JP5758873B2

JP5758873B2 - イミン水素化により２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する方法

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Publication number: JP5758873B2
Application number: JP2012500107A
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Inventors: ルイ，ノルベルト; アントンス，シユテフアン
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Filing date: 2010-03-08
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Description

本発明は、２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体から２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する方法に関する。本発明はさらに、本発明による方法で出発化合物として用いられる２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体、この調製、および２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製するためのこの使用も提供する。

２，２−ジフルオロエチルアミンの誘導体は、活性農薬成分を調製するのに重要な中間体である。適切な２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、例えば、４−アミノブト−２−エノリド化合物など、例えば、殺虫活性のあるエナミノカルボニル化合物として用いることができる。２，２−ジフルオロエチルアミノ単位を含有するエナミノカルボニル化合物は、例えば、ＷＯ２００７／１１５６４４およびＷＯ２００７／１１５６４６で既知である。

ＷＯ２００７／１１５６４４には、式（Ｉａ）のアミンを式（ＩＩａ）のクロロメチルピリジン（場合により置換されている。）でアルキル化することにより、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体、例えば、以下の式（ＩＩＩａ）の化合物が調製できることが開示されている（ＷＯ２００７／１１５６４４のスキーム１；注、出発化合物の調製；式（ＩＩＩ）の化合物；ＩＩＩ−１：Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチル−１−アミン）。

スキーム１：

この方法の短所は、５３％という低い収率であり、この原因は、アミン窒素原子でポリアルキル化が可能なことにある。このポリアルキル化の割合は、アミンを過剰に用いることによってのみ減少させることができるが、高価なアミンの場合にはこのやり方は不経済である。

ＷＯ２００９／０３６９０１は、ＥｕｒｏｐｅａｎＰａｔｅｎｔＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．０７１１６６４１の優先権を主張するものであるが、これは一般式ＩＶａのジフルオロエチルイミンを水素化して一般式Ｖａのジフルオロエチルアミンにすることが可能であることを開示する。

式中、Ａは以下：
ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであるか、または６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで場合により置換されるピリド−３−イルであるか、または６位が塩素もしくはメチルで場合により置換されるピリダジン−３−イルであるか、またはピラジン−３−イルであるか、または２−クロロピラジン−５−イルであるか、または２位が塩素もしくはメチルで場合により置換される１，３−チアゾール−５−イルであるか、または
ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、もしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、これらはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）、もしくはＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニル（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）で場合により置換されるか、または

であり、式中
Ｘは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Ｙは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アジドまたはシアノである。

国際公開第２００７／１１５６４４号国際公開第２００７／１１５６４６号国際公開第２００９／０３６９０１号欧州特許出願公開第０７１１６６４１号明細書

上記の先行技術から前進して、本発明の目的は、実施が簡単および安価で好ましい、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する代替方法を提供することである。この望ましい方法により得ることが可能な２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、好ましくは、高収率および高純度で得られるはずである。より詳細には、この望ましい方法は、所望の標的化合物を複雑な精製法を必要とせずに得ることを可能にするはずである。

この目的は、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する新規方法により達成される。

本発明による方法は、以下のスキーム２に従って、一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体を水素化して対応する一般式（ＩＩＩ）の標的化合物にすることを特徴とする：
スキーム２：

式中、基Ａは以下：
ピリド−２−イルもしくはピリド−４−イルであるか、または６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで場合により置換されるピリド−３−イルであるか、または６位が塩素もしくはメチルで場合により置換されるピリダジン−３−イルであるか、またはピラジン−３−イルであるか、または２−クロロピラジン−５−イルであるか、または２位が塩素もしくはメチルで場合により置換される１，３−チアゾール−５−イルであるか、または
ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、もしくは１，２，５−チアジアゾリルであり、これらはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）、もしくはＣ_１−Ｃ_３−アルキルスルホニル（これはフッ素および／または塩素で場合により置換される。）で場合により置換されるか、または

上記の一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に示される基Ａの好適な定義、特に好適な定義、および非常に特に好適な定義を、以下に説明する。

Ａは、好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−メチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメチルピリド−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イルもしくは２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリド−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリド−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリド−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリド−３−イルおよび５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリド−３−イルからなる群より選択される。

Ａは、より好ましくは、６−フルオロピリド−３−イル、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イル、５，６−ジクロロピリド−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリド−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリド−３−イル、５，６−ジブロモピリド−３−イル、５−メチル−６−クロロピリド−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリド−３−イルおよび５−ジフルオロメチル−６−クロロピリド−３−イルからなる群より選択される。

