JP5739766B2 - Use of macrocyclic modulators of ghrelin receptor - Google Patents
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Description
〔関連出願情報〕
本出願は、合衆国法典第３５巻第１２０条の下、現在係属中の２００４年６月１８日出
願の米国特許出願番号１０／８７２，１４２号の一部継続出願であり、合衆国法典第３５
巻第１１９条（ｅ）項の下、２００３年６月１８日出願の米国特許仮出願番号６０／４７
９，２２３号の利益を主張する。この一部継続出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（
ｅ）項の下、２００４年１０月２６日出願の米国特許仮出願番号６０／６２１，６４２号
、２００４年１０月２７日出願の米国特許仮出願番号６０／６２２，０５５号、および２
００５年１月７日出願の米国特許仮出願番号６０／６４２，２７１号の利益も主張する。
上記引用出願の開示は、引用する本明細書中に組み込まれ、本発明の開示の一部とみなす
。
〔技術分野〕
[Related application information]
This application is a continuation-in-part of US patent application Ser. No. 10 / 872,142, filed Jun. 18, 2004 under 35 USC 35, 120, and is hereby incorporated by reference.
U.S. Provisional Application No. 60/47 filed 18 June 2003 under Section 119 (e) of Volume
Insist on the benefits of 9,223. This partially continued application is filed in 35 USC 119 (
Under paragraph e), U.S. Provisional Application No. 60 / 621,642, filed October 26, 2004, U.S. Provisional Application No. 60 / 622,055, filed Oct. 27, 2004, and 2
It also claims the benefit of US Provisional Application No. 60 / 642,271, filed Jan. 7, 005.
The disclosures of the above cited applications are incorporated into the cited specification and are considered part of the disclosure of the present invention.
〔Technical field〕
本発明は、グレリン（成長ホルモン分泌促進薬）受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ａならびにその
サブタイプ、イソ型、および／または変種が含まれる）に結合し、および／またはその機
能的モジュレーターである新規の高次構造が定義された大環状化合物に関する。本発明は
また、これらの化合物の中間体、これらの化合物を含む薬学的組成物、および化合物の使
用方法に関する。これらの新規の大環状化合物は、一定範囲の疾患の徴候の治療薬として
有用である。特に、これらの化合物は、消化管障害（術後腸閉塞、胃不全麻痺（糖尿病性
胃不全麻痺が含まれる）、オピオイド腸機能障害、慢性腸偽閉塞、短腸症候群、機能的消
化管障害が含まれるが、これらに限定されない）の治療および防止に有用である。
The present invention relates to a novel high binding agent that binds to and / or is a functional modulator of a ghrelin (growth hormone secretagogue) receptor (including GHS-R1a and its subtypes, isoforms, and / or variants). The present invention relates to a macrocyclic compound having the following structure defined. The invention also relates to intermediates of these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of using the compounds. These novel macrocyclic compounds are useful as therapeutic agents for a range of disease symptoms. In particular, these compounds include gastrointestinal disorders (postoperative bowel obstruction, gastric paresis (including diabetic gastric paresis), opioid bowel dysfunction, chronic bowel pseudoobstruction, short bowel syndrome, functional gastrointestinal disorders (But not limited to) are useful for the treatment and prevention of.
ゲノミクスおよびプロテオミクスにおける研究努力によって可能になった種々の生理学
的調節経路のより一層の理解により、新規の医薬品の発見に影響を与え始めている。特に
、鍵となる受容体およびその内因性リガンドの同定により、治療標的としてこれらの受容
体／リガンド対を開発する新たな機会が得られている。例えば、グレリンは、最初にラッ
トの胃から単離され、その後ヒトで同定されたオルソログを有する最近特徴づけられた２
８アミノ酸ペプチドのホルモンである（Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．ｅｔ
ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０２，６５６−６６０．）。一定範囲の他の種中のこ
のペプチドの存在により、正常な身体機能における保存された重要な役割が示唆される。
このペプチドは、脳内（視床下部中の弓状核および腹内側核、海馬、および黒質）および
下垂体中で主に見出される以前のオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、１型
成長ホルモン分泌促進薬受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）の内因性リガンドであることが証明
されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｄ．；Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ａ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｎｄ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｔ
ｈａｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ．
Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６，２７３，９７４−９７７．）（米国特許第６，２４２，１９
９号、国際特許出願番号ＷＯ９７／２１７３０号およびＷＯ９７／２２００４）。受容体
は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢組織の他の領域（例えば、副腎、甲状腺、心臓、肺
、腎臓、および骨格筋）でも検出されている。この受容体は内因性ペプチドリガンドの単
離および特徴づけの前に同定およびクローン化されており、成長ホルモン（ＧＨ）分泌、
特に、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体の調節に関与する他の受容体と異な
る。
A better understanding of the various physiological regulatory pathways enabled by research efforts in genomics and proteomics has begun to influence the discovery of new pharmaceuticals. In particular, the identification of key receptors and their endogenous ligands provides new opportunities to develop these receptor / ligand pairs as therapeutic targets. For example, ghrelin has been recently characterized 2 with an ortholog that was first isolated from rat stomach and subsequently identified in humans.
It is an 8-amino acid peptide hormone (Kojima, M .; Hosoda, H. et
al. Nature 1999, 402, 656-660. ). The presence of this peptide in a range of other species suggests a conserved important role in normal body function.
This peptide is a former orphan G protein-coupled receptor (GPCR),
receptor in pituitary and hypothalamus t
hat functions in growth hormon release.
Science 1996, 273, 974-977. (US Pat. No. 6,242,19)
9, International Patent Application Nos. WO97 / 21730 and WO97 / 22004). Receptors have also been detected in the central nervous system (CNS) and other areas of peripheral tissues (eg, adrenal gland, thyroid, heart, lung, kidney, and skeletal muscle). This receptor has been identified and cloned prior to isolation and characterization of endogenous peptide ligands, growth hormone (GH) secretion,
In particular, it differs from other receptors involved in the regulation of growth hormone releasing hormone (GHRH) receptors.
ラットペプチドおよびヒトペプチドの固有の特徴は、Ｓｅｒ３上のｎ−オクタノイル（
Ｏｃｔ）部分の存在である。しかし、ｄｅｓ−アシル形態は、主に循環で存在し、約９０
％のホルモンがこの形態である。この群は、翻訳後修飾に由来し、生体活性に関与するよ
うであるが、ＣＮＳへの輸送にも関与する可能性がある（Ｂａｎｋｓ，Ｗ．Ａ．；Ｔｓｃ
ｈｏｅｐ，Ｍ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．Ｅｘｔｅｎｔ
ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｒｏｓ
ｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ
ｂｙ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０２，８２２−８２７．）。ＧＨ放出アッセイ
では、ホルモンのｄｅｓ−オクタノイル形態は、親ペプチドよりも少なくとも１／１００
の効力であるにもかかわらず、ｄｅｓ−アシル種はグレリンに関連するいくつかの他の生
物学的効果を担い得ることが示唆されている。このｄｅｓ−アシル形態は、主にグレリン
に帰する心血管増殖効果および細胞増殖効果を担う一方で、アシル化形態はエネルギー収
支の維持および成長ホルモン放出に関与すると主張されている（Ｂａｌｄａｎｚｉ，Ｇ．
；Ｆｉｌｉｇｈｅｎｄｄｕ，Ｎ．；Ｃｕｔｒｕｐｉ，Ｓ．；ｅｔ ａｌ．Ｇｈｒｅｌｉｎ
ａｎｄ ｄｅｓ−ａｃｙｌ ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ
ｉｎ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ ＥＲＫ１／２ ａｎｄ ＰＩ−３ ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ．Ｊ．Ｃｅ
ｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２，１５９，１０２９−１０３７）。同様に、グレリン遺伝子の
選択的スプライシングを惹起する内因性ホルモン形態としてｄｅｓ−Ｇｌｎ１４−グレリ
ンおよびオクタノイル化誘導体が単離されているが、共にインビボでのＧＨ放出の刺激に
は不活性であることが見出されている（Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；Ｍａ
ｔｓｕｏ，Ｈ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａ
ｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｄｅｓ−Ｇｌｎ１４−ｇｈｒｅｌｉｎ，ａ ｓ
ｅｃｏｎｄ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈ
ｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．２０００，２７５，２１９９５−２１２０．）。翻訳後プロセシングによって産生され
る他の少数のグレリン形態が血漿中に認められているが、比活性はこれらに帰するもので
はない（Ｈｏｓｏｄａ，Ｈ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ
ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｈｒｅｌｉｎ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｈｒｅｌｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ
ｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ
ｉｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，６４−７０．）。
The unique characteristics of rat and human peptides are n-octanoyl on Ser 3 (
Oct) part. However, the des-acyl form exists primarily in the circulation and is about 90
% Hormones are in this form. This group is derived from post-translational modifications and appears to be involved in biological activity, but may also be involved in transport to the CNS (Banks, WA; Tsc
hoep, M.M. Robinson, S .; M.M. Heiman, M .; L. Extent
and direction of ghrelin transport acros
s the blood-brain barrier is determined
by it's unique primary structure. J. et al. Pharma
col. Exp. Ther. 2002, 302, 822-827. ). In the GH release assay, the des-octanoyl form of the hormone is at least 1/100 of the parent peptide.
It has been suggested that des-acyl species may be responsible for several other biological effects associated with ghrelin. This des-acyl form is primarily responsible for cardiovascular and cell proliferative effects attributed to ghrelin, whereas the acylated form is claimed to be involved in maintaining the energy balance and releasing growth hormone (Baldanzi, G. et al.
Filendendu, N .; Cutrupi, S .; Et al. Ghrelin
and des-acyl ghrelin inhibit cell death
in cardiomyocytes and endothelial cells
through ERK1 / 2 and PI-3 kinase / AKT. J. et al. Ce
ll Biol. 2002, 159, 1029-1037). Similarly, des-Gln 14 -ghrelin and octanoylated derivatives have been isolated as endogenous hormone forms that trigger alternative splicing of the ghrelin gene, both of which are inactive in stimulating GH release in vivo. Has been found (Hosoda, H .; Kojima, M .; Ma
tsuo, H .; Kangawa, K .; Purification and chara
crateization of rat des-Gln 14 -ghrelin, as
second endendous ligand for the growth h
organize secretagogue receptor. J. et al. Biol. Chem
. 2000, 275, 21995-2120. ). A few other ghrelin forms produced by post-translational processing have been found in plasma, but specific activity is not attributed to these (Hosoda, H .; Kojima, M .; et al. Structural)
divergence of human ghrelin. Identitycat
ion of multiple ghrelin-derived molecule
s produced by post-translational process
ing. J. et al. Biol. Chem. 2003, 278, 64-70. ).
この受容体およびその内因性ペプチドリガンドの単離前でさえも、ＧＨ分泌を刺激する
ことができる薬剤を発見するための多大な研究時間が注がれてきた。ヒトＧＨの適切な調
節は、適切な身体発育だけでなく一定範囲の他の重大な生理学的効果にも重要である。Ｇ
Ｈおよび他のＧＨ刺激ペプチド（ＧＨＲＨおよび成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ））なら
びにその誘導体およびアナログを注射によって投与する。したがって、これらの正の効果
をより活用するために、ＧＨ分泌促進薬（ＧＨＳ）と呼ばれるＧＨ分泌を増加させると思
われる経***性治療薬の開発に注目した。さらに、これらの薬剤の使用は、ＧＨの脈動的
生理学的放出をより密接に模倣すると予想された。
A great deal of research time has been devoted to discover agents that can stimulate GH secretion even before isolation of this receptor and its endogenous peptide ligand. Proper regulation of human GH is important not only for proper physical development, but also for a range of other significant physiological effects. G
H and other GH stimulating peptides (GHRH and growth hormone releasing factor (GRF)) and derivatives and analogs thereof are administered by injection. Therefore, in order to make better use of these positive effects, attention was focused on the development of an orally active therapeutic agent that is thought to increase GH secretion called GH secretion enhancer (GHS). Furthermore, the use of these agents was expected to more closely mimic the pulsatile physiological release of GH.
１９７０年代後半における成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）の同定から始まって
（Ｂｏｗｅｒｓ，Ｃ．Ｙ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０００，７，
１６８−１７４；Ｃａｍａｎｎｉ，Ｆ．；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．；Ａｒｖａｔ，Ｅ．Ｇｒｏｗ
ｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ａｎａｌｏｇｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１９，４７−７２；Ｌｏｃ
ａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒ
ｅｔａｇｏｇｕｅｓ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅ
ｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９７，３６，４
１５−４２３．）、薬剤の宿主を、ＧＨＳとして作用するその可能性について研究した。
ＧＨ放出の刺激およびこれに関して付随する正の効果に加えて、ＧＨＳは、種々の他の障
害（ＨＩＶ患者で認められる消耗症（悪液質）、癌誘導性食欲不振、高齢者における筋骨
格の骨折、および成長ホルモン欠損疾患が含まれる）の治療において有用であると予想さ
れた。過去２５年間にわたる多くの努力により、多数の強力な経口投与可能なＧＨＳが得
られている（Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｓｕｎ，Ｙ．Ｘ．；Ｂｅａｔａｎｃｏｕｒｔ，Ｌ．
；Ａｓｎｉｃａｒ，Ｍ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ：
ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｉｔｆａｌｌｓ．Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００４，１８，３３３−３４７；Ｆｅｈｒ
ｅｎｔｚ，Ｊ．−Ａ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．；Ｂｏｅｇｌｉｎ，Ｄ．；Ｇｕｅｒｌａ
ｖａｉｓ，Ｖ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅ
ｔａｇｏｇｕｅｓ：Ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．ＩＤｒｕｇｓ
２００２，５，８０４−８１４；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．
Ｐａｔｅｎｔｓ ２０００，１０，１０７１−１０８０；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｐ
ａｔｃｈｅｔｔ，Ａ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ
ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ．Ｄｅｓｉｇｎ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔ
ｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９８，４１，３１０３−３１２７；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ；Ａｒｖａｔ，Ｅ．；Ｃａｍ
ａｎｎｉ，Ｆ．Ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒ
ｅｔａｇｏｇｕｅｓ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．１９９８，３０，１５９−１６８；Ｓｍｉｔ
ｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ，Ｌ．Ｈ．Ｔ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｄ．；
Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．Ｅｎｄｏｃｒ
．Ｒｅｖ．１９９７，１８，６２１−６４５．）。これらには、成長ホルモンを刺激する
ために経口で活性なようにデザインされた、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）（Ｚｅ
ｎｔａｒｉｓ）、イパモレリン（ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）
、およびアデノシンアナログなどの小ペプチド、ならびにカルポモレリン（ｃａｒｐｏｍ
ｏｒｅｌｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｌ−２５２、５６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６７７
（Ｍｅｒｃｋ）、ＮＮ７０３（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｇ−７２０３（Ｇｅｎｅｎ
ｔｅｃｈ）、Ｓ−３７４３５（Ｋａｋｅｎ）、およびＳＭ−１３０８６８（Ｓｕｍｉｔｏ
ｍｏ）などの小分子が含まれる。しかし、このような薬剤を使用した臨床試験は、特に、
長期治療における有効性の欠如または望ましくない副作用（シトクロムＰ４５０酵素の不
可逆的阻害が含まれる）のために、得られた結果は失望させるものであった（Ｚｄｒａｖ
ｋｏｖｉｃ Ｍ．；Ｏｌｓｅ，Ａ．Ｋ．；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，Ｔ．；ｅｔ ａｌ
．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５８，６８３−６８８．）。
したがって、治療効果を得るためにＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を有効にターゲティングするこ
とができる薬物が依然として必要である。
Beginning with the identification of growth hormone-releasing peptide (GHRP) in the late 1970s (Bowers, CY Growth harmony-releasing pep
tides: physiology and clinical applicatio
ns. Curr. Opin. Endocrinol.
168-174; Camanni, F .; Ghigo, E .; Arvat, E .; Grow
th harmone-releasing peptides and their
analogs. Front. Neurosci. 1998, 19, 47-72; Loc
atelli, V.E. Torsello, A .; Growth harmone secr
etagogues: focus on the growth hormone-re
learning peptides. Pharmacol. Res. 1997, 36, 4
15-423. ), The drug host was studied for its potential to act as a GHS.
In addition to stimulating GH release and the associated positive effects in this regard, GHS is associated with a variety of other disorders (depletion (cachexia) observed in HIV patients, cancer-induced anorexia, It was expected to be useful in the treatment of fractures and growth hormone deficiency disorders). Much effort over the last 25 years has resulted in a number of potent orally administrable GHS (Smith, RG; Sun, YX; Beatancourt, L .;
Asnicar, M .; Growth harmone secretagogues:
prospects and pitfalls. Best Pract. Res. Cl
in. Endocrinol. Metab. 2004, 18, 333-347; Fehr
entz, J. et al. -A. Martinez, J .; Boeglin, D .; Guerla
vais, V .; Deghenghi, R .; Growth harmone secre
tags: Past, present and future. IDrugs
2002, 5, 804-814; Svensson, J. et al. Exp. Opin. Ther.
attachtt, A .; A. Et al. Peptidomic growth
harmone secretagogues. Design considerat
ions and therapeutic potential. J. et al. Med. Che
m. 1998, 41, 3103-3127; Ghigo, E; Arvat, E .; ; Cam
anni, F.A. Originally active growth hormon secr
etagogues: state of the art and clinical
perspective. Ann. Med. 1998, 30, 159-168; Smit
h, R.E. G. Van der Ploeg, L .; H. T.A. Howard, A .; D. ;
Feigner, S .; D. Et al. Peptidometric regul
ation of growth hormonation section. Endocr
. Rev. 1997, 18, 621-645. ). These include hexarelin (Ze), designed to be active orally to stimulate growth hormone.
ntaris), ipamorelin (Novo Nordisk)
And small peptides such as adenosine analogues, and carpomorelin (carpom)
orelin) (Pfizer), L-252, 564 (Merck), MK-0677
(Merck), NN703 (Novo Nordisk), G-7203 (Genen
tech), S-37435 (Kaken), and SM-130868 (Sumito).
small molecules such as mo). However, clinical trials using such drugs are especially
The results obtained were disappointing (Zdrav) due to lack of efficacy in long-term treatment or undesirable side effects, including irreversible inhibition of cytochrome P450 enzymes.
kovic M.M. Olse, A .; K. Christiansen, T .; Et al
. Eur. J. et al. Clin. Pharmacol. 2003, 58, 683-688. ).
Therefore, there remains a need for drugs that can effectively target the GHS-R1a receptor to achieve therapeutic effects.
ＧＨ調整に関与するにもかかわらず、グレリンは、主に、胃の酸分泌腺で合成されるが
、他の器官（腎臓、膵臓、および視床下部）でもより少量が産生される（Ｋｏｊｉｍａ，
Ｍ．；Ｈｓｏｄａ，Ｈ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄ
ｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ：ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｅｎｄｏｇ
ｅｎｏｕｓ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒ
ｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００１，５６（Ｓｕｐｐｌ
．１），９３−９７；Ａｒｉｙａｓｕ，Ｈ．；Ｔａｋａｙａ，Ｋ．；Ｔａｇａｍｉ，Ｔ．
；ｅｔ ａｌ．Ｓｔｏｍａｃｈ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｃｉｒｃ
ｕｌａｔｉｎｇ ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｄ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔａｔｅ ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎｅｓ ｐｌａｓｍａ ｇｈｒｅｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔ
ａｂ．２００１，８６，４７５３−４７５８）。ＧＨ放出の刺激におけるその役割に加え
て、ホルモンは、種々の他の内分泌機能および非内分泌機能を有し（Ｂｒｏｇｌｉｏ，Ｆ
．；Ｇｏｔｔｅｒｏ，Ｃ．；Ａｒｖａｔ，Ｅ．；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ
ａｎｄ ｎｏｎ−ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ．Ｈｏｒ
ｍ．Ｒｅｓ．２００３，５９，１０９−１１７）、適切なエネルギー収支の維持で役割を
果たす多数の他の系と相互作用することが示されている（Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．Ｌ．；Ｄ
ｉａｎｏ，Ｓ．；Ｓｏｔｏｎｙｉ，Ｐ．；Ｈｅｉｍａｎ，Ｍ．；Ｔｓｃｈｏｅｐ，Ｍ．Ｇ
ｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｌａ
ｎｃｅ - ａ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ ２００１，１４２，４１６３−４１６９；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．
；Ｄｉｅｇｕｅｚ，Ｃ．Ｇｈｒｅｌｉｎ：ｔｈｅ ｌｉｎｋ ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔ
ａｓｉｓ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００２，３，
３２５−３３８）。特に、グレリンは、食事調節における食欲促進シグナルとしての役割
を果たし、レプチン効果に反作用するように作用する。実際、グレリンは、このような食
欲促進性を有することが証明された最初の消化管ペプチドであった（Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．
；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎ ｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉ
ｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒ
ａｃｔ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，２，６６５−６６
８．）。ホルモンは、食欲および摂取挙動に関与する多数の他の神経ペプチドの合成およ
び分泌の視床下部調節にも関与する。グレリンレベルは、絶食または長期間の食事制限に
応答して上昇する（Ｎａｋａｚａｔｏ，Ｍ．；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｎ．；Ｄａｔｅ，Ｙ．
；Ｋｏｊｉｍａ，Ｍ．；ｅｔ ａｌ．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ
２００１，４０９，１９４−１９８）。例えば、食欲不振または過食症を罹患した被験体
は、グレリンレベルが上昇していた。ホルモンの循環レベルは、食事前に上昇し、食後に
低下することが見出されている。さらに、食事誘導性体重減少によってグレリンレベルが
増加するにもかかわらず、胃バイパス手術を受けた肥満症の被験体は、同様に、このよう
な増加を経験しない（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｄ．Ｅ．；Ｗｅｉｇｌｅ，Ｄ．Ｓ．；Ｆｒａｙ
ｏ，Ｒ．Ｓ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｌａｓｍａ ｇｈｒｅｌｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｆｔｅｒ
ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｏｒ ｇａｓｔｒｉｃ ｂｙｐ
ａｓｓ ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４６，１６２３−１
６３０）。
Despite being involved in GH regulation, ghrelin is synthesized primarily in the gastric acid secretory gland, but is also produced in smaller amounts in other organs (kidney, pancreas, and hypothalamus) (Kojima,
M.M. Hsoda, H .; Kangawa, K .; Purification and d
description of ghrelin: the natural endog
unusual ligand for the growth harmonie secr
etagogue receptor. Horm. Res. 2001, 56 (Suppl
. 1), 93-97; Ariyasu, H .; Takaya, K .; Tagami, T .;
Et al. Storm is a major source of circuit
ulating ghrelin, and feeding state term
ines plasma ghrelin-like immunoreactive
y levels in humans. J. et al. Clin. Endocrinol. Met
ab. 2001, 86, 4753-4758). In addition to its role in stimulating GH release, hormones have a variety of other endocrine and non-endocrine functions (Broglio, F
. Gottero, C .; Arvat, E .; Ghigo, E .; Endocrine
and non-endocrine actions of ghrelin. Hor
m. Res. 2003, 59, 109-117) have been shown to interact with a number of other systems that play a role in maintaining an appropriate energy balance (Horvath, TL; D.
iano, S.M. Sotonyi, P .; Heiman, M .; Tschoep, M .; G
hrellin and the regulation of energy bala
nce-a hypothetical perspective. Endocri
nology 2001, 142, 4163-4169; Casanueva, F .; F.
Dieguez, C .; Ghrelin: the link connecting g
row with metabolism and energy homeost
asis. Rev. Endocrinol. Metab. Disorder. 2002, 3,
325-338). In particular, ghrelin acts as an appetite promoting signal in dietary regulation and acts to counteract the leptin effect. In fact, ghrelin was the first gastrointestinal peptide that was proven to have such an appetite promoting effect (Kojima, M. et al.
Kangawa, K .; Ghrelin, an orexigenic signal
ng molecule from the gastrointestinal tr
act. Curr. Opin.
8). ). Hormones are also involved in the hypothalamic regulation of the synthesis and secretion of many other neuropeptides involved in appetite and uptake behavior. Ghrelin levels are elevated in response to fasting or prolonged dietary restriction (Nakazato, M .; Murakami, N .; Date, Y. et al.
Kojima, M .; Et al. A role for ghrelin in t
he central regulation of feeding. Nature
2001, 409, 194-198). For example, subjects suffering from anorexia or bulimia had elevated ghrelin levels. It has been found that circulating levels of hormones rise before a meal and decline after a meal. In addition, obese subjects who underwent gastric bypass surgery, similarly, do not experience such an increase despite increased ghrelin levels due to diet-induced weight loss (Cummings, DE; Weigle). , DS;
o, R.M. S. Et al. Plasma ghrelin levels after
diet-induced weight loss or gastric byp
ass surgery. N. Engl. J. et al. Med. 2002, 346, 1623-1
630).
この食物摂取および食欲の調節におけるグレリンの本質的な改善は、肥満研究のための
魅力的な標的となっている。実際、ＧＨ分泌および食物摂取の両方の調整に関与している
ことが証明されている他の天然物質はほとんどなかった。
This intrinsic improvement in ghrelin in regulating food intake and appetite has become an attractive target for obesity studies. In fact, few other natural substances have been proven to be involved in the regulation of both GH secretion and food intake.
