実施例3に概要を示した方法に従って、USA300株から、USA300型MRSAのα−毒素を含む上清を調製した。ヘパリン化ビーズもまた、実施例3に概要を示した方法に従って調製した。結果を図3に示す。ELISA型検定で測定すると、上清の希釈倍率にかかわらず、α−毒素の濃度が有意に減少した。
Claims (20)
- 哺乳類の血液又は血清から病原体由来の毒素を除去するためのデバイスであって、該病原体は、炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン(anthralysin)O及びアンスラリシン(anthralysin)Bからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、LasAであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、当該デバイスは、固体基体であってその上に固定された、ヘパリンまたはヘパラン硫酸である炭水化物を有する固体基体を含み、当該炭水化物が該毒素に対する結合親和性を有する、デバイス。
- 病原体由来の少なくとも1種の毒素を血液又は血清から除去するためのデバイスであって、該病原体が、炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン(anthralysin)O及びアンスラリシン(anthralysin)Bからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、LasAであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、
当該デバイスは固体基体を含み、該固体基体の表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該基体は、該血液又は血清中の吸着質が吸着の前に該基体中の孔を通過する必要がないように十分に無孔であり、かつ、該基体の個々の部分の間の間隙流路空間の大きさと間隙基体表面積の量が、該血液流又は血清流が50mL/分以上の流速で該基体に接触した場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、かつ、該基体を通過する該血液又は血清及びそれに含まれる吸着質の輸送がブラウン拡散輸送を上回る対流輸送の手段によるようになっているものである、デバイス。 - 血液又は血清から病原体由来の少なくとも1種の毒素を除去するためのデバイスであって、該病原体が炭疽菌、緑膿菌、及び黄色ブドウ球菌から成る群より選択されるメンバーであり、ここで、炭疽菌由来の毒素が、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン(anthralysin)O及びアンスラリシン(anthralysin)Bからなる群から選択されるメンバーであり、緑膿菌由来の毒素が、LasAであり、黄色ブドウ球菌由来の毒素が、黄色ブドウ球菌α−毒素及び黄色ブドウ球菌β−毒素からなる群から選択されるメンバーであり、
当該デバイスは、容器に入った硬質ポリエチレンビーズを含み、該ビーズの表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を該基体に50mL/分以上の流速で流して接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離し、かつ該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、デバイス。 - 炭疽菌の治療を必要としている哺乳類において、炭疽菌の治療を行うためのデバイスであって、容器に入った硬質なポリエチレンビーズを含む固体基体を含み、
該ビーズの表面は、炭疽菌致死毒素、炭疽菌防御抗原、炭疽菌浮腫因子、炭疽菌致死因子、炭疽菌ポリグルタミン酸カプセル、アンスラリシン(anthralysin)O及びアンスラリシン(anthralysin)Bからなる群から選択される炭疽菌由来の毒素に結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を少なくとも150mL/分の流速で流して該基体に接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、デバイス。 - 該病原体が炭疽菌である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該基体が、シンデカン上のヘパリン硫酸セグメントに結合可能な毒素に対する親和性をもつ、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該基体が、炭疽毒の防御抗原に対する親和性をもつ、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該固体基体またはビーズが、ガラス、セルロース、酢酸セルロース、キチン、キトサン、架橋デキストラン、架橋アガロース、ポリウレタン、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン又はエチレンと他の単量体との共重合体、ポリエチレンイミン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、シリコーン及びポリイソブチレンから成る群より選択される、少なくとも1種のメンバーから構成されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該炭水化物がヘパリンである、請求項1に記載のデバイス。
- 血液又は血清の試料が、固体基体に50mL/分以上の流速で流して通過され、該固体基体の表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該基体は、該血液又は血清中の吸着質が吸着の前に該基体中の孔を通過する必要がないように十分に無孔であり、かつ、該基体の個々の部分の間の間隙流路空間の大きさと間隙基体表面積の量が、該血液流又は血清流が50mL/分以上の流速で該基体に接触した場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離され、かつ、該基体を通過する該血液又は血清及びそれに含まれる吸着質の輸送がブラウン拡散輸送を上回る対流輸送の手段によるようになっているものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該基体が、無孔の硬質ビーズ若しくは粒子で充填したカラム、硬質な網状発泡体で充填したカラム、内部流路をもつ焼結ビーズ製の硬質なモノリス床で充填したカラム、硬質な織布若しくは不織布で充填したカラム、硬質な糸又は中空であってもよい単繊維で充填したカラム、螺旋状のカートリッジ、又はビーズ、硬質な網状発泡体、焼結ビーズ、布、糸及び単繊維から成る群より選択される少なくとも2種のメンバーの組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 血液又は血清の試料が、容器に入った硬質ポリエチレンビーズに接触させて50mL/分以上の流速で流され、該ビーズの表面は、該毒素に対する結合親和性をもつヘパリンを含み、該ビーズは、血液又は血清が該基体中の孔を通過しないように十分に硬質であり、かつ、個々の該ビーズ間の間隙流路空間の大きさと該ビーズの間隙表面積の量は、該血液又は血清を該基体に50mL/分以上の流速で流して接触させた場合に、該毒素が該ヘパリンに結合して該血液又は血清から分離し、かつ該基体を通過する該血液又は血清の流動輸送がブラウン拡散輸送法を上回る対流輸送手段によるようになっているものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 血液又は血清の流速が、150〜2000mL/分の範囲である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ビーズがポリエチレンの重合体を含む、請求項3〜4または8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ビーズの直径が、100〜450ミクロンの範囲である、請求項3、4、8、11、12または14のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ビーズの平均直径が0.3mmである、請求項3、4、8、11、12、14または15のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ビーズが、ビーズ1グラム当たり0.5〜10mgのヘパリンでコーティングされている、請求項3、4、8、11、12または14〜16のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ビーズが、ビーズ1グラム当たり2±0.5mgのヘパリンでコーティングされている、請求項3、4、8、11、12または14〜17のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ヘパリンの平均分子量が8kDaである、請求項1〜18のいずれか1項に記載のデバイス。
- 該ヘパリンが、末端での共有結合で該ビーズに結合している、請求項1〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
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