Ａは、もっとも好ましくは、６−クロロピリド−３−イル、６−ブロモピリド−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリド−３−イルおよび５−フルオロ−６−ブロモピリド−３−イルからなる群より選択される。

上記の一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）において、基Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ以下のとおり定義される：Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。Ｒ^１およびＲ^２は、より好ましくはそれぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。Ｒ^１およびＲ^２は、もっとも好ましくはそれぞれ水素である。

このように、本発明は、所望の一般式（ＩＩＩ）の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体が、対応する一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体の水素化から調製されることを構想する。所望の一般式（ＩＩＩ）の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、本発明による方法が上記の欠点を克服した結果として、本発明の反応条件下で得られ、以下に詳細に記載される好適な反応条件下では良好な収率で高純度で得られる。所望の化合物は、直接の反応生成物の広範な後処理を一般に必要としない純度で得られる。スキーム１に従ってアミンをアルキル化する先行技術で既知の方法と比較すると、本発明による方法により収率を改善することができる。そのうえ、ポリアルキル化が起こらないため、純度は、本発明の方法による所望の標的化合物で達成される方が高い。

本発明の文脈において、「誘導体」という用語は、問題の有機基礎構造（単位）に由来する類似の構造を示す、即ち２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体は、例えば、２，２−ジフルオロエチルアミン単位を含む化合物を意味するものとする。

「アルキル」という用語は、本発明の文脈において、単独または他の用語と結合して（例えば、ハロアルキル）、１から１２個の炭素原子を持つ飽和脂肪族炭化水素基の基を意味するものとし、この基は分岐していても分岐していなくてもよい。Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。これらのアルキル基の中で、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基がより好ましく、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基が特に好ましい。

本発明に従って、「アリール」という用語は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族基、好ましくはフェニルを意味するものとする。

「アリールアルキル」という用語は、本発明に従って定義される「アリール」基と「アルキル」基の組み合わせを意味するものとする。この基は一般に、アルキル基を介して結合する。この基の例は、ベンジル、フェニルエチルまたはα−メチルベンジルであり、より好ましいのはベンジルである。

本発明の文脈において、「ハロゲン置換した基」という用語（例えば、ハロアルキル）は、１回以上から可能な最大置換数まででハロゲン化した基を意味するものとする。ポリハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にフッ素、塩素または臭素を表す。

「アルコキシ」という用語は、本発明の文脈において、単独または他の用語と結合して（例えば、ハロアルコキシ）、Ｏ−アルキル基を意味するものとし、この場合の「アルキル」という用語は上記で定義したとおりである。

場合により置換される基は、一置換であっても多置換であってもよく、多置換の場合、置換基は同一であっても異なっていてもよい。

一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体は、当業者にこれ自体既知の還元剤を用いた水素化により、対応する一般式（ＩＩＩ）のアミンにすることができる。例えば、以下を用いた還元を行うことが可能である：
錯体水素化物、
錯体ではない金属もしくは半金属の水素化物、
Ｎａ／ＥｔＯＨ、または
触媒的水素化によるもの。

錯体水素化物は、一般に、少なくとも１つのヒドリド配位子を含有する金属錯体を意味するものとする。錯体水素化物の例は、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）_３、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−メチル）_３、ＮａＡｌ（メトキシエトキシ）_２Ｈ（Ｒｅｄ−Ａｌ、Ｖｉｔｒｉｄｅ）、ＮａＡｌＥｔ_２Ｈ_２、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）などである。錯体ではない金属もしくは半金属の水素化物の例は、ＡｌＨ_３、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＡｌＨ（イソブチル）_２）などである。これらの中で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を使用するのが特に好ましい。錯体金属水素化物または錯体ではない金属もしくは半金属の水素化物を用いた反応は、減圧下、常圧下または加圧下で、−３０から１５０℃、好ましくは−１０から６０℃の温度で行うことができる。

触媒的水素化を用いて一般式（ＩＶ）の化合物を還元する場合、用いる触媒は、任意の所望の水素化触媒でかまわない。適した触媒は、任意の所望の通常の無機支持体に担持された、周期表の第８から第１０族金属を１種以上場合により含有する。有用な触媒として、例えば、貴金属触媒（ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒およびロジウム触媒など）、ラネーニッケル触媒およびリンドラー触媒が挙げられる。しかしながら、これらの不均一触媒のほかに、均一触媒、例えば、ウィルキンソン触媒で水素化を行うことも可能である。対応する触媒を、担持された形、例えば、炭素（不活性または活性炭素）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、酸化ジルコニウムまたは二酸化チタンに付着させた形で用いることも可能である。対応する触媒はこれ自体当業者に既知である。ラネーニッケル触媒が特に好ましい。