今日まで治療目的のために有効利用されてきたグレリンのさらなる効果は、胃運動性お
よび胃酸分泌の調整における効果である。運動促進活性は、ＧＨ分泌作用とは無関係なよ
うであり、迷走神経コリン作動性ムスカリン経路によって媒介される可能性が高い。必要
な用量レベルは、ホルモンのＧＨおよび食欲刺激作用に必要なレベルに等価である。グレ
リンが他の作用で不活性であるのに対して、ｄｅｓ−Ｇｌｎ１４ペプチドは運動性の促進
も証明されたことに注目すべきである（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｔｏｍ
ａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏ
ｎ，Ｐ．；Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．Ｔｗｏ ｎｅｗ ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｇａｓｔｒｉｃ
ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｄｏｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００３，２４，５３１−５３４；Ｔ
ｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｒｉｏ，Ｍ．Ｃ．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；
Ｐｌｏｕｒｄｅ，Ｖ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ．Ｇｈｒｅｌｉｎ
／ｍｏｔｉｌｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｏ
ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｏ ｒｅｖｅｒｓｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ
ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２，２８２，Ｇ９４
８−Ｇ９５２；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａ
ｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｙ ｗｈｉｃｈ ｇｈｒｅｌｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｇｕｔ ｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，５４
（Ｓｕｐｐ．４），９５−１０３．）。
A further effect of ghrelin that has been used effectively for therapeutic purposes to date is an effect in the regulation of gastric motility and gastric acid secretion. Prokinetic activity appears to be independent of GH secretion and is likely mediated by the vagal cholinergic muscarinic pathway. The required dose level is equivalent to the level required for the GH and appetite stimulating effects of the hormone. It should be noted that des-Gln 14 peptide has also been demonstrated to promote motility, whereas ghrelin is inactive by other effects (Trudel, L .; Bouin, M .; Tom)
assetto, C.I. Eberling, P .; St-Pierre, S .; ; Banno
n, P.I. L'Heureux, M .; C. Poitras, P .; Two new pe
ptides to improve post-operative gastric
ileus in dog. Peptides 2003, 24, 531-534; T
rudel, L.M. Thomasetto, C .; Rio, M .; C. Bouin, M .; ;
Pourde, V.M. Eberling, P .; Poitras, P .; Ghrelin
/ Motiliin-related peptide is a potential pro
kinetic to reverse gastric postperactive
ileus in rats. Am. J. et al. Physiol. 2002, 282, G94
8-G952; Peters, T .; L. Central and periphera
l mechanisms by which ghrelin regulations
gu mobility. J. et al. Physiol. Pharmacol. 2003, 54
(Supp. 4), 95-103. ).
グレリンは、再生および新生児の発達の種々の態様にも関与する（Ａｒｖａｔ，Ｅ．；
Ｇｉａｎｏｔｔｉ，Ｌ．；Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｒ．；ｅｔ ａｌ．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒ
ｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎ
ｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｆｏｃｕｓ ｏｎ
ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２００１，１４，３
５−４３）。グレリンの心血管効果も有意であり、このペプチドが強力な血管拡張薬であ
るからである。そのようなものとして、グレリンアゴニストは、慢性心不全を治療する可
能性がある（Ｎａｇａｙａ，Ｎ．；Ｋａｎｇａｗａ，Ｋ．Ｇｈｒｅｌｉｎ，ａ ｎｏｖｅ
ｌ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ，ｉｎ ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｒｅｇｕ
ｌ．Ｐｅｐｔ．２００３，１１４，７１−７７；Ｎａｇａｙａ，Ｎ．；Ｋａｎｇａｗａ，
Ｋ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｃａｃｈｅｘｉａ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａ
ｉｌｕｒｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，３，１４６−１５１
；Ｂｅｄｅｎｄｉ，Ｉ．；Ａｌｌｏａｔｔｉ，Ｇ．；Ｍａｒｃａｎｔｏｎｉ，Ａ．；Ｍａ
ｌａｎ，Ｄ．；Ｃａｔａｐａｎｏ，Ｆ．；Ｇｈｅ，Ｃ．；ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｄｉａｃ
ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｄｅ
ｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｄｅｓ−ｏｃｔａｎｏｙｌ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｄｅｓ−Ｇ
ｌｎ１４−ｇｈｒｅｌｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４７６，８７
-９５）。国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１４４１２号は、心筋細胞における細胞死
の防御および心不全を引き起こす容態の心保護治療薬としてのグレリンアゴニストの使用
を記載している。最後に、グレリンが不安および他のＣＮＳ障害ならびに記憶の改善に関
与し得ることが証明されている（Ｃａｒｌｉｎｉ，Ｖ．Ｐ．，Ｍｏｎｚｏｎ，Ｍ．Ｅ．，
Ｖａｒａｓ，Ｍ．Ｍ．，Ｃｒａｇｎｏｌｉｎｉ，Ａ．Ｂ．，Ｓｃｈｉｏｔｈ，Ｈ．Ｂ．，
Ｓｃｉｍｏｎｅｌｌｉ，Ｔ．Ｎ．，ｄｅ Ｂａｒｉｏｇｌｉｏ，Ｓ．Ｒ．Ｇｈｒｅｌｉｎ
ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｎｘｉｅｔｙ−ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｍｅｍ
ｏｒｙ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９９，７３９-７４３）。
Ghrelin is also involved in various aspects of regeneration and neonatal development (Arbat, E .;
Gianotti, L.M. Giordano, R .; Et al. Growth hor
mone-releasing hormon and growth hormon
e secretagogue-receptor ligands. Focus on
reproductive system.
5-43). The cardiovascular effect of ghrelin is also significant because this peptide is a potent vasodilator. As such, ghrelin agonists may treat chronic heart failure (Nagaya, N .; Kangawa, K. Ghrellin, a novel).
l growth hormone-releasing peptide, in the
treatment of chronic heart failure. Regu
l. Pept. 2003, 114, 71-77; Nagaya, N .; Kangawa,
K. Ghrelin improve left ventricular dysf
unction and cardiac cachexia in heart fa
ilure. Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3, 146-151
Bedendi, I .; Alloati, G .; Marcantoni, A .; Ma
lan, D.D. Catapano, F .; Ghe, C .; Et al. Cardiac
effects of ghrelin and it endogenous de
rivivates des-octanoyl ghrelin and des-G
ln 14 -ghrelin. Eur. J. et al. Pharmacol. 2003, 476, 87
-95). International Patent Application Publication No. WO 2004/014212 describes the use of ghrelin agonists as cardioprotective therapeutics in conditions that protect against cell death and cause heart failure in cardiomyocytes. Finally, it has been demonstrated that ghrelin may be involved in anxiety and other CNS disorders and memory improvements (Carlini, VP, Monzon, ME,
Varas, M .; M.M. Cragnolini, A .; B. Schioth, H .; B. ,
Scimonelli, T .; N. , De Barrioglio, S. R. Ghrelin
increases anxiety-like behavior and mem
ory retention in ratts. Biochem. Biophys. Re
s. Commun. 2002, 299, 739-743).
ヒトにおけるグレリンの無数の効果により、その受容体のサブタイプの存在が示唆され
ているにもかかわらず、依然として同定されていない（Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｌｏｃ
ａｔｅｌｌｉ，Ｙ．；Ｍｅｌｉｓ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｕｃｃｕ，Ｓ．；Ｓｐａｎｏ，Ｍ．Ｓ．
；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅ．Ｅ．；Ａｒｇｉｏｌａｓ，Ａ．；Ｔｏ
ｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ
ｌ ｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｅｘａｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｉｔ
ｓ ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：ｉｎｄｉｃａ
ｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａ
ｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ ２０００，７２，３２７−３３２．）。しかし、ＧＨＳ−Ｒ１ｂと呼ばれるＧＨＳ
−Ｒ１ａの短縮された不活性形態が、最初の特徴づけ研究で単離および同定された。内因
性ペプチドおよび合成ＧＨＳによって示された様々な効果を説明するためにさらなる受容
体サブタイプが異なる組織中に存在し得るという証拠がある。例えば、これらのペプチド
の抗増殖効果、心保護効果、および負の心変力効果の媒介に関与するグレリンおよびｄｅ
ｓ−アシルグレリンの高親和性結合部位が、乳癌細胞株、心筋細胞、およびモルモットの
心臓でも見出されている。同様に、ＧＨＳ−Ｒ１ａおよびＧＨＳ−Ｒ１ｂに加えて、特異
的ＧＨＳ結合部位が前立腺癌細胞で見出されている。さらに、グレリンおよびｄｅｓ−ア
シルグレリンは、前立腺癌細胞株において細胞増殖に対して異なる効果を発揮する（Ｃａ
ｓｓｏｎｉ，Ｐ．；Ｇｈｅ，Ｃ．；Ｍａｒｒｏｃｃｏ，Ｔ．；ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｄｅ
ｓ−ａｃｙｌ ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｎｅｏｐｌａｓ
ｍｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ．２００４，１５０，１７３−１８４）。これらの種々の受容体サブタイプは、独立
して、内因性ペプチドおよび合成ＧＨＳによって示される広範な一連の生物活性に関与し
得る。実際、最近、脂肪分解ホルモン（成長ホルモン）のその強力な刺激にもかかわらず
、グレリンによる脂肪蓄積の促進が説明される受容体サブタイプの存在が提示されている
（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｎ．Ｍ．；Ｇｉｌｌ，Ｄ．Ａ．Ｓ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｒ．；Ｌｏｖ
ｅｒｉｄｇｅ，Ｎ．；Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｐ．Ａ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｃ．Ａ．Ｆ．
；Ｗｅｌｌｓ，Ｔ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｄｅｓ−ｏｃｔａｎｏｙｌ ｇｈｒｅｌｉ
ｎ ｐｒｏｍｏｔｅ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｉｎ ｖｉｖｏ
ｂｙ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ １
ａ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００４，１４５，２３４−２４２．）。さらに、この研究
により、グレリンとｄｅｓ−アシルグレリンとの産生比が栄養状態に反応した脂質生成と
脂肪分解との間のバランスの調節に役立ち得ることが示唆された。
Despite the myriad effects of ghrelin in humans suggesting the presence of its receptor subtype, it has not yet been identified (Torsello, A .; Loc
atelli, Y. et al. Melis, M .; R. Succu, S .; Spano, M .; S.
Deghenghi, R .; Muller, E .; E. Argiolas, A .; ; To
rsello, A.M. Locelli, V .; Et al. Differentia
l orexigenic effects of hexarelin and it
sanalogs in the rat hypothalamus: indica
tion for multiple growth harmone secreta
gogge receptor subtypes. Neuroendocrinolo
gy 2000, 72, 327-332. ). However, GHS called GHS-R1b
A shortened inactive form of R1a was isolated and identified in the first characterization study. There is evidence that additional receptor subtypes may be present in different tissues to account for the various effects exhibited by endogenous peptides and synthetic GHS. For example, ghrelin and de involved in mediating the anti-proliferative, cardioprotective, and negative cardiotrophic effects of these peptides
High affinity binding sites for s-acyl ghrelin have also been found in breast cancer cell lines, cardiomyocytes, and guinea pig hearts. Similarly, in addition to GHS-R1a and GHS-R1b, specific GHS binding sites have been found in prostate cancer cells. Furthermore, ghrelin and des-acyl ghrelin exert different effects on cell proliferation in prostate cancer cell lines (Ca
ssoni, P.M. Ghe, C .; Marlocco, T .; Et al. Express
sion of ghrelin and biologic activity
of specific receptors for ghrelin and de
s-acyl ghrelin in human prosto neoplast
ms and related cell lines. Eur. J. et al. Endocrin
ol. 2004, 150, 173-184). These various receptor subtypes can independently be involved in a broad set of biological activities exhibited by endogenous peptides and synthetic GHS. In fact, recently the existence of a receptor subtype that explains the promotion of fat accumulation by ghrelin has been presented despite its potent stimulation of lipolytic hormone (growth hormone) (Thompson, NM; Gill, D.A.S.; Davies, R.; Lov
eridge, N.M. Houston, P .; A. Robinson, I .; C. A. F.
Wells, T .; Ghrellin and des-octanoyl ghreli
n promote adipogenesis directory in vivo
by a mechanical independence of the
a growth hormon secretagogue receptor. E
ndocrinology 2004, 145, 234-242. ). Furthermore, this study suggested that the production ratio of ghrelin and des-acyl ghrelin may help regulate the balance between lipogenesis and lipolysis in response to nutritional status.
グレリンのＧＨ調整効果と体重増加および食欲に対する効果とを分けるペプチドグレリ
ンアナログの首尾のよい作製により、他の受容体サブタイプの存在および生理学的関連性
についての強力な証拠が得られる（Ｈａｌｅｍ，Ｈ．Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｄ
ｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｄａｔｔａ，Ｒ．；Ａｂｉｚａｉｄ，Ａ．；Ｄｉａ
ｎｏ，Ｓ．；Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｔ．；Ｚｉｚｚａｒｉ，Ｐ．；Ｂｌｕｅｔ−Ｐａｊｏｔ，
Ｍ．−Ｔ．；Ｅｐｅｌｂａｕｍ，Ｊ．；Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．Ｎｏｖｅｌ ａｎａｌｏ
ｇｓ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，１５１，
Ｓ７１−Ｓ７５．）。ＢＩＭ−２８１６３は、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体のアンタゴニストと
して機能し、天然グレリンによる受容体活性化を阻害する。しかし、この分子は、体重増
加および食物摂取の刺激に関する完全なアゴニストである。さらに、ペプチドＧＨＳと非
ペプチドＧＨＳとの間に相違が認められる種々の組織における結合研究に基づいて、依然
として特徴づけられていない受容体サブタイプの存在が提案されている（Ｏｎｇ，Ｈ．；
Ｍｅｎｉｃｏｌｌ，Ｎ．；Ｅｓｃｈｅｒ，Ｆ．；Ｃｏｌｌｕ，Ｒ．；Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ
，Ｒ．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．；Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．；Ｂｏ
ｇｈｅｎ，Ｍ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９８，１３９
，４３２−４３５．）。ラット精巣における全ＧＨＳ−Ｒ発現とＧＨＳ−Ｒ１ａサブタイ
プの全発現との間の相違が報告されている（Ｂａｒｒｅｉｒｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｓｕｏｍｉｎ
ｅｎ，Ｊ．Ｓ．；Ｇａｙｔａｎ，Ｆ．；Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｌ．；Ｃｈｏｐｉｎ，Ｌ．Ｋ．
；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．；Ｄｉｅｇｕｅｚ，Ｃ．；Ａｇｕｉｌａｒ，Ｅ．；Ｔｏ
ｐｐａｒｉ，Ｊ．；Ｔｅｎａ−Ｓｅｍｐｅｒｅ，Ｍ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ，ｓｔ
ａｇｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ＲＮＡ ｉｎ ｒａｔ ｔｅｓｔｉｓ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２００３，６８，１６３１−１６４０）。モチリン受容
体における結合研究で認められた神経収縮反応に対するグレリンおよびペプチドＧＨＳの
異なる作用の説明としてコリン作動性神経におけるＧＨＳ−Ｒサブタイプが主張されてい
る（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；Ｔｈｉｊｓ，Ｔ．；Ｔｈｉｅｌｅｍａｎｓ，Ｌ．；Ｒ
ｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，Ｐ．；Ｐｅｅｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｇｈ
ｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉ
ｄｅ−６ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｏｔｉｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒａ
ｂｂｉｔ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｔｒｕｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．２００３，３０５，６６０−６６７．）。
Successful production of peptide ghrelin analogs that separate GH-regulatory effects from GH-regulating effects on weight gain and appetite provide strong evidence for the presence and physiological relevance of other receptor subtypes (Halem, H Taylor, JE, D
ong, J .; Z. Shen, Y .; Datta, R .; Abizaid, A .; ; Dia
no, S .; Horvath, T .; Zizzari, P .; Blue-page,
M.M. -T. Epelbaum, J .; Culler, M .; D. Novell analog
gs of ghrelin: physical and clinical
implications. Eur. J. et al. Endocrinol. 2004, 151
S71-S75. ). BIM- 28163 functions as an antagonist of the GHS-R1a receptor and inhibits receptor activation by natural ghrelin. However, this molecule is a full agonist with respect to weight gain and stimulation of food intake. Furthermore, the existence of receptor subtypes that have not been characterized has been proposed based on binding studies in various tissues where differences between peptide GHS and non-peptide GHS are observed (Ong, H .;
Menicoll, N.M. Escher, F .; Collu, R .; ; Dehengheng
, R. Locelli, V .; Ghigo, E .; Mucciioli, G .; Bo
ghen, M.M. Nilsson, M .; Endocrinology 1998, 139
432-435. ). Differences have been reported between total GHS-R expression and total expression of GHS-R1a subtype in rat testis (Barreiro, ML; Suomin)
en, J. et al. S. Gaytan, F .; Pinilla, L .; Chopin, L .; K.
Casanueva, F .; F. Dieguez, C .; Aguilar, E .; ; To
ppari, J .; Tena-Sempere, M .; Developmental, st
age-specific, and harmoniously regulated ex
pressure of growth harmony secretagogue
receptor messenger RNA in rat tests. Bio
l. Reproduction 2003, 68, 1631-1640). The GHS-R subtype in cholinergic nerves has been claimed as an explanation for the different effects of ghrelin and peptide GHS on neuroconstriction responses observed in binding studies at the motilin receptor (Depoortere, I .; Thijs, T .; Thielemans, L .; R
oberecht, P.M. Peters, T .; L. Interaction of
the growth hormone-releasing peptides gh
relin and growth hormone-releasing pepti
de-6 with the motiliin receptor in the ra
bbit gastric anthrum. J. et al. Pharmacol. Exp. Ther
. 2003, 305, 660-667. ).
グレリンに関連する種々の活性は、グレリンおよびアデノシン（共にＧＨＳ−Ｒ１ａに
対するアゴニストとして相互作用する）で認められた異なるシグナル伝達経路を活性化す
る異なるアゴニストにも起因し得る（Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｃ．；Ｃａｍｉｎａ，Ｊ．
Ｐ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．Ｆ．Ａｇｏｎｉｓｔ−ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇ
ｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １ａ ｔｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｉｎｔｒａ
ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｄｅｎｏ
ｓｉｎｅ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００４，７９，１３−２５．）。
The various activities associated with ghrelin can also be attributed to different agonists that activate the different signaling pathways observed with ghrelin and adenosine, both of which interact as agonists for GHS-R1a (Carreira, MC. Camina, J .;
P. Smith, R .; G. Casanueva, F .; F. Agonist-spec
if coupling of growth harmone secretag
ogue receptor type 1a to differential intra
cellular signaling systems. Role of adeno
sine. Neuroendocrinology 2004, 79, 13-25. ).
ＧＰＣＲの機能活性は、それ自体または他のタンパク質との二量体または他の多量体複
合体の形成をしばしば必要とすることが示されている（Ｐａｒｋ，Ｐ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｐ
ｅｋ，Ｓ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ｗ．；Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐａｓ
ｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４，４
３，１５６４３−１５６５６；Ｒｉｏｓ，Ｃ．Ｄ．；Ｊｏｒｄａｎ，Ｂ．Ａ．；Ｇｏｍｅ
ｓ，Ｉ．；Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００１，９２，７１−８７；Ｄｅｖｉ，
Ｌ．Ａ．Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐ
ｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ
ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００１，２
２，５３２−５３７．）。同様に、グレリン受容体の活性はまた、このような複合体によ
って少なくとも部分的に支配され得る。例えば、一定の報告では、ＧＨＳ−Ｒ１ａとＧＨ
ＲＨとの相互作用（Ｃｕｎｈａ，Ｓ．Ｒ．；Ｍａｙｏ，Ｋ．Ｅ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｔｅ ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨＲＨ）−ｉｎｄｕｃｅｄ
ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ
ＧＨＲＨ ａｎｄ ＧＨ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２，１４３，４５７０−４５８２；Ｍａｌａｇｏｎ，Ｍ．Ｍ．
；Ｌｕｑｕｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｒｕｉｚ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ，Ｅ．；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐ
ａｃｈｅｃｏ，Ｆ．；Ｇａｒｃｉａ−Ｎａｖａｒｒｏ，Ｓ．；Ｃａｓａｎｕｅｖａ，Ｆ．
Ｆ．；Ｇｒａｃｉａ−Ｎａｖａｒｒｏ，Ｆ．；Ｃａｓｔａｎｏ，Ｊ．Ｐ．Ｉｎｔｒａｃｅ
ｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｇｈ
ｒｅｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ
ｉｎ ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００３，１４４，５
３７２−５３８０）または受容体サブタイプ間の相互作用（Ｃｈａｎ，Ｃ．Ｂ．；Ｃｈｅ
ｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ｋ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃ
ｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ ｓｐｌ
ｉｃｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｏｆ ｂｌａｃ
ｋ ｓｅａｂｒｅａｍ Ａｃａｎｔｈｏｐａｇｒｕｓ ｓｃｈｌｅｇｅｌｉ．Ｍｏｌ．Ｃ
ｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４，２１４，８１−９５）が受容体機能の調整に
関与し得ることが示されている。
The functional activity of GPCRs has been shown to often require the formation of dimers or other multimeric complexes with itself or other proteins (Park, PS; Filip
ek, S .; Wells, J .; W. Palczewski, K .; Oligomeriz
ation of G protein-coupled receptors: pas
t, present, and future.
3, 15643-15656; Rios, C.I. D. Jordan, B .; A. ; Gome
s, I.I. Devi, L .; A. G-protein-coupled receptor
dimerization: modulation of receptor fun
ction. Pharmacol. Ther. 2001, 92, 71-87; Devi,
L. A. Heterodimerization of G-protein-coup
led receptors: pharmacology, signaling and
trafficking. Trends Pharmacol. Sci. 2001,2
2,532-537. ). Similarly, ghrelin receptor activity can also be governed, at least in part, by such complexes. For example, in certain reports, GHS-R1a and GH
Interaction with RH (Cunha, SR; Mayo, KE Ghrellin and
growth harmone (GH) secretagogues point
iate GH-releasing hormone (GHRH) -induced
cyclic adenosine 3 ', 5'-monophosphate pro
instruction in cells expressing tranfected
GHRH and GH secretagogue receptors. Endoc
rinology 2002, 143, 4570-4582; Malagon, M .; M.M.
Luque, R .; M.M. Ruiz-Guerrero, E .; ; Rodriguez-P
acheco, F .; Garcia-Navarro, S .; Casanueva, F .;
F. Gracia-Navarro, F .; Castano, J .; P. Intrace
lullar signaling mechanisms medias gh
relin-stimulated growth harmonie release
in
372-5380) or interactions between receptor subtypes (Chan, CB; Che
ng, C.I. H. K. Identification and function c
harterization of two alternative spl
iced growth hormone secretagogue accept
r transcricts from the piloty of black
k seabream Acanthopagrus schlegeli. Mol. C
ell. Endocrinol. 2004, 214, 81-95) have been shown to be involved in the regulation of receptor function.
治療目的のグレリン受容体の活用について報告されたアプローチの大部分は、代謝機能
の調整に注目している。同様に、ＧＨＳについての論文の大部分は、そのＧＨ促進作用を
介して治療することができる条件に注目している。本明細書中に記載のいくつかの実施形
態は、特に、ＧＩ運動障害によって特徴づけられる疾患の治療手段を提供するためにグレ
リン受容体の選択的活性化を活用している。グレリンを使用して認められたＧＩ運動性の
改善は、グレリンアゴニストが運動性の減少または制限に関連する容態の修正に有用であ
り得ることを証明している（Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｄ．Ｒ．；Ｋａｍｍ，Ｍ．Ａ．；Ｂｌｏ
ｏｍ，Ｓ．Ｒ．；Ｅｍｍａｎｕｅｌ，Ａ．Ｖ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｓｔ：ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３，１２５，１４９２−１５０２；Ｆｕｊｉｎｏ
，Ｋ．；Ｉｎｕｉ，Ａ．；Ａｓａｋａｗａ，Ａ．；Ｋｉｈａｒａ，Ｎ．；Ｆｕｊｉｍｕｒ
ａ，Ｍ．；Ｆｕｊｉｍｉｙａ，Ｍ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆａｓｔｉｎｇ
ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔ
ｒａｃｔ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｆｅｄ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００
３，５５０，２２７−２４０；Ｅｄｈｏｌｍ，Ｔ．；Ｌｅｖｉｎ，Ｆ．；Ｈｅｌｌｓｔｒ
ｏｅｍ，Ｐ．Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｐ．Ｔ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ
ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｏｆ ｒａｔｓ
ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｒｅ
ｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．２００４，１２１，２５−３０．）。
Most of the approaches reported on the use of ghrelin receptors for therapeutic purposes focus on regulating metabolic function. Similarly, most of the papers on GHS focus on conditions that can be treated through their GH promoting effects. Some embodiments described herein take advantage of selective activation of the ghrelin receptor, particularly to provide a means of treating diseases characterized by GI movement disorders. The improvement in GI motility observed using ghrelin has demonstrated that ghrelin agonists may be useful in correcting conditions associated with reduced or restricted motility (Murray, CDR). Kamm, MA; Blo;
om, S.M. R. Emmanuel, A .; V. Ghrellin for the gas
troenterology: history and potential. Ga
K. Inui, A .; Asakawa, A .; Kihara, N .; ; Fujimur
a, M.M. Fujimiya, M .; Ghrellin industries fasting
motor activity of the gastrointestinal t
ract in conscious fed rats. J. et al. Physiol. 200
3, 550, 227-240; Edholm, T .; Levin, F .; ; Hellstr
oem, P.M. M.M. Schmidt, P .; T.A. Ghrellin stimulates
mobility in the small intestine of rats
through intrinsic cholinergic neurons. Re
ul. Pept. 2004, 121, 25-30. ).
これらの容態には術後腸閉塞が含まれる（ＰＯＩ，Ｌｕｃｋｅｙ，Ａ．；Ｌｉｖｉｎｇ
ｓｔｏｎ，Ｅ．；Ｔａｃｈｅ，Ｙ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ．Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．２００３，１
３８，２０６−２１４；Ｂａｉｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｗｅｘｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒ
ａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ２０
０４，４７，５１６−５２６）。ＰＯＩは、腹部手術、腸手術、婦人科手術、および骨盤
手術後に日常的に起こるＧＩ運動性の障害と定義される。米国のみで、年間４３０万例の
手術によってＰＯＩが誘導され、経済的影響は１０億ドルを超えると推定されている。Ｐ
ＯＩは、変動があるが一般に７２時間継続される外科的操作に対する副作用と考えられる
。ＰＯＩは、痛み、腹部膨満、悪心嘔吐、ガスの蓄積、および腸内の体液、および便通過
の遅延によって特徴づけられる。患者は、腸機能が回復するまで、経口摂取に耐えること
ができず、腸を運動させることもできない。ＰＯＩは、多数の望ましくない結果（患者の
罹患率の増加および長期入院費用の増加が含まれる）を招き、再入院の主な原因である。
さらに、鎮痛薬として術後に投与されるアヘン薬は、その十分に認識されている腸機能を
阻害する副作用によってこの容態を悪化させる。
These conditions include postoperative bowel obstruction (POI, Luckey, A .; Living
ston, E.M. Take, Y .; Mechanisms and treatment
of postoperative ileus. Arch. Surg. 2003,1
38, 206-214; Baig, M .; K. Wexner, S .; D. Poster
active ileus: a review. Dis.
