JP5767580B2 - 薬剤送達のためのリポソームおよびその調製方法 - Google Patents
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Description
例えば癌性疾患において誘発性薬剤放出を得るための1つのアプローチは、癌組織の近傍における分泌型ホスホリパーゼA2(sPLA2)レベルの上昇を利用することである。従って、リポソームの脂質組成を慎重に設計することにより、一旦腫瘍内に蓄積されたリポソームがsPLA2によって分解可能になり、誘発性放出を可能にする。
第一の態様では、本発明は、25%〜45%(mol/mol)の陰イオン性脂質を含有するリポソームを提供する。本発明者らは、陰イオン性脂質の含量が、sPLA2を介したリポソームの脂質加水分解の速度およびリポソームへの免疫反応のような、リポソームの重要な特性に影響を及ぼすことを考慮している。
好ましい実施形態では、リポソームは更に、PEG [ポリ(エチレングリコール)]、PAcM [ポリ(N-アクリロイルモルホリン)]、PVP [ポリ(ビニルピロリドン)]、PLA [ポリ(ラクチド)]、PG [ポリ(グリコリド)]、POZO [ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)]、PVA [ポリ(ビニルアルコール)]、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、PEO [ポリ(エチレンオキシド)]、キトサン[ポリ(D-グルコサミン)]、PAA [ポリ(アミノ酸)]、ポリHEMA [ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)]およびこれらの共重合体からなる群より選択される親水性ポリマーを含有する。
好ましくは、本発明のリポソームはまた、PC(ホスファチジルコリン)およびPE(ホスファチジルエタノールアミン)を含む両性イオン性リン脂質からなる群より選択される非荷電性リン脂質をも含有する。最も好ましくは、両性イオン性リン脂質はPCである。
一部またはすべてのリン脂質は、エーテル型リン脂質でありうる。
リゾ脂質を生じるためにsPLA2によって脂質から放出される部分もまた、薬剤でありうる。従って、リポソームは、モノエーテルリゾ脂質のプロドラッグ、sPLA2によって脂質から放出されるプロドラッグ、および更に下記において概説されるような他の治療薬を含有しうる。
リポソームはまた、リポソームの膜成分としてコレステロールを含めることによって安定化されうる。しかし、リポソーム中の多量のコレステロールはPLA2による加水分解に悪影響を及ぼすため、リポソームは20%または10%以下のコレステロールを含有することが好ましい。更により好ましくは、リポソームは、1%未満のコレステロール、0.1%未満のコレステロールを含有する、またはコレステロールをまったく含有しない。
リポソームは単層または多層であり得る。最も好ましくは、リポソームは単層である。リポソームの直径は、50〜400 nm、好ましくは80〜160 nm、最も好ましくは90〜l2O nmであるべきである。
本発明の第二の態様は、本発明のリポソームを含有するリポソーム製剤である。好ましくは、製剤はまた、少なくとも0.1 mMの濃度で二価陽イオンを含有する。本発明者らは、二価陽イオンの存在(または二価陽イオンへの事前の暴露)が、製剤中のリポソームを安定化し、リポソームからの生理活性化合物の漏出の減少をもたらすことを発見した。しかし、二価陽イオンの濃度は10 mMを超えず、より好ましくは5 mMを超えるべきではない(このような濃度はリポソームの凝集および望ましくない高い粘性をもたらすため)ことが認められている。より好ましくは、二価陽イオンの濃度は1 mMを超えず、最も好ましくは、二価陽イオンの濃度は0.1 mM〜1 mMである(図3)。好ましい二価陽イオンはカルシウムである。
好ましい実施形態では、リポソーム製剤は、更に凍結(cryo-)および/または凍結乾燥(lyo-)保護剤を含有する。
本発明の第三の態様は、
a)選択された脂質を有機溶媒に溶解することによって脂質混合物を調製するステップ
b)リポソームを形成するために、ステップa)の生成物を水性水和溶媒によって水和するステップ
c)水性水和溶媒の添加前または水性水和溶媒の添加後にステップa)の有機溶媒を除去するステップ
を含むリポソーム製剤の調製方法である。
本方法は、更に、フィルターを通してステップc)で生成したリポソームを押し出し、特定の平均サイズのリポソームを調製するステップを含みうる。
本発明の第五の態様は、医薬として使用するための、第一の態様のリポソームまたは第二の態様のリポソーム製剤である。
リポソーム封入シスプラチンおよびリポソーム封入オキサリプラチンは、薬剤であるシスプラチンまたはオキサリプラチンがリポソームの水性区画に封入されたリポソーム-薬剤製剤である。そのリポソーム薬剤製剤は、5 mol% mPEG2000-ジステアロイル(disteoryl)-ホスファチジルエタノールアミン(DSPE-PEG2000);25 mol% ジステアロイル(disteroryl)ホスファチジルグリセロール(DSPG);および70 mol% ジステアロイル(disteoryl)ホスファチジルコリン(DSPC)から作られた脂質混合物に封入された薬剤から成る。それぞれの製剤についての具体的な手順は、下記に概説される。
リン脂質を9:1(v/v)クロロホルム/メタノールに溶解した。その後、溶解した脂質混合物の溶媒を、窒素ガス気流下で視覚的に乾燥するまで65℃の湯浴中でエバポレートした。サンプルを更に真空下で一晩乾燥させた。
リン脂質を9:1クロロホルム/メタノールに溶解した。その後、溶解した脂質混合物を、窒素ガス気流下で視覚的に乾燥するまで65℃の湯浴中でエバポレートした。サンプルを更に真空下で一晩乾燥させた。
オキサリプラチンを、10%ショ糖および1 mMグルコン酸カルシウムを含有する水和溶液中に溶解した(10 mg/ml)。生理的塩濃度にほぼ相当する浸透圧を得るためにショ糖を添加した。水和溶液中でのオキサリプラチンの安定性は、UV測定によって追跡した。室温で保存する間、連続的にサンプルを採取した。測定されたサンプル濃度は0.1 mg/mlオキサリプラチンであった。オキサリプラチンの安定性を追跡するために、200〜350 nmのスキャンを行い(図1)、保存の間の254 nmでの吸光度を比較した(図2)。254 nmでの吸光度の大きな変化は通常、オキサリプラチンの分解に関連し、それはオキサリプラチンを水酸化物イオンおよび/または塩化物イオンを含有する溶液に溶解することによって容易に観察し得る。リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、エタノールアミンなどの、いくつかの一般的なバッファー成分もまた試験されたが、それらは254 nmでの吸光度を低下させることが観察された(データは示さない)。1 mM グルコン酸カルシウムを含有する10%ショ糖溶液に溶解されたオキサリプラチンは、室温で少なくとも35日間保存する間、実質的に分解されないことが示された。
リポソーム封入オキサリプラチン製剤(70/25/5 mol% DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)の安定性は、細胞培地(McCoy;図5A)中37℃で保存した製剤からの白金化学種(platinum species)の受動的な漏出を測定することによって試験した。t = 0およびt = 24時間にサンプルを採取した。リポソームからの漏出は、細胞培地に添加した直後および37℃で24時間インキュベーションした後での外部水相における白金含量の差として報告された。
1. 50μlのリポソーム製剤をMcCoyで全量5 mlに希釈する。
エーテル型リン脂質を用いて、10%ショ糖および1 mMグルコン酸カルシウムを含有する溶液中で脂質混合物(25 mol% 1-O-オクタデシル-2-オクタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロール(1-O-DSPG)、70 mol% 1-O-オクタデシル-2-オクタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(1-O-DSPC)および5 mol% ジオクタデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ-(ポリエチレングリコール)2000](DSPE-PEG2000))に封入されたオキサリプラチンのリポソーム製剤を調製した。
結腸癌細胞(HT-29)において、リポソーム封入オキサリプラチンの細胞毒性を評価した(図5)。HT-29細胞株はPLA2を分泌する能力を持たない。対照として遊離オキサリプラチンを用いた。HT-29細胞を、オキサリプラチンまたはPLA2の存在下もしくは非存在下でリポソーム封入オキサリプラチンによって6時間処理した。オキサリプラチンの完全な放出が起こったことを示すために、涙液などの外部由来のPLA2を添加した。安定したリポソーム製剤では、HT-29はこのような存在によって影響を受けるべきではない。リポソームからオキサリプラチンを放出するためには、PLA2源の存在が必要である。しかし、不安定なリポソーム製剤では、漏出が起こり、そのためにPLA2がないにもかかわらずHT-29細胞に影響を及ぼしうる。製剤中のグルコン酸カルシウムの濃度が上昇すると、リポソームからの漏出が減少することは明白である。この結果は、リポソームからの漏出がグルコン酸カルシウムの濃度の上昇に伴って減少し得ることが観察された、in vitroでの安定性試験(図3B)とよく相関する。
目的:
グルコン酸カルシウムを含有するリポソーム化シスプラチン製剤(70/25/5 mol% DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)のMcCoy培地中での安定性を試験する。その目的は、McCoy培地中で最小限の漏出を示す製剤を見出すことである。
リポソーム製剤(50μl)を4950μlのMcCoy培地と混合し、37℃で24時間インキュベーションした。t=Oおよびt=24hにサンプルを採取した。シスプラチン製剤は、様々な濃度のグルコン酸カルシウムを用いて調製する。
1. 50μlのリポソーム製剤をMcCoyで全量5 mlに希釈する。
目的:リポソーム封入オキサリプラチン製剤に対してグルコン酸カルシウム溶液を添加または希釈する影響を試験する。
目的:
粒径、全Pt量、DOE、および安定性に関して、DSPC、DSPGおよびDSPE-PEG2000を含有する様々なリポソーム製剤の外部水相にのみカルシウムを含有する影響を試験する。膜でのCa2+とオキサリプラチンとの相互作用の可能性を追跡調査するために、様々な製剤においてDSCを行った。
5つの異なるオキサリプラチンのリポソーム製剤を、内部にカルシウムを含まずに調製した。DSPGおよびDSPC含量は、下記のようにリポソーム製剤で異なっていた。
2. 70:25:5 mol% PC/PG/PE-PEG
3. 60:35:5 mol% PC/PG/PE-PEG
4. 50:45:5 mol% PC/PG/PE-PEG
5. 40:55:5 mol% PC/PG/PE-PEG
4 mlのリポソーム封入オキサリプラチンを75℃で超音波処理し(1 分/ml)、その後、過剰なオキサリプラチンを沈殿させるために冷却した。上清を透析チャンバー(MWCO: 10 kDa)に移し、10%ショ糖溶液に対して透析した。各チャンバーに1.75 mlを入れた。透析したサンプルを2つに分け、一方を10%ショ糖溶液が入っているビーカー中で更に透析し、他方を1 mM グルコン酸カルシウムを含有する10%ショ糖溶液が入っているビーカー中で透析した。
図10〜22を参照されたい。
製剤は、内部にカルシウムを含まず、外部にカルシウムを含んでまたは含まずに調製した。
目的:
粒径、全Pt量、DOE、および安定性に関して、DSPC、DSPGおよびDSPE-PEG2000を含有する様々なリポソーム製剤の内部と外部との両方にカルシウムを含有する影響を試験する。膜でのCa2+とオキサリプラチンとの相互作用の可能性を追跡調査するために、様々な製剤においてDSCを行った。
4つの異なるオキサリプラチンのリポソーム製剤を、内部にグルコン酸カルシウムを含んで調製した。DSPCおよびDSPG含量は、下記のようにリポソーム製剤で異なっていた。
7. 60:35:5 mol% PC/PG/PE-PEG
8. 50:45:5 mol% PC/PG/PE-PEG
9. 40:55:5 mol% PC/PG/PE-PEG
4 mlのリポソーム封入オキサリプラチンを75℃で超音波処理し(1 分/ml)、その後、過剰なオキサリプラチンを沈殿させるために冷却した。上清を透析チャンバー(MWCO 3,500)に移し、1 mM グルコン酸カルシウムを含有する10%ショ糖溶液に対して透析した。各チャンバーに3 mlを入れた。24時間後、透析チャンバーを10%ショ糖および1 mM グルコン酸カルシウムが入っている新しいビーカーに移す。
図23〜25を参照されたい。
製剤は、内部と外部の両方にカルシウムを含んで調製した。
Claims (19)
- ・25%〜45%(mol/mol)のホスファチジルグリセロール、および
・小分子抗腫瘍薬、抗生物質、抗真菌薬、および抗炎症薬からなる群より選択される治療薬
を含んでおり、コレステロールを含有しないリポソームであって、リポソームが、リポソームの形成中およびリポソームの形成後、またはリポソームの形成後に0.1 mM〜1 mMの濃度のCa 2+ に暴露されたものである、リポソーム。 - PEG [ポリ(エチレングリコール)]、PAcM [ポリ(N-アクリロイルモルホリン)]、PVP [ポリ(ビニルピロリドン)]、PLA [ポリ(ラクチド)]、PG [ポリ(グリコリド)]、POZO [ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)]、PVA [ポリ(ビニルアルコール)]、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、PEO [ポリ(エチレンオキシド)]、キトサン[ポリ(D-グルコサミン)]、PAA [ポリ(アミノ酸)]、ポリHEMA [ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)]およびこれらの共重合体からなる群より選択される親水性ポリマーを含有している、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記ポリマーが、100 Da〜10 kDaの分子量を有するPEGである、請求項2に記載のリポソーム。
- 前記ポリマーが、ホスファチジルエタノールアミンの頭部基とコンジュゲートされる、請求項2および3のいずれか1項に記載のリポソーム。
- ポリマーにコンジュゲートされた脂質の量が2.5%〜7.5%(mol/mol)である、請求項4に記載のリポソーム。
- 更に、PC(ホスファチジルコリン)およびPE(ホスファチジルエタノールアミン)からなる群より選択される非荷電性リン脂質を含有している、請求項1〜5のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 脂質のアルキル鎖がC18飽和鎖である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記治療薬が、アントラサイクリン誘導体、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、エクシスリンド、cis-レチノイン酸、硫化スルジナック(suldinac sulphide)、メトトレキサート、ブレオマイシンおよびビンクリスチンからなる群より選択される小分子抗腫瘍薬である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記治療薬がオキサリプラチンまたはシスプラチンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記リポソームが大きな1枚膜リポソーム(LUV)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記リポソームが80〜120 nmの直径を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のリポソーム。
- リポソーム中の少なくとも1種の脂質がsPLA2の基質である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のリポソーム、および0.1 mM〜1 mMのCa 2+ を含む、リポソーム製剤。
- 多分散度指数(Poly Dispersity Index)が0.20以下である、請求項13に記載のリポソーム製剤。
- a. 選択された脂質を有機溶媒に溶解することによって脂質混合物を調製するステップ、
b. リポソームを形成するために、ステップa)の生成物を水性水和溶媒によって水和するステップ、
c. 水性水和溶媒の添加前または水性水和溶媒の添加後にステップa)の有機溶媒を除去するステップ
を含む、請求項13または14に記載のリポソーム製剤の調製方法。 - 有機溶媒が水和溶媒の添加前に除去される、請求項15に記載の方法。
- 更に、リポソーム製剤を超音波処理して、特定のサイズのリポソームを調製するステップを含む、請求項15または16に記載の方法。
- 前記水和溶媒が0.1 mM〜1 mMの濃度のCa 2+ を含有する、請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 更に、外部水相を0.1 mM〜1 mMの濃度のCa 2+ を含有する別の外部水相に交換するステップを含む、請求項15〜18のいずれか1項に記載の方法。
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US3993754A (en) * | 1974-10-09 | 1976-11-23 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy |
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EP0465588A4 (en) * | 1989-04-04 | 1992-06-03 | Alcon Laboratories Inc | The use of liposomes for the delivery of therapeutic agents to wounds, cuts and abrasions |
US5227170A (en) * | 1989-06-22 | 1993-07-13 | Vestar, Inc. | Encapsulation process |
WO1996010585A1 (en) | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
US5858397A (en) | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
AU2284697A (en) * | 1996-04-11 | 1997-10-29 | University Of British Columbia, The | Fusogenic liposomes |
US6120751A (en) * | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
AU1656799A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes |
US6911306B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-06-28 | Emory University | TMS1 compositions and methods of use |
US6593308B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-07-15 | The Regents Of The University Of California | Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand |
ES2230268T3 (es) | 2000-02-10 | 2005-05-01 | Liplasome Pharma A/S | Sistema de liberacion de farmacos basados en lipidos. |
WO2002067857A2 (en) * | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Surromed, Inc. | Modified annexin proteins and methods for preventing thrombosis |
US20030026831A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-02-06 | Aparna Lakkaraju | Anionic liposomes for delivery of bioactive agents |
CA2383259A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Celator Technologies Inc. | Synergistic compositions |
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ATE373466T1 (de) * | 2001-11-13 | 2007-10-15 | Celator Pharmaceuticals Inc | Lipidträgerzusammensetzungen und verfahren zur verbesserten wirkstoffzurückhaltung |
US7273620B1 (en) | 2002-05-20 | 2007-09-25 | University Of British Columbia | Triggered release of liposomal drugs following mixing of cationic and anionic liposomes |
US20040018525A1 (en) | 2002-05-21 | 2004-01-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods and compositions for the prediction, diagnosis, prognosis, prevention and treatment of malignant neoplasma |
US20040022842A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-05 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome preparations containing oxaliplatin |
WO2004004635A2 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Radiolabeled compounds and liposomes and their methods of making and using the same |
WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
US20040203069A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Chris Reutelingsperger | Method for determining and/or isolating lipid-binding compounds |
WO2004098524A2 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Lipid platinum complexes and methods of use thereof |
EP1643971A2 (en) * | 2003-05-22 | 2006-04-12 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulations comprising a combination of two or more active agents |
WO2005000272A1 (en) * | 2003-06-04 | 2005-01-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Long-circulating liposomal compositions |
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GR20060100144A (el) * | 2006-03-03 | 2007-10-17 | Θεραπεια του καρκινου με χρηση οξαλιπλατινης εγκλεισμενης μεσα σε λιποσωματα και απο κοινου εγκλεισμος στο λιποσωμιακο μοριο περισσοτερων απο ενος φαρμακευτικου παρασκευασματος h gene | |
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BRPI0714386A2 (pt) * | 2006-07-14 | 2012-12-25 | Fmc Biopolymer As | hidrogel, conta, mÉtodos para produzir um hidrogel ou uma conta, para implantar uma conta ou dispositivo mÉdico implantÁvel e cÉlulas em um paciente, para bloquear vasos sanguÍneos, e para formar um hidrogel, dispositivo mÉdico implantÁvel, formulaÇço de liberaÇço de droga, agente de contraste ou material radioopaco, e, composiÇço terapÊutica embàlica |
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