JP5762389B2 - 微小流体装置のための、計量流体ローディングシステムを備える微小流体システム - Google Patents

微小流体装置のための、計量流体ローディングシステムを備える微小流体システム Download PDF

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Description

本発明は、微小流体装置に流体を充填するためのシステムに関する。特に、このような装置の中へ充填される流体の容積を制御するシステムに関する。さらに、液滴駆動（Electrowetting-On-Dielectric（ＥＷＯＤ））装置のための計量流体ローディングシステムに関する。
マイクロ流体工学（microfluidics）は小規模の流体（しばしばサブマイクロリットルの容積を扱う）の操作と正確な制御とに関する、急速に拡大している分野である。研究および生産の双方における化学または生化学の分析と合成への適用、および健康管理診断法（いわゆる「ラボオンチップ（lab-on chip）」）への適用、に対する関心が増大している。後者の場合、そのような装置は小さいため、従来の実験室ベースの検査（lab-based testing）に比べて、はるかに少ない容積の臨床サンプルを用いて、必要に応じて迅速な検査を行うことが可能である。
微小流体装置は、少なくとも１つの寸法が１ｍｍ未満である１つ以上の流路（または、より一般的には隙間）を有する、ということによって識別され得る。微小流体装置において使用される一般的な流体としては、全血検体、細菌性細胞懸濁液、タンパク質あるいは抗体溶液、および様々な緩衝液、などが挙げられる。微小流体装置は、分子核酸係数、流体粘度、ｐＨ、化学結合係数、および酵素反応速度論などの様々な興味深い測定を得るために適用され得る。微小流体装置の他の適用例としては、キャピラリー電気泳動法、等電点電気泳動法、免疫測定法、酵素測定法、フローサイトメトリー、質量分析法を介して分析されるタンパク質の試料注入、ＰＣＲ増幅、ＤＮＡ分析、細胞操作、細胞分離、細胞パターン形成、および化学勾配形成、などが挙げられる。これらの適用例の多くは臨床診断法に対して有効である。
主として、層流、およびバルクフォース（bulk force）に対する表面力の優位性によって特徴づけられるサブミリリットル規模の流体の操作のための多くの技術が知られている。その大部分は、厄介な外部の配管とポンプとをよく利用する、連続フローシステムのカテゴリに分類される。これに対して、個別の液滴を利用するシステムは、機能の柔軟性がより高いという長所を有する。
液滴駆動（ＥＷＯＤ）は電場を利用することによって流体の個別の液滴を操作するための、よく知られた技術である。従って、このＥＷＯＤは、ラボオンチップ技術のためのマイクロ流体工学としての候補技術である。この技術の基本概念についての導入は、「Digital microfluidics: is a lab-on-a-chip possible?」（R.B.Fair, Microfluid Nanofluid (2007), Vol.3, p245-281）に見ることができる。この総説は、流体をＥＷＯＤ装置の中へ導入する方法について詳細な議論はしていないことを、注意している。この技術は疎水性の内部表面を利用することに注目すべきである。従って、毛管現象のみによって外側から該装置の中へ充填するべき液体に対して、概して、エネルギー的に好ましくない。さらに、電圧が印加されて装置が作動状態にあるときにも、このことは正しいであろう。非極性流体（油など）の毛管現象は、液固界面における表面張力が低いため、エネルギー的に好ましいであろう。
米国特許第5096669号（１９９２年３月１７日） 米国特許出願公開第20100282608号（２０１０年１１月１１日）
流体流入機構が記載されている、小さい微小流体装置の２、３の例が存在する。米国特許第5096669号（Lauksら、１９９２年３月１７日発行）には、作動しているときに装置の周囲の流体を送り出す気泡（air bladder）と協力して試料を流入するための導入口（entrance hole）および吸入路（inlet channel）を備える装置が記載されている。流体の別個の液滴をシステムの中へどのようにして注入するのか、について記載していないし、注入容積の計量方法、あるいは注入された液滴の容積の制御方法も記載されていない。注入容積の制御（計量（metering）として知られる）は、過剰な流体を装置に注入しすぎることを防ぐという点で重要であり、既知の容積あるいは容積比であることが要求されるような分析が行われる際の精度の点で役立つ。
米国特許出願公開第20100282608号（Srinivasanら、２０１０年１１月１１日公開）には、間隙を有する２つの部分の上部材を備え、その間隙から流体が侵入可能なＥＷＯＤ装置が記載されている。どのようにして流体が装置の中へ追い込まれるのか、について記載されていないし、流体の注入量を計量する方法も、流体の注入量を制御する方法も記載されていない。関連出願である米国特許出願公開第20100282608号（Pollackら、２０１０年１１月１１日公開）には、流体を注入するためのピストン機構が記載されている。しかし、ここでも、流体の注入量を計量する方法も、流体の注入量を制御する方法も記載されていない。
本発明の基本コンセプトは、計量された個別の容積の流体を微小流体装置の中へ送るための流体流入機構を組み込むことである。
このような装置は、流体制御のためのＥＷＯＤまたはＡＭ‐ＥＷＯＤ法に利用し得る。
ある実施形態において、上記流入機構は、上記微小流体装置の中へ上記流体を導入するために、液体または気体（例えば、空気）の移動によって動作し得る。他の実施形態において、上記流入機構は、上記装置の中へ上記流体を導入するために、気体（例えば、空気）の膨張によって動作し得る。
ある実施形態において、密閉手段は、最初の流体の流入に続いて、上記流体流入機構の作動より前に、上記システムを閉じて密閉するために備えられる。
本発明の利点には、以下が挙げられる。
・上記流入流体の容積の計量は分析の正確性（試料と試薬とを正確な比率で混合することを可能とする）を向上させ、かつ、多すぎる流体が上記装置に過剰注入されることを防ぐために役立つ。それゆえに、同じ装置において複数の分析または複数の分析の操作に十分な余地を残している。