触媒的水素化は、オートクレーブ中加圧して、または水素ガス雰囲気下常圧で行うことができる。水素ガス雰囲気は、さらに不活性ガス（例えば、アルゴンまたは窒素）も含んでもかまわない。触媒的水素化は、好ましくは１０から２００℃、より好ましくは１０から１５０℃、もっとも好ましくは１０から６０℃の温度で行われる。水素圧は、典型的には０．１から５０ｂａｒ、好ましくは０．１から３０ｂａｒである。

イミンの水素化に用いられるさらなる試薬および水素化条件は、Ｈａｒａｄａの論文（Ｐａｔａｉ，「ＴｈｅｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＣａｒｂｏｎ−ＮｉｔｒｏｇｅｎＤｏｕｂｌｅＢｏｎｄ」，ｐａｇｅｓ２７６ｔｏ２９３）およびＲｙｌａｎｄｅｒの論文（「ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｏｖｅｒＰｌａｔｉｎｕｍＭｅｔａｌｓ」，ｐａｇｅｓ２９１ｔｏ３０３，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６７）に記載されている。

一般に、イミンを水素化する本発明の方法は、溶媒（希釈剤）の存在下で行うことが有利である。溶媒は、還元の全過程にわたって反応液が効率的に撹拌できる状態にあるような量で有利に用いられる。本発明の方法を行うのに有用な溶媒として、反応条件下で不活性な有機溶媒すべてが挙げられる。用いる溶媒の種類は、還元の行い方に依存する、即ちより詳細には還元剤の種類に依存する。

例として以下が挙げられる：ハロ炭化水素、特にクロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、アルキル化ピリジンおよびテトラメチレンジアミンなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン、ならびにフッ素および塩素原子で置換されていてもよい工業用炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）など）；例えば、沸点が４０℃から２５０℃の範囲の成分を含むいわゆる揮発油（シメン、沸点が７０℃から１９０℃のガソリン画分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、キシレンなど）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジブチルおよび炭酸エチレンなど）；ならびに脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールなど）。

上記溶媒の中で、アルコール、詳細にはメタノールおよびエタノール、特にはメタノールが好ましい。

本発明の反応における溶媒使用量は、広範囲にわたって様々な量が可能である。一般に、いずれの場合も用いる一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミンを基準として、溶媒量の１から５０倍、より好ましくは溶媒量の２から４０倍、特には溶媒量の２から３０倍の範囲の量の溶媒が用いられる。

水素化剤としての水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）と溶媒としてのアルコール、特にメタノールとの組み合わせが、さらに特に好ましい。

本発明の反応は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）およびメタノールで構成されるこの系で、特に以下のようにして行うことができる：最初にイミンをアルコールに加え、冷却しながら水素化ホウ素ナトリウムを加える。続いて、混合物を３０から５０℃の温度で撹拌し、次いでアルコール量を基準として約１から３当量の水を加える。これに続いて、通常の様式で有機溶媒で抽出する。

水素化は、一般に、イミン基は水素化されて飽和基になるが、分子に同時に存在するその他の官能基は変化しないままであるような反応条件下（圧、温度、化学量論など）で実行される。

水素化イミンの後処理（精製）および単離は、例えば、結晶化および／または蒸留により、実行することができる。

本発明はさらに、上記の方法に開示されるとおりの、一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための一般式（ＩＶ）の化合物の使用にも関する。

本発明は、一般式（ＶＩ）から、本発明の反応に必要な一般式（ＩＶ）の化合物：

式中
Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義されるとおりである、
を調製する方法も提供し、この方法において、アミン：

を、２，２−ジフルオロアセトアルデヒド（ＶＩＩａ）またはこの誘導体である式（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、もしくは（ＶＩＩｆ）と：

式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ｎは０、１または２である、
と反応させ、縮合させて、一般式（ＩＶ）の化合物を得る。

