JP5761971B2 - 二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 - Google Patents
二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5761971B2 JP5761971B2 JP2010263697A JP2010263697A JP5761971B2 JP 5761971 B2 JP5761971 B2 JP 5761971B2 JP 2010263697 A JP2010263697 A JP 2010263697A JP 2010263697 A JP2010263697 A JP 2010263697A JP 5761971 B2 JP5761971 B2 JP 5761971B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mono
- alkoxy
- carbonyl
- carbamoyloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HNXPAPFUBXORQL-UHFFFAOYSA-N Oc(c(O)c1)ccc1C(c1nc(-c2cc(cccc3)c3nc2)cnc1)=O Chemical compound Oc(c(O)c1)ccc1C(c1nc(-c2cc(cccc3)c3nc2)cnc1)=O HNXPAPFUBXORQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[1]式(1):
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし7個有していてもよい二環性アリール環又は二環性へテロアリール環である]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし6個有していてもよい、窒素原子を1ないし4個含む、窒素および炭素原子8ないし11個から構成される二環性へテロアリール環である、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし6個有していてもよい、(i)窒素原子1個及び(ii)炭素原子8個若しくは9個から構成される二環性へテロアリール環である、前記[1]または[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である]
である、前記[1]ないし[3]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし7個有していてもよい炭素原子8ないし11個から構成される二環性アリール環である、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である]
である、前記[5]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[8]前記式(1)で表される化合物が、2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンである、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[9]前記式(1)で表される化合物が、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(ナフタレン−2−イル)ピラジンである、前記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[10]前記[1]に記載の式(1)で表される化合物の基本骨格の一部であるフェニル基に結合するヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化されているプロドラッグ。
[12]前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病合併症の治療及び/又は予防剤。
[13]前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性神経障害の治療及び/又は予防剤。
[14]前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性末梢神経障害の治療及び/又は予防剤。
[15]前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および/または予防剤。
[17]糖尿病合併症の治療及び/又は予防剤を製造するための、前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の使用。
[18]糖尿病合併症の治療及び/又は予防に用いるための、前記[1]ないし[9]のいずれか1つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物。
[用語定義]
前記式(1)において各用語は次に示す意味を有する。
等が挙げられる。lは、好ましくは0ないし3の整数であり、より好ましくは0又は1である。
本発明に係る式(1)で表される化合物は、公知の手段あるいはこれに準じた手段により製造することができる。例えば、下記合成経路図に示す方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley&Sons,Inc.)を参考にして行うことができる。
反応工程1は、溶媒の存在下、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(LTMP)を用いて、ハロゲン置換ピラジン化合物(i)とトリブチルスズハライドを反応させて対応するピラジン誘導体(ii)を製造する工程である。該反応では、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(LTMP)以外に塩基として、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、コリジン、ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクテン(DABCO)、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。反応に用いることができるこれら塩基の量は、通常、ハロゲン置換ピラジン化合物(i)に対して1当量あるいは過剰量である。好ましくは、3〜4当量用いることができる。
反応工程2は、溶媒中、カップリング反応用触媒の存在下、化合物(ii)とメトキシベンゾイルハライドを反応させて化合物(iii)を製造する工程である。該メトキシベンゾイルハライドは、化合物(ii)に対して、通常1当量以上用いることで反応を行うことができる。本工程に使用できる触媒として、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒等を用いることができる。これらのうちパラジウム触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(PPh3)4]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3]、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)[PdCl2(PPh3)2]等が挙げられ、Pd(PPh3)4を用いることが好ましい。反応に用いることができるこれら触媒の量は、通常、化合物(ii)に対して、0.03〜0.05当量である。
反応工程3は、塩基性条件下、溶媒存在下、カップリング触媒を用いて、化合物(iii)とアリールボロン酸を反応させて化合物(iv)を製造する工程である。該アリールボロン酸は、化合物(iii)に対して、通常1当量以上用いることで反応を行うことができる。本工程に使用できるカップリング触媒として、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒等を用いることができる。これらのうちパラジウム触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(PPh3)4]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3]、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)[PdCl2(PPh3)2]等が挙げられ、Pd(PPh3)4を用いることが好ましい。反応に用いることができるこれら触媒の量は、通常、化合物(iii)に対して、0.03当量である。