・システムは、半熟練の操作者によって簡単に使用され得る。例えば、ポイント オブ ニード（point of need）設定において、試料と試薬とを正確に分注し、または漏えいを防止する（安全上の問題）ために操作者の技量を必要としない。
・流入機構は、簡単化するために微小流体装置の中に組み込まれる。例えば、射出成型によって、全体を低費用で製造することが容易である。診断的適用のために使い切りとすべき装置である場合に、このことは重要である。
・生化学的試料が封入できるように、上記装置を密閉する手段を備えて、汚染の危険が生じないようにする。
・外部のポンピング機構を利用したシステムに比べて、漏えいが生じにくい。
・正確な重点を確認するためのエラー検知法。
・ある実施形態における流入容積のアナログ制御。
本発明のある態様によれば、微小システムは微小流体装置と、上記微小流体装置と一体化して形成され、作動時に上記微小流体装置の中へ個別に計量された容積の流体を注入するように構成された計量流体ローディングシステムとを備えている。
別の態様によれば、上記計量流体ローディングシステムは、該計量流体ローディングシステムを作動させるように構成された流体流入機構を備えている。
また別の態様によれば、上記流体流入機構は、双安定膜作動装置を備えている。
さらに別の態様によれば、上記双安定膜作動装置は、第１の双安定状態から第２の双安定状態へ変形することの結果として、上記計量流体ローディングシステムを作動させるように構成されている。
別の態様によれば、上記流体流入機構は、変形可能膜作動装置を備えている。
さらに別の態様によれば、上記変形可能膜作動装置は、変形されていない状態から変形された状態へ変形することの結果として、上記計量流体ローディングシステムを作動させるように構成されている。
また別の態様によれば、上記流体流入機構は、さらに、上記変形可能膜作動装置の変形の程度を制限するように構成された制限器を備えている。
別の態様によれば、上記流体流入機構は、上記計量流体ローディングシステムを作動させるために気体の膨張を生じさせる加熱器を備えている。
また別の態様によれば、上記計量流体ローディングシステムは、さらに、上記気体の膨張を制御するためのフィードバック機構として温度センサを備えている。
別の態様によれば、上記計量流体ローディングシステムは、流入流路を有するリザーバを備え、該流入流路を通って上記流体が該リザーバから、上記微小流体装置の隙間へ接続されている。
また別の態様によれば、上記流体流入機構は、上記リザーバから上記微小流体装置へ上記流体を押し出すように作動しているときに、上記リザーバの中で流体あるいは気体を移動あるいは膨張するように作動している。
さらに別の態様によれば、上記システムは上記流体流入機構と上記リザーバとの間に気密シールが形成される。
さらに別の形態によれば、上記流体流入機構は、該流体流入機構の開閉を許容するように上記リザーバと蝶番で連結されており、上記流体流入機構が開いているときには、上記微小流体装置の中に注入されるべき流体を上記流入流路の中に移動させ得、上記流体流入機構が閉じているときには、上記流体流入機構と上記リザーバとの間に気密シールが形成される。
また別の態様によれば、上記システムは、さらに、閉じている位置にある上記流体流入機構を保持するための保持機構を備えている。
さらに別の態様によれば、授記流体流入機構は、上記リザーバとスライド式のかみ合いによって連結されている。
さらに別の態様によれば、上記リザーバは複数の流入流路を備えている。
別の態様によれば、上記リザーバは、さらに、ベントカラム（vent column）を備えている。
また別の態様によれば、上記微小流体装置は、上記計量流体ローディングシステムによって注入された上記流体の存在を検出するための検出要素を備えている。
別の態様によれば、上記微小流体装置は、該微小流体装置に注入された上記流体と接触する、少なくとも１つの疎水性の表面を備えている。
また別の態様によれば、上記微小流体装置は、該微小流体装置の表面の疎水性を制御することによって、該微小流体装置の中に注入された上記流体から流体を引き込むように構成されている。
さらに別の態様によれば、上記微小流体装置は、液滴駆動（electrowetting on dielectric（ＥＷＯＤ））装置である。
また別の態様によれば、上記リザーバの前面は、注入された流体が上記微小流体装置の隙間につながるよりも、上記リザーバの前面に沿って横方向に優先的に湿潤することを防ぐために変更されている、
別の態様によれば、上記リザーバの上記微小流体装置への抜け口は、上記微小流体装置に注入された流体が上記リザーバへ戻ることを防ぐように構成されたエネルギー障壁を含んでいる。
別の態様によれば、上記エネルギー障壁は上記流体が上記リザーバへ戻ることを防ぎながら、繰り返される作動に応じて、個別に計量された容積の流体が、上記微小流体装置の中に繰り返し注入されることを許容するように構成されている。
また別の態様によれば、上記微小流体装置は、上部基板と下部基板とそれらの間の間隙とを含み、上記リザーバは、上記流入流路に配列された穴を含む上記上部基板と上記下部基板とのいずれか一方の上に形成されている。
別の態様によれば、上記リザーバ、および上記上部基板または下部基板のいずれか一方は、同じ材料で形成されている。
さらに別の態様によれば、上記微小流体装置は、上記上部基板と下部基板との間に壁を備え、上記リザーバからの流体を所望の方向にある上記微小流体装置に充填するように上記穴の周囲に形成されている。
前述の、および関連する目的のために、本発明は、以下に完全に記載され、かつ、請求項の中に特に示された特徴を備えている。以下の明細書とこれに添付された図面は本発明のいくつかの実施形態を詳細に明らかにする。しかしながら、これらの実施形態は、本発明の概念が用いられ得るさまざまな方法のごく一部であることは明らかである。本発明のその他の目的、利点、および新規な特徴は、図面と合わせて考えることで、以下の本発明の詳細な説明から明らかとなるであろう。
添付された図面では、部材の類は、部品あるいは特徴の類を示している。