04, 47, 516-526). POI is defined as a disorder of GI motility that occurs daily after abdominal surgery, bowel surgery, gynecological surgery, and pelvic surgery. In the United States alone, 4.3 million surgeries per year induce POI and the economic impact is estimated to exceed $ 1 billion. P
OI is considered a side effect on surgical procedures that vary but generally last for 72 hours. POI is characterized by pain, abdominal distension, nausea and vomiting, gas accumulation, and bodily fluids in the intestines and delayed passage of stool. Patients cannot tolerate oral intake and cannot move their intestines until bowel function is restored. POI has a number of undesirable consequences, including increased patient morbidity and increased long-term hospitalization costs, and is a major cause of readmission.
In addition, opiates that are administered postoperatively as analgesics exacerbate this condition by side effects that inhibit their well-recognized bowel function.
胃または腸の外科的操作は、胃−脳シグナル伝達経路の崩壊、ＧＩ活性の障害、および
ＰＯＩの誘発の原因となる。グレリンは、迷走神経求心性ニューロンの放電を刺激および
調和させ、それにより、消化管運動性を調整するように胃内で局所的に作用する。したが
って、グレリンは、ヒトの胃内容排出を促進し、動物モデルにおいてＰＯＩを治療するこ
とが証明された強力な薬剤である。グレリンアゴニストは、グレリンの効果を模倣するの
で、ＰＯＩの根本にある原因を直接的に標的にし、それにより、消化管機能の正常化を促
進してより早期の退院が可能になる。これらの患者はＧＩ運動性障害によって経口治療が
妨げられるので、静脈内投与は、好ましいＰＯＩ治療経路であることが多い。米国食品医
薬品局で承認されている特にＰＯＩ治療のための薬剤は存在しない。
Surgery of the stomach or intestine causes disruption of the gastric-brain signaling pathway, impaired GI activity, and induction of POI. Ghrelin acts locally in the stomach to stimulate and coordinate the discharge of vagal afferent neurons, thereby modulating gastrointestinal motility. Ghrelin is therefore a potent drug that has been shown to promote human gastric emptying and to treat POI in animal models. Ghrelin agonists mimic the effects of ghrelin and thus directly target the root cause of POI, thereby facilitating normalization of gastrointestinal function and allowing earlier discharge. Because these patients are prevented from oral treatment by GI motility disorders, intravenous administration is often the preferred POI treatment route. There are no drugs approved by the US Food and Drug Administration specifically for the treatment of POI.
別の主な運動障害は胃不全麻痺であり、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の両方で特に問
題である（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｇａ
ｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００
２，２，４７−５６；Ｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０
０４；１２６：Ａ４８５；Ｍｏｒｅａｕｘ，Ｂ．；ＶａｎｄｅｎＢｅｒｇ，Ｊ．；Ｔｈｉ
ｅｌｍａｎｓ，Ｌ．；Ｍｅｕｌｅｍａｎｓ，Ａ．；Ｃｏｕｌｉｅ，Ｂ．Ａｃｔｉｖａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＧＨＳ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｄｏｇ．Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ
Ｗｅｅｋ，１５−２０ Ｍａｙ ２００４，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍ１００９；Ｔａｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ
ｇｙ ２００４，１２６：Ａ７４）。胃不全麻痺（「胃の麻痺」）は、いかなる機械的閉
塞のない胃内容排出の遅延によって特徴づけられる症候群である。これは、腹痛、悪心、
嘔吐、体重減少、食欲不振、早期の満腹感、栄養失調、脱水、胃食道逆流、痙攣、および
膨満感によって様々に特徴づけられている。この慢性容態により、頻繁な入院、能力低下
の増大、および生活の質の低下が起こり得る。重症症候性胃不全麻痺は、糖尿病個体で一
般的であり、米国のみで５〜１０％の糖尿病患者が罹患し、総患者数は１００万人である
。神経障害は、糖尿病によくみられる消耗性の合併症である。内蔵神経障害により、特に
胃に関与し、胃運動障害を引き起こすＧＩ機能障害を発症する。グレリンは、迷走神経の
刺激および胃粘膜での直接的運動促進作用の両方によって胃内容排出を促進する。さらに
、最近の臨床研究により、天然グレリンペプチドの静脈内投与が糖尿病性胃不全麻痺患者
における有効な救急治療であることが示されている。したがって、グレリンアゴニストは
、胃不全麻痺患者が直面する基本的運動障壁の克服およびこの容態の修正で非常に有効で
あろう。ＰＯＩと同様に、承認されているか有効な糖尿病性胃不全麻痺の治療法は利用す
ることができず、ほとんどの現在の療法は、症状の緩和のみを目的としている。さらに、
開発中の多くの治療法は、この適用疾患には効果がない以前の製品に類似の作用機構を有
する。外科的手順により、病期の経過を改善することができるが、治癒する可能性はない
。
Another major movement disorder is gastric paresis, which is particularly problematic in both type I and type II diabetes (Camilleri, M. Advances in diabetic ga).
stroparesis. Rev. Gastroenterol. Disorder. 200
2, 2, 47-56; Tack et al.
04; 126: A485; Moreaux, B .; Vanden Berg, J .; ; Thi
elmans, L .; Meulemans, A .; Coulie, B .; Activati
on of the GHS receptor accelerators gastr
ic emptying in the dog. Digestive Disease
Week, 15-20 May 2004, New Orleans, LA, USA
Abstract M1009; Tack et al. Gastroenterolo
gy 2004, 126: A74). Gastroparesis ("gastric paralysis") is a syndrome characterized by delayed gastric emptying without any mechanical obstruction. This is abdominal pain, nausea,
It is variously characterized by vomiting, weight loss, loss of appetite, early satiety, malnutrition, dehydration, gastroesophageal reflux, convulsions, and bloating. This chronic condition can result in frequent hospitalization, increased disability, and decreased quality of life. Severe symptomatic gastric palsy is common in diabetic individuals, affecting 5-10% of diabetic patients in the United States alone, with a total of 1 million patients. Neuropathy is a debilitating complication common in diabetes. Visceral neuropathy develops GI dysfunction, particularly involving the stomach and causing gastric motility disorders. Ghrelin promotes gastric emptying both by stimulation of the vagus nerve and by direct motility in the gastric mucosa. Furthermore, recent clinical studies have shown that intravenous administration of natural ghrelin peptide is an effective emergency treatment in diabetic gastric paresis patients. Thus, ghrelin agonists would be very effective in overcoming the basic motor barrier faced by gastric paresis patients and correcting this condition. As with POI, no approved or effective treatment for diabetic gastric paresis is available, and most current therapies are aimed only at symptom relief. further,
Many therapies under development have a mechanism of action similar to previous products that are ineffective for this disease. Surgical procedures can improve the course of the stage, but there is no possibility of healing.
オピオイド誘導性腸機能障害（ＯＢＤ，Ｋｕｒｚ，Ａ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｏ
ｐｉｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｏｗｅｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｄｒｕｇｓ ２０
０３，６３，６４９−６７１．）は、オピオイド鎮痛薬での治療に起因する一連のＧＩ運
動性の減少を含む症状に適用される用語である。疼痛管理のためにオピオイドを摂取した
患者の約４０〜５０％が、ＯＢＤを経験する。これは、固形便、乾燥便、排便いきみ、不
完全な排便、膨満感、腹部膨満、および胃逆流の増加によって特徴づけられる。明らかな
短期間の苦痛に加えて、この容態により、長期オピオイド治療を受けた患者で物理的およ
び心理的な悪化をもたらす。さらに、機能障害は、適切な疼痛管理を実質的に妨げる用量
を制限する副作用を引き起こすほど重篤であり得る。ＰＯＩと同様に、グレリンアゴニス
トは、オピオイド使用に起因する運動障害に反作用すると予想することができる。
Opioid-induced bowel dysfunction (OBD, Kurz, A .; Sessler, DJ)
pioid-Induced Bowel Dysfunction.
03, 63, 649-671. ) Is a term applied to symptoms involving a series of decreased GI motility resulting from treatment with opioid analgesics. Approximately 40-50% of patients who take opioids for pain management experience OBD. This is characterized by solid stool, dry stool, bowel movements, incomplete defecation, bloating, abdominal bloating, and increased gastric reflux. In addition to obvious short-term pain, this condition causes physical and psychological deterioration in patients who have received long-term opioid treatment. In addition, dysfunction can be severe enough to cause side effects that limit doses that substantially prevent proper pain management. Similar to POI, ghrelin agonists can be expected to counteract movement disorders resulting from opioid use.
グレリンおよびグレリンアゴニストのＧＩ運動性刺激効果は、２つのあまり一般的では
ない容態にも役立ち得る。短腸症候群は、実質的な小腸部分の切除後に発症する容態であ
り、栄養失調によって特徴づけられる。腸のグレリン産生神経内分泌細胞の喪失に起因す
るグレリンレベルの減少が患者に認められる。短腸はホルモン放出の回復が可能である（
Ｋｒｓｅｋ，Ｍ．；Ｒｏｓｉｃｋａ，Ｍ．；Ｈａｌｕｚｉｋ，Ｍ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｌａ
ｓｍａ ｇｈｒｅｌｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｈｏｒ
ｔ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｓ．２００２，２８，２７−３
３．）。慢性腸偽閉塞は、機械的閉塞または炎症の非存在下での慢性腸膨張および運動障
害の存在によって定義される症候群である。遺伝的原因および後天的原因の両方によって
この障害が発症し、毎年世界中の非常に多数の個体が罹患することが公知である。（Ｈｉ
ｒａｎｏ，Ｉ．；Ｐａｎｄｏｌｆｉｎｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｐｓｅｕｄｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．２０００，１８，８３−９２
．）
The GI motility stimulating effects of ghrelin and ghrelin agonists can also help in two less common conditions. Short bowel syndrome is a condition that develops after resection of a substantial portion of the small intestine and is characterized by malnutrition. Patients have decreased ghrelin levels due to loss of intestinal ghrelin-producing neuroendocrine cells. The short intestine can restore hormone release (
Krsek, M .; Rosica, M .; Haluzik, M .; Et al. Pla
sma ghrelin levels in patents with shor
t bowel syndrome. Endocr. Res. 2002, 28, 27-3
3. ). Chronic intestinal pseudo-obstruction is a syndrome defined by the presence of chronic bowel distention and movement disorders in the absence of mechanical obstruction or inflammation. It is known that this disorder develops due to both genetic and acquired causes, affecting a large number of individuals worldwide every year. (Hi
rano, I .; Pandolfino, J .; Chronic intestinal
pseudo-obstruction. Dig. Dis. 2000, 18, 83-92
. )
グレリン受容体の刺激によって対処することができる他の容態および障害は以下のもの
である。癌化学療法などに起因する嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の低運動期などに関
連する便秘、消耗性容態に関連する遅延性胃内容排出、逆流食道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍
（Ｓｉｂｉｌｉａ，Ｖ．；Ｒｉｎｄｉ，Ｇ．；Ｐａｇａｎｉ，Ｆ．；Ｒａｐｅｔｔｉ，Ｄ
．；Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．；Ｃａｍｐａｎｉｎｉ，Ｎ．；
Ｄｅｇｅｎｇｈｉ，Ｒ．；Ｎｅｔｔｉ，Ｃ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａ
ｉｎｓｔ ｅｔｈａｎｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｕｌｃｅｒｓ ｉｎ ｒ
ａｔｓ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００３，１４４，３５３−３５９．）、およびクローン病
。
Other conditions and disorders that can be addressed by stimulation of ghrelin receptors are: Vomiting due to cancer chemotherapy, constipation related to low motor phase of irritable bowel syndrome (IBS), delayed gastric emptying related to debilitating condition, reflux esophagitis (GERD), gastric ulcer (Sibilia, V Rindi, G .; Pagani, F .; Rapetti, D
. Locelli, V .; Torsello, A .; Campani, N .; ;
Degenhi, R.A. Netti, C .; Ghrelin protects aga
inst ethanol-induced gastric ulcers in r
ats: studies on the mechanism of action. E
ndocrinology 2003, 144, 353-359. ), And Crohn's disease.
さらに、ＧＩ運動障害は、他の哺乳動物においても重大な問題である。例えば、腸閉塞
または疝痛と呼ばれる運動機能障害は、ウマにおける第１の死因である。さらに、腸閉塞
は、ウマ腸手術の最も一般的な合併症（言い換えれば、術後腸閉塞）のうちの１つである
。この容態はまた、非外科的原因も有し得る。その消化管の解剖学的構造および機能に基
づいて腸閉塞になりやすいウマもいる。実質的に任意のウマが、年齢、性別、および交配
に基づくわずかな相違によって疝痛に感受性を示し得る。さらに、腸閉塞は、他の動物（
例えば、イヌ科の動物）も罹患し得る（Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ａ．Ｊ．，Ｊｒ．；Ｃｏｈｅｎ
，Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｒａｋｅｓｔｒａｗ，Ｐ．Ｃ．Ｒｉｓｋ ｆａｃ
ｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔ
ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ．Ｊ．Ａｍ Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ａ
ｓｓｏｃ．２００１，２１９，７２−７８；Ｖａｎ Ｈｏｏｇｍｏｅｄ，Ｌ．Ｍ．；Ｎｉ
ｅｔｏ，Ｊ．Ｅ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｈａｒｍｏｎ，Ｆ．Ａ．Ｓｕｒｖｅｙ ｏ
ｆ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ｕｓｅ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｏｉｎ
ｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ．Ｖｅｔ．Ｓｕｒｇ．２００４，３３，２７９−２８５
．）。
In addition, GI movement disorders are a significant problem in other mammals. For example, motor dysfunction called bowel obstruction or colic is the leading cause of death in horses. In addition, bowel obstruction is one of the most common complications of horse bowel surgery (in other words, postoperative bowel obstruction). This condition can also have non-surgical causes. Some horses are prone to bowel obstruction based on their anatomy and function. Virtually any horse can be susceptible to colic with slight differences based on age, sex, and mating. In addition, intestinal obstruction may occur in other animals (
For example, canines) can also be affected (Roussel, AJ, Jr .; Cohen
, N.M. D. Hooper, R .; N. Rakestraw, P .; C. Risk fac
tors associated with development of post
operational ileus in horses. J. et al. Am Vet. Med. A
soc. 2001, 219, 72-78; Van Hoogmoed, L .; M.M. Ni
et. E. Snyder, J .; R. Harmon, F .; A. Survey o
f prokinetic use in horses with gastroin
testinal injury. Vet. Surg. 2004, 33, 279-285
. ).
重要なことには、上記のほとんどの容態について、特定の承認された治療薬は存在せず
、ほとんどの治療法が症状の緩和にしか対処しない。しかし、グレリン受容体の特異的調
整により、根底にある容態をより良好に治療し、臨床転帰を改善するための病態生理学障
害部位を直接標的にする機会が得られる。さらに、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体と相互作用する
他の薬剤と異なり、本発明の化合物は、同時のＧＨ分泌を刺激すると考えられない。この
受容体の任意のモジュレーターについての胃腸管効果とＧＨ効果とのこの分離は、以前に
報告されていない。しかし、前述のとおり、グレリンに関連する食欲抑制効果とＧＨ調整
効果とを分離するアナログの存在が最近報告されている。
Importantly, there are no specific approved treatments for most of the above conditions, and most treatments only address symptom relief. However, specific modulation of ghrelin receptors provides an opportunity to directly target sites of pathophysiological disorders to better treat the underlying condition and improve clinical outcome. Furthermore, unlike other drugs that interact with the GHS-R1a receptor, the compounds of the present invention are not believed to stimulate simultaneous GH secretion. This separation of gastrointestinal and GH effects for any modulator of this receptor has not been reported previously. However, as described above, the existence of an analog that separates the appetite suppression effect and GH adjustment effect related to ghrelin has been recently reported.
ＷＯ０１／００８３０号は、成長ホルモンを分泌し、ＧＩ運動性も促進する短い消化管
ペプチド（ＳＧＩＰ）について報告しているが、グレリン受容体に対する作用に起因する
ことは示されていなかった。米国特許第６，５４８，５０１号は、ＧＩ運動性の刺激に有
用な特定の化合物（ＧＨＳとしてではない）を開示している。さらに、他の内因性因子が
ＧＨ分泌を刺激することが公知であるが、ＧＩ運動性を促進しない。実際、多数が、この
生理学的機能を実際に阻害する。本発明の化合物などの特定の受容体アゴニストは、選択
的且つ有効な治療薬である可能性が遥かにより高い。
WO 01/00830 reports a short gastrointestinal peptide (SGIP) that secretes growth hormone and also promotes GI motility, but has not been shown to be due to an action on the ghrelin receptor. US Pat. No. 6,548,501 discloses certain compounds (not as GHS) useful for stimulating GI motility. In addition, other endogenous factors are known to stimulate GH secretion but do not promote GI motility. In fact, many actually inhibit this physiological function. Certain receptor agonists, such as the compounds of the present invention, are much more likely to be selective and effective therapeutic agents.
強力且つ選択的なＧＨＳの開発研究が続けられており、現在、多数の小分子誘導体が公
知であり、最近まとめられた（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａ
ｔｅｎｔｓ ２００２，１２，１５９９−１６１８．）。特異的ＧＨＳは以下の米国特許
および国際特許出願公開に記載されている。ＷＯ８９／０７１１０号；ＷＯ８９／０７１
１１号；ＷＯ９２／０７５７８号；ＷＯ９３／０４０８１号；ＷＯ９４／１１０１２号；
ＷＯ９４／１３６９６号；ＷＯ９４／１９３６７号；ＷＯ９５／１１０２９号；ＷＯ９５
／１３０６９号；ＷＯ９５／１４６６６号；ＷＯ９５／１７４２２号；ＷＯ９５／１７４
２３号；ＷＯ９５／３４３１１号；ＷＯ９６／０２５３０号；ＷＯ９６／１５１４８号；
ＷＯ９６／２２９９６号；ＷＯ９６／２２９９７号；ＷＯ９６／２４５８０号；ＷＯ９６
／２４５８７号；ＷＯ９６／３２９４３号；ＷＯ９６／３３１８９号；ＷＯ９６／３５７
１３号；ＷＯ９６／３８４７１号；ＷＯ９７／００８９４号；ＷＯ９７／０６８０３号；
ＷＯ９７／０７１１７号；ＷＯ９７／０９０６０号；ＷＯ９７／１１６９７号；ＷＯ９７
／１５１９１号；ＷＯ９７／１５５７３号；ＷＯ９７／２１７３０号；ＷＯ９７／２２０
０４号；ＷＯ９７／２２３６７号；ＷＯ９７／２２６２０号；ＷＯ９７／２３５０８号；
ＷＯ９７／２４３６９号；ＷＯ９７／３４６０４号；ＷＯ９７／３６８７３号；ＷＯ９７
／３８７０９号；ＷＯ９７／４００２３号；ＷＯ９７／４００７１号；ＷＯ９７／４１８
７８号；ＷＯ９７／４１８７９号；ＷＯ９７／４３２７８号；ＷＯ９７／４４０４２号；
ＷＯ９７／４６２５２号；ＷＯ９８／０３４７３号；ＷＯ９８／１０６５３号；ＷＯ９８
／１８８１５号；ＷＯ９８／２２１２４号；ＷＯ９８／４６５６９号；ＷＯ９８／５１６
８７号；ＷＯ９８／５８９４７号；ＷＯ９８／５８９４８号；ＷＯ９８／５８９４９号；
ＷＯ９８／５８９５０号；ＷＯ９９／０８６９７号；ＷＯ９９／０９９９１号；ＷＯ９９
／３６４３１号；ＷＯ９９／３９７３０号；ＷＯ９９／４５０２９号；ＷＯ９９／５８５
０１号；ＷＯ９９／６４４５６号；ＷＯ９９／６５４８６，ＷＯ９９／６５４８８号；Ｗ
Ｏ００／０１７２６号；ＷＯ００／１０９７５号；ＷＯ０１／４７５５８号；ＷＯ０１／
９２２９２号；ＷＯ０１／９６３００号；ＷＯ０１／９７８３１号；米国特許第３，２３
９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米
国特許第５，４９２，９１６号；米国特許第５，４９４，９１９号；米国特許第５，５５
９，１２８号；米国特許第５，６６３，１７１号；米国特許第５，７２１，２５０号；米
国特許第５，７２１，２５１号；米国特許第５，７２３，６１６号；米国特許第５，７２
６，３１９号；米国特許第５，７６７，１２４号；米国特許第５，７９８，３３７号；米
国特許第５，８３０，４３３号；米国特許第５，９１９，７７７号；米国特許第６，０３
４，２１６号；米国特許第６，５４８，５０１号；米国特許第６，５５９，１５０号；米
国特許第６，５７６，６８６号；米国特許第６，６８６，３５９号；米国特許出願番号２
００２／０１６８３４３号；同第２００３／１００４９４号；同第２００３／１３０２８
４号；同第２００３／１８６８４４号。
Research into the development of powerful and selective GHS is ongoing, and many small molecule derivatives are now known and recently summarized (Carpino, P. Exp. Opin. Ther. Pa.
11; WO92 / 07578; WO93 / 04081; WO94 / 11012;
WO94 / 13696; WO94 / 19367; WO95 / 11029; WO95
No./13069; WO 95/14666; WO 95/17422; WO 95/174
No. 23; WO 95/34311; WO 96/02530; WO 96/15148;
WO96 / 22996; WO96 / 22997; WO96 / 24580; WO96
WO96 / 32943; WO96 / 33189; WO96 / 357
No. 13; WO 96/38471; WO 97/00894; WO 97/06803;
WO 97/07117; WO 97/09060; WO 97/11697; WO 97
WO 15/15191; WO 97/15573; WO 97/21730; WO 97/220
04; WO 97/22367; WO 97/22620; WO 97/23508;
WO97 / 24369; WO97 / 34604; WO97 / 36873; WO97
WO97 / 40023; WO97 / 40071; WO97 / 418
78; WO 97/41879; WO 97/43278; WO 97/44042;
WO 97/46252; WO 98/03473; WO 98/10653; WO 98
WO98 / 22124; WO98 / 46569; WO98 / 516
87; WO 98/58947; WO 98/58948; WO 98/58949;
WO 98/58950; WO 99/08697; WO 99/09991; WO 99
WO / 364431; WO 99/39730; WO 99/45029; WO 99/585
WO99 / 64456; WO99 / 65486, WO99 / 65488; W
WO00 / 01726; WO00 / 10975; WO01 / 47558; WO01 /
No. 92292; WO 01/96300; WO 01/97831; US Pat. No. 3,23
U.S. Pat. No. 4,036,979; U.S. Pat. No. 4,411,890; U.S. Pat. No. 5,492,916; U.S. Pat. No. 5,494,919; 55
U.S. Pat. No. 5,663,171; U.S. Pat. No. 5,721,250; U.S. Pat. No. 5,721,251; U.S. Pat. No. 5,723,616; 72
U.S. Pat. No. 5,767,124; U.S. Pat. No. 5,798,337; U.S. Pat. No. 5,830,433; U.S. Pat. No. 5,919,777; 03
US Pat. No. 4,216; US Pat. No. 6,548,501; US Pat. No. 6,559,150; US Pat. No. 6,576,686; US Pat. No. 6,686,359;
002/0168343; 2003/0100494; 2003/13028
No. 4; No. 2003/186844.
この一連の膨大な研究にもかかわらず、環状化合物は、受容体に対して作用することは
ほとんど認められていない。認められる場合、アンタゴニスト活性はより一般的であった
。例えば、１４アミノ酸化合物（バプレオチド）、ＳＲＩＨ−１４アゴニスト、およびソ
マトスタチン模倣物は、グレリンアゴニストであることが証明された。（Ｄｅｇｈｅｎｇ
ｈｉ Ｒ，Ｐａｐｏｔｔｉ Ｍ，Ｇｈｉｇｏ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉ
ｎ ｏｃｔａｐｅｐｔｉｄｅｓ（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ，ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ，ｖａｐ
ｒｅｏｔｉｄｅ，ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｏｇｓ）ｓｈａｒｅ ｔｈｅ ｇｒｏｗ
ｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ
ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｌａｎｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２００
１，１４，２９−３３．）。成長ホルモン分泌促進薬受容体に対するコルチスタチン（ｃ
ｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ）（ソマトスタチン受容体に非選択的に結合することが公知の環状
神経ペプチド）のアナログの結合およびアンタゴニスト活性が報告されている（国際特許
出願ＷＯ０３／００４５１８号）。（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ Ｒ，Ｂｒｏｇｌｉｏ Ｆ，Ｐ
ａｐｏｔｔｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｈｒｅｌｉｎ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ − Ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＧＨＳ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉ
ｎ ａｎａｌｏｇｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２００３，２２，１３−１８）。特に、これ
らのアナログのうちの１つであるＥＰ−０１４９２（コルチスタチン−８）は、グレリン
アンタゴニストとしての肥満治療について前臨床研究に進んでいる。これらの化合物のＩ
Ｃ５０は２４〜３３ｎＭである。さらに、腫瘍および先端巨大症の治療における放射線診
断または放射線療法での使用に有用な能力についてのこれらの環状化合物およびその誘導
体ならびに金属結合剤を使用したその用途が記載されている。
Despite this enormous series of studies, cyclic compounds are rarely found to act on receptors. When observed, antagonist activity was more common. For example, 14 amino acid compounds (vapreotide), SRIH-14 agonists, and somatostatin mimetics have proven to be ghrelin agonists. (Degheng
hi R, Papotti M, Ghigo E, et al. Somatostati
n octapeptides (lanreotide, octreotide, vap
reotide, and the tear analogs) share the grow.
th harmone-releasing peptide receptor in
the human pilot grand.
1, 14, 29-33. ). Cortisatin for growth hormone secretagogue receptor (c
The binding and antagonist activity of an analog of oristatin (a cyclic neuropeptide known to bind non-selectively to somatostatin receptors) has been reported (International Patent Application WO 03/004518). (Deghenghi R, Broglio F, P
apotti M, et al. Targeting the ghrelin rec
evaporator-Originally active GHS and cortstatati
n analogs. Endocrine 2003, 22, 13-18). In particular, one of these analogs, EP-01492 (cortisatin-8), is proceeding to preclinical studies for the treatment of obesity as a ghrelin antagonist. I of these compounds
C 50 is a 24~33nM. In addition, these cyclic compounds and their derivatives and their use with metal binding agents are described for their useful capabilities for use in radiodiagnosis or radiotherapy in the treatment of tumors and acromegaly.
肥満症の治療薬として成長ホルモン１７７〜１９１の環状および直鎖状アナログが研究
されており（ＷＯ９９／１２９６９号）、１つの特定の化合物ＡＯＤ９６０４は、この適
用疾患について臨床段階に入っている。本発明の分子に最も類似した既に研究されている
化合物は、ＧＨＳ、Ｇ−７２０３（ＥＣ５０−＝０．４３ｎＭ）、成長ホルモン放出ペプ
チドの環状ペプチドアナログ、ＧＨＲＰ−２である（Ｅｌｉａｓ，Ｋ．Ａ．；Ｉｎｇｌｅ
，Ｇ．Ｓ．；Ｂｕｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｈａｍｍｏｎｄｓ，Ｇ．；ＭｃＤｏｗｅｌｌ，
Ｒ．Ｓ．；Ｒａｗｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．；Ｓｏｍｅｒｓ，Ｔ．Ｃ．；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．Ｓ
．；Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｊ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｆｏｕｒ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒ
ｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，１３６，５６９
４−５６９９）。しかし、この環状誘導体の単純化によってさらに強力な直鎖状化合物が
得られたが、本発明の化合物については、直鎖状アナログは、グレリン受容体活性を欠く
ことが見出された。
Cyclic and linear analogs of growth hormone 177-191 have been studied as therapeutic agents for obesity (WO 99/12969), and one specific compound, AOD9604, is entering the clinical stage for this applied disease. The already studied compounds most similar to the molecules of the present invention are GHS, G-7203 (EC 50 − = 0.43 nM), a cyclic peptide analog of growth hormone releasing peptide, GHRP-2 (Elias, K. et al. A .; Ingle
G. S. Burnier, J .; P. Hammonds, G .; McDowell,
R. S. Rawson, T .; E. Somers, T .; C. Stanley, M .; S
. Cronin, M .; J. et al. In vitro characterisation o
f four novel classes of growth harmone-r
eleasing peptide. Endocrinol. 1995, 136, 569
4-5699). However, although simplification of this cyclic derivative resulted in a more potent linear compound, it was found that for the compounds of the present invention, the linear analog lacks ghrelin receptor activity.
本発明の大環状化合物は、アゴニスト活性を有する。しかし、前述のように、ｈＧＨＳ
−Ｒ１ａ受容体の他のアゴニストと異なり、本発明の化合物は、成長ホルモン放出に対す
る刺激効果は予想外に低い。したがって、本発明の化合物は、ＧＨ放出に起因する副作用
を生じることなくＧＩ管または代謝障害に選択的作用を示すことができる。
The macrocyclic compound of the present invention has agonist activity. However, as mentioned above, hGHS
-Unlike other agonists of the R1a receptor, the compounds of the invention have an unexpectedly low stimulatory effect on growth hormone release. Thus, the compounds of the present invention can exhibit a selective effect on GI tract or metabolic disorders without causing side effects due to GH release.
本発明は、新規の高次構造が定義された大環状化合物を提供する。これらの化合物は、
グレリン（成長ホルモン分泌促進薬）受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）のモジュレーター（特に
、アゴニスト）として機能することができる。
The present invention provides a macrocyclic compound in which a novel higher order structure is defined. These compounds are
It can function as a modulator (particularly an agonist) of the ghrelin (growth hormone secretagogue) receptor (GHS-R1a).
本発明の態様によれば、本発明は、下記式Ｉ：
Ｒ１は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ１とＲ２とで、環内にＯ、Ｓ、
またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を
形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ１とＲ９
とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５
員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換され
ていてよく；
Ｒ２は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ１とＲ２とで、環内にＯ、Ｓ、
またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を
形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ２とＲ９
とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５
員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換され
ていてよく；
Ｒ３は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ３とＲ４とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ３とＲ７とでま
たはＲ３とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４
員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義
したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ４とＲ３とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ４とＲ７とでま
たはＲ４とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４
員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義
したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ５
とＲ６とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員
環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されて
いてよく；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはＲ３とＲ７とでまたはＲ４とＲ７と
で、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員
環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に記載したＲ８と任意に置
換されていてよく；
Ｒ８は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環構造上の１つ以上の
水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル
、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイ
ル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、および
スルホンアミドからなる群から選択されるか、または２つの隣接する原子上の水素原子を
置換する場合、Ｒ８は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、置
換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置
換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
るか、またはＲ９とＲ１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいて
よい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、先に定義した
Ｒ８と任意に置換されていてよく；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲ１１
（式中、Ｒ１１は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはＲ３
とＲ１１とでまたはＲ４とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含
んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環
は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｚ２は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｔは、下記式ＩＶ：
−Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−（ＣＨ２）ｅ− （ＩＶ）
{式中、
ｄおよびｅは、それぞれ独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹおよびＺは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕは、−ＣＲ２１Ｒ２２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式ＩのＸに結合しており；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＲ２３−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−
Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＲ２４Ｒ２５−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（Ｚ型またはＥ型）、−Ｃ≡Ｃ−、および下記の環構造：
３９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ
−ＳＯ２−、−ＣＲ４０Ｒ４１−、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ型またはＥ型）、および−Ｃ≡Ｃ
−からなる群から選択された２価の基であり、Ｇ１は、Ｕの最も近くで結合し、ここで、
前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Ｎに任意に置換されていてよく、但
し、前記環は４個を超えるＮ原子を含むことができず、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、および
Ｋ５は、それぞれ独立してＯ、ＮＲ４２、またはＳであり、Ｒ４２は以下に定義されてい
る。）
からなる群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキ
ルであるか、またはＲ２１とＲ２２とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択さ
れる１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は
、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｒ２３、Ｒ３９およびＲ４２は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキ
シアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ま
たはＲＡＡ（ＲＡＡは、標準アミノ酸または異常アミノ酸などのアミノ酸の側鎖である。
）であるか、またはＲ２４とＲ２５とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択さ
れる１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、またはＲ
２４またはＲ２５のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メル
カプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、
低級アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ２４およびＲ２５が結合した炭素も別のヘテ
ロ原子に結合している場合を除く）であり；
Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３８は、それぞれ任意に存在していてよく、存在す
る場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウ
レイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびス
ルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ２７は、任意に存在していてよく、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換さ
れ、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カ
ルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミ
ドからなる群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、およびＲ３７は、それぞ
れ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、
２つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、前記環内に存在する１つの水素が置
換され、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存
在する２つの水素原子のうちの１つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリー
ルオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カル
ボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト
、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、結合する
炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、先
に定義の通りであるＲＡＡであるか、またはＲ４０とＲ４１とで、環内にＯ、Ｓ、および
Ｎからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２
員環を形成し、前記環は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ４０
またはＲ４１のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプ
ト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級
アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ４０およびＲ４１が結合した炭素も別のヘテロ原
子に結合している場合を除く）であり；
但し、Ｔは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチ
ドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。}
の２価の基である。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；
下記式ＩＩ：
Ｒ５０は、−（ＣＨ２）ｓｓＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｔｔＣＨ３、−（Ｃ
Ｈ２）ｕｕＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨＲ５５）ｖｖ−Ｒ５６、また
は−ＣＨ（ＯＲ５７）ＣＨ３
（式中、ｓｓは１、２、または３であり、ｔｔは１または２であり、ｕｕは０、１、また
は２であり、ｖｖは０、１、２、３、または４であり、Ｒ５５は、水素またはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、Ｒ５６は、アミノ、水酸基、アルコキシ、シクロアルキル、または置換
シクロアルキルであり、Ｒ５７は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル
、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。）
であり；
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または水酸基もしくはアルコキシで置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５２は、−（ＣＨＲ５８）ｗｗＲ５９
（式中、ｗｗは０、１、２、または３であり、Ｒ５８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ア
ミノ、水酸基、またはアルコキシであり、Ｒ５９は、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ５３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。）
であり；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
る。）
であり；
Ｚ５は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
Ｔ２は、下記式Ｖ：
−Ｕａ−（ＣＨ２）ｄ−Ｗａ−Ｙａ−Ｚａ−（ＣＨ２）ｅ− （Ｖ）
{式中、
ｄおよびｅは、独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹａおよびＺａは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕａは、−ＣＲ６０Ｒ６１−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式ＩＩのＸ２に結合してお
り、ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換
低級アルキルであるか、またはＲ２１とＲ２２とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群
から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し
、前記環は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｗａ、Ｙａ、およびＺａは、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＲ６２−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−
ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＲ６３Ｒ６４−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（Ｚ型またはＥ型）、−Ｃ≡Ｃ−、および下記の環構造：
Ｎに任意に置換されていてよく、但し、前記芳香環は４個を超えるＮ原子を含むことがで
きず、シクロアルキル環は２個を超えるＮ原子を含むことができない。）
からなる群から選択され；
Ｒ６２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複
素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、ス
ルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ま
たはＲＡＡであるか、またはＲ６３とＲ６４とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群か
ら選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、
またはＲ６３またはＲ６４のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は
、水素、低級アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ６３およびＲ６４が結合した炭素も
別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり、ＲＡＡは、標準アミノ酸または異常
アミノ酸などのアミノ酸の側鎖を示し；
Ｒ６５およびＲ６８は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の
１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環
基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキ
シ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カ
ルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、
ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原
子に二重結合が存在しない場合、２つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、そ
れぞれ、前記環内に存在する１つの水素が置換され、または前記環中で結合する炭素原子
に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する２つの水素原子のうちの１つまたは両
方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、
カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニ
ジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンア
ミドであり、結合する炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；
Ｒ６９は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の１つ以上の水素原子が
置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシ
ル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グ
アニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホ
ンアミドであり；
Ｋ６は、ＯまたはＳであり；
ｆｆは、１、２、３、４、または５であり；
但し、Ｔ２は、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプ
チドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。}
の２価の基である。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；または、
下記式ＩＩＩ：
Ｒ７０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７０とＲ７１とで、環内にＯ
、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８
員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８ａと任意に置換されていてよく；
Ｒ７１は、水素、−（ＣＨ２）ａａＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｂｂＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｃｃＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｄｄ−Ｒ７６、または−ＣＨ（ＯＲ７
７）ＣＨ３
（式中、ａａは０、１、２、３、４、または５であり、ｂｂは１、２、または３であり、
ｃｃは０、１、２、または３であり、ｄｄは０、１、２、３、または４であり、Ｒ７６は
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ま
たは置換シクロアルキルでり、Ｒ７７は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スル
ホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。）
であるか、またはＲ７１とＲ７０とで、環内にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいて
よい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義し
たＲ８ａと任意に置換されていてよく；
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７２とＲ７３とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８ｂと任意に置換されていてよく；
Ｒ７３は、水素であるか、またはＲ７３とＲ７２とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を
任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環
は、以下に定義したＲ８ｂと任意に置換されていてよく；
Ｒ７４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７４とＲ７５とで、環内
にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、また
は７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８ｃと任意に置換されていてよく；
Ｒ７５は、−（ＣＨＲ７８）Ｒ７９
{式中、Ｒ７８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであ
り、Ｒ７９は、下記の構造：
在する場合、それぞれ独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、シ
アノ、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドなる群から選択され、単環式ま
たは二環式芳香環上の１つ以上の利用可能な位置での置換基を表し、ここで、該置換基は
同一または非同一の選択された群の要素であり、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立してＯ
またはＳである。）
からなる群から選択される。}
であるか、またはＲ７５とＲ７４とで、環内にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいて
よい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義し
たＲ８ｃと任意に置換されていてよく；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｃは、それぞれ独立して３員環、４員環、５員環、６員環
、７員環、または８員環構造上の１つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオ
キシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル
、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メル
カプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか
、または２つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８
ｃは、それぞれ独立して縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、置
換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置
換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
る。）
であり；
Ｚ１０は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
Ｔ３は、Ｕａが式ＩＩＩのＸ３に結合していること以外は、定義したＴ２と同一である
。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；
の化合物に関する。
According to aspects of the present invention, the present invention provides compounds of formula I:
R 1 is hydrogen or an amino acid side chain, or R 1 and R 2 and O, S,
Or a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring optionally containing an N atom, wherein said ring is optionally substituted with R 8 as defined below Or R 1 and R 9
A 3-membered ring, a 4-membered ring, 5
Form a membered ring, a six-membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 2 is hydrogen or a side chain of an amino acid, or R 1 and R 2 and O, S,
Or a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring optionally containing an N atom, wherein said ring is optionally substituted with R 8 as defined below Or R 2 and R 9
A 3-membered ring, a 4-membered ring, 5
Form a membered ring, a six-membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 3 is a side chain of hydrogen or an amino acid, or R 3 and R 4 may optionally contain an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, 6 Forming a membered ring, or a seven-membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined below, or with R 3 and R 7 or with R 3 and R 11 in the ring May optionally contain O, S, or
Forms a 5-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered heterocycle, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 4 is a side chain of hydrogen or an amino acid, or R 4 and R 3 , which may optionally contain an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, 6 Forming a 7-membered ring, or 7-membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined below, or with R 4 and R 7 or with R 4 and R 11 in the ring May optionally contain O, S, or
Forms a 5-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered heterocycle, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen or an amino acid side chain, or R 5
And R 6 form a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring optionally containing an O, S, or N atom in the ring, Optionally substituted with R 8 as defined below;
R 7 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, or substituted heterocyclic group, or with R 3 and R 7 or with R 4 and R 7 , A 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered heterocyclic ring optionally containing O, S, or a further N atom in the ring is formed, Optionally substituted with R 8 as described in
R 8 substitutes one or more hydrogen atoms on a 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, or 8-membered ring structure, and independently represents alkyl, substituted alkyl, cyclo Alkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, halogen, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxy When selected from the group consisting of aryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide, or when replacing a hydrogen atom on two adjacent atoms, R 8 is fused Cycloalkyl, substituted fused cycloalkyl, fused heterocycle, substituted fused heterocycle, fused aryl , Substituted fused aryl ring, be fused heteroaryl ring or a substituted fused heteroaryl ring;
X is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 9 and R 1 And a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring optionally containing O, S, or an additional N atom in the ring, Optionally substituted with R 8 as defined in
Z 1 is O or NR 11
Wherein R 11 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 3
And R 11 or R 4 and R 11 may optionally contain O, S, or an additional N atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or 8 Forming a membered heterocyclic ring, said ring being optionally substituted with R 8 as defined above;
Z 2 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
m, n, and p are each independently 0, 1, or 2;
T is represented by the following formula IV:
-U- (CH 2) d -W- Y-Z- (CH 2) e - (IV)
{Where
d and e are each independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
Y and Z may each optionally be present;
U is —CR 21 R 22 — or —C (═O) —, and is bound to X of formula I;
W, Y, and Z are each independently —O—, —NR 23 —, —S—, —SO—, —
SO 2 —, —C (═O) —O—, —O—C (═O) —, —C (═O) —NH—, —NH—
C (═O) —, —SO 2 —NH—, —NH—SO 2 —, —CR 24 R 25 —, —CH═C
H- (Z-type or E-type), -C≡C-, and the following ring structure:
39 -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - C (= O) -, - C (= O) -O -, - O-
C (═O) —, —C (═O) NH—, —NH—C (═O) —, —SO 2 —NH—, —NH
—SO 2 —, —CR 40 R 41 —, —CH═CH— (Z-type or E-type), and —C≡C
A divalent group selected from the group consisting of: G 1 is attached closest to U, wherein
Any carbon atom in the ring is not otherwise defined and may be optionally substituted with N provided that the ring cannot contain more than 4 N atoms and K 1 , K 2 , K 3 , K 4 , and K 5 are each independently O, NR 42 , or S, and R 42 is defined below. )
Selected from the group consisting of;
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 21 and R 22 selected from the group consisting of O, S, and N in the
R 23 , R 39 and R 42 are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, formyl, acyl , Carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, amidino, sulfonyl, or sulfonamide;
R 24 and R 25 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, or R AA (R AA is a side chain of an amino acid such as a standard amino acid or an abnormal amino acid.
Or a ring of R 24 and R 25 optionally containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Or R
One of 24 or R 25 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido or guanidino, the other is hydrogen,
Lower alkyl, or substituted lower alkyl (except when the carbon to which R 24 and R 25 are attached is also attached to another heteroatom);
R 26 , R 31 , R 35 , and R 38 may each optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the indicated ring are substituted, each independently Halogen, trifluoromethyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, amino, formyl, Selected from the group consisting of acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, cyano, nitro, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide;
R 27 may optionally be present and is substituted with one or more hydrogen atoms on the indicated ring, each independently an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group Substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino Selected from the group consisting of, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide;
R 28 , R 29 , R 30 , R 32 , R 33 , R 34 , R 36 , and R 37 may each optionally exist, and there is no double bond at the carbon atom bonded in the ring. If
Two groups may optionally be present, and if present, one hydrogen present in the ring is substituted, or if there is no double bond at the carbon atom attached in the ring, on the ring One or both of the two hydrogen atoms present in are substituted, each independently alkyl,
Substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl Selected from the group consisting of, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide, and is halogen only when a double bond is present at the carbon atom to which it is attached;
R 40 and R 41 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, R AA as defined above, or R 40 and R 41 with O, S, and A 3-membered ring optionally containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N to 12
Forming a member ring, said ring being optionally substituted with R 8 as defined above, or R 40
Or one of R 41 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido, or guanidino, and the other is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl (R 40 and R 41 are Unless the bonded carbon is also bonded to another heteroatom);
However, T is not an amino acid residue, a dipeptide fragment, a tripeptide fragment, or a higher order peptide fragment containing standard amino acids. }
These are divalent groups. ]
Or optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures thereof;
Formula II below:
R 50 represents — (CH 2 ) ss CH 3 , —CH (CH 3 ) (CH 2 ) tt CH 3 , — (C
H 2 ) uu CH (CH 3 ) 2 , —C (CH 3 ) 3 , — (CHR 55 ) vv —R 56 , or —CH (OR 57 ) CH 3
(Wherein ss is 1, 2, or 3, tt is 1 or 2, uu is 0, 1, or 2, vv is 0, 1, 2, 3, or 4, R 55 is hydrogen or C 1 -C 4
Is alkyl, R 56 is amino, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl, and R 57 is hydrogen, alkyl, acyl, aminoacyl, sulfonyl, carboxyalkyl, or carboxyaryl. )
Is;
R 51 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or a hydroxyl or C 1 -C 4 alkyl substituted with alkoxy;
R 52 is — (CHR 58 ) ww R 59
Wherein ww is 0, 1, 2, or 3; R 58 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, hydroxyl, or alkoxy; R 59 is aryl, substituted aryl, heteroaryl Substituted heteroaryl, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl,
R 53 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl. )
Is;
X 2 is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
(Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, and R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
Z 5 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
T 2 is represented by the following formula V:
-U a - (CH 2) d -W a -Y a -Z a - (CH 2) e - (V)
{Where
d and e are independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
Y a and Z a may each optionally exist;
U a is —CR 60 R 61 — or —C (═O) —, which is bonded to X 2 of formula II, wherein R 60 and R 61 are each independently hydrogen, lower alkyl Or a substituted lower alkyl, or R 21 and R 22 may optionally contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Forming a -12 membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined above;
W a , Y a , and Z a are each independently —O—, —NR 62 —, —S—, —SO.
-, - SO 2 -, - C (= O) -O -, - O-C (= O) -, - C (= O) -NH -, -
NH—C (═O) —, —SO 2 —NH—, —NH—SO 2 —, —CR 63 R 64 —, —C
H = CH- (Z-type or E-type), -C≡C-, and the following ring structure:
Selected from the group consisting of;
R 62 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, formyl, acyl, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide Amidino, sulfonyl, or sulfonamide;
R 63 and R 64 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, or R AA , or R 63 and R 64 selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Forming a 3- to 12-membered ring optionally containing one or more heteroatoms,
Or one of R 63 or R 64 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido, or guanidino, and the other is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl (R 63 and R AA represents the side chain of an amino acid, such as a standard amino acid or an abnormal amino acid, unless the carbon to which R 64 is attached is also attached to another heteroatom);
R 65 and R 68 may each optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the ring are substituted, each independently halogen, trifluoromethyl,
Alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl , Carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, cyano,
Nitro, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide;
R 66 and R 67 may each optionally exist. When there is no double bond at the carbon atom bonded in the ring, two groups may optionally exist, and when present, , When one hydrogen present in the ring is substituted, or when there is no double bond at a carbon atom bonded in the ring, one or both of the two hydrogen atoms present on the ring are Substituted, each independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl , Acyl,
Carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide, which is a halogen only if a double bond is present at the carbon atom to which it is attached;
R 69 may optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the ring are substituted, each independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle Group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, Amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide;
K 6 is O or S;
ff is 1, 2, 3, 4, or 5;
However, T 2 is an amino acid residue including standard amino acids, dipeptides fragments, tripeptide fragment or more is not a higher peptide fragments. }
These are divalent groups. ]
Or an optical isomer, enantiomer, diastereomer, racemate, or stereochemical mixture thereof; or
Formula III below:
R 70 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 70 and R 71 and O in the ring
A 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered ring, or 8 optionally containing, N, or S atoms
Forming a member ring, said ring may be optionally substituted with R 8a as defined below;
R 71 is hydrogen, — (CH 2 ) aa CH 3 , —CH (CH 3 ) (CH 2 ) bb CH 3 ,
- (CH 2) cc CH ( CH 3) 2, - (CH 2) dd -
7 ) CH 3
(Wherein aa is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; bb is 1, 2, or 3;
cc is 0, 1, 2, or 3, dd is 0, 1, 2, 3, or 4, and R 76 is aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, or substituted cyclo Alkyl and R 77 is hydrogen, alkyl, acyl, aminoacyl, sulfonyl, carboxyalkyl, or carboxyaryl. )
Or R 71 and R 70 and optionally containing an O, N, or S atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring. And the ring may be optionally substituted with R 8a as defined below;
R 72 is C 1 -C 4 alkyl, or R 72 and R 73 , optionally containing an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6 Form a membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8b as defined below;
R 73 is hydrogen, or R 73 and R 72, and may optionally contain an O, S, or N atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, or a 6-membered ring Or a 7-membered ring, said ring optionally substituted with R 8b as defined below;
R 74 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or R 74 and R 75 , each of which may optionally contain an O, N, or S atom in the ring. Forms a 5-membered, 6-membered, or 7-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8c as defined below;
R 75 is — (CHR 78 ) R 79
{Wherein R 78 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, hydroxyl, or alkoxy, and R 79 has the following structure:
Or S. )
Selected from the group consisting of }
Or a ring of R 75 and R 74 which may optionally contain an O, N, or S atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring And the ring may be optionally substituted with R 8c as defined below;
R 8a , R 8b , and R 8c each independently replace one or more hydrogen atoms on a 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, or 8-membered ring structure Independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl,
Substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, halogen, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl And R 8a , R 8b , and R 8 when selected from the group consisting of, and sulfonamides, or when replacing a hydrogen atom on two adjacent atoms
each c is independently a fused cycloalkyl, substituted fused cycloalkyl, fused heterocycle, substituted fused heterocycle, fused aryl ring, substituted fused aryl ring, fused heteroaryl ring, or substituted fused heteroaryl ring;
X 3 is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
(Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, and R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
Z 10 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
T 3 is the same as defined T 2 except that U a is bonded to X 3 of formula III. ]
Or optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures thereof;
Of the compound.
本発明のさらなる態様によれば、化合物は、グレリン受容体アゴニストまたはＧＨＳ−
Ｒ１ａ受容体アゴニストである。
According to a further aspect of the invention, the compound is a ghrelin receptor agonist or GHS-
R1a receptor agonist.
本発明のさらなる態様は、（ａ）本発明の化合物、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリア
、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
A further aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising (a) a compound of the invention, (b) a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent.
本発明のさらなる態様は、任意の使用説明書と共にパッケージングされた有効量の１つ
以上の本発明の化合物を含む薬学的投薬単位を含む１つ以上の容器を備えるキットを提供
する。
A further aspect of the present invention provides a kit comprising one or more containers comprising a pharmaceutical dosage unit comprising an effective amount of one or more compounds of the present invention packaged with any instructions for use.
本発明の態様は、さらに、哺乳動物ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を調整する有効量のモジュレ
ーターを、消化管運動を刺激する必要のある被験体に投与する工程を含む、哺乳動物にお
ける消化管運動を刺激し、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体活性を調整し、そして／または消化管障
害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、モジュレーターとＧＨＳ−Ｒ１ａ受
容体との相互作用が有意な量の成長ホルモンの放出を結果として生じない。さらに他の実
施形態では、モジュレーターは、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物である。
Aspects of the invention further stimulate gastrointestinal motility in a mammal, comprising administering an effective amount of a modulator that modulates a mammalian GHS-R1a receptor to a subject in need of stimulating gastrointestinal motility. And provide methods for modulating GHS-R1a receptor activity and / or treating gastrointestinal disorders. In certain embodiments, the interaction between the modulator and the GHS-R1a receptor does not result in the release of a significant amount of growth hormone. In yet other embodiments, the modulator is a compound of formula I, II, and / or III.
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物および放射性標識金属結合剤の化合物を投与
する工程と、生体標的への組成物の結合を検出する工程とを含む、腫瘍および／または先
端巨大症を診断する方法、ならびに治療有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与する
工程を含む、腫瘍および／または先端巨大症を治療する方法を提供する。
A further aspect of the present invention is to diagnose tumors and / or acromegaly, comprising administering a compound of the present invention and a compound of a radiolabeled metal binding agent and detecting binding of the composition to a biological target. And a method of treating tumors and / or acromegaly, comprising administering a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
本発明のさらなる態様は、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物の作製方法に関
する。
A further aspect of the invention relates to a method of making a compound of formula I, II, and / or III.
本発明の態様は、さらに、本明細書中に記載の障害、特に、消化管障害（術後腸閉塞、
胃不全麻痺（糖尿病性胃不全麻痺および術後胃不全麻痺など）、オピオイド誘導性腸機能
障害、慢性腸偽閉塞、短腸症候群、癌化学療法などに起因する嘔吐、過敏性腸症候群（Ｉ
ＢＳ）の低運動期などに関連する便秘、消耗性容態に関連する遅延性胃内容排出、逆流食
道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、クローン病が含まれる）、運動障害によって特徴づけられる
消化管障害、ならびに他の消化管疾患および消化管障害を予防および／または治療する方
法に関する。
Aspects of the invention further include disorders described herein, particularly gastrointestinal disorders (post-operative intestinal obstruction,
Gastric failure (such as diabetic and postoperative gastric failure), opioid-induced bowel dysfunction, chronic intestinal pseudo-obstruction, short bowel syndrome, vomiting due to cancer chemotherapy, irritable bowel syndrome (I
BS)) constipation related to low motor phase, etc., delayed gastric emptying related to debilitating condition, reflux esophagitis (GERD), gastric ulcer, Crohn's disease), gastrointestinal disorders characterized by movement disorders, And other methods of preventing and / or treating gastrointestinal diseases and disorders.
本発明はまた、本明細書中に記載の障害の防止および／または治療のための薬剤を調製
するために使用される式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物に関する。
The invention also relates to compounds of formula I, II, and / or III used to prepare a medicament for the prevention and / or treatment of the disorders described herein.
本発明の上記の態様および他の態様を、下記の明細書中でより詳細に説明する。 These and other aspects of the invention are described in more detail in the following specification.
本発明の上記の態様および他の態様を、本明細書中に記載の他の実施形態に関してより
詳細に記載する。本発明を異なる形態で具体化することができ、本明細書中に記載の実施
形態に制限されると解釈すべきでないと認識すべきである。むしろ、本開示が終始完全で
あり、本発明の範囲が当業者に完全に伝達されるようにこれらの実施形態を提供する。
These and other aspects of the invention are described in more detail with respect to other embodiments described herein. It should be appreciated that the invention can be embodied in different forms and should not be construed as limited to the embodiments set forth herein. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the scope of the invention to those skilled in the art.
本明細書中の発明の説明で使用された専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的
であり、本発明を制限することを意図しない。発明の説明および添付の特許請求の範囲で
使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他で明確に示さない限り、
複数形も含まれることが意図される。したがって、本明細書中で使用される、用語「およ
び／または」には、１つ以上の関連する列挙された項目のいずれかおよび全ての組み合わ
せが含まれ、「／」で省略することができる。
The terminology used in the description of the invention herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. As used in the description of the invention and the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the”, unless expressly indicated otherwise,
Plural forms are also intended to be included. Thus, as used herein, the term “and / or” includes any and all combinations of one or more of the associated listed items and may be omitted from “/”. .
他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明
に属する当業者に一般に理解されている意味を有する。
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
全ての刊行物、米国特許出願、米国特許、および本明細書中で引用された他の引用例は
、引用する本明細書の組み込まれ、本発明の開示の一部とみなす。
All publications, US patent applications, US patents, and other references cited herein are hereby incorporated by reference and are considered part of the present disclosure.
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、いくつかの場合、１〜８個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖の飽和または部分飽和炭化水素基をいう。用語「低級アルキル」
は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基をいう。アルキル基の例には、メチル、エチル
、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヘキセニル、および２−ブチニルが含まれるが
、これらに限定されない。「不飽和」は、１、２、または３つの二重結合もしくは三重結
合またはその組み合わせの存在を意味する。このようなアルキル基は、下記のように任意
に置換されていてもよい。
The term “alkyl” refers to a straight or branched chain saturated or partially saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and in some
Refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 3-hexenyl, and 2-butynyl. “Unsaturated” means the presence of 1, 2, or 3 double or triple bonds or combinations thereof. Such alkyl groups may be optionally substituted as described below.
本明細書中に記載のアルキル基または他の炭化水素基に下付き文字を使用する場合、下
付き文字は、基が含むことができる炭素数をいう。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、２、
３、または４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
When subscripts are used for the alkyl groups or other hydrocarbon groups described herein, the subscript refers to the number of carbons that the group can contain. For example, C 2 -C 4 alkyl, 2,
Indicates an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms.
用語「シクロアルキル」は、環内に３〜１５個の炭素原子、いくつかの場合、３〜７個
の炭素原子を有する飽和または部分飽和環式炭化水素基および前記環式炭化水素基を含む
アルキル基をいう。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル
、シクロペンチル、２−（シクロヘキシル）エチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキ
セニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で定義したシクロアルキルには
、複数の炭素環（それぞれ飽和または不飽和であり得る）を有する基（例えば、デカリニ
ル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル、またはアダマンタニル）も含まれる。全ての
このようなシクロアルキル基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。
The term “cycloalkyl” includes saturated or partially saturated cyclic hydrocarbon groups having 3 to 15 carbon atoms, in some
用語「芳香族」は、４ｎ＋２個の電子（式中、ｎは１以上の整数である）を含む共役π
電子系を有する不飽和環式炭化水素基をいう。芳香族分子は、典型的には安定であり、交
互の二重結合および単結合からなる共鳴構造を有する平面的な原子環（例えば、ベンゼン
またはナフタレン）として示される。
The term “aromatic” is a conjugated π containing 4n + 2 electrons, where n is an integer greater than or equal to 1.
An unsaturated cyclic hydrocarbon group having an electronic system. Aromatic molecules are typically stable and are shown as planar atomic rings (eg, benzene or naphthalene) with a resonant structure consisting of alternating double and single bonds.
用語「アリール」は、６〜１５個の環原子、いくつかの場合、６〜１０個の環原子を有
する１つまたは縮合した炭素環系中の芳香基、および前記芳香基を含むアルキル基をいう
。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびベンジルが含ま
れるが、これらに限定されない。本明細書中で定義したアリールには、縮合することがで
きるか（ナフチルおよびアントラセニルなど）、非縮合の（ビフェニルおよびテルフェニ
ルなど）複数のアリール環を有する基も含まれる。アリールはまた、環の１つが芳香環で
あり、且つ他が飽和された環、部分飽和された環、または芳香環であり得る二環式炭素環
または三環式炭素環をいう（例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリ
ニル））。全てのこのようなアリール基はまた、下記のように任意に置換されていてもよ
い。
The term “aryl” refers to an aromatic group in one or fused carbocyclic ring systems having 6 to 15 ring atoms, in some
用語「複素環」または「複素環の」は、３〜１５個の炭素原子、いくつかの場合、３〜
７個の炭素原子を有し、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子を有し、ヘテ
ロ原子が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される、飽和または部分飽和された単環式、二環式
、または三環式の基をいう。複素環基の各環は、１個または２個のＯ原子、１個または２
個のＳ原子、１〜４個のＮ原子を含み得る（但し、各環内のヘテロ原子の総数は４個以下
であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含む）。二環式または三環式の複素環基を完
成する縮合環は、１個の炭素原子のみを含むことができ、飽和または部分飽和されていて
もよい。Ｎ原子およびＳ原子は、任意に酸化されていてよく、Ｎ原子は任意に四級化され
ていてもよい。複素環はまた、前記の単環式、二環式、または三環式の複素環基を含むア
ルキル基をいう。複素環の例には、２−または３−ピペリジニル、２−または３−ピペラ
ジニル、２−または３−モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。全てのこの
ような複素環基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。
The term “heterocycle” or “heterocyclic” refers to 3 to 15 carbon atoms, in some
A saturated or partially saturated monocyclic, having 7 carbon atoms, having at least one heteroatom in at least one of the rings, wherein the heteroatom is selected from O, S, or N; Refers to a cyclic or tricyclic group. Each ring of the heterocyclic group has 1 or 2 O atoms, 1 or 2
May contain 1 S atom, 1 to 4 N atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is not more than 4, and each ring contains at least one carbon atom. The fused ring that completes a bicyclic or tricyclic heterocyclic group can contain only one carbon atom and can be saturated or partially saturated. N and S atoms may be optionally oxidized and the N atoms may optionally be quaternized. Heterocycle also refers to an alkyl group that includes the monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocyclic groups described above. Examples of heterocycle include, but are not limited to, 2- or 3-piperidinyl, 2- or 3-piperazinyl, 2- or 3-morpholinyl. All such heterocyclic groups may also be optionally substituted as described below.
用語「ヘテロアリール」は、５〜１５個の環原子、いくつかの場合、５〜１０個の環原
子を有し、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子がＯ、
Ｓ、またはＮから選択される、単環系または縮合環系の芳香基をいう。ヘテロアリールの
各環は、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、１〜４個のＮ原子を含み得
る（但し、各環内のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１つの炭素原
子を含む）。二環基または三環基を完成する縮合環は、１個の炭素原子のみを含むことが
でき、飽和または部分飽和されているか、芳香環でもよい。窒素原子中の電子の孤立電子
対が芳香環のπ電子系の完了に関しない構造では、Ｎ原子は任意に四級化されていてもよ
いか、Ｎ−酸素に酸化されていてもよい。ヘテロアリールはまた、前記の環式基を含むア
ルキル基をいう。単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソ
チアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式
ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ
チエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモ
ニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリ
ニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル
、およびテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。三環式ヘテロア
リール基の例には、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニ
ル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。全
てのこのようなヘテロアリール基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。
The term “heteroaryl” has 5 to 15 ring atoms, in some
A monocyclic or condensed ring aromatic group selected from S and N. Each ring of heteroaryl may contain 1 or 2 O atoms, 1 or 2 S atoms, 1 to 4 N atoms (provided that the total number of heteroatoms in each ring is not more than 4 And each ring contains at least one carbon atom). A fused ring that completes a bicyclic or tricyclic group can contain only one carbon atom and can be saturated or partially saturated or an aromatic ring. In structures where the lone pair of electrons in the nitrogen atom is not related to the completion of the π-electron system of the aromatic ring, the N atom may optionally be quaternized or oxidized to N-oxygen. Heteroaryl also refers to an alkyl group containing the aforementioned cyclic group. Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl, It is not limited to these. Examples of bicyclic heteroaryl groups include indolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromonyl, coumarinyl, benzopyranyl, Examples include, but are not limited to, sinolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, thienopyridinyl, dihydroisoindolyl, and tetrahydroquinolinyl. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, carbazolyl, benzindolyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, and xanthenyl. All such heteroaryl groups may also be optionally substituted as described below.
用語「水酸基」は、−ＯＨ基をいう。 The term “hydroxyl group” refers to an —OH group.
用語「アルコキシ」は、−ＯＲａ基（Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、または複素
環である）をいう。例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシル
オキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
The term “alkoxy” refers to a —OR a group, where R a is alkyl, cycloalkyl, or heterocycle. Examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, cyclohexyloxy, and tetrahydropyranyloxy.
用語「アリールオキシ」は、−ＯＲｂ基（Ｒｂは、アリールまたはヘテロアリールであ
る）をいう。例には、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシが含まれ
るが、これらに限定されない。
The term “aryloxy” refers to the group —OR b, where R b is aryl or heteroaryl. Examples include, but are not limited to, phenoxy, benzyloxy, and 2-naphthyloxy.
用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ（Ｒｃは、アルキル、シクロアルキル、複素環
、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。例には、アセチル、ベンゾイル、お
よびフロイルが含まれるが、これらに限定されない。
The term “acyl” refers to —C (═O) —R c, where R c is alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl. Examples include, but are not limited to, acetyl, benzoyl, and furoyl.
用語「アミノアシル」は、アミノ酸由来のアシル基を示す。 The term “aminoacyl” refers to an acyl group derived from an amino acid.
用語「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅ基（ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルキル、シ
クロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、
またはＲｄとＲｅとで、３〜８員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロア
ルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、
アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキ
シアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カル
バモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、Ｏ、Ｓ、または
Ｎから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよい）をいう。
The term “amino” refers to the group —NR d R e where R d and R e are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl;
Or, R d and R e form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, which is unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclic ring, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy,
Optionally substituted with aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido, O, S, or N Optionally containing 1 to 3 additional heteroatoms selected from
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｇ基（ＲｆおよびＲｇは、独立して水素、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選
択されるか、またはＲｆとＲｇとで、３〜８員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非
置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、
アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキ
ル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ア
ミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、Ｏ
、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよい）を
いう。
The term “amido” refers to the group —C (═O) —NR f R g, where R f and R g are independently hydrogen,
Selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl, or R f and R g form a 3- to 8-membered heterocycle, and are substituted with unsubstituted alkyl, unsubstituted cyclo Alkyl, unsubstituted heterocycle, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl, hydroxyl group,
Optionally substituted with alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido,
, S, or N may optionally contain 1 to 3 additional heteroatoms).
用語「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｉＲｊ基（Ｒｈは、水素、アルキル、シク
ロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｉお
よびＲｊは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテ
ロアリールからなる群から選択されるか、またはＲｉとＲｊとで、３〜８員環の複素環を
形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置
換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カ
ルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スル
ホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意
に置換されていてもよく、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原
子を任意に含んでもよい）をいう。
The term “amidino” refers to the group —C (═NR h ) NR i R j, where R h is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl, and R i and R j Are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl, or R i and R j form a 3- to 8-membered heterocycle; Unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, Optionally substituted with sulfonamide, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido , O, S, or N may optionally contain 1 to 3 additional heteroatoms).
用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基をいう。 The term “carboxy” refers to the group —CO 2 H.
用語「カルボキシアルキル」は、−ＣＯ２Ｒｋ基（Ｒｋは、アルキル、シクロアルキル
、または複素環である）をいう。
The term “carboxyalkyl” refers to the group —CO 2 R k, where R k is alkyl, cycloalkyl, or heterocycle.
用語「カルボキシアリール」は、−ＣＯ２Ｒｍ基（Ｒｍは、アリールまたはヘテロアリ
ールである）をいう。
The term “carboxyaryl” refers to the group —CO 2 R m, where R m is aryl or heteroaryl.
用語「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。 The term “cyano” refers to a —CN group.
用語「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基をいい、−ＣＨＯとも示す。 The term “formyl” refers to the group —C (═O) H, also denoted —CHO.
用語「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、それぞれ、フルオロ、フッ素ま
たはフッ化物、クロロ、塩素、または塩化物、ブロモ、臭素、または臭化物、およびヨー
ド、ヨウ素、またはヨウ化物いう。
The term “halo”, “halogen”, or “halide” refers to fluoro, fluorine or fluoride, chloro, chlorine, or chloride, bromo, bromine, or bromide, and iodo, iodine, or iodide, respectively.
用語「オキソ」は、同一炭素上の２つの水素原子が置換されてカルボニル基が形成され
た２価の＝Ｏ基をいう。
The term “oxo” refers to a divalent ═O group in which two hydrogen atoms on the same carbon are replaced to form a carbonyl group.
用語「メルカプト」は、−ＳＲｎ基（Ｒｎは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素
環、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。
The term “mercapto” refers to the group —SR n , where R n is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl.
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。 The term “nitro” refers to the —NO 2 group.
用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３基をいう。 The term “trifluoromethyl” refers to the group —CF 3 .
用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｐ基（Ｒｐは、アルキル、シクロアルキル、
複素環、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。
The term “sulfinyl” refers to the group —S (═O) R p, where R p is alkyl, cycloalkyl,
Heterocycle, aryl, or heteroaryl).
用語「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ１基（Ｒｑ１は、アルキル、シクロアル
キル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである）をいう。
The term “sulfonyl” refers to a —S (═O) 2 —R q1 group, where R q1 is alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl.
用語「アミノスルホニル」は、−ＮＲｑ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｑ３基（Ｒｑ２は、水素
、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｑ３
は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールである）をい
う。
The term “aminosulfonyl” refers to the group —NR q2 —S (═O) 2 —R q3, where R q2 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl, and R q3
Is alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl).
用語「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｒＲｓ基（ＲｒおよびＲｓは、独立
して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールからな
る群から選択されるか、またはＲｒとＲｓとで、３〜８員環の複素環を形成し、非置換ア
ルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボ
キシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホン
アミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていて
もよく、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含んで
もよい）をいう。
The term “sulfonamido” refers to the group —S (═O) 2 —NR r R s where R r and R s are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl. R r and R s form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclic ring, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl, hydroxyl group , Alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamide, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido, optionally substituted with O, S Or 1 to 3 additional heteroatoms optionally selected from N).
用語「カルバモイル」は、式−Ｎ（Ｒｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｕ基（Ｒｔは、水素、ア
ルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒｕ
は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択され
る）をいう。
The term "carbamoyl" refers to a radical of the formula -N (R t) -C (= O) -OR u group (R t is hydrogen, alkyl, selected from cycloalkyl, heterocycle, aryl or heteroaryl,, R u
Is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl.
用語「グアニジノ」は、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（＝ＮＲｗ）−ＮＲｘＲｙ基（Ｒｖ、Ｒｗ、
Ｒｘ、およびＲｙは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ま
たはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲｘとＲｙとで、３〜８員環の
複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリー
ル、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、ア
ミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニ
ル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイ
ドで任意に置換されていてもよく、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらなる
ヘテロ原子を任意に含んでもよい）をいう。
The term “guanidino” refers to the group —N (R v ) —C (═NR w ) —NR x R y (R v , R w ,
R x and R y are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl, or R x and R y are 3- to 8-membered ring Forming a heterocycle, unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, Optionally substituted with mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido, optionally containing 1-3 additional heteroatoms selected from O, S, or N Good).
用語「ウレイド」は、式-Ｎ（Ｒｚ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲａａＲｂｂ基（Ｒｚ、Ｒａａ
、およびＲｂｂは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、また
はヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲａａとＲｂｂとで、３〜８員環
の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリ
ール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、
アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィ
ニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレ
イドで任意に置換されていてもよく、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらな
るヘテロ原子を任意に含んでもよい）をいう。
The term “ureido” has the formula —N (R z ) —C (═O) —NR aa R bb group (R z , R aa
And R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, or heteroaryl, or R aa and R bb are 3- to 8-membered heterocycles An unsubstituted alkyl, an unsubstituted cycloalkyl, an unsubstituted heterocycle, an unsubstituted aryl, an unsubstituted heteroaryl, a hydroxyl group, an alkoxy, an aryloxy, an acyl, an amino,
Optionally substituted with amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido and selected from O, S, or N Optionally further heteroatoms).
用語「任意に置換されていてもよい」は、任意の置換基が明確に示されていない限り、
特定の基が１つ以上の適した置換基に置換されていないかまたは置換されていることを明
確に示すことを意図し、示されている場合、この用語は、基が、特定の置換基で置換され
ていないか置換されていることを示す。先に定義されているように、本明細書中の他で示
されていない限り（例えば、特定の基が置換されていないことを示すことによって）、種
々の基は、置換されていなくても置換されていてもよい（すなわち、任意に置換されてい
る）。
The term “optionally substituted” is intended to mean that unless an optional substituent is explicitly indicated,
It is intended to clearly indicate that a particular group is unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents, and where indicated, the term indicates that the group is a particular substituent Indicates that it has not been substituted or has been substituted. As defined above, unless otherwise indicated herein (eg, by indicating that a particular group is not substituted), the various groups may be unsubstituted. It may be substituted (ie, optionally substituted).
用語「置換された」は、用語アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘ
テロアリールと共に使用する場合、独立して非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非
置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオ
キシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール
、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、
カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、および式−ＮＲｃｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄｄ、−ＮＲｅ
ｅＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｇｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈｈＲｉｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｊｊ、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｋｋ、−ＮＲｍｍＳＯ２Ｒｎｎ、または−ＮＲｐｐＳＯ２ＮＲｑｑＲｒ
ｒ（式中、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｍｍ
、Ｒｐｐ、Ｒｑｑ、およびＲｒｒは、独立して水素、非置換アルキル、非置換シクロアル
キル、非置換複素環、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから選択され、Ｒｋ
ｋおよびＲｎｎは、独立して、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、
非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから選択されるか、またはＲｇｇとＲｈｈ
、ＲｊｊとＲｋｋ、またはＲｐｐとＲｑｑとで、３〜８員環の複素環を形成し、非置換ア
ルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボ
キシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホン
アミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていて
もよく、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意に含んで
もよい。）の基から選択される置換基に１つ以上の水素原子が置換されたアルキル、シク
ロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール基をいう。
さらに、アリールおよびヘテロアリール基が「置換された」は、水素原子の１つがシア
ノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルに置換されるという選択肢が含まれる。
The term “substituted” when used with the terms alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl, independently, is unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle, unsubstituted aryl, unsubstituted Heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, halo, oxo, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamide, amidino,
Carbamoyl, guanidino, ureido, and formulas —NR cc C (═O) R dd , —NR e
e C (= NR ff ) R gg , -OC (= O) NR hh R ii , -OC (= O) R jj ,-
OC (= O) OR kk , —NR mm SO 2 R nn , or —NR pp SO 2 NR qq R r
r (wherein R cc , R dd , R ee , R ff , R gg , R hh , R ii , R jj , R mm
, R pp , R qq , and R rr are independently selected from hydrogen, unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle, unsubstituted aryl, or unsubstituted heteroaryl, and R k
k and R nn are independently unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocycle,
Selected from unsubstituted aryl, or unsubstituted heteroaryl, or R gg and R hh
, R jj and R kk , or R pp and R qq form a 3- to 8-membered heterocyclic ring, unsubstituted alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclic ring, unsubstituted aryl, unsubstituted heteroaryl , Hydroxyl, alkoxy, aryloxy, acyl, amino, amide, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, amidino, carbamoyl, guanidino, or ureido, optionally substituted with O Optionally containing 1-3 additional heteroatoms selected from S, N, or N. ), Alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, and heteroaryl groups in which one or more hydrogen atoms have been substituted.
Further, “substituted” on aryl and heteroaryl groups includes the option that one of the hydrogen atoms is replaced with cyano, nitro, or trifluoromethyl.
任意の通常の原子の価数を超えず、且つ置換によって安定な化合物が得られる場合、置
換される。一般に、基の置換形態が存在する場合、このような置換基は、好ましくは、さ
らに置換されないか、置換される場合、置換基は、限られた数の置換基のみを含み、いく
つかの場合、１、２、３、または４個のこのような置換基を含む。
Substitution is provided when the valence of any conventional atom is not exceeded and substitution results in a stable compound. In general, when a substituted form of a group is present, such a substituent is preferably not further substituted, or if substituted, the substituent contains only a limited number of substituents, in some
本明細書中の任意の成分または任意の式で１回を超えて任意の変異が起こり得る場合、
各事象（ｏｃｃｕｒｅｎｃｅ）におけるその定義は、他の全ての事象でのその定義と無関
係である。また、置換基および／または変異の組み合わせは、このような組み合わせによ
って安定な化合物が得られる場合に限り許容される。
If any mutation can occur more than once in any component or any formula herein,
Its definition in each event is independent of its definition in all other events. In addition, combinations of substituents and / or mutations are allowed only when stable compounds are obtained by such combinations.
「安定な化合物」または「安定な構造」は、有用な精製度への単離および有効な治療薬
への処方に耐えるのに十分に強い化合物をいう。
“Stable compound” or “stable structure” refers to a compound that is strong enough to withstand isolation to a useful degree of purification and formulation into an effective therapeutic agent.
用語「アミノ酸」は、当業者に公知の一般的な天然の（遺伝的にコードされた）アミノ
酸または合成アミノ酸およびその一般的な誘導体をいう。アミノ酸に適用する場合、「標
準」または「タンパク質生成（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ）」は、その天然の高次構造
で遺伝的にコードされた２０アミノ酸をいう。同様に、アミノ酸に適用する場合、「非自
然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）」または「異常な」は、非天然アミノ酸、稀なアミノ酸、また
は合成アミノ酸の幅広く（Ｈｕｎｔ，Ｓ．ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｇ．Ｃ．
，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５に記載のも
のなど）をいう。
The term “amino acid” refers to common natural (genetically encoded) amino acids or synthetic amino acids and their common derivatives known to those skilled in the art. When applied to amino acids, “standard” or “proteinogenic” refers to 20 amino acids genetically encoded in their natural conformation. Similarly, when applied to amino acids, “unnatural” or “abnormal” refers to a broad range of unnatural, rare, or synthetic amino acids (Hunt, S. in Chemistry and Bioc).
hemistry of the Amino Acids, Barrett, G .; C.
Ed. , Chapman and Hall: New York, 1985, etc.).
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する用語「残基」は、下記式：
の基をいう。
The term “residue” with respect to amino acids or amino acid derivatives has the formula:
The group of
ジペプチド、トリペプチド、またはより高次のペプチド誘導体についての用語「フラグ
メント」は、それぞれ、２個、３個以上のアミノ酸残基を含む基を示す。
The term “fragment” for a dipeptide, tripeptide, or higher order peptide derivative indicates a group comprising two, three or more amino acid residues, respectively.
用語「アミノ酸の側鎖」は、標準アミノ酸または非自然アミノ酸由来の任意の側鎖をい
い、ＲＡＡと示す。例えば、アラニン側鎖はメチルであり、バリン側鎖はイソプロピルで
あり、トリプトファンの側鎖は３−インドリルメチルである。
The term "side chain of the amino acid" refers to any side chain from standard amino acid or non-natural amino acid, referred to as R AA. For example, the alanine side chain is methyl, the valine side chain is isopropyl, and the tryptophan side chain is 3-indolylmethyl.
用語「アゴニスト」は、タンパク質、受容体、または酵素などの内因性リガンドの少な
くともいくつかの効果を模倣する化合物をいう。
The term “agonist” refers to a compound that mimics at least some effects of an endogenous ligand such as a protein, receptor, or enzyme.
用語「アンタゴニスト」は、タンパク質、受容体、または酵素などの内因性リガンドの
少なくともいくつかの効果を阻害する化合物をいう。
The term “antagonist” refers to a compound that inhibits at least some effect of an endogenous ligand, such as a protein, receptor, or enzyme.
用語「成長ホルモン分泌促進薬」（ＧＨＳ）は、動物（特に、ヒト）における成長ホル
モン、成長ホルモン放出ホルモン、またはソマトスタチンの内因性放出を直接または間接
的に刺激または増大させる任意の外因的に投与される化合物または薬剤をいう。ＧＨＳは
、事実上、ペプチドまたは非ペプチドであってよく、いくつかの場合、経口投与すること
ができる薬剤である。いくつかの場合、薬剤は、脈動的応答を誘導することができる。
The term “growth hormone secretagogue” (GHS) is any exogenous administration that directly or indirectly stimulates or increases the endogenous release of growth hormone, growth hormone releasing hormone, or somatostatin in an animal (particularly human). Refers to a compound or drug. A GHS can be a peptide or non-peptide in nature and in some cases is an agent that can be administered orally. In some cases, the agent can induce a pulsatile response.
用語「モジュレーター」は、生物学的または化学的な過程または機構に対する効果を付
与する化合物をいう。例えば、モジュレーターは、生物学的または化学的な過程または機
構を、増大、促進、上方制御、活性化、阻害、減少、遮断、防止、遅延、脱感作、非活性
化、または下方制御などをすることができる。したがって、モジュレーターは、「アゴニ
スト」または「アンタゴニスト」であり得る。モジュレーターによって影響を受ける例示
的な生物学的な過程または機構には、受容体結合およびホルモンの放出または分泌が含ま
れるが、これらに限定されない。モジュレーターにによって影響を受ける例示的な化学的
な過程または機構には、触媒および加水分解が含まれるが、これらに限定されない。
The term “modulator” refers to a compound that confers an effect on a biological or chemical process or mechanism. For example, a modulator may increase, promote, up-regulate, activate, inhibit, decrease, block, prevent, delay, desensitize, deactivate, or down-regulate a biological or chemical process or mechanism, etc. can do. Thus, a modulator can be an “agonist” or “antagonist”. Exemplary biological processes or mechanisms affected by the modulator include, but are not limited to, receptor binding and hormone release or secretion. Exemplary chemical processes or mechanisms that are affected by the modulator include, but are not limited to, catalysis and hydrolysis.
受容体に適用する場合、用語「変種」は、複数の成分を含む二量体、三量体、四量体、
五量体、および他の生体複合体が含まれることを意味する。これらの成分は、同一であっ
ても異なっていてもよい。
When applied to a receptor, the term “variant” refers to a dimer, trimer, tetramer, comprising multiple components,
It is meant to include pentamers and other biocomplexes. These components may be the same or different.
用語「ペプチド」は、２つ以上の互いに共有結合したアミノ酸から構成される化合物を
いう。
The term “peptide” refers to a compound composed of two or more amino acids covalently linked together.
用語「ペプチド模倣物」は、ペプチドを模倣するようにデザインされているが、その活
性または他の性質（可溶性、代謝安定性、経口生物学的利用能、親油性、浸透性など）を
調整するためのより機能的なペプチド基の１つの付加または置換によって構造が異なる化
合物をいう。これは、ペプチド結合の置換、側鎖の修飾、短縮、官能基の付加などを含み
得る。化学構造はペプチドに由来しないがその活性を模倣する場合、しばしば、「非ペプ
チドペプチド模倣物」という。
The term “peptidomimetic” is designed to mimic a peptide, but modulates its activity or other properties (solubility, metabolic stability, oral bioavailability, lipophilicity, permeability, etc.) Therefore, it refers to compounds that differ in structure by the addition or substitution of one of the more functional peptide groups. This may include peptide bond substitution, side chain modification, truncation, functional group addition, and the like. When a chemical structure is not derived from a peptide but mimics its activity, it is often referred to as a “non-peptide peptidomimetic”.
用語「ペプチド結合」は、典型的には、各アミノ酸がペプチド中で互いに共有結合して
いるアミド［−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−］官能性をいう。
The term “peptide bond” typically refers to an amide [—C (═O) —NH—] functionality in which each amino acid is covalently bonded to each other in the peptide.
用語「保護基」は、分子上の反応する可能性のある官能基（アミン、水酸基、またはカ
ルボキシルなど）が化学反応を受けるのを防止しながら分子中の他の場所で化学変化を起
こすために使用することができる任意の化合物をいう。多数のこのような保護基が当業者
に公知であり、その説明を、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」 Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔ
ｅｒ Ｇ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９ ［ＩＳＢＮ ０４７１１６０１９９］で
見出すことができる。アミノ保護基の例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカル
ボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は
、アミノ基に結合した場合にカルバメートを形成するアミノ保護基と定義されるカルバメ
ートアミノ保護基である。他の実施形態では、アミノカルバメート保護基は、アリールオ
キシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、および
α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）である。よ
り新規の窒素保護基の最近の考察については、Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，Ｇ．Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，２３３９−２３５８。水酸基保護基の例には、アセチル
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリチル（Ｔｒｔ）、ｔｅｒｔ−ブ
チル、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）が含まれるが、これらに限定されない。カ
ルボキシル保護基の例には、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエス
テル、トリメチルシリルエチルエステル、および２，２，２−トリクロロエチルエステル
が含まれるが、これらに限定されない。
The term “protecting group” is used to cause a chemical change elsewhere in the molecule while preventing a reactive functional group (such as an amine, hydroxyl group, or carboxyl) on the molecule from undergoing a chemical reaction. Refers to any compound that can be used. Many such protecting groups are known to those skilled in the art and are described in “Protective Groups in Organa”.
ic Synthesis, "Theodora W. Greene and Pet
er G. Wuts, editors, John Wiley & Sons, New
York, 3rd edition, 1999 [ISBN 0471160199]. Examples of amino protecting groups include, but are not limited to, phthalimide, trichloroacetyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and adamantyloxycarbonyl. In some embodiments, the amino protecting group is a carbamate amino protecting group defined as an amino protecting group that forms a carbamate when attached to an amino group. In other embodiments, the aminocarbamate protecting group is aryloxycarbonyl (Alloc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), tert-butoxycarbonyl (Boc), and α, α- Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl (Ddz). For a recent discussion of newer nitrogen protecting groups, see Theodoridis, G .; Tetra
hedon 2000, 56, 2339-2358. Examples of hydroxyl protecting groups include, but are not limited to, acetyl, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), trityl (Trt), tert-butyl, and tetrahydropyranyl (THP). Examples of carboxyl protecting groups include, but are not limited to, methyl ester, tert-butyl ester, benzyl ester, trimethylsilylethyl ester, and 2,2,2-trichloroethyl ester.
用語「固相化学反応」は、反応の１成分が高分子材料（以下に定義の固体支持体）に共
有結合する化学反応の実施をいう。固相上での化学反応を起こすための反応方法は、より
広く知られており、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学反応の伝統的分野以外で確立
された。
The term “solid phase chemical reaction” refers to the performance of a chemical reaction in which one component of the reaction is covalently bound to a polymeric material (a solid support as defined below). Reaction methods for initiating chemical reactions on the solid phase are more widely known and established outside the traditional field of peptide and oligonucleotide chemistry.
用語「固体支持体」、「固相」、または「樹脂」は、固相化学反応を起こすために使用
される機械的および化学的に安定な高分子マトリクスをいう。これを、「樹脂」、「Ｐ−
」、または下記記号：
Or the following symbol:
適切な高分子材料の例には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、
ポリスチレンにグラフトするか共有結合しているポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ポリ
スチレン（ＴｅｎｔａＧｅｌ（商標））とも呼ばれる、Ｒａｐｐ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ
．；Ｂａｙｅｒ，Ｅ．Ｉｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｅｐｃｔｉｖｅ
ｓ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｏｌｙ
ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；Ｅｐｔｏｎ，Ｒ．，Ｅ
ｄ．；ＳＰＣＣ Ｌｔｄ．：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＵＫ；ｐ ２０５）、ポリアクリレ
ート（ＣＬＥＡＲ（商標））、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ＰＥＧＡ（ポリエチ
レングリコールポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）コポリマー、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ
．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３０７７−３０８０）、セルロ
ースなどが含まれるが、これらに限定されない。これらの材料は、構造を機械的に安定化
するための架橋結合を形成するためのさらなる化学物質（例えば、ポリスチレン架橋ジビ
ニルベンゼン（ＤＶＢ、通常、０．１〜５％、好ましくは０．５〜２％））を任意に含み
得る。この固体支持体には、制限されない例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロ
キシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレン（ＢＨＡ）、メチルベンズ
ヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）ポリスチレン、およびさらなる誘導体化または反応のための
遊離化学官能基（最も典型的には、−ＮＨ２または−ＯＨ）を含む他の高分子骨格が含ま
れ得る。この用語はまた、これらの官能基の比率が高い（「負荷された」）「ウルトラレ
ジン（Ｕｌｔｒａｒｅｓｉｎ）」（ポリエチレンイミンおよび架橋分子から調製したもの
など）が含まれることも意味する（Ｂａｒｔｈ，Ｍ．；Ｒａｄｅｍａｎｎ，Ｊ．Ｊ．Ｃｏ
ｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００４，６，３４０−３４９）。合成終了時に、Ｆｒｅｃｈｅｔ，Ｊ
．Ｍ．Ｊ．；Ｈａｑｕｅ，Ｋ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，１６
，３０５５に樹脂を再利用することが示されているにもかかわらず、典型的には、樹脂を
破棄する。
Examples of suitable polymeric materials include polystyrene, polyethylene, polyethylene glycol,
Polyethylene glycol grafted or covalently bonded to polystyrene (also called PEG-polystyrene (TentaGel ™), Rapp, W .; Zhang, L
. Bayer, E .; In Innovations and Perseptive
s in Solid Phase Synthesis. Peptides, Poly
peptides and Oligonucleotides; Epton, R .; , E
d. SPCC Ltd .; : Birmingham, UK; p 205), polyacrylate (CLEAR ™), polyacrylamide, polyurethane, PEGA (polyethylene glycol poly (N, N-dimethylacrylamide) copolymer, Meldal, M
. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3077-3080), cellulose and the like, but is not limited thereto. These materials contain additional chemicals (eg, polystyrene cross-linked divinylbenzene (DVB, usually 0.1 to 5%, preferably 0.5 to 5) to form crosslinks to mechanically stabilize the structure. 2%)) may optionally be included. This solid support includes, as non-limiting examples, aminomethyl polystyrene, hydroxymethyl polystyrene, benzhydrylamine polystyrene (BHA), methylbenzhydrylamine (MBHA) polystyrene, and free chemical functional groups for further derivatization or reaction. Other polymeric backbones can be included, including (most typically —NH 2 or —OH). The term is also meant to include “Ultraresin” (such as those prepared from polyethyleneimine and cross-linked molecules) with a high ratio of these functional groups (“loaded”) (Barth, M Rademann, JJ Co
mb. Chem. 2004, 6, 340-349). At the end of synthesis, Frechet, J
. M.M. J. et al. Haque, K .; E. Tetrahedron Lett. 1975, 16
, 3055 shows that the resin is reused, but typically the resin is discarded.
一般に、樹脂として使用される材料は、不溶性ポリマーであるが、一定のポリマーは、
溶媒によって溶解性が異なり、固相化学反応に使用することもできる。例えば、ポリエチ
レングリコールは化学反応を行うことができる多くの有機溶媒で可溶性を示すので、ポリ
エチレングリコールをこの様式で使用することができるが、ジエチルエーテルなどの他の
溶媒には不溶性を示す。したがって、溶液中で均一に反応させ、その後、ポリマー上の生
成物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させ、固体として処理することができる。こ
れは、「液相」化学反応と呼ばれている。
In general, the materials used as resins are insoluble polymers, but certain polymers are
The solubility differs depending on the solvent, and it can also be used for solid phase chemical reactions. For example, polyethylene glycol can be used in this manner because polyethylene glycol is soluble in many organic solvents capable of performing chemical reactions, but is insoluble in other solvents such as diethyl ether. Thus, it can be reacted homogeneously in solution, after which the product on the polymer can be precipitated by the addition of diethyl ether and treated as a solid. This is called a “liquid phase” chemical reaction.
用語「リンカー」は、固相化学反応に関して使用する場合、固体支持体に共有結合し、
支持体と基質との間に結合して、典型的には、固体支持体から基質を放出（切断）させる
化学基をいう。しかし、リンカーを使用して、固体支持体への結合に安定性を付与するこ
ともできるか、単なるスペーサー成分であり得る。既にリンカーが結合した多くの固体支
持体が市販されている。
The term “linker” when used in connection with solid phase chemical reactions is covalently attached to a solid support,
Refers to a chemical group that binds between the support and the substrate and typically releases (cleaves) the substrate from the solid support. However, a linker can be used to impart stability to the bond to the solid support, or it can simply be a spacer component. Many solid supports with linkers already attached are commercially available.
アミノ酸について使用した略語およびペプチドの表示は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍ
ｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｉｎ Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７２，２４７，９７７−９８３の規則に従う。この文書は更
新されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８４，２１９，３４５−３７３；Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８４，１３８，９−３７；１９８５，１５２，１；Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，１９８４，２４，ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐ
８４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２６０，１４−４２；Ｐｕｒｅ Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，５６，５９５−６２４；Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８５，１６，３８７−４１０；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅ
ｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，１９９２，ｐｐ ３９−６７）。規則の
拡大は、ＪＣＢＮ／ＮＣ−ＩＵＢ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ １９８５，１９８６，１９８
９に公開された（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｌ
ａｔｅｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓ
ｓ，１９９２，ｐｐ ６８−６９を参照のこと）。
Abbreviations used for amino acids and peptide designations are IUPAC-IUB Com
mission of Biochemical Nomenclature in J
. Biol. Chem. Follow the rules of 1972, 247, 977-983. This document has been updated (Biochem. J., 1984, 219, 345-373; Eur. J
. Biochem. 1984, 138, 9-37; 1985, 152, 1; Inter.
nat. J. et al. Pept. Prot. Res. , 1984, 24, following p
84; Biol. Chem. , 1985, 260, 14-42; Pure App.
l. Chem. , 1984, 56, 595-624; Amino Acids and
Peptides, 1985, 16, 387-410; and Biochemical
Nomenclature and Related Documents, 2nd e
(dition, Portland Press, 1992, pp 39-67). The rules are expanded by JCBN / NC-IUB Newsletter 1985, 1986, 198
9 (Biochemical Nomenclature and Rel)
aated Documents, 2nd edition, Portland Pres
s, 1992, pp 68-69).
用語「有効量」または「有効な」は、臨床試験および臨床評価および／または患者の所
見などによって認められる疾患または障害の症状を緩和させる用量および／または生物活
性または化学的活性の検出可能に変化させる用量を示すことを意図する。当業者は、関連
する機構または過程についての検出可能な変化を検出および／またはさらに定量すること
ができる。当分野で一般に理解されているように、投薬量は、投与経路、症状、および患
者の体重などに依存して変化するが、投与される化合物にも依存する。
The term “effective amount” or “effective” refers to a detectable change in dose and / or biological or chemical activity that alleviates symptoms of a disease or disorder, such as found in clinical trials and clinical evaluations and / or patient findings. It is intended to indicate the dose to be given. One skilled in the art can detect and / or further quantify detectable changes for the relevant mechanism or process. As is generally understood in the art, dosage will vary depending on the route of administration, symptoms, patient weight, etc., but will also depend on the compound being administered.
２つ以上の化合物の「組み合わせ」投与は、一方の存在により他方の生物学的作用が変
化するのに十分近い時間で２つの化合物を投与することを意味する。２つの化合物を、同
時（一斉（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ））または連続的に投与することができる。投与前
の化合物の混合、化合物の同一時点であるが異なる解剖学的部位への投与、または異なる
投与経路の使用によって同時投与行うことができる。本明細書中で使用される表現「一斉
投与」、「組み合わせ投与」、「同時投与」、または「同時に投与する」は、化合物を同
一時点で投与するか、一方の投与直後に投与することを意味する。後者の場合、得られた
結果が、化合物を同時点で投与した場合に達成される結果と区別することができなくなる
のに十分に近い時間で２つの化合物を投与する。
“Combination” administration of two or more compounds means that the two compounds are administered in a time sufficiently close to the presence of one to change the biological action of the other. The two compounds can be administered simultaneously (concurrently) or sequentially. It can be co-administered by mixing the compounds prior to administration, administering the compounds at the same time but at different anatomical sites, or using different routes of administration. As used herein, the expressions “simultaneous administration”, “combination administration”, “simultaneous administration”, or “administering simultaneously” indicate that a compound is administered at the same time or immediately after one administration. means. In the latter case, the two compounds are administered in a time sufficiently close that the results obtained are indistinguishable from the results achieved when the compounds are administered at the same time.
用語「薬学的に活性な代謝産物」は、体内での代謝によって生成された特定の化合物の
薬理学的に活性な生成物を意味することを意図する。
The term “pharmaceutically active metabolite” is intended to mean a pharmacologically active product of a particular compound produced by metabolism in the body.
用語「溶媒和物」は、このような化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬
学的に許容可能な溶媒和物を意味することを意図する。溶媒和物の例には、水、イソプロ
パノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールア
ミンと組み合わせた本発明の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
The term “solvate” is intended to mean a pharmaceutically acceptable solvate of a particular compound that retains the biological effectiveness of such compound. Examples of solvates include, but are not limited to, compounds of the present invention in combination with water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, or ethanolamine.
１．化合物
本発明の新規の大環状化合物には、環化されて大環状化合物を形成するテザー（ｔｅｔ
ｈｅｒ）成分を含む基礎単位構造を含む大環状化合物が含まれる。基礎単位構造は、アミ
ノ酸（標準および非自然）、ヒドロキシ酸、ヒドラジノ酸、アザ−アミノ酸、特殊化した
部分（ペプチド代用物（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）および同配体の導入で役割を果たすものな
ど）、および本明細書中に記載のテザー成分を含み得る。テザー成分を、下記式：
の通りであり、（Ｘ）は、ＸへのＴの共有結合部位であり、Ｘは式Ｉについて以下に定義
の通りであり、Ｌ７は、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｕ１は、−ＣＲ１０１Ｒ１０２
−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１００は低級アルキルであり、Ｒ１０１およびＲ１０
２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、ｘｘは２
または３であり、ｙｙは１または２であり、ｚｚは１または２であり、ａａａは０または
１である。）
から選択することができる。
1. Compounds The novel macrocycles of the present invention include tethers that are cyclized to form macrocycles.
her), a macrocyclic compound comprising a basic unit structure comprising a component. The basic unit structures are amino acids (standard and non-natural), hydroxy acids, hydrazino acids, aza-amino acids, specialized moieties (such as those that play a role in the introduction of peptide surrogates and isosteres), and the book It may contain a tether component as described in the specification. The tether component is represented by the following formula:
-Or -C (= O)-, R 100 is lower alkyl, R 101 and R 10
2 is each independently hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, and xx is 2
Or 3, yy is 1 or 2, zz is 1 or 2, and aaa is 0 or 1. )
You can choose from.
本発明の大環状化合物には、下記式Ｉ：
Ｒ１は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ１とＲ２とで、環内にＯ、Ｓ、
またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を
形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ１とＲ９
とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５
員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換され
ていてよく；
Ｒ２は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ１とＲ２とで、環内にＯ、Ｓ、
またはＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を
形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ２とＲ９
とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５
員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換され
ていてよく；
Ｒ３は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ３とＲ４とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ３とＲ７とでま
たはＲ３とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４
員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義
したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ４とＲ３とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ４とＲ７とでま
たはＲ４とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４
員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義
したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはＲ５
とＲ６とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員
環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８と任意に置換されて
いてよく；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはＲ３とＲ７とでまたはＲ４とＲ７と
で、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員
環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環は、以下に記載したＲ８と任意に置
換されていてよく；
Ｒ８は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環構造上の１つ以上の
水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル
、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイ
ル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、および
スルホンアミドからなる群から選択されるか、または２つの隣接する原子上の水素原子を
置換する場合、Ｒ８は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、置
換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置
換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
るか、またはＲ９とＲ１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含んでいて
よい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、先に定義した
Ｒ８と任意に置換されていてよい。）
であり；
Ｚ１は、ＯまたはＮＲ１１
（式中、Ｒ１１は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはＲ３
とＲ１１とでまたはＲ４とＲ１１とで、環内にＯ、Ｓ、またはさらなるＮ原子を任意に含
んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環の複素環を形成し、前記環
は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｚ２は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｔは、下記式ＩＶ：
−Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−（ＣＨ２）ｅ− （ＩＶ）
{式中、
ｄおよびｅは、それぞれ独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹおよびＺは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕは、−ＣＲ２１Ｒ２２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式ＩのＸに結合しており；
Ｗ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＲ２３−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−
Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＲ２４Ｒ２５−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（Ｚ型またはＥ型）、−Ｃ≡Ｃ−、および下記の環構造：
３９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ
−ＳＯ２−、−ＣＲ４０Ｒ４１−、−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｚ型またはＥ型）、および−Ｃ≡Ｃ
−からなる群から選択された２価の基であり、Ｇ１は、Ｕの最も近くで結合し、ここで、
前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Ｎに任意に置換されていてよく、但
し、前記環は４個を超えるＮ原子を含むことができず、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、および
Ｋ５は、それぞれ独立してＯ、ＮＲ４２、またはＳであり、Ｒ４２は以下に定義されてい
る。）
からなる群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキ
ルであるか、またはＲ２１とＲ２２とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択さ
れる１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、前記環は
、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、
Ｒ２３、Ｒ３９およびＲ４２は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキ
シアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ま
たはＲＡＡ（ＲＡＡは、標準アミノ酸または異常アミノ酸などのアミノ酸の側鎖である。
）であるか、またはＲ２４とＲ２５とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択さ
れる１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、またはＲ
２４またはＲ２５のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メル
カプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、
低級アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ２４およびＲ２５が結合した炭素も別のヘテ
ロ原子に結合している場合を除く）であり；
Ｒ２６、Ｒ３１、Ｒ３５、およびＲ３８は、それぞれ任意に存在していてよく、存在す
る場合、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロ
ゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキ
シ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウ
レイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびス
ルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ２７は、任意に存在していてよく、前記示された環上の１つ以上の水素原子が置換さ
れ、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カ
ルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジ
ノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミ
ドからなる群から選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、およびＲ３７は、それぞ
れ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、
２つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、前記環内に存在する１つの水素が置
換され、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存
在する２つの水素原子のうちの１つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリー
ルオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カル
ボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト
、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、結合する
炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；
Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、先
に定義の通りであるＲＡＡであるか、またはＲ４０とＲ４１とで、環内にＯ、Ｓ、または
Ｎからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２
員環を形成し、前記環は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく、またはＲ４０
またはＲ４１のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプ
ト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級
アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ４０およびＲ４１が結合した炭素も別のヘテロ原
子に結合している場合を除く）であり；
但し、Ｔは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチ
ドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。}
の２価の基である。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；
下記式ＩＩ：
Ｒ５０は、−（ＣＨ２）ｓｓＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｔｔＣＨ３、−（Ｃ
Ｈ２）ｕｕＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨＲ５５）ｖｖ−Ｒ５６、また
は−ＣＨ（ＯＲ５７）ＣＨ３
（式中、ｓｓは１、２、または３であり、ｔｔは１または２であり、ｕｕは０、１、また
は２であり、ｖｖは０、１、２、３、または４であり、Ｒ５５は、水素またはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、Ｒ５６は、アミノ、水酸基、アルコキシ、シクロアルキル、または置換
シクロアルキルであり、Ｒ５７は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル
、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。）
であり；
Ｒ５１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または水酸基もしくはアルコキシで置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５２は、−（ＣＨＲ５８）ｗｗＲ５９
（式中、ｗｗは０、１、２、または３であり、Ｒ５８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ア
ミノ、水酸基、またはアルコキシであり、Ｒ５９は、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。）
であり；
Ｒ５３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
る。）
であり；
Ｚ５は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
Ｔ２は、下記式Ｖ：
−Ｕａ−（ＣＨ２）ｄ−Ｗａ−Ｙａ−Ｚａ−（ＣＨ２）ｅ− （Ｖ）
{式中、
ｄおよびｅは、独立して０、１、２、３、４、または５であり；
ＹａおよびＺａは、それぞれ任意に存在してもよく；
Ｕａは、−ＣＲ６０Ｒ６１−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式ＩＩのＸ２に結合してお
り、ここで、Ｒ６０およびＲ６１は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換
低級アルキルであるか、またはＲ２１とＲ２２とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群
から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し
、前記環は、先に定義したＲ８と任意に置換されていてよく；
Ｗａ、Ｙａ、およびＺａは、それぞれ独立して−Ｏ−、−ＮＲ６２−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＲ６３Ｒ６４−、−ＣＨ
＝ＣＨ−（Ｚ型またはＥ型）、−Ｃ≡Ｃ−、および下記の環構造：
Ｎに任意に置換されていてよく、但し、前記芳香環は４個を超えるＮ原子を含むことがで
きず、シクロアルキル環は２個を超えるＮ原子を含むことができない。）
からなる群から選択され；
Ｒ６２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複
素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、ス
ルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６３およびＲ６４は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ま
たはＲＡＡであるか、またはＲ６３とＲ６４とで、環内にＯ、Ｓ、およびＮからなる群か
ら選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい３員環〜１２員環を形成し、
またはＲ６３またはＲ６４のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は
、水素、低級アルキル、または置換低級アルキル（Ｒ６３およびＲ６４が結合した炭素も
別のヘテロ原子に結合している場合を除く）であり、ＲＡＡは、標準アミノ酸または異常
アミノ酸の側鎖を示し；
Ｒ６５およびＲ６８は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の
１つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環
基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキ
シ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カ
ルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、
ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６６およびＲ６７は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原
子に二重結合が存在しない場合、２つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、そ
れぞれ、前記環内に存在する１つの水素が置換され、または前記環中で結合する炭素原子
に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する２つの水素原子のうちの１つまたは両
方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、
カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニ
ジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンア
ミドであり、結合する炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり；
Ｒ６９は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の１つ以上の水素原子が
置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシ
ル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グ
アニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホ
ンアミドであり；
Ｋ６は、ＯまたはＳであり；
ｆｆは、１、２、３、４、または５であり；
但し、Ｔ２は、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプ
チドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。}
の２価の基である。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；および／または
下記式ＩＩＩ：
Ｒ７０は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７０とＲ７１とで、環
内にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいてよい４員環、５員環、６員環、７員環、ま
たは８員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８ａと任意に置換されていてよく；
Ｒ７１は、水素、−（ＣＨ２）ａａＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｂｂＣＨ３、
−（ＣＨ２）ｃｃＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｄｄ−Ｒ７６、または−ＣＨ（ＯＲ７
７）ＣＨ３
（式中、ａａは０、１、２、３、４、または５であり、ｂｂは１、２、または３であり、
ｃｃは０、１、２、または３であり、ｄｄは０、１、２、３、または４であり、Ｒ７６は
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、ま
たは置換シクロアルキルでり、Ｒ７７は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スル
ホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。）
であるか、またはＲ７１とＲ７０とで、環内にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいて
よい４員環、５員環、６員環、７員環、または８員環を形成し、前記環は、以下に定義し
たＲ８ａと任意に置換されていてよく；
Ｒ７２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７２とＲ７３とで、環内にＯまたは
Ｓ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し
、前記環は、以下に定義したＲ８ｂと任意に置換されていてよく；
Ｒ７３は、水素であるか、またはＲ７３とＲ７２とで、環内にＯ、Ｓ、またはＮ原子を
任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環
は、以下に定義したＲ８ｂと任意に置換されていてよく；
Ｒ７４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ７４とＲ７５とで、環内
にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいてよい３員環、４員環、５員環、６員環、また
は７員環を形成し、前記環は、以下に定義したＲ８ｃと任意に置換されていてよく；
Ｒ７５は、−（ＣＨＲ７８）Ｒ７９
{式中、Ｒ７８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであ
り、Ｒ７９は、下記の構造：
在する場合、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アル
キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換
アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ
、シアノ、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、
単環式または二環式芳香環上の１つ以上の利用可能な位置での置換を表し、ここで、該置
換基は同一または非同一の選択された群の要素であり、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立
してＯまたはＳである。）
からなる群から選択される。}
であるか、またはＲ７５とＲ７４とで、環内にＯ、Ｎ、またはＳ原子を任意に含んでいて
よい３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成し、前記環は、以下に定義し
たＲ８ｃと任意に置換されていてよく；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｃは、それぞれ独立して３員環、４員環、５員環、６員環
、７員環、または８員環構造上の１つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオ
キシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル
、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メル
カプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか
、または２つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８
ｃは、それぞれ独立して、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、
置換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または
置換縮合ヘテロアリール環であり；
Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ９、またはＮ（Ｒ１０）２ ＋
（式中、Ｒ９は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド
、またはアミジノであり、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであ
る。）
であり；
Ｚ１０は、ＯまたはＮＲ１２
（式中、Ｒ１２は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。）
であり；
Ｔ３は、Ｕａが式ＩＩＩのＸ３に結合していること以外は、定義したＴ２と同一である
。]
、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立
体化学的混合物；
の大環状化合物がさらに含まれる。
The macrocyclic compound of the present invention includes the following formula I:
R 1 is hydrogen or an amino acid side chain, or R 1 and R 2 and O, S,
Or a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring optionally containing an N atom, wherein said ring is optionally substituted with R 8 as defined below Or R 1 and R 9
A 3-membered ring, a 4-membered ring, 5
Form a membered ring, a six-membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 2 is hydrogen or a side chain of an amino acid, or R 1 and R 2 and O, S,
Or a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring optionally containing an N atom, wherein said ring is optionally substituted with R 8 as defined below Or R 2 and R 9
A 3-membered ring, a 4-membered ring, 5
Form a membered ring, a six-membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 3 is a side chain of hydrogen or an amino acid, or R 3 and R 4 may optionally contain an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, 6 Forming a membered ring, or a seven-membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined below, or with R 3 and R 7 or with R 3 and R 11 in the ring May optionally contain O, S, or
Forms a 5-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered heterocycle, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 4 is a side chain of hydrogen or an amino acid, or R 4 and R 3 , which may optionally contain an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, 6 Forming a 7-membered ring, or 7-membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined below, or with R 4 and R 7 or with R 4 and R 11 in the ring May optionally contain O, S, or
Forms a 5-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered heterocycle, which ring may be optionally substituted with R 8 as defined below;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen or an amino acid side chain, or R 5
And R 6 form a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring optionally containing an O, S, or N atom in the ring, Optionally substituted with R 8 as defined below;
R 7 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, or substituted heterocyclic group, or with R 3 and R 7 or with R 4 and R 7 , A 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered heterocyclic ring optionally containing O, S, or a further N atom in the ring is formed, Optionally substituted with R 8 as described in
R 8 substitutes one or more hydrogen atoms on a 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, or 8-membered ring structure, and independently represents alkyl, substituted alkyl, cyclo Alkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, halogen, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxy When selected from the group consisting of aryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide, or when replacing a hydrogen atom on two adjacent atoms, R 8 is fused Cycloalkyl, substituted fused cycloalkyl, fused heterocycle, substituted fused heterocycle, fused aryl , Substituted fused aryl ring, be fused heteroaryl ring or a substituted fused heteroaryl ring;
X is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 9 and R 1 And a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring optionally containing O, S, or an additional N atom in the ring, Optionally substituted with R 8 as defined in
Is;
Z 1 is O or NR 11
Wherein R 11 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 3
And R 11 or R 4 and R 11 may optionally contain O, S, or an additional N atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or 8 Forming a membered heterocyclic ring, said ring being optionally substituted with R 8 as defined above;
Z 2 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
m, n, and p are each independently 0, 1, or 2;
T is represented by the following formula IV:
-U- (CH 2) d -W- Y-Z- (CH 2) e - (IV)
{Where
d and e are each independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
Y and Z may each optionally be present;
U is —CR 21 R 22 — or —C (═O) —, and is bound to X of formula I;
W, Y, and Z are each independently —O—, —NR 23 —, —S—, —SO—, —
SO 2 —, —C (═O) —O—, —O—C (═O) —, —C (═O) —NH—, —NH—
C (═O) —, —SO 2 —NH—, —NH—SO 2 —, —CR 24 R 25 —, —CH═C
H- (Z-type or E-type), -C≡C-, and the following ring structure:
39 -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - C (= O) -, - C (= O) -O -, - O-
C (═O) —, —C (═O) NH—, —NH—C (═O) —, —SO 2 —NH—, —NH
—SO 2 —, —CR 40 R 41 —, —CH═CH— (Z-type or E-type), and —C≡C
A divalent group selected from the group consisting of: G 1 is attached closest to U, wherein
Any carbon atom in the ring is not otherwise defined and may be optionally substituted with N provided that the ring cannot contain more than 4 N atoms and K 1 , K 2 , K 3 , K 4 , and K 5 are each independently O, NR 42 , or S, and R 42 is defined below. )
Selected from the group consisting of;
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl, or R 21 and R 22 selected from the group consisting of O, S, and N in the
R 23 , R 39 and R 42 are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, formyl, acyl , Carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, amidino, sulfonyl, or sulfonamide;
R 24 and R 25 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, or R AA (R AA is a side chain of an amino acid such as a standard amino acid or an abnormal amino acid.
Or a ring of R 24 and R 25 optionally containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Or R
One of 24 or R 25 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido or guanidino, the other is hydrogen,
Lower alkyl, or substituted lower alkyl (except when the carbon to which R 24 and R 25 are attached is also attached to another heteroatom);
R 26 , R 31 , R 35 , and R 38 may each optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the indicated ring are substituted, each independently Halogen, trifluoromethyl, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, amino, formyl, Selected from the group consisting of acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, cyano, nitro, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide;
R 27 may optionally be present and is substituted with one or more hydrogen atoms on the indicated ring, each independently an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group Substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino Selected from the group consisting of, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide;
R 28 , R 29 , R 30 , R 32 , R 33 , R 34 , R 36 , and R 37 may each optionally exist, and there is no double bond at the carbon atom bonded in the ring. If
Two groups may optionally be present, and if present, one hydrogen present in the ring is substituted, or if there is no double bond at the carbon atom attached in the ring, on the ring One or both of the two hydrogen atoms present in are substituted, each independently alkyl,
Substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl Selected from the group consisting of, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, and sulfonamide, and is halogen only when a double bond is present at the carbon atom to which it is attached;
R 40 and R 41 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, R AA as defined above, or R 40 and R 41 with O, S, or A 3-membered ring optionally containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N to 12
Forming a member ring, said ring being optionally substituted with R 8 as defined above, or R 40
Or one of R 41 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido, or guanidino, and the other is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl (R 40 and R 41 are Unless the bonded carbon is also bonded to another heteroatom);
However, T is not an amino acid residue, a dipeptide fragment, a tripeptide fragment, or a higher order peptide fragment containing standard amino acids. }
These are divalent groups. ]
Or optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures thereof;
Formula II below:
R 50 represents — (CH 2 ) ss CH 3 , —CH (CH 3 ) (CH 2 ) tt CH 3 , — (C
H 2 ) uu CH (CH 3 ) 2 , —C (CH 3 ) 3 , — (CHR 55 ) vv —R 56 , or —CH (OR 57 ) CH 3
(Wherein ss is 1, 2, or 3, tt is 1 or 2, uu is 0, 1, or 2, vv is 0, 1, 2, 3, or 4, R 55 is hydrogen or C 1 -C 4
Is alkyl, R 56 is amino, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl, and R 57 is hydrogen, alkyl, acyl, aminoacyl, sulfonyl, carboxyalkyl, or carboxyaryl. )
Is;
R 51 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or a hydroxyl or C 1 -C 4 alkyl substituted with alkoxy;
R 52 is — (CHR 58 ) ww R 59
Wherein ww is 0, 1, 2, or 3; R 58 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, hydroxyl, or alkoxy; R 59 is aryl, substituted aryl, heteroaryl , Substituted heteroaryl, cycloalkyl, or substituted cycloalkyl.)
Is;
R 53 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;
X 2 is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
(Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, and R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
Z 5 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
T 2 is represented by the following formula V:
-U a - (CH 2) d -W a -Y a -Z a - (CH 2) e - (V)
{Where
d and e are independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
Y a and Z a may each optionally exist;
U a is —CR 60 R 61 — or —C (═O) —, which is bonded to X 2 of formula II, wherein R 60 and R 61 are each independently hydrogen, lower alkyl Or a substituted lower alkyl, or R 21 and R 22 may optionally contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Forming a -12 membered ring, said ring optionally substituted with R 8 as defined above;
W a , Y a , and Z a are each independently —O—, —NR 62 —, —S—, —SO.
-, - SO 2 -, - C (= O) -O -, - O-C (= O) -, - C (= O) NH -, - N
H-C (= O) - , - SO 2 -NH -, - NH-SO 2 -, - CR 63 R 64 -, - CH
= CH- (Z-type or E-type), -C≡C-, and the following ring structure:
Selected from the group consisting of;
R 62 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, formyl, acyl, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide Amidino, sulfonyl, or sulfonamide;
R 63 and R 64 are each independently hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, or R AA , or R 63 and R 64 selected from the group consisting of O, S, and N in the ring Forming a 3- to 12-membered ring optionally containing one or more heteroatoms,
Or one of R 63 or R 64 is hydroxyl, alkoxy, aryloxy, amino, mercapto, carbamoyl, amidino, ureido, or guanidino, and the other is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl (R 63 and R AA represents a side chain of a standard amino acid or an abnormal amino acid, unless the carbon to which R 64 is bonded is also bonded to another heteroatom);
R 65 and R 68 may each optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the ring are substituted, each independently halogen, trifluoromethyl,
Alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl , Carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, cyano,
Nitro, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide;
R 66 and R 67 may each optionally exist. When there is no double bond at the carbon atom bonded in the ring, two groups may optionally exist, and when present, , When one hydrogen present in the ring is substituted, or when there is no double bond at a carbon atom bonded in the ring, one or both of the two hydrogen atoms present on the ring are Substituted, each independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle, substituted heterocycle, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl , Acyl,
Carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide, which is a halogen only if a double bond is present at the carbon atom to which it is attached;
R 69 may optionally be present, and when present, one or more hydrogen atoms on the ring are substituted, each independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycle Group, substituted heterocyclic group, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, Amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl, or sulfonamide;
K 6 is O or S;
ff is 1, 2, 3, 4, or 5;
However, T 2 is an amino acid residue including standard amino acids, dipeptides fragments, tripeptide fragment or more is not a higher peptide fragments. }
These are divalent groups. ]
Or optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures thereof; and / or the following formula III:
R 70 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or R 70 and R 71 , optionally containing an O, N, or S atom in the ring. , 6-membered ring, 7-membered ring, or 8-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8a as defined below;
R 71 is hydrogen, — (CH 2 ) aa CH 3 , —CH (CH 3 ) (CH 2 ) bb CH 3 ,
- (CH 2) cc CH ( CH 3) 2, - (CH 2) dd -
7 ) CH 3
(Wherein aa is 0, 1, 2, 3, 4, or 5; bb is 1, 2, or 3;
cc is 0, 1, 2, or 3, dd is 0, 1, 2, 3, or 4, and R 76 is aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, or substituted cyclo Alkyl and R 77 is hydrogen, alkyl, acyl, aminoacyl, sulfonyl, carboxyalkyl, or carboxyaryl. )
Or R 71 and R 70 and optionally containing an O, N, or S atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, a 7-membered ring, or an 8-membered ring. And the ring may be optionally substituted with R 8a as defined below;
R 72 is C 1 -C 4 alkyl, or R 72 and R 73 , optionally containing an O or S atom in the ring, a 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6 Form a membered ring, or a seven-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8b as defined below;
R 73 is hydrogen, or R 73 and R 72, and may optionally contain an O, S, or N atom in the ring, a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, or a 6-membered ring Or a 7-membered ring, said ring optionally substituted with R 8b as defined below;
R 74 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or R 74 and R 75 , each of which may optionally contain an O, N, or S atom in the ring. Forms a 5-membered, 6-membered, or 7-membered ring, which ring may be optionally substituted with R 8c as defined below;
R 75 is — (CHR 78 ) R 79
{Wherein R 78 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, hydroxyl, or alkoxy, and R 79 has the following structure:
Represents substitution at one or more available positions on a monocyclic or bicyclic aromatic ring, wherein the substituents are the same or non-identical selected groups of elements, J 1 and J 2 is each independently O or S. )
Selected from the group consisting of }
Or a ring of R 75 and R 74 which may optionally contain an O, N, or S atom in the ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring, a 6-membered ring, or a 7-membered ring And the ring may be optionally substituted with R 8c as defined below;
R 8a , R 8b , and R 8c each independently replace one or more hydrogen atoms on a 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, or 8-membered ring structure Independently alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, aryl,
Substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, hydroxyl group, alkoxy, aryloxy, oxo, amino, halogen, formyl, acyl, carboxy, carboxyalkyl, carboxyaryl, amide, carbamoyl, guanidino, ureido, amidino, mercapto, sulfinyl, sulfonyl And R 8a , R 8b , and R 8 when selected from the group consisting of, and sulfonamides, or when replacing a hydrogen atom on two adjacent atoms
c each independently represents a fused cycloalkyl, a substituted fused cycloalkyl, a fused heterocycle,
A substituted fused heterocycle, fused aryl ring, substituted fused aryl ring, fused heteroaryl ring, or substituted fused heteroaryl ring;
X 3 is O, NR 9 , or N (R 10 ) 2 +
(Wherein R 9 is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, sulfonyl, sulfonamide, or amidino, and R 10 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
Z 10 is O or NR 12
(Wherein R 12 is hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl.)
Is;
T 3 is the same as defined T 2 except that U a is bonded to X 3 of formula III. ]
Or optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures thereof;
These macrocycles are further included.
本発明のいくつかの実施形態では、化合物は、下記の構造：
体化学的混合物の１つを有し得る。
In some embodiments of the invention, the compound has the structure:
本発明は、単離化合物を含む。単離化合物は、いくつかの実施形態では、混合物中に少
なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％の化合
物を含む化合物をいう。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、
または化合物を含む薬学的組成物は、ヒトグレリン受容体の生物アッセイで試験した場合
に統計的に有意な結合活性および／またはアンタゴニスト活性を示す。
The present invention includes isolated compounds. An isolated compound refers, in some embodiments, to a compound comprising at least 10%, at least 25%, at least 50%, or at least 70% of the compound in the mixture. In some embodiments, the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a compound exhibits statistically significant binding and / or antagonist activity when tested in a human ghrelin receptor biological assay.
固体の化合物、塩、または溶媒和物の場合、当業者は、本発明の化合物、塩、および溶
媒和物が異なる結晶形態または多形形態を示してよく、その全てが本発明および特定の方
式の範囲内であることが意図されると理解される。
In the case of solid compounds, salts, or solvates, one of ordinary skill in the art may indicate that the compounds, salts, and solvates of the present invention exhibit different crystalline or polymorphic forms, all of which are in accordance with the present invention and specific formulas. It is understood that it is intended to be within the scope of
本明細書中に開示の式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物は、不斉中心を有する
。本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および／または鏡像異性体およ
び／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのこれらの単一の立体異性
体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。しか
し、特定の実施形態では、本発明の化合物を、光学的に純粋な形態で使用する。本明細書
中で使用される、用語「Ｓ」体および「Ｒ」体は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍ
ｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４５，１
３−３０．）で定義の通りである。
The compounds of formula I, II, and / or III disclosed herein have asymmetric centers. The compounds of the invention may exist as single stereoisomers, racemates, and / or mixtures of enantiomers and / or diastereomers. All these single stereoisomers, racemates, and mixtures thereof are intended to be within the scope of the present invention. However, in certain embodiments, the compounds of the invention are used in optically pure form. As used herein, the terms “S” and “R” form are IUPAC 1974 Recomm.
endations for Section E, Fundamentals of
Stereochemistry (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 1
3-30. ) As defined.
他で特定の配向であることを示さない限り、本発明は全て立体異性体形態で説明する。
化合物は単一の立体異性体または立体異性体の混合物として調製することができる。非ラ
セミ形態を、合成または分割によって得ることができる。化合物を、例えば、標準的な技
術（例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成）によって鏡像異性体成分に分割す
ることができる。化合物を、キラル部分の共有結合によって分割することもできる。次い
で、ジアステレオマーを、クロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離によって
分割することができる。キラル補助基部分の場合、除去することができる。別の方法とし
て、化合物を、キラルクロマトグラフィーの使用によって分割することができる。一定の
場合、酵素的分割方法を使用することもできる。
Unless otherwise indicated to be in a specific orientation, the invention is all described in stereoisomeric form.
The compounds can be prepared as a single stereoisomer or a mixture of stereoisomers. Non-racemic forms can be obtained by synthesis or resolution. Compounds can be resolved into enantiomer components, for example, by standard techniques (eg, formation of diastereomeric pairs by salt formation). Compounds can also be resolved by covalent attachment of chiral moieties. The diastereomers can then be resolved by chromatographic separation and / or crystallographic separation. In the case of a chiral auxiliary group, it can be removed. Alternatively, compounds can be resolved by use of chiral chromatography. In certain cases, enzymatic resolution methods can also be used.
当業者に一般に理解されているように、「光学的に純粋な」化合物は、単一の鏡像異性
体を含む化合物である。本明細書中で使用される、用語「光学的に活性な」は、混合物が
平面偏光を回転するように少なくとも一方の鏡像異性体が他方よりも十分に過剰に含まれ
る化合物を意味することを意図する。光学的に活性な化合物は、偏光面を回転する能力を
有する。他方を超えた過剰な一方の鏡像異性体を、典型的には、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．
）で示す。光学活性化合物の記載では、文字ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、キ
ラル中心について分子の絶対配置を示す。文字「ｄ」および「ｌ」または（＋）および（
−）を使用して、化合物の旋光性を示す（すなわち、光学活性化合物によって偏光面を回
転させる方法）。文字「ｌ」または（−）は化合物が左旋性（すなわち、偏光面を左また
は反時計方向に回転する）であることを示し、文字「ｄ」または（＋）は化合物が右旋性
（ｄｅｘｔｒａｒｏｔａｔｏｒｙ）（すなわち、偏光面を右または時計方向に回転する）
であることを意味する。旋光性の表示（（−）および（＋））は、分子の絶対配置（Ｒお
よびＳ）に関連しない。
As generally understood by those skilled in the art, an “optically pure” compound is a compound that contains a single enantiomer. As used herein, the term “optically active” means a compound that contains at least one enantiomer in sufficient excess over the other such that the mixture rotates plane polarized light. Intended. An optically active compound has the ability to rotate the plane of polarization. The excess of one enantiomer over the other is typically enantiomeric excess (ee
). In describing optically active compounds, the letters D and L or R and S are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to the chiral center. The letters “d” and “l” or (+) and (
-) Is used to show the optical rotation of the compound (ie, the method of rotating the plane of polarization with an optically active compound). The letter “l” or (−) indicates that the compound is levorotatory (ie, rotates the plane of polarization to the left or counterclockwise), and the letter “d” or (+) indicates that the compound is dextrorotatory. ) (Ie rotate the plane of polarization to the right or clockwise)
It means that. The optical rotation indications ((−) and (+)) are not related to the absolute configuration (R and S) of the molecule.
所望の薬理学的性質を有する本発明の化合物は光学的に活性であり、少なくとも９０％
（８０％ｅ．ｅ．）、少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、少なくとも９７．５％（９
５％ｅ．ｅ．）、または少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）の単一の異性体から構成さ
れ得る。
The compounds of the present invention having the desired pharmacological properties are optically active and are at least 90%
(80% ee), at least 95% (90% ee), at least 97.5% (9
5% e. e. ), Or at least 99% (98% ee) of a single isomer.
同様に、二本鎖などの多数の幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在すること
ができ、他で特定しない限り、全てのこのような異性体は本発明の範囲内に含まれる。式
Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの互変異性体および回転異性体も本発明に含まれる。
Similarly, multiple geometric isomers, such as duplexes, can exist in the compounds described herein and, unless otherwise specified, all such isomers are within the scope of the invention. included. Tautomers and rotamers of formulas I, II, and / or III are also included in the present invention.
下記記号：
下記記号：
−−−−
の使用は、単結合または任意の二重結合を示す。
The following symbols:
-----
The use of indicates a single bond or any double bond.
本発明の実施形態は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物を得るため
の本明細書中に記載の合成方法によって形成された中間化合物を提供する。中間化合物は
、本明細書中に記載の適用疾患の治療薬ならびに／またはさらなる合成方法および反応の
ための試薬としての有用性を有し得る。
Embodiments of the present invention further provide intermediate compounds formed by the synthetic methods described herein to obtain compounds of formula I, II, and / or III. Intermediate compounds may have utility as therapeutic agents for the application diseases described herein and / or reagents for further synthetic methods and reactions.
２．合成方法
式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物を、伝統的な溶液合成技術または固相化学
反応方法を使用して合成することができる。いずれにしても、以下の４つの段階で構成さ
れる。第１に、生体標的受容体の認識要素および主に立体構造の調節および定義のための
１つのテザー部分を含む基礎単位の合成。標準的な化学転換を使用した第２段階で、これ
らの基本単位を、典型的には連続様式でアセンブリする。次いで、第３段階で、アセンブ
リ由来の前駆体を環化して大環状構造を得る。最後に、保護基の除去および任意の精製を
含む第４の環化後処理により、所望の最終化合物を得る。この一般的な大環状構造型の合
成方法は、国際特許出願ＷＯ０１／２５２５７号、ＷＯ２００４／１１１０７７号、ＷＯ
２００５／０１２３３１号、およびＷＯ２００５／０１２３３２号（ＷＯ２００４／１１
１０７７号およびＷＯ２００５／０１２３３１号に記載の精製手順が含まれる）に記載さ
れている。
2. Synthetic Methods Compounds of Formula I, II, and / or III can be synthesized using traditional solution synthesis techniques or solid phase chemical reaction methods. In any case, it consists of the following four stages. First, the synthesis of a basic unit comprising a recognition element of a biological target receptor and one tether moiety mainly for the regulation and definition of conformation. In the second stage using standard chemical transformations, these basic units are typically assembled in a continuous fashion. Then, in a third stage, the assembly-derived precursor is cyclized to obtain a macrocyclic structure. Finally, a fourth post-cyclization treatment that includes removal of the protecting group and optional purification yields the desired final compound. This general macrocyclic structure type synthesis method is described in International Patent Applications WO01 / 25257, WO2004 / 110107, WO
2005/012331 and WO2005 / 012332 (WO2004 / 11)
No. 1077 and the purification procedure described in WO2005 / 012331).