反応工程4は、酸性条件下、化合物(iv)の脱メチル化を行うことによって化合物(v)を製造することができる。反応試薬として、ピリジニウムクロライドを用いることが好ましい。ピリジニウムクロライドは、化合物(iv)に対して、過剰に用いることが好ましい。反応温度は通常、例えば、200〜230℃で行うことができる。反応時間は通常、例えば、30分〜2時間である。
本発明に係る式(1)で表される化合物は、アルドース還元酵素に対する阻害活性を有するため、糖尿病合併症の治療および/または予防剤として有用である。糖尿病合併症には、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性循環器障害、足の病変(大血管障害、感染、壊疽、壊死など)、脳梗塞、狭心症・心筋梗塞、急性合併症(糖尿病性昏睡)などが含まれる。本発明に係る式(1)で表される化合物は、特に糖尿病性神経障害の治療および/または予防剤として有用である。該糖尿病性神経障害は、多発性神経障害と単発性神経障害に分けることができ、本発明に係る式(1)で表される化合物は、糖尿病性末梢神経障害、特に糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および/または予防剤として有用である。
アルドース還元酵素阻害剤として、本発明に係る式(1)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を単独で用いてもよいが、通常本化合物は医薬組成物として用いられる。その場合、医薬として許容される担体、及び/又は希釈剤を配合して使用される。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル
13C−NMR:カーボン13核磁気共鳴スペクトル
IR:赤外線吸収スペクトル
MS:質量スペクトル
(i)2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンの製造
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 279 [M+H]+.
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ/ppm 56.2, 56.3, 110.1, 112.5, 127.4, 127.7, 127.8, 128.5, 128.6, 128.7, 129.7, 131.1, 134.6, 143.5, 144.7, 148.4, 148.9, 148.9, 149.2, 150.2, 154.2, 190.2.
IR (KBr) νmax/cm-1 1652, 1597, 1282, 1135.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 372 [M+H]+.
Anal. Calcd for C22H17N3O3: C, 71.15; H, 4.61; N, 11.31. Found: C, 70.83; H, 4.66; N, 11.17.
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.3, 117.2, 125.1, 126.8, 127.2, 127.5, 128.3, 128.8, 129.0, 131.0, 134.8, 143.6, 144.2, 145.4, 147.8, 147.9, 148.9, 150.2, 151.9, 190.1.
IR (KBr) νmax/cm-1 3433, 1647, 1601, 1267, 1151.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 344 [M+H]+.
Anal. Calcd for C20H13N3O3・0.3 H2O, 0.2AcOEt: C, 68.19; H, 4.18; N, 11.47. Found: C, 67.95; H, 3.88; N, 11.30.
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに2,4−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(1.050g、2.602mmol)を出発原料として、2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、黄色固体物質として得られた(23.6mg、2.6%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp234℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 Hz) δ/ppm 102.7, 108.9, 112.6, 127.2, 127.6, 128.9, 129.1, 131.0, 134.8, 135.9, 143.3, 144.2, 148.0, 148.9, 150.3, 165.1, 165.8, 193.4.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 344 [M+H]+.
HRMS (EI+) Calcd for C20H13N3O3: 343.0957. Found: 343.0955.
実施例1のキノリン−3−イルボロン酸の代わりにナフタレン−2−イルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(234.3mg、0.581mmol)を出発原料として、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(ナフタレン−2−イル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、褐色固体物質として得られた(56.2mg、28%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp215℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.3, 117.2, 124.1, 125.0, 126.9, 126.9, 127.0, 127.5, 127.7, 128.8, 128.8, 132.7, 132.9, 133.7, 142.9, 143.8, 145.3, 149.6, 150.1, 151.8, 190.3.
IR (KBr) νmax/cm-1 3432, 1645, 1594, 1286, 1146.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 343 [M+H]+.
Anal. Calcd for C21H14N2O3・0.2 AcOEt: C, 72.73; H, 4.37; N, 7.78. Found: C, 72.69; H, 4.13; N, 7.52.
比較例1の化合物は、有機合成化学協会誌,vol.55(7),651−657(1997)に記載の方法に従って製造した。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに3,5−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(301.3mg、0.747mmol)を出発原料として、2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた(48.9mg、19%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp281℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 108.1, 108.7, 127.1, 127.5, 128.1, 128.9, 129.0, 131.0, 134.8, 136.8, 143.7, 144.6, 148.0 (x2), 148.9, 149.3, 158.6, 191.9.
IR (KBr) νmax/cm-1 3378, 1656, 1587, 1352, 1173.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 343 [M+H]+.