図１は、周知のＥＷＯＤ装置の構造の断面図である。 図２は、周知のＥＷＯＤ装置のアレイの投影図である。 図３ａは、本願発明の第１の実施形態の断面図である。 図３ｂは、本願発明の第１の実施形態の断面図である。 図３ｃは、本願発明の第１の実施形態の断面図である。 図４は、本発明の第１の実施形態に係るリザーバの投影図である。 図５ａは、本発明の第２の実施形態に係る双安定作動装置を示す断面図である。 図ｂは、本発明の第２の実施形態に係る双安定作動装置を示す断面図である。 図６ａは、本発明の第３の実施形態に係る変形可能膜作動装置を示す断面図である。 図６ｂは、本発明の第３の実施形態に係る変形可能膜作動装置を示す断面図である。 図７は、本発明の第４の実施形態における外部の制御装置との相互関係を示す図である。 図８は、本発明の第５の実施形態に係る加温器を示す断面図である。 図９は、本発明の第６の実施形態に係る閉鎖方法の実施例を示す断面図である。 図１０ａは、本発明の第７の実施形態に係るさらなる閉鎖方法の実施例を示す断面図である。 図１０ｂは、本発明の第７の実施形態に係るさらなる閉鎖方法の実施例を示す断面図である。 図１１ａは、本発明の第８の実施形態に係る、またさらなる閉鎖方法の実施例を示す断面図である。 図１１ｂは、本発明の第８の実施形態に係る、またさらなる閉鎖方法の実施例を示す断面図である。 図１２ａは、本発明の第９の実施形態に係る複合シーリングと作動要素とを示す図である。 図１２ｂは、本発明の第９の実施形態に係る複合シーリングと作動要素とを示す図である。 図１３は、２つの流入流路の利用を示す図である。 図１４は、本発明の第１０の実施形態に係る流入流路の別の形式を示す図である。 図１５は、本発明の第１１の実施形態に係る電極アレイの形式の例を示す図である。 図１６は、リザーバの前面の疎水性が変更された本発明の第１２の実施形態を示す図である。 図１７ａは、流体流入機構を開放することにより、個々の液滴が微小流体装置の中で形成される、本発明の第１３の実施形態を示す図である。 図１７ｂは、流体流入機構を開放することにより、個々の液滴が微小流体装置の中で形成される、本発明の第１３の実施形態を示す図である。 図１７ｃは、流体流入機構を開放することにより、個々の液滴が微小流体装置の中で形成される、本発明の第１３の実施形態を示す図である。 図１８ａは、計量された液滴の漸進的な追加を実演する、本発明の第１４の実施形態を示す図である。 図１８ｂは、計量された液滴の漸進的な追加を実演する、本発明の第１４の実施形態を示す図である。 図１８ｃは、計量された液滴の漸進的な追加を実演する、本発明の第１４の実施形態を示す図である。 図１９は、流体が装置の上部から充填され得る、本発明の第１５の実施形態を示す図である。 図２０は、簡単化した製造方法を提供する、本発明の第１６の実施形態を示す図である。 図２１ａは、装置の上部からの流体の充填の有効性を向上させた方法を提供する、本発明の第１７の実施形態を示す図である。 図２１ｂは、装置の上部からの流体の充填の有効性を向上させた方法を提供する、本発明の第１７の実施形態を示す図である。
図１は、ＥＷＯＤ装置などの微小流体装置の周知の構造の断面図である。この装置は、下部基板４４を備え、その上に複数の電極３８（例えば、３８Ａと３８Ｂ）が配置されている。これらの電極は直接印加された電圧を有し得る。または、例えば、２０１０年７月６日に出願された”Array Element Circuit and Active Matrix Device”と題された米国特許出願第12/830477号（米国特許出願公開第2012/0006684 A1として２０１２年１月１２日公開）のように、電極層の下層に設けられた薄膜電子回路の層（図示せず）を介して印加された電圧を有し得る。導電性（例えば、イオン性または極性）の物質でできた液滴４は、下部基板４４と上部基板３６との間に拘束される。上部基板３６は、その表面に電極２８および疎水性層を有している。２つの基盤の間の適切な間隙は、スペーサー３２によって実現されており、非導電性液体３４（例えば、ドデカン油）が液滴４によって占められていない容積を満たすために使用され得る。下部基板４４の表面に配されている絶縁体層２０は、液滴４が接触角（θ）で停まっている疎水性表面１６から、導電性電極３８Ａと３８Ｂとを離す。適切なデザインと操作とによって、異なる電圧が異なる電極（例えば、電極３８Ａと電極３８Ｂ）に印加され得る。従って、疎水性表面１６の疎水性は制御され得、そのため、２つの基板間の側面での液滴の動きを促進し得る。
図２は、そのような要素のアレイを示している。複数の電極３８がＭ×Ｎの要素を有する電極アレイ４２の中に配置されている。Ｍ、Ｎは任意の数であってよい。液滴４は、下部基板４４と上部基板３６との間に封入されている。このようなアレイは、直接接続によって実現され得、または、孤立したアドレッシング要素（addressing element）の大きなアレイを許容する前述の薄膜電子回路によって促進され得る。
図３ａ〜図３ｃは、本発明の第１の実施形態を示している。ＥＷＯＤの構成要素（絶縁体層２０と疎水性層２６は明確化のために図示せず）に加えて、ＥＷＯＤ装置の中へ流体（すなわち、個別に容積を計量された流体）を流入させる、計量流体ローディングシステムが備えられている。該システムは、ＥＷＯＤ装置と一体として形成されることが好ましく、例えば、同じ下部基板４４の上に形成される。全体のアセンブリは、例えば、射出成型によって低費用で製造し得る。計量流体ローディングシステムは、流入流路４８を有するリザーバ４６を含んでいる。このリザーバ４６の投影図を図４に示す。流入流路４８は、流体をリザーバ４６から、ＥＷＯＤ装置の上部基板３６と下部基板４４との間隙の中へ連結させる、あるいは、流入させるように構成されている。計量流体ローディングシステムは、さらに、リザーバ４６と気密接触しており、リザーバ４６と協調的に働く、一般に５０のように示される流体流入機構を含んでいる。流体流入機構５０は、既知の容積の流体がシステム内に入るように形成されていれば、いかなる形態であってもよい。具体例を以下に挙げる。
図３ａは、流体流入過程の最初の段階を示している。このとき、流体８は実質上リザーバ４６の流入流路４８の中にある。流体流入機構５０はが活性化されたとき、図３ｂに示すように、流体８は上部基板３６と下部基板４４との間の間隙の中に強制的に注入される。最後の段階では、図３ｃに示すように、前記のＥＷＯＤ液滴制御機構により、流体８の液滴１０は、電極アレイ４２に適切な電圧を印加することによって、流体８の本体から流れ出る。例えば、電極３８に異なる電圧を印加することにより、疎水性表面１６の疎水性が制御され得、従って、上部基板３６と下部基板４４との間の側面での流体の動きを促進させ得る。これにより、元の流体８の本体と独立している液滴１０を生成し、その後の作業の必要に応じて操作し得る。図３ｂで示した流体８の流入容積をマスター液滴として利用し、そこからＥＷＯＤ制御の働きにより、一連のより小さい液滴１０を必要に応じて引き出されるようにすることは便利であり得る。
リザーバ４６は、供される流体と適合する任意の適した材料によって形成され得る。ここで、適合性とは、その材料が、流体８によって腐食あるいは溶解しないこと、また、材料によって流体が汚染されないこと、あるいは材料に流体が実質上吸着しないこと、を意味する、例えば、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート：Poly(methyl methacrylate）、ナイロン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ポリプロピレン、を含む多くのエンジニアリングポリマーが使用可能である。流入流路４８の薄い水平断面は、上部基板３６と下部基板４４との間隙よりも狭いことが好ましい。これにより、この特徴は、流路内の流体に対して毛管停止（capillary stop）として働くので、流体流入機構５０が作動されるまで、上部基板３６と下部基板４４との間隙に流体が入らない。流体流入機構５０が作動される方法については、さらに、以下に説明する。
当然のことながら、本発明に係るリザーバ４６と流体流入機構５０とを含むシステムは、ＥＷＯＤ以外の方法によって達成される流体制御におけるシステム内の任意の形態の微量流体装置に対しても適用され得る。
図５ａ〜図５ｂは、図３ａ〜図３ｃにおいて５０としておおよそ示した、流体流入機構の具体的な実施を提供する、本発明の第２の実施形態を示す。流体流入機構は、第１または第２の形のいずれかを容易に採用する双安定作動装置５２を含んでいる。例えば、第１の形（第１の双安定状態）は、球面、または、だ円面（図５ａ）の凸部であり、一方、第２の形（第２の双安定状態）は、球面、または、だ円面（図５ｂ）の凹部である。このような双安定作動装置５２は、例えば、適当な反屈曲性の材質を用いて作製され得るので、外力を加えた際に、第１の形から第２の形に変形する。適した材料としては、高衝撃ポリスチレンなどのポリスチレン共重合体が挙げられる。この力は、例えば、双安定作動装置５２を瞬間的に押す外部の硬く細長い要素（図示せず）によって加えられてもよい。図５ａには、第１の形をとっている双安定作動装置５２を示している。図５ｂには、作動装置の上部に外力を加えた後に第２の形をとっている双安定作動装置５２を示している。双安定作動装置５２は、流入流路４８と協調的に働く。第１の形と第２の形は、第１の形から第２の形に変形した後に、流入流路４８の内部の空気（または適当な気体）を圧縮するように選択されなければならない。システム全体は密閉されていないため、この空気の圧力の上昇は持続しない。従って、空気は、元の容積と圧力とをおおよそ維持し、変形に応じた流入流路４８内の空気の容積の移動が生じ、従って、流体８が移動することになる。これにより、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙の中へ流体８を押し込み、よって、微小流体装置の中へ流体８を流入させる第１の形と第２の形との容積が既知なので、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙を介して微小流体装置の中へ導入された流体８の容積は既知であり、固定されている（すなわち、計量されている）。容積は製造段階で事前に決定されていて、このことは、双安定作動装置５２を押す要素の動作または位置に依存しない、という利点を有する。
図６ａ、図６ｂは、図３ａ〜図３ｃにおいて５０としておおよそ示した、流体流入機構の具体的な実施をさらに提供する、本発明の第３の実施形態を示す。流体流入機構は、外力が加えられたときに変形させることが可能な、適した材料によって作られている、変形可能膜作動装置５４を含んでいる。この力は、例えば、変形可能膜作動装置５４を押す外部の硬く細長い要素（図示せず）によって加えられてもよい。いくつかの適用例において、力を除去したときにこの変形が可逆的であれば有用である。変形可能膜作動装置５４が作製され得る好適な材料としては、シリコンゴム、天然ゴム、ニトリルゴムなどのエラストマー、あるいは、ヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、およびビニリデンフルオリド（ＶＤＦまたはＶＦ２）などのフルオロエラストマ―が挙げられる。変形可能膜作動装置５４は、これより前の実施形態のリザーバと異なるリザーバ５６に接続されており、変形可能膜作動装置５４の変形の程度を制限する制限器が形成されるように、流入流路４８の上部が構築されている。図６ａ、図６ｂの実施形態では、制限器は変形可能膜作動装置５４のさらなる変形を防ぐ凹ませた段差によって表現されている。図６ａは、変形していない状態の変形可能膜作動装置５４を示している。図６ｂは、外力を加えられている間のシステムと変形可能膜作動装置５４とが、ある意味では、流入流路４８の中の空気を圧縮するように変形している。図５の実施形態についての説明と同じ原理によって、流体８は、上部基板３６と下部基板４４の間の間隙の中へ押し込まれ、システムの中への流体８の流入が達成される。この制限器の特徴の既知の容積が流入流体の容積の最大量を規定する。そして、ＥＷＯＤ装置の中への流体の注入は、ここでもまた、計量されている。
図５ａ、図５ｂの双安定作動装置５２、および図６ａ、図６ｂの変形可能膜作動装置５４に加えられた外力は、それぞれ、ソレノイドあるいはリニアモーターなどといった、機械的または電気機械的な手段によって加えられ得る。
これらは、機械的な手段あるいは電気機械的な手段の制御操作へのフィードバックとして、微小流体装置内の注入された流体の検知を含み得る。
図７は、前述のいずれかの実施形態の実施例を代表する本発明の第４の実施形態を示している。ＥＷＯＤの操作（または、他の微小流体装置）を制御するための電子装置を含んでいるコントローラボックス６０を示している。また、微小流体装置を利用して行われた分析の結果を検出するための電子装置または光学的手段をも含み得る（例えば、図ではグルコース定量の結果の表示が示されている）。さらに、制御と読み出し機能のためにコンピュータ（図示せず）に接続されてもよい。さらに、コントローラボックス６０の開口部内に作動柱６２が存在してもよい。制御と読み出しの目的で、コントローラボックス６０の開口部の中に微小流体装置が挿入されたときに、作動柱６２は双安定作動装置５２（または５４）と接触して、力を加えて同操作において作動装置を作動させるように、ボックスにつけられている。
図８は、さらに、図３ａ〜図３ｃにおいて５０としておおよそ示した流体流入機構の実施を提供する本発明の第５の実施形態を示している。リザーバ４６が密閉式の変形可能ではない蓋７０を備え、当該蓋７０は加熱器７２と共に流体流入機構として供される点で前述の実施形態とは異なる。加熱器７２は、例えば、電気的手段によって、加熱を供給する。加熱器７２は、図に示すように蓋７０に取り付けられてもよいし、その他、リザーバ４６の側面、下部基板４４の底面などに取り付けられ得、あらゆる場面において、リザーバ４６に適温で接触する。あるいは、加熱器はリザーバ４６の下に位置する下部基板４４の上の薄導体層を形成されることにより実現され得る。これらの例のいずれかにおいて、所望の温度に到達することを確実にするためのフィードバック機構として、温度センサ７４もまた、含まれ得る。ユーザが、注入された流体の容積をアナログ式に制御できるという利点を有する。
流入流路４８内の空気はおよそ理想気体の法則に従う：
ＰＶ＝ｎＲＴ
ここで、Ｐは圧力、Ｖは体積、ｎは気体のモル数、Ｒは理想気体定数、Ｔは温度である。
これは閉じ込められた気体であるため、ｎは不変である。系全体は密閉されていないので、気体の圧力の増加は、維持されない。従って、もし、温度が上昇すれば、そのときには、気体の体積は温度の上昇に応じて増大する。すなわち、
Ｖ０／Ｖ１＝Ｔ０／Ｔ１
または、
ΔＶ／Ｖ０＝ΔＴ／Ｔ０
ここで、ΔＶおよびΔＴはそれぞれＶおよびＴの変化分であり、Ｖ０およびＴ０と、Ｖ１およびＴ１とは、それぞれ初期値と最終値である。
この気体の膨張は、流体８の移動をもたらす。これにより、流体８を上部基板３６と下部基板４４との間の間隙の中へ押し出し、装置の中への流体の注入が達成される。流体流入の容積は既知であり、計量された流体の容積を導入するために加熱器７２の適切な制御装置によって制御可能である。もちろん、別の実施形態では、空気以外のガスを流体流入流路に満たしてもよい。
前述の実施形態では、流体流入機構５０（５２、５４、７０）は、リザーバ４６を密閉していた。この密閉は、流体が流入流路内に入った後に必然的に生じる。図９は、前述の実施形態のいずれにも適用可能なこの密閉を達成するための機構を示す本発明の第６の実施形態を示している。この流体流入機構５０は、蝶番を介してリザーバ４６に取り付けられており、図に示すように上記機構は、開放、あるいは閉鎖の位置に留まるようにしている。流体流入機構５０はまた、リザーバ４６上のマッチング構造（図示せず）と結合する、該装置を閉鎖状態に留めるための留め具８０を含んでいる。さらに、リザーバ４６（図示されているように）または流体流入機構５０のいずれかに取り付けられた、例えば、ゴムまたはエラストマーのガスケットなどの、シール８２が備えられている。開放位置にある流体流入機構５０では、例えば、ピペットから分注することによって、流体８を流入流路４８内に入れてもよい。あるいは、血液試料の場合には、刺された指先から直接注いでもよい。そして、流体流入機構５０は留め具を利用して閉鎖した位置になり、このとき、シール８２を介してリザーバ４６に対して密閉するシールが形成される。
図１０ａ〜図１０ｂは、前述の実施形態のいずれかにおいて、リザーバ４６に対して流体流入機構５０（５２、５４、７０）を密閉するさらなる実施を示す、本発明の第７の実施形態を示している。閉鎖密閉位置にある流体流入機構５０をその位置に維持するために、図９の実施形態とは異なる機構を有する、という点が異なる。留め具８０の代わりに、流体流入機構５０の周りに配されたスライド式天蓋９０と、リザーバ４６の側部に形成されたランナー９２とを有している。図１０ａには、流体流入機構５０が閉鎖位置にあるシステムが示されている。この位置では、スライド式天蓋９０は、ランナー９２と結合している。スライド式天蓋は、図１０ｂに示すように、第２の位置へ移動し得、そこで流体流入機構５０を固定し、密閉する。さらに、第１の位置にある流体流入機構５０の可動要素は目立たず、第２の位置にあるときには明らかになるように設計することができる。これにより、流体流入機構５０が固定される位置に来るまでに誤って作動させてしまうことを防ぐことを可能にする。
図１１ａ、図１１ｂは、前述の実施形態のいずれかと組み合わせて利用し得る。リザーバ４６に対して、流体流入機構を密閉するさらなる実施を示す、本発明の第８の実施形態を示している。この場合、流体流入機構はリザーバ４６上のランナー（図示せず）を介してリザーバ４６とスライドしてかみ合うように取り付けられた、スライド式流体流入機構１００である。図１１ａは、流体が注入され得るスライド式流体流入機構１００を示している。そして、図１１ｂに示す閉鎖位置に移動し得、リザーバ４６とのシールを形成する。
図１２は、前述の実施形態の変形可能膜作動装置５４とシール８２を１つの要素に組わせる手段を示す、本発明の第９の実施形態を示している。操作が簡単で、上述のように、エラストマーまたはシリコンゴムなどの任意の適切な変形可能材料を用いて製造することができる。図１２ａ、図１２ｂは、それぞれ、このような要素の上側と下側を示している。この要素は、変形可能膜作動装置部分要素１１２、およびシール部分要素１１４を含んでいる。この要素は、さらに、図９〜図１１に示す実施形態を組み合わせて、流体流入機構５０とシール８２とを形成するように、頑丈なハウジング（図示せず）にさらに収納され得る。
ここまでの実施形態は１つの流入経路を有するリザーバを備えていた。しかしながら、同じリザーバブロックに複数の流入流路を形成することも可能である。このことは、試料の注入と、いくつかの試薬の注入とを別々に行うときに便利である。図１２の要素１１０は、上記の内容から解るように、流路をさらに多く備えることも可能であるが、変形可能膜作動装置部分要素１１２と２つの別々の流路のシール部分要素１１４を含んでいる。２つの流入流路４８を有するリザーバ４６の例を図１３に示している。
図１４は、流入流路に対して、異なる形を有し、前述の実施形態のいずれかにおいて適用可能な、本発明の第９の実施形態を示している。流体を、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙まで運ぶ、水平方向の狭い流路に連結されている１つの垂直なカラムを含んでいる流入流路４８については記載した。流体が、流入流路内に入るとき、移動する空気はシステムを通して逃がさなければならない。本実施形態では、２つの垂直なカラムを備え、水平方向の狭い流路によって連結されている。充填カラム１２０には流体が入れられており、空気はベントカラム１２２から逃げることができる。上部基板３６と下部基板４４の間の間隙が、水性の流体８を充填する前に非導電性流体によって完全に満たされている場合に適用する際に便利である。これらの２つのカラム（１２０と１２２）が無ければ、このように連結させることは不可能であり、この空気が逃げるための経路が無いので、空気を逃がすことができない。
前述の実施形態のいずれかにおいて、電極アレイ４２は液滴１０の存在を検出する検出要素を含み得る。さらに、そのような要素は存在している流体のインピーダンスを測定してもよい（例えば、前記の米国特許出願公開第12/830477号に記載）。このようなセンシング要素を使用することによって、充填が正確に行われていること、およびエラー検出機構として供されるフィードバック（例えば、充填が正確に行われたことの確認など）を提供する。例えば、流体の充填が不十分、あるいは完全に失敗していたときには、自発的トリガ、操作者への指示、あるいは、充填操作の繰り返し、に利用することができる。複数の流入流路を利用する場合、ある流入流路がうまく機能していないときには、代わりの流路を自動的に選択することも可能であろう。
図１５は、第１１の実施形態を示しており、図３の実施形態と類似のシステムの鳥瞰図である。ここでは、電極アレイ４２の実現しうる例がより詳細に示されている。下部基板４４の上に形成された、高分解能電極アレイ１３０および低分解能電極アレイ１３２を含むことが好ましい。低分解能電極アレイ１３２（より大きい電極パッドを含む）は、リザーバ４６から直接引き出される比較的大きい液滴の引き出しと制御に利用され得る。これらの電極は、リザーバ４６内の流体８の本体からこれらの液滴が分離されるための直線通路を提供し、これらの液滴を主要高分解能電極アレイ１３０へ移動させる。ここで示す例では伸長した電極が低分解能電極アレイ１３２内に主経路のいずれの側にも設けられており、流体が該経路の境界を越えて図らずも広がってしまうことを防ぐことに役立てられる。高分解能電極アレイ１３０（より小さい電極パッドを含む）は、これらの液滴を部分液滴に***させ、次の操作（化学分析などの）を実行するために備えられている。
図１６は、前述のいずれかの実施形態の実施例を代表する本発明の第１２の実施形態を示している。ここには、前面１４０の疎水性が変更されたリザーバ４６が示されている。前面１４０は、リザーバ４６の、微小流体装置の中へ注入された流体と接触するように露出している領域である。リザーバ４６の前面１４０の疎水性は、微小流体装置の中へ（例えば、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙の中へ）流体が適切に注入されずに、注入された流体がリザーバ４６の前面に沿って横方向に優先的に湿潤することを防ぐように変更され得る。リザーバ４６に要求される疎水性の程度は、充填される流体、あるいはリザーバ４６内に最初に入れられた流体に依存し、リザーバ４６の前面に要求される疎水性の程度は、流体が注入される微小流体環境の疎水性と流体自身の性質とに依存している。リザーバ４６の本体は、流入流体が容易にリザーバの中へ流入し充填されることに適合する材料を用いて形成され得る。例えば、疎水性の流入流体に対しては親水性の材料を用いて成形され得る。このとき、リザーバ４６の前面の疎水性は、液体を微小流体装置の中へ適切に注入するために、流入流体を引き寄せるのではなく反発する表面を提供するように変更され得る。リザーバ４６の前面の疎水性は、物理的手段、化学的手段、異なるポリマーの組み合わせ、またはその他の手段によって変更され得る。例えば、非導電性流体（ドデカン油など）によって満たされた疎水性の微小流体装置の中へ、水性の液滴を注入するために要求されるリザーバ４６は、実質的に親水性の材料（例えば、ＰＭＭＡなど）を用いて製作され得、それと結合している疎水性の前面は、例えば、ＰＴＦＥなどを用いて製作され得る。これにより、水相が疎水性の微小流体装置内の油相の中へ適切に注入されずに、リザーバブロックの前面を湿潤させることを、疎水性の面（前面）が防ぐので、利用者は、容易にリザーバの中へ水相を注入させることができるという利点を有する。
図１７ａ〜図１７ｃは、本発明の第１３の実施形態を示し、この実施形態は、微小流体装置の中へ個別に計量された容積の流体を注入する実施例を提供している。図１７ａは、流体流入過程の第１段階を図示している。この場合、流体８は実質上リザーバ４６の流入流路４８の中にある。上記リザーバの流入流路４８は、微小流体装置への抜け口におけるエネルギー障壁１５０を作るように改変されている。流体流入機構５０が作動すると、計量された容積の流体８は、図１７ｂに示すように、エネルギー障壁１５０を通って、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙内へ押しやられる。図１７ｃに示す最終段階では、流体流入機構５０は作動を解除される。エネルギー障壁１５０は、注入された流体がリザーバ４６へ戻るのを阻止し、そうして、個別に計量された容積の流体を微小流体装置内に保持する。その入り道は逆止弁である。逆止弁は、元の流体８の本体と独立した液滴１０であって、その後の作業の必要に応じて処理され得る液滴１０を生成する。この例では、上記リザーバの流入路の疎水性を、上記抜け口において改変することによって、上記エネルギー障壁が生成される。これに代えて、上記流入路の寸法を上記抜け口において押さえ込むことによる幾何学的手法を介して、あるいは両者を組み合わせて実現してもよい。いくつかの例では、上記エネルギー障壁の生成を助けるために、上記抜け口においてローディングブロックのやや下へ、疎水性表面１６を延伸させることが有利になり得る。さらに本発明のさらなる態様では、上記リザーバ４６の前面は、エネルギー障壁を提供するように改変されていてもよいし、注入された流体が上記リザーバの前面を濡らさないように改変されていてもよい。
図１８ａ〜図１８ｃは、本発明の第１４の実施形態を示し、この実施形態は、微小流体装置内の液滴に、個別に計量された容積の流体を加え続ける実施例を提供している。上記リザーバ４６の流入流路４８は、上述した手法によって、上記抜け口のところでエネルギー障壁１５０を作るように改変されている。図１８ａは、微小流体装置内の液滴１０を示している。流体流入機構５０が作動すると、計量された容積の流体は、図１８ｂに示すように、エネルギー障壁１５０を通って、上部基板３６と下部基板４４との間の間隙内へ押しやられる。その注入された流体は、液滴１０と接触し、合体する。次の段階では、図１８ｃに示すように、流体流入機構５０は作動を解除される。上記エネルギー障壁は、元の液滴および追加容積の注入された流体が、リザーバ４６へ戻るのを阻止し、それによって、１計量分の容積が増えた、より大きな液滴１６０を生成する。このプロセスは、液滴が所望の容積に達するまで繰り返すことができる。
上記各例では、流体流入機構について述べているが、その流体流入機構は、上部基板の一端に隣接するように配され、その一端において基板３６・４４間の間隙内に流体を満たすように配されている。しかし、図１９に図示したように、上方から流体を充填ないし注入してもよい。この実施形態では、穴１７０は上部基板３６に形成されており、流体流入機構５０およびリザーバ４６を含む計量流体ローディングシステムは、上部基板３６の外表面と一体になるように、上部基板３６の外表面に接着、さもなくば取り付けられている。流入流路４８は、流体が流入できるように、穴１７０と一直線をなしている。代替の形態では、代わりに、穴１７０とリザーバ４６とが、下部基板４４上の一部とされてもよい。上記穴１７０は、例えば、ドリルまたはレーザカッティングによって形成される。流体流入機構５０を作動させる前述したあらゆる方法は、上方からの充填の場合に同様に適用し得る。
図２０は、本実施形態において、より簡単で安価な製造手順を提供し得る製造方法の変形例を示している。この場合、リザーバ４６と上部基板３６とは、同じ材料（例えばプラスチック）で作られ、１つのユニット（複合リザーバと上部基板１８０）として形成される。これは、射出成型のような簡単な技術によって１つのピースとして作られても全く構わない。他の実施形態では、リザーバ４６と下部基板４４とが、同じ材料で作られ、１つのユニットとして形成される。
流体が基板の上方から装填される図１９・２０の実施形態では、流体は、いっぱいになった穴から外へ、あらゆる方向に均一に満ちる傾向を示すであろう。ある場合には、流体が穴から、より特異な方向へ満ちることになるならば、それは、ＥＷＯＤ作動による液滴の引き続く生成を促進し得る。これは、図２１に図示したように、装置内の追加の構造によって実現し得る。図２１ａは、壁１９０が装置内の穴の周囲に形成され、より好ましい方向に流体が確実に満ちるようにした点において、図１９と異なっている。そのような壁１９０は、基板間の間隙の全部、さもなくば間隙の部分を流体で満たし得る。そのような壁１９０の形状および作用は、図２１ｂの右手側に示す平面図において、一層容易に判る。図２１ｂは、そのような壁１９０の図解例を与えている（流体流入機構およびリザーバは簡素化のため省略されている）。壁１９０は、上部基板３６（または合体した複合リザーバと上部基板１８０）の内側に形成されている。その形成は、適切な形状を形成するのに適合したフォトレジストの適用およびパターニングといった適切な手段（例えば、ＳＵ−８、マイクロケム社）による。これは、続いて、上記疎水性層２６でオーバーコートされることになる。
ここで述べた上記微小流体装置が、従来技術において述べた完結したラボオンチップシステムの部分を形成し得ることは、さらに明白といえる。そのようなシステムでは、装置に流入され操作される流体は、例えば、血液、唾液、尿などの化学的または生物学的流体、あるいは、どんな検査試薬でもよい。すべての組み合わせは、化学的または生物学的な検査を実施したり、化学的または生化学的な化合物を合成したりするように構成され得る。
本発明は、１つ以上の実施形態を挙げて説明されたが、本明細書と添付された図面とを読み、理解した当業者には、同等の変形例および変更例が想到され得る。例えば、上述の実施形態は主に、空気（あるいは、その他の適したガス）が移動、あるいは膨張することによって、流体を流入流路から微小流体装置の中へ押し込んでいるが、これには、適した液体も利用され得る。適した液体には、流入流路内において微小流体装置の中へ注入されるべき流体と分離した状態を維持する液体が含まれる。ここに例示されている本発明の実施形態のなかでの機能を実行する開示された構造と、構造上同等ではなくても、記載された要素（すなわち、機能的に等しい）の特定の機能を実行するいかなる要素に対しても、上述された要素（構成要素、組み立て部品、装置、組成など）によって実行されるさまざまな機能、および、そのような要素が関連付けられた言葉（「手段」の言及を含む）を対応付けられる。さらに、本発明の特徴は上述された１つまたは複数のいくつかの実施形態に関して説明されているが、そのような特徴は、任意のあるいは特定の適用に便利なように、要望通りに、他の実施形態の１つ以上の特徴と組み合わせ得る。
微小流体装置はラボオンチップの一部を形成する。この微小流体装置は化学試験、化学的、生化学的または物理学的な材料の操作、反応、および検出に利用され得、健康管理診断試験、化学あるいは生化学材料の合成、プロテオミクス、生命科学と法化学とにおける研究のためのツールなどに適用することができる。
４ 導電性流体液滴
６ 接触角（θ）
８ 流体
１０ 液滴
１６ 疎水性表面
２０ 絶縁体層
２６ 疎水性層
２８ 電極
３２ スペーサー
３４ 非導電性流体
３６ 上部基板
３８ 電極
４２ 電極アレイ
４４ 下部基板
４６ リザーバ
４８ 流入流路
５０ 流体流入機構
５２ 双安定作動装置
５４ 変形可能膜作動装置
５６ 制限器付きリザーバ
６０ コントローラボックス
６２ 作動柱
７０ 蓋
７２ 加熱器
７４ 温度センサ
８０ 留め具
８２ シール
８４ 蝶番
９０ スライド式天蓋
９２ ランナー
１００ スライド式流体流入機構
１１０ 複合シールと変形可能膜作動装置要素