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの大環状化合物
を、先に定義した可溶性または不溶性高分子マトリクスに対する固相化学反応を使用して
合成することができる。固相化学反応のために、「負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）」と呼ばれる
樹脂への第１の基礎単位の結合を含む予備段階を行うことができる。本発明のために使用
した樹脂は、優先的にリンカー部分（Ｌ）に結合されている。当分野で公知の標準的反応
方法（エステル結合またはアミド結合の形成のために開発された多数の反応条件のうちの
いずれかなど）によって、ベース樹脂上で、これらのリンカーを、適切な遊離化学官能基
（通常、アルコールまたはアミン、他も可能である）に結合させる。本発明のいくつかの
リンカー部分を、一般に「環化−放出（ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌｅａｓｅ）」と
呼ばれる過程において、大環状を形成した樹脂から同時に切断されるようにデザインする
（ｖａｎ Ｍａａｒｓｅｖｅｅｎ，Ｊ．Ｈ．Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｂｙ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ／ｃｌｅａｖａｇ
ｅ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕ
ｔ Ｓｃｒｅｅｎ．１９９８，１，１８５−２１４；Ｉａｎ Ｗ．Ｊａｍｅｓ，Ｌｉｎｋ
ｅｒｓ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，４８５５−４９４６；Ｅｇｇｅｎｗｅｉｌｅｒ，
Ｈ．−Ｍ．Ｌｉｎｋｅｒｓ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏ
ｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｎｄ ｃｌｅａｖａｇｅ
ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９８，３，５
５２−５６０；Ｂａｃｋｅｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐ
ｏｒｔ ｌｉｎｋｅｒ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｌ．１９９７，１，８６−９３．Ｏｆ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｕｔｉｌｉｔｙ ｉｎ
ｔｈｉｓ ｒｅｇａｒｄ ｆｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉ
ｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ３−ｔｈｉｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｌｉｎｋｅｒ．（Ｈ
ｏｊｏ，Ｈ．；Ａｉｍｏｔｏ，Ｓ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９１，６
４，１１１−１１７；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｔａｍ，Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９９９，１２１，３３１１−３３２０．）。
In some embodiments of the invention, macrocycles of formula I, II, and / or III can be synthesized using solid phase chemistry on a previously defined soluble or insoluble polymeric matrix. For a solid phase chemical reaction, a preliminary step involving the binding of the first building block to the resin, referred to as “loading” can be performed. The resin used for the present invention is preferentially bound to the linker moiety (L). These linkers can be attached to the appropriate free chemistry on the base resin by standard reaction methods known in the art, such as any of a number of reaction conditions developed for the formation of ester or amide bonds. Attached to a functional group (usually an alcohol or amine, others are possible). Some linker moieties of the present invention are designed to be cleaved simultaneously from a resin that has formed a macrocycle in a process commonly referred to as “cyclization-release” (van Maarseven, J. H. et al. Solid phase synthesi
s of heterocycles by cycling / cleavag
e methodsologies. Comb. Chem. High Throughpu
t Screen. 1998, 1, 185-214; James, Link
ers for solid phase organic synthesis. Te
trahedron 1999, 55, 4855-4946; Eggenweiler,
H. -M. Linkers for solid-phase synthesis o
f small molecules: coupling and cleavage
techniques.
52-560; Buckes, B .; J. et al. Ellman, J .; A. Solid supp
ort linker strategies. Curr. Opin. Chem. Bio
l. 1997, 1, 86-93. Of particulate utility in
this regard for compounds of the inventi
on is the 3-thiopropionic acid linker. (H
ojo, H.H. Aimoto, S .; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 6
4, 111-117; Zhang, L .; Tam, J .; J. et al. Am. Chem. Soc. 1
999, 121, 3311-3320. ).
このような過程により、環状生成物のみが固体支持体から放出され、液相で起こり得る
直鎖前駆体を含む汚染が最小になるので、より高い純度の材料が得られる。示すように、
公知または標準的な反応化学を使用した全ての基礎単位およびテザーの直鎖前駆体への連
続的アセンブリ後、テザー基礎単位の一部である適切な求核官能基によってこのリンカー
に結合したカルボニルへの塩基媒介分子内攻撃により、アミド結合またはエステル結合が
形成され、環状構造が完了される（スキーム１）。より大規模な適用に好ましい可能性が
高い液相に適合した類似の方法を適用することもできる。
スキーム１．環化−放出ストラテジー
After sequential assembly of all basic units and tethers into linear precursors using known or standard reaction chemistry, to the carbonyl attached to this linker by an appropriate nucleophilic functional group that is part of the tether basic unit Base-mediated intramolecular attack forms an amide bond or an ester bond and completes the cyclic structure (Scheme 1). Similar methods adapted to the liquid phase, which are likely to be preferred for larger scale applications, can also be applied.
この記載が本発明の方法の１つのための経路（チオエステルストラテジー）を正確に示
しているにもかかわらず、テザー成分が環化工程中に正確にアセンブリされる修正経路に
よって本発明の別の方法（別の閉環メタセシス（ＲＣＭ）法）が進行する。しかし、ＲＣ
Ｍ法でも、基礎単位のアセンブリは連続的に進行し、その後環化される（固相の場合、そ
の後樹脂から放出される）。ＲＣＭ反応の特定の副生成物を除去するためにさらなる環化
後処理工程が必要であるが、チオエステルまたは類似の塩基媒介環化ストラテジーと同一
の様式でその後の残りの処理を行う。
In spite of the fact that this description accurately shows the route (thioester strategy) for one of the methods of the present invention, another method of the present invention is provided by a modified route in which the tether component is correctly assembled during the cyclization step. (Another ring-closing metathesis (RCM) method) proceeds. But RC
Even in the M method, the assembly of basic units proceeds continuously and then cyclized (in the case of a solid phase, it is then released from the resin). Additional post-cyclization processing steps are required to remove certain by-products of the RCM reaction, but subsequent remaining processing is done in the same manner as thioesters or similar base-mediated cyclization strategies.
さらに、本明細書中に提供した方法を含む工程を独立して行うことができるか、少なく
とも２つの工程を組み合わせることができると理解される。さらに、本明細書中に提供し
た方法を含む工程を、独立してか組み合わせて行う場合、本発明の教示の範囲を逸脱する
ことのない同一温度または異なる温度で行うことができる。
Further, it is understood that the steps including the methods provided herein can be performed independently or at least two steps can be combined. Further, when the steps involving the methods provided herein are performed independently or in combination, they can be performed at the same or different temperatures without departing from the scope of the teachings of the present invention.
本発明の新規の大環状化合物には、本明細書中に記載のテザー成分を含む大環状化合物
を形成するための基礎単位構造の環化を含む新規の過程によって形成された大環状化合物
が含まれる。したがって、本発明は、（ａ）基礎単位構造をアセンブリする工程と、（ｂ
）基礎単位構造を化学転換する工程と、（ｃ）テザー成分を含む基礎単位構造を環化する
工程と、（ｄ）基礎単位構造から保護基を除去する工程と、（ｅ）工程（ｄ）から得た生
成物を任意に精製する工程とを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。いくつかの
実施形態では、基礎単位構造のアセンブリは連続的であり得る。さらなる実施形態では、
伝統的な溶液合成技術または固相化学反応技術を使用して合成方法を行う。
Novel macrocycles of the present invention include macrocycles formed by a novel process involving cyclization of the basic unit structure to form a macrocycle comprising a tether component as described herein. It is. Accordingly, the present invention comprises (a) assembling the basic unit structure; and (b
) A step of chemically converting the basic unit structure, (c) a step of cyclizing the basic unit structure containing the tether component, (d) a step of removing the protecting group from the basic unit structure, and (e) step (d). And optionally purifying the product obtained from the method of producing a compound of the present invention. In some embodiments, the assembly of the base unit structure can be continuous. In a further embodiment,
The synthesis method is performed using traditional solution synthesis techniques or solid phase chemical reaction techniques.
Ａ．アミノ酸
アミノ酸、Ｂｏｃ保護アミノ酸、およびＦｍｏｃ保護アミノ酸、ならびに側鎖保護誘導
体（Ｎ−メチルおよび非自然アミノ酸の側鎖保護誘導体が含まれる）を、供給業者から入
手するか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ
，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍ
Ｉｍｐｅｘ（Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ｓｕｂｓ
ｉｄｉａｒｙ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、
ＰｅｐＴｅｃｈ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌ
ｂａｎｙ，ＯＲ，ＵＳＡ））、当業者に公知の標準的方法によって合成した。Ｄｄｚ−ア
ミノ酸を、Ｏｒｐｅｇｅｎ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＡｄｖａｎ
ｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ，ＵＳＡ）から購入するか、Ｄ
ｄｚ−ＯＰｈまたはＤｄｚ−Ｎ３を使用した標準的方法を使用して合成した（Ｂｉｒｒ，
Ｃ．；Ｌｏｃｈｉｎｇｅｒ，Ｗ．；Ｓｔａｈｎｋｅ，Ｇ．；Ｌａｎｇ，Ｐ．Ｔｈｅ α，
α−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ
ｌ（Ｄｄｚ）ｒｅｓｉｄｕｅ，ａｎ Ｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ｌａｂｉ
ｌｅ ｔｏｗａｒｄ ｗｅａｋ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｊｕｓ
ｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７２，７６３，１６２−１７２．）。
Ｂｔｓ−アミノ酸を、公知の方法によって合成した（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．；Ｌｉｎ，Ｓ．
；Ｋｌａｐａｒａ，Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．「Ｈｅｔｅｒｏａｒｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｏｎ
ｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ（ＢｔｓＣｌ，ＴｈｓＣｌ）：Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｎ
ｉｔｒｏｇｅｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ＞９９％ Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ
−Ｆｒｅｅ Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＳＯＣｌ
２．」 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９７９６−９７９７．また、
ＷＯ０１／２５２５７，ＷＯ２００４／１１１０７７）。Ｎ−アルキルアミノ酸（特に、
Ｎ−メチルアミノ酸）は、複数の業者から市販されている（Ｂａｃｈｅｍ，Ｎｏｖａｂｉ
ｏｃｈｅｍ，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ，ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ）。さらに、Ｎ
−アルキルアミノ酸誘導体を、文献に記載の方法によって利用した（Ｈａｎｓｅｎ，Ｄ．
Ｗ．，Ｊｒ．；Ｐｉｌｉｐａｕｓｋａｓ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，
９４５−９５０．）。
A. Amino acids Amino acids, Boc protected amino acids, and Fmoc protected amino acids, and side chain protected derivatives, including side chain protected derivatives of N-methyl and unnatural amino acids, are obtained from suppliers (eg, Advanced ChemTech (Louisville, KY
USA), Bachem (Bubbendorf, Switzerland), Chem.
Impex (Wood Dale, IL, USA), Novabiochem (subs
(idial of Merck KGaA, Darmstadt, Germany),
PepTech (Burlington, MA, USA), Synthetech (Al
bank, OR, USA)), and synthesized by standard methods known to those skilled in the art. Ddz-amino acids can be converted to Orpegen (Heidelberg, Germany) or Advan
Purchase from ced ChemTech (Louisville, KY, USA) or D
Synthesized using standard methods using dz-OPh or Ddz-N 3 (Birr,
C. Lochinger, W .; Stahnke, G .; Lang, P .; The α,
α-dimethyl-3,5-dimethylbenzyloxycarbon
l (Ddz) residue, an N-protecting group lab
le tow weak acids and irradiation. Jus
tus Liebigs Ann. Chem. 1972, 763, 162-172. ).
Bts-amino acids were synthesized by known methods (Vedejs, E .; Lin, S .;
Klapara, A .; Wang, J .; "Heteroarene-2-sulfon
yl Chlorides (BtsCl, ThsCl): Reagents for N
itrogen Protection and> 99% Racemization
-Free Phenylglycine Activation with SOCl
2 . "J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9796-9797. Also,
WO01 / 25257, WO2004 / 110107). N-alkyl amino acids (especially
N-methylamino acid) is commercially available from several vendors (Bachem, Novabi).
ochem, Advanced ChemTech, ChemImpex). In addition, N
-Alkyl amino acid derivatives were utilized by methods described in the literature (Hansen, D. et al.
W. , Jr. Piripauskas, D .; J. et al. Org. Chem. 1985, 50,
945-950. ).
Ｂ．テザー
テザーを、国際特許出願ＷＯ０１／２５２５７号、ＷＯ２００４／１１１０７７号、Ｗ
Ｏ２００５／０１２３３１号、および米国特許仮出願番号６０／６２２，０５５号に記載
の方法から得た。本明細書中に記載のテザーの合成手順を、以下の実施例に示す。例示的
テザー（Ｔ）には、下記式：
、およびＺ１０は、それぞれ式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩについて先に定義の通りであり、
（Ｘ）は、Ｘ、Ｘ２、またはＸ３へのＴの共有結合部位であり、Ｘ、Ｘ２、およびＸ３は
、それぞれ式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩについて先に定義の通りであり、Ｌ７は、−ＣＨ２
−または−Ｏ−であり、Ｕ１は、−ＣＲ１０１Ｒ１０２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１００は、低級アルキルであり、Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれ独立して水素、
低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、ｘｘは２または３であり、ｙｙは１または
２であり、ｚｚは１または２であり、ａａａは０または１である。）
およびその製造における中間体。}
が含まれるがこれらに限定されない。
B. Tether Tethers are international patent applications WO01 / 25257, WO2004 / 110107, W
Obtained from methods described in O2005 / 012331 and US Provisional Application No. 60 / 622,055. The procedure for synthesizing the tether described herein is shown in the following examples. Exemplary tethers (T) include the following formula:
, And Z 10 are as defined above for Formulas I, II, and III, respectively,
(X) is a covalent binding site of T to X, X 2 , or X 3 , X, X 2 , and X 3 are as defined above for formulas I, II, and III, respectively, L 7 represents —CH 2
— Or —O—, U 1 is —CR 101 R 102 — or —C (═O) —,
R 100 is lower alkyl, R 101 and R 102 are each independently hydrogen,
Lower alkyl or substituted lower alkyl, xx is 2 or 3, yy is 1 or 2, zz is 1 or 2, and aaa is 0 or 1. )
And intermediates in their manufacture. }
Is included, but is not limited to these.
Ｃ．固相技術
本発明の大環状化合物の合成のための特定の固相技術は、ＷＯ０１／２５２５７号、Ｗ
Ｏ２００４／１１１０７７号、ＷＯ２００５／０１２３３１号、およびＷＯ２００５／０
１２３３２に記載されている。液相合成経路（より大規模な製造が可能な方法が含まれる
）は、米国特許仮出願番号６０／６２２，０５５号および６０／６４２，２７１に記載さ
れた。
C. Solid phase technology A specific solid phase technology for the synthesis of the macrocycles of the present invention is described in WO 01/25257, W
O2004 / 111107, WO2005 / 012331, and WO2005 / 0
12332. Liquid phase synthesis routes (including methods that allow larger scale production) were described in US Provisional Application Nos. 60 / 622,055 and 60 / 642,271.
しかし、一定の場合、保護基の不安定性により、上記で考察したチオエステルストラテ
ジーにおける環化のための標準的な基本溶剤の使用が除外された。これらの場合、２つの
酸性方法のいずれかを使用して、酸性条件下で大環状化を行った。一方の方法は、ＨＯＡ
ｃを使用し、他の方法はＨＯＡｔを使用した（スキーム２）。例えば、化合物２１９には
酢酸環化を使用した。
However, in certain cases, the instability of the protecting group ruled out the use of standard base solvents for cyclization in the thioester strategy discussed above. In these cases, macrocyclization was performed under acidic conditions using either of two acidic methods. One method is HOA
c was used and the other method used HOAt (Scheme 2). For example, acetic acid cyclization was used for compound 219.
テザー上のＤｄｚ基またはＢｏｃ基の脱保護実行後、樹脂を、ＤＣＭ（２回）、ＤＣＭ
−ＭｅＯＨ（１：１、２回）、ＤＣＭ（２回）、およびＤＩＰＥＡ−ＤＣＭ（３：７、１
回）で連続的に洗浄した。樹脂を、真空下で１０分間乾燥させ、その直後に、ＨＯＡｃの
脱気ＤＭＦ溶液（５％ｖ／ｖ）に添加した。反応混合物を、５０〜７０℃でＯ／Ｎ撹拌し
た。樹脂を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾過物を合わせ、洗浄物を減圧下で蒸発させて（水
流吸引器、その後オイルポンプ）、大環状物を得た。
スキーム２：別の環化法
-MeOH (1: 1, 2 times), DCM (2 times), and DIPEA-DCM (3: 7, 1
Washed continuously. The resin was dried under vacuum for 10 minutes and immediately thereafter added to a degassed DMF solution of HOAc (5% v / v). The reaction mixture was stirred O / N at 50-70 ° C. The resin was filtered, washed with THF, the filtrates were combined, and the washings were evaporated under reduced pressure (water aspirator, then oil pump) to give a macrocycle.
Scheme 2: Alternative cyclization method
テザーＴ１、ＡＡ３＝Ｌｅｕ、ＡＡ２＝Ｌｅｕ、ＡＡ１＝Ｐｈｅを有する代表的大環状
物について、スキーム２に示すＨＯＡｔ法の適用によって収率１０％で環状ペプチド模倣
物が得られる一方で、酢酸法はより有効であり、全収率が２４％で同一の大環状物が得ら
れた。この後者の方法は、Ｈｉｓ（Ｍｔｓ）残基を含む化合物で特に有効であった。例え
ば、テザーＴ８、ＡＡ３＝Ｐｈｅ、ＡＡ２＝Ａｃｐ、ＡＡ１＝Ｈｉｓ（Ｍｔｓ）を有する
大環状物が２０％の全収率で得られたが、生成物の大部分はもはやヒスチジン上にＭｔｓ
基を持たなかった（依然として保護されているものに対して１５：１）。
For a representative macrocycle with tether T1, AA 3 = Leu, AA 2 = Leu, AA 1 = Phe, application of the HOAt method shown in
Has no group (15: 1 vs. still protected).
本発明の代表的大環状化合物の合成を、以下の実施例に示す。以下の表１Ａは、本発明
の２２４の代表的化合物の合成のまとめを示す。大環状分子の構築で使用した反応方法を
２列目に示し、これは、合成ストラテジー（例えば、図２に示すチオエステルストラテジ
ーまたは図３に示すＲＣＭアプローチの使用）の特定のスキームに関する。３列目は、Ｎ
ＢＢ１上に任意の置換基が存在するかどうかを示す。４〜６列目および８列目は、いずれ
かの標準的命名法を使用した各化合物、アミノ酸、ヒドロキシ酸、もしくはテザーのため
に使用した各基礎単位を示すか、本出願中の他の場所に示した基礎単位の表示について言
及している。７列目は、テザー結合で使用した方法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（以前にＷ
Ｏ０１／２５２５７号に記載）または還元的アミノ化（以前にＷＯ２００４／１１１０７
７号に記載）のいずれか）を示す。基礎単位の性質に適切な関連する脱保護およびカップ
リングプロトコールを、環化前駆体のアセンブリについての標準的な手順およびＷＯ２０
０４／１１１０７７に記載の手順を使用して実施する。基礎単位数を標準的なペプチド命
名法と相関させるために、基礎単位を、付加と逆の順序で列挙する。したがって、ＢＢ３
を最初に付加し、その後にＢＢ２を付加し、最後にテザー（Ｔ）を付加する。ＲＣＭの場
合、環化工程までテザーは完全に形成されないが、テザーが既に基礎単位の一部でない限
り、ＢＢ１に結合したテザーの一部が依然として手順のこの段階で付加される。適切な脱
保護手順の適用後に、最終大環状物が得られる。環化後に任意の反応が必要な場合、９列
目に列挙する。表１Ａに示した全大環状物を精製し、内部合格基準を満たした。収率（１
０列目）は、単離されているか、ＣＬＮＤ分析に基づいて計算している。化合物５８およ
び９９は環化しておらず、それぞれ、化合物１０および１３３の直鎖アナログを示すこと
に留意すべきである。これらの直鎖アナログで認められた結合能の欠如は、所望の活性に
は大環状物の構造特性が重要であることを説明している。
The synthesis of representative macrocyclic compounds of the present invention is shown in the following examples. Table 1A below provides a summary of the synthesis of 224 representative compounds of the present invention. The reaction method used in the construction of the macrocycle is shown in the second column, which relates to a particular scheme of synthetic strategy (eg, using the thioester strategy shown in FIG. 2 or the RCM approach shown in FIG. 3). The third column is N
Indicates whether there are any substituents on BB1 . Columns 4-6 and 8 show each building block used for each compound, amino acid, hydroxy acid, or tether using any standard nomenclature, or elsewhere in this application It refers to the display of basic units shown in. The seventh column shows the method used for tether binding (Mitsunobu reaction (previously W
O01 / 25257) or reductive amination (formerly WO 2004/11107).
1))). The relevant deprotection and coupling protocols appropriate to the nature of the building blocks are described in standard procedures for assembly of cyclization precursors and WO 20
Performed using the procedure described in 04/1110777. In order to correlate the number of basic units with standard peptide nomenclature, the basic units are listed in the reverse order of addition. Therefore, BB 3
Is added first, followed by BB 2 and finally a tether (T). In the case of RCM, the tether is not completely formed until the cyclization step, but unless the tether is already part of the base unit, part of the tether attached to BB 1 is still added at this stage of the procedure. The final macrocycle is obtained after application of a suitable deprotection procedure. If any reaction is required after cyclization, it is listed in
Column 0) is isolated or calculated based on CLND analysis. It should be noted that compounds 58 and 99 are not cyclized and represent linear analogs of
ｓｓｅｍｂｌｙ Ｍｅｔｈｏｄ」は「大環状物アセンブリ法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ
Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ」は「テザー結合法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ」は
「テザー」を示し、「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「さらなる反応」を
示し、「Ｙｉｅｌｄ」は「収率」を示し、「Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ」は
「チオエステルストラテジー」を示し、「ＲＣＭ Ｓｔｒａｔｅｇｙ」は「ＲＣＭストラ
テジー」を示し、「Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「
還元的アミノ化反応」を示し、「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「Ｍｉｔｓ
ｕｎｏｂｕ反応」を示し、「Ｎｏｎｅ」は「なし」を示し、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏ
ｎ」は「水素化」を示し、「Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ, ｌｉｎｅａｒ」
は「チオエステルストラテジー（直鎖）」を示し、「Ｎｏ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ」は
「環化せず」を示し、「Ａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ」は「酢酸環
化」を示し、「ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄ １５１」は「化合物１５１の合成からの単離」を示し、「Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａ
ｍｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ」は「ホル
ムアルデヒドを使用した還元的アミノ化反応」を示し、「Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ」は「
アセチル化」を示す。
“sembly Method” indicates “macrocycle assembly method” and “Thether
"Attachment Method" indicates "tether binding method", "Thether" indicates "tether", "Additional Reaction" indicates "further reaction", "Yield" indicates "yield", and "Thioster Strategie" “Thioester strategy” indicates “RCM Strategie” indicates “RCM strategy”, and “Reductive Amination Reaction” indicates “
"Mitsunobu Reaction" indicates "Mitsunobu Reaction".
“nobu reaction”, “None” means “none”, “Hydrogenatio”
“n” indicates “hydrogenation” and “Thioster Strategie, linear”
Indicates “thioester strategy (straight chain)”, “No cyclization” indicates “not cyclized”, “Acetic Acid Cyclization” indicates “acetic acid cyclization”, and “isolated from synthesis of compound”
"nd 151" indicates "isolation from the synthesis of compound 151" and "reductive a"
“mination reaction with formaldehyde” indicates “reductive amination reaction using formaldehyde”, and “Acetylation”
Acetylation ".
表１Ｂは、本発明の１２２の代表的化合物の合成のまとめを示し、表１Ｃは、さらなる
１５の代表的化合物の合成を示す。表１Ｂについて、大環状分子の構築で使用した反応方
法を２列目に示し、これは、合成ストラテジーの特定のスキームに関する。３〜６列目は
、いずれかの標準的命名法を使用した各化合物、アミノ酸、もしくはテザーのために使用
した各基礎単位を示すか、本出願中の他の場所に示した基礎単位の表示について言及して
いる。７列目は、テザーの結合で使用した方法を示す。基礎単位数を標準的なペプチド命
名法と相関させるために、基礎単位を、付加と逆の順序で列挙する。８列目は、補助的保
護を除去するか二重結合を還元するためなどの任意のさらなる反応化学を適用したかどう
かを示す（多くのＲＣＭ中間体生成物を用いて行ったように）。表１Ｂおよび１Ｃ中の全
大環状物を精製し、内部合格基準を満たした。収率（９〜１０列目）は、単離されている
か、ＣＬＮＤ分析に基づいて計算している。
Table 1B shows a summary of the synthesis of 122 representative compounds of the invention, and Table 1C shows the synthesis of 15 additional representative compounds. For Table 1B, the reaction method used in the construction of the macrocycle is shown in the second column, which relates to a specific scheme of the synthesis strategy. Columns 3-6 show each base unit used for each compound, amino acid, or tether using any standard nomenclature, or the base unit designation shown elsewhere in this application Is mentioned. The seventh column shows the method used in tether combination. In order to correlate the number of basic units with standard peptide nomenclature, the basic units are listed in the reverse order of addition. The eighth column indicates whether any additional reaction chemistry has been applied, such as to remove auxiliary protection or reduce double bonds (as was done with many RCM intermediate products). All macrocycles in Tables 1B and 1C were purified and met internal acceptance criteria. Yields (columns 9-10) are either isolated or calculated based on CLND analysis.
ｓｓｅｍｂｌｙ Ｍｅｔｈｏｄ」は「大環状物アセンブリ法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ
Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ」は「テザー結合法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ」は
「テザー」を示し、「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「さらなる反応」を
示し、「Ａｍｏｕｔ」は「量」を示し、「Ｙｉｅｌｄ」は「収率」を示し、「Ｔｈｉｏｅ
ｓｔｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ」は「チオエステルストラテジー」を示し、「ＲＣＭ Ｓｔ
ｒａｔｅｇｙ」は「ＲＣＭストラテジー」を示し、「Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ Ａｍｉｎａｔ
ｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「還元的アミノ化反