この反応に必要な２，２−ジフルオロアセトアルデヒド（ＶＩＩａ）および２，２−ジフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール（ＶＩＩｃ）は、市販されており、文献の手順で調製することもできる（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，（１９９３），２３０２；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），１６２４；Ｊ．ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（２００１）８４４；ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＩｎｄｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ６４，（１９５４／５５），１０８−１１０；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇｅｓ（１９５９），４０１）。２，２−ジフルオロアセトアルデヒドアセタール（ＶＩＩｂ）は、ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．５（１９７５），５２１−５３０に記載されている。２，２−ジフルオロアセトアルデヒド水和物（ＶＩＩｅ）および２，２−ジフルオロアセトアルデヒドジアセタート（ＶＩＩｆ）は、ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＩｎｄｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ６４；（１９５４／５５），１０８−１１０に記載されている。

触媒として酸を反応に加えて一般式（ＩＶ）の化合物を得ることも場合により可能である。酸の例は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸である。酢酸を用いるのが好ましい。例えばＫＨＳＯ_４またはＮａＨＳＯ_４などの酸の塩も用いることができる。

この種の触媒を用いる場合、この量は、用いる２，２−ジフルオロエチルアミンを基準として、０．０１から１０重量％が可能である。

本発明の好適な実施形態において、２，２−ジフルオロアセトアルデヒド（ＶＩＩａ）またはジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（ＶＩＩｃ）が用いられる。一般式（ＩＶ）の化合物を調製する反応は、さらに、アミンとアルデヒドの反応で生じた水を、濃縮により反応液から除去するやり方で行うことも可能である。このやり方は、例えば、水結合剤（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムまたはモレキュラーシーブなど）を使用することで、または水分離装置を使用することで可能である。

一般式（ＩＶ）の化合物を調製する反応は、一般に、減圧、常圧または加圧下で行うことができる。用いられる温度も同様に、用いる基質に依存して様々な温度が可能であり、当業者にはルーチン試験で容易に決定できる。例えば、一般式（ＩＶ）の化合物を調製する反応は、−２０から２００℃、好ましくは１０から１００℃の温度で行うことができる。常圧下１０から１００℃の温度で反応を行うことが特に好ましい。

一般式（ＩＶ）のイミンを調製する反応は、さらに、溶媒（希釈剤）の存在下で行うこともできる。この方法工程においても、溶媒は、好ましくは、還元の全過程にわたって反応液が効率的に撹拌できる状態にあるような量で用いられる。一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体を調製する本発明の方法を行うのに有用な溶媒として、反応条件下で不活性な有機溶媒すべてが挙げられる。

例として以下が挙げられる：ハロ炭化水素、特にクロロ炭化水素（テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）；エーテル（エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテルおよびエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテルなど）；ニトロ炭化水素（ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼンおよびｏ−ニトロトルエンなど）；ニトリル（アセトニトリル、メチルニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリルなど）；化合物（テトラヒドロチオフェンジオキシド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシドなど）；スルホン（ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホンおよびペンタメチレンスルホンなど）；脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナンおよびフッ素および塩素原子で置換されていてもよい工業用炭化水素（塩化メチレン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、フルオロベンゼン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンなど）など）；例えば、沸点が４０℃から２５０℃の範囲の成分を含むいわゆる揮発油（シメン、沸点が７０℃から１９０℃の範囲のガソリン画分、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、キシレンなど）。上記の溶媒の中で、キシレン、クロロベンゼン、シクロヘキサンおよびトルエンが特に好ましい。

さらなる実施形態において、アミンとアルデヒドの反応は、無溶媒でも実行することができる。

反応が溶媒中で行われる場合、この溶媒は反応終了後に蒸留で除去することができる。蒸留は、常圧または減圧下、室温または高温で行うことができる。混合物は、直接水素化に移すことも可能であり、こうすると経済的考慮から特に有利である。本発明の方法のこの実施形態では、２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体の後処理は省かれる。

本発明は、式（ＩＶ）の化合物を水素化することにより式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法も提供し、この方法においては、上記の方法で得られる一般式（ＩＶ）の化合物が出発化合物として用いられる。

本発明はさらに、一般式（ＩＶ）の化合物を提供し、この化合物は、一般式（ＩＩＩ）の標的化合物の調製に中間体として用いられる：

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。

上記の一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に示される基Ａの好適な置換基または範囲、特に好適な置換基または範囲、およびさらに特に好適な置換基または範囲を、以下に説明する。

Ｒ^１およびＲ^２は、より好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルである。Ｒ^１およびＲ^２は、もっとも好ましくは水素である。

本発明は、一般式（ＩＩＩ）の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製するための反応体としての、一般式（ＩＶ）の化合物の使用も提供する。