Anal. Calcd for C20H13N3O3・0.3 MeOH: C, 69.08; H, 4.06; N, 11.90. Found: C, 69.04; H, 3.97; N, 11.69.
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(305.1mg、0.756mmol)を出発原料として、2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた(30.8mg、11%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp190℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 110.6, 125.4, 127.2, 127.6, 128.3, 128.9, 129.0, 131.0, 134.8, 140.3, 143.5, 144.0, 145.7, 147.9, 149.0, 150.4, 190.2.
IR (KBr) νmax/cm-1 3166, 1651, 1599, 1306, 1129.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 360 [M+H]+.
HRMS (EI+) Calcd for C20H13N3O4: 359.0906. Found: 359.0905.
実施例1のキノリン−3−イルボロン酸の代わりに4−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(810.1mg、2.007mmol)を出発原料として、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた(315mg、51%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp255℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.2, 116.0, 117.2, 124.9, 126.1, 127.0, 128.7, 141.6, 142.6, 145.3, 149.8, 149.8, 151.7 (C4), 159.7, 190.5.
IR (KBr) νmax/cm-1 3447, 3288, 3075, 1646, 1268, 1240.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 309 [M+H]+.
Anal. Calcd for C17H12N2O4・0.1AcOEt: C, 65.90; H, 4.07; N, 8.84. Found: C, 65.95; H, 4.08; N, 8.71.
比較例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに3,5−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジン(357.5mg、0.886mmol)を出発原料として、2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた(62.1mg、23%(いずれも3工程の総収量、総収率)、mp266℃(分解))。
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 107.9, 108.7, 116.0, 126.0, 128.8, 137.1, 141.7, 143.1, 149.1, 150.0, 158.4, 159.8, 192.4.
IR (KBr) νmax/cm-1 3411, 2912, 1669, 1316, 1266.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 309 [M+H]+.
Anal. Calcd for C17H12N2O4・0.2AcOEt: C, 65.59; H, 4.21; N, 8.60. Found: C, 65.75; H, 4.04; N, 8.34.
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりに4−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例1と同様の手段で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−フェニルピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりにナフタレン−2−イルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(ナフタレン−2−イル)ピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりにキノリン−6−イルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−6−イル)ピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりに1H−インドール−3−イルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(1H−インドール−3−イル)ピラジンを得た。
実施例1の3,4−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに4−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−3−イルボロン酸の代わりにアントラセン−2−イルボロン酸を用い、実施例1と同様の方法で、2−クロロ−6−トリ−n−ブチルスズピラジンを出発原料として、2−(4−ヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(アントラセン−2−イル)ピラジンを得た。
アルドース還元酵素に対する阻害活性は、非特許文献7及びNishimura,C.;Yamaoka,T.;Mizutani,M.;Yamashita,K.;Akera,T.;Tanimoto,T.;Biochim.Biophys.Acta1991,1078,171−178に記載の方法に準じて行った。すなわち、濃度1mg/1mLのATGen社製アルドース還元酵素(比活性0.9923U/mg)をpH6.2の0.2Mリン酸緩衝液に溶かし、3%溶液(1.0mL)を調製し、これに1.0mLの1.5mM NADPHリン酸緩衝液(0.2M、pH6.2)及びpH6.2の0.2Mリン酸緩衝液(7.0mL)を加えた。該溶液900μLを分光測定用石英セルに入れ、そこに試験化合物を含むジメチルスルホキシド溶液(0.00344〜6.54mM)を3μL加え、25℃で1分間インキュベートした。これに濃度100mMのD,L−グリセルアルデヒド(100μL)を加えて反応を開始させ、NADPHの340nmの吸光度変化を島津製作所製UV−240型紫外可視分光光度計で測定することによって酵素活性を測定した。
阻害率(%)=[1−(ΔAs−ΔAb)/(ΔAc−ΔAb)]×100 (1)
ここでΔAs(試料)は試験化合物を添加した場合、ΔAc(対照)は試験化合物を含まないジメチルスルホキシドを添加した場合、ΔAb(ブランク)は酵素を添加しなかった場合の単位時間当たりの吸光度変化量を示している。ΔAc(対照)は試験化合物が存在せず、通常に還元反応が進行している状態を示し、このときの阻害率を0%とした。またΔAb(ブランク)はNADPHの自然分解を示し、このときの阻害率を100%とした。求めた阻害率を縦軸にとり、濃度の常用対数を横軸にとったグラフを作成し、近似曲線の一次方程式を導き出した。得られた一次方程式より阻害率50%における濃度を算出し、IC50値とした。
Claims (15)
- 式(1):
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし7個有していてもよい二環性アリール環又は二環性へテロアリール環である]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、Arは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし6個有していてもよい、窒素原子を1ないし4個含む、窒素および炭素原子8ないし11個から構成される二環性へテロアリール環である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、Arは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし6個有していてもよい、(i)窒素原子1個及び(ii)炭素原子8個若しくは9個から構成される二環性へテロアリール環である、請求項1または2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、Arは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である]
である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、Arは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって1ないし7個有していてもよい炭素原子8ないし11個から構成される二環性アリール環である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 式(1)中、Arは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1-6アルコキシ基、
(3)C1-6アルカノイル基、
(4)C1-6アルカノイルオキシ基、
(5)カルボキシル基、
(6)C1-6アルコキシ−カルボニル基、
(7)カルバモイル基、