１１２ 変形可能膜作動装置部分要素
１１４ シール部分要素
１２０ 充填カラム
１２２ ベントカラム
１３０ 高分解能電極アレイ
１３２ 低分解能電極アレイ
１４０ リザーバの前面
１５０ エネルギー障壁位置
１６０ 計量された流体の容積を加えた液滴
１７０ 上部基板の中の穴
１８０ 複合リザーバと上部基板
１９０ 壁

Claims (14)

  1. 微小流体システムであって、
    微小流体を駆動させる装置である微小流体装置と、
    上記微小流体装置と一体として形成され、個別に計量された容積の流体を作動している上記微小流体装置の中へ注入するように構成された計量流体ローディングシステムと、を備え、
    上記計量流体ローディングシステムは、該計量流体ローディングシステムに既知の容積の流体が流入するように構成された流体流入機構を備え、
    上記流体流入機構は、流入流路に対応する箇所が凸部形状である第１の双安定状態から該箇所が凹部形状である第２の双安定状態へ変形することの結果として、上記計量流体ローディングシステムを作動させるように構成されている双安定膜作動装置を備える、
    ことを特徴とする微小流体システム。
  2. 微小流体システムであって、
    微小流体を駆動させる装置である微小流体装置と、
    上記微小流体装置と一体として形成され、個別に計量された容積の流体を作動している上記微小流体装置の中へ注入するように構成された計量流体ローディングシステムと、を備え、
    上記計量流体ローディングシステムは、該計量流体ローディングシステムに既知の容積の流体が流入するように構成された流体流入機構を備え、
    上記流体流入機構は、変形されていない状態から変形された状態へ変形することの結果として、上記計量流体ローディングシステムを作動させるように構成された変形可能膜作動装置を備え、
    上記流体流入機構は、さらに、上記変形可能膜作動装置の変形の程度を制限するように構成された制限器を備える、
    ことを特徴とする微小流体システム。
  3. 微小流体システムであって、
    微小流体を駆動させる装置である微小流体装置と、
    上記微小流体装置と一体として形成され、個別に計量された容積の流体を作動している上記微小流体装置の中へ注入するように構成された計量流体ローディングシステムと、を備え、
    上記計量流体ローディングシステムは、該計量流体ローディングシステムを作動させるように構成された流体流入機構を備え、
    上記流体流入機構は、上記計量流体ローディングシステムを作動させるために気体の膨張を生じさせる加熱器を備える、
    ことを特徴とする微小流体システム。
  4. 上記計量流体ローディングシステムは、さらに、上記気体の膨張を制御するためのフィードバック機構として温度センサを備える、
    ことを特徴とする請求項３に記載の微小流体システム。
  5. 上記計量流体ローディングシステムは、流入流路を有するリザーバを備え、該流入流路を通って上記流体が該リザーバから、上記微小流体装置の隙間へ接続されており、
    上記流体流入機構は、上記リザーバから上記微小流体装置へ上記流体を押し出すように作動しているときに、上記リザーバの中で流体あるいは気体を移動あるいは膨張するように作動している、
    ことを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の微小流体システム。
  6. 上記流体流入機構は、該流体流入機構の開閉を許容するように上記リザーバと蝶番で連結されており、上記流体流入機構が開いているときには、上記微小流体装置の中に注入されるべき流体を上記流入流路の中に移動させ得、上記流体流入機構が閉じているときには、上記流体流入機構と上記リザーバとの間に気密シールが形成される、
    ことを特徴とする請求項５に記載の微小流体システム。
  7. 上記微小流体装置は、上記計量流体ローディングシステムによって注入された上記流体の存在を検出するための検出要素を備えている、
    ことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の微小流体システム。
  8. 上記微小流体装置は、該微小流体装置に注入された上記流体と接触する、少なくとも１つの疎水性の表面を備えている、
    ことを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の微小流体システム。
  9. 上記微小流体装置は、該微小流体装置の表面の疎水性を制御することによって、該微小流体装置の中に注入された上記流体から流体を引き込むように構成されている、
    ことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の微小流体システム。
  10. 上記微小流体装置は、液滴駆動（electrowetting on dielectric（ＥＷＯＤ））装置である、
    ことを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の微小流体システム。
  11. 注入された流体が上記微小流体装置の隙間につながるよりも、上記リザーバの前面に沿って横方向に優先的に湿潤することを防ぐように、物理的手段、化学的手段、または疎水性ポリマーを追加することにより、上記リザーバの前面が疎水性である、
    ことを特徴とする請求項５または６に記載の微小流体システム。
  12. 上記微小流体装置は、上部基板と下部基板とそれらの間の間隙とを含み、上記リザーバは、上記流入流路に配列された穴を含む上記上部基板と上記下部基板とのいずれか一方の上に形成されている、
    ことを特徴とする請求項５または６に記載の微小流体システム。
  13. 上記リザーバ、および上記上部基板または下部基板のいずれか一方は、同じ材料で形成されている、
    ことを特徴とする請求項１２に記載の微小流体システム。
  14. 上記微小流体装置は、上記上部基板と下部基板との間に壁を備え、上記リザーバからの流体を所望の方向にある上記微小流体装置に充填するように上記穴の周囲に形成されている、
    ことを特徴とする請求項１２または１３に記載の微小流体システム。
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