本発明の方法で得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物から、２，２−ジフルオロエチルアミノ単位を含む、殺虫活性のあるエナミノカルボニル化合物を調製することができる。エナミノカルボニル化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００７／１１５６４４およびＷＯ２００７／１１５６４６に記載されている。

この目的のため、一般式（ＩＩＩ）の化合物：

式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記で定義されるとおりである、
を、例えば、テトロン酸またはこの誘導体と反応させて、第二級アミン窒素でアルケニル化することができる。対応する反応は、ＷＯ２００７／１１５６４４のスキームＩに詳細に記載されており、この反応により直接、殺虫活性のあるエナミノカルボニル化合物が得られる。

以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、実施例は本発明を制限するような様式で解釈されはしない。

調製実施例：

１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］メタンアミン
６−クロロ−３−アミノメチルピリジン６３．７３ｇをトルエン４１ｇに加えた溶液に、室温で、２，２−ジフルオロアセトアルデヒド３５．４ｇを加えた。２，２−ジフルオロアセトアルデヒドを加えると、最初の懸濁液は２０分かかって透明な溶液になった。反応液を室温で２時間撹拌した。続いて、無水硫酸マグネシウム１０６ｇを加え、混合物を５０℃でさらに５時間撹拌した。反応液を室温に冷却して濾過し、濾過の残渣をトルエンで洗った。溶媒を減圧除去し、油状残渣を４ｍｂａｒで蒸留した。これにより９９．５％の１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］メタンアミン８５．３ｇを得た（これは収率９３．８％に相当する。）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２９８Ｋ）δ：４．７ｓ（２Ｈ）、５．９−６．２ｔ（１Ｈ，ＣＨＦ_２）、７．４３ｄ（１Ｈ）、７．６ｄ（１Ｈ）、７．７ｄ（１Ｈ）、８．３ｓ（１Ｈ）

Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）］−２，２−ジフルオロエチルアミン
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］メタンアミン（実施例１より）８０ｇをエタノール３４３ｇに加えた溶液に、ラネーニッケル触媒５ｇを加え、室温で２４時間、水素２０ｂａｒを用いて水素化を実行した。触媒を濾別し、残渣をエタノール１００ｍｌで洗い、溶媒を減圧除去した。これにより９９％純度のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）］−２，２−ジフルオロエチルアミン７８．８ｇを得た（これは収率９６．７％に相当する。）。

ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：１Ｈ（ｓ，８．３５ｐｐｍ）；１Ｈ（ｄｄ，７．８ｐｐｍ）；１Ｈ（ｄ，７．４６ｐｐｍ）；１Ｈ（ｔｔ，６．０２ｐｐｍ）；２Ｈ（ｓ，３．８ｐｐｍ）；２Ｈ（ｔｄ，２．９ｐｐｍ）

Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）］−２，２−ジフルオロエチルアミン
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２−ジフルオロエチリデン］メタンアミン５ｇをエタノール２３ｇに加えた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇを少しずつ加え、混合物を室温で撹拌した。続いて、混合物を５０℃に軽く加熱し、次いで水１００ｍｌに注いだ。混合物を塩化メチレン１００ｍｌずつで２回抽出し、有機相を１つにまとめて減圧濃縮した。これにより、純度９３％のＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）］−２，２−ジフルオロエチルアミン４．５ｇを得た（これは収率８６％に相当する。）。

ＮＭＲデータ：実施例２を参照

Claims

一般式（ＩＶ）の２，２−ジフルオロエチルイミン誘導体を触媒的水素化して対応する一般式（ＩＩＩ）の２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体にすること：

一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、基Ａは、６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで場合により置換されるピリド−３−イルであり、及び
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである、
を特徴とする、２，２−ジフルオロエチルアミン誘導体を調製する方法。
一般式（ＩＶ）の化合物を、出発物質として用いること；または
一般式（ＶＩ）のアミン：

を、２，２−ジフルオロアセトアルデヒド（ＶＩＩａ）またはこの誘導体である式（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、もしくは（ＶＩＩｆ）：

式中、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、ｎは０、１または２である、
と反応させ、縮合させて、一般式（ＩＶ）の化合物：

式中
Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１で定義されるとおりである、
を得ること、を特徴とする、請求項１に記載の方法。
以下の一般式（ＩＶ）：

（式中、基Ａは、６位がフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで場合により置換されるピリド−３−イルであり、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。）
の化合物。
請求項１に記載の方法により一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための、請求項３に記載の一般式（ＩＶ）の化合物の使用。