(8)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(9)カルバモイルオキシ基、
(10)1または2個のC1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
(11)チオール基、
(12)C1-6アルキルチオ基、
(13)C1-6アルカノイルチオ基、
(14)アミノ基、
(15)モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、
(16)モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、
(17)ハロゲン原子、
(18)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
(19)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−C1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、又は1個ないし2個のヘテロ原子を含むC3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって1ないし5個有していてもよい炭素原子数3ないし10の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である]
である、請求項5に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 前記式(1)で表される化合物が、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンである請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 前記式(1)で表される化合物が、2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(キノリン−3−イル)ピラジンである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 前記式(1)で表される化合物が、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルボニル−6−(ナフタレン−2−イル)ピラジンである、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物の基本骨格の一部であるフェニル基に結合するヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化されているプロドラッグ。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病合併症の治療及び/又は予防剤。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性神経障害の治療及び/又は予防剤。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性末梢神経障害の治療及び/又は予防剤。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および/または予防剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010263697A JP5761971B2 (ja) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010263697A JP5761971B2 (ja) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012111730A JP2012111730A (ja) | 2012-06-14 |
JP5761971B2 true JP5761971B2 (ja) | 2015-08-12 |
Family
ID=46496352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010263697A Expired - Fee Related JP5761971B2 (ja) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5761971B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR056339A1 (es) * | 2005-05-09 | 2007-10-03 | Astrazeneca Ab | Derivados benzoicos |
-
2010
- 2010-11-26 JP JP2010263697A patent/JP5761971B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012111730A (ja) | 2012-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9096607B2 (en) | Tumor necrosis factor inhibitors | |
KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
US20150031721A1 (en) | Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof | |
WO2012070114A1 (ja) | Npy y5受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体 | |
WO2018157842A1 (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
WO2004106343A2 (en) | Agelastatin derivatives of antitumour and gsk-3beta-inhibiting alkaloids | |
WO2001021206A1 (fr) | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF | |
JP2013510106A (ja) | 乳酸脱水素酵素(ldh)の阻害化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
JPH04210946A (ja) | 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法 | |
JP5761971B2 (ja) | 二環性アリール環又は二環性へテロアリール環を有するピラジン誘導体 | |
KR20190110459A (ko) | 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
US20220227742A1 (en) | Anticancer and antifungal splice modulators | |
CN113004271A (zh) | 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用 | |
US9682954B2 (en) | Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof | |
CN106220582B (zh) | N,4-二芳基噻唑-2-胺类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 | |
JP2011088833A (ja) | Npyy5受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体 | |
WO2020140894A1 (zh) | 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
JP3798043B2 (ja) | 2−チオフラボン誘導体及びその製造方法 | |
JP7360229B2 (ja) | フェロトーシス阻害剤及びその用途 | |
CN114539204B (zh) | 己糖激酶抑制剂及其合成方法和应用 | |
US20050143455A1 (en) | Tumor-inhibiting platinum (II) oxalate complexes | |
US8765719B2 (en) | Therapeutic drug for adult T-cell leukemia | |
EP4067367A1 (en) | Oleanane cinnamamide derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
US10550115B2 (en) | 1, 4, 8-triazaphenanthrene derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders | |
KR20230066726A (ko) | CCL2 발현을 억제하는 1-aryloxymethyl-2,4,5-trifluorobenzene 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131025 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150113 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150512 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150609 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5761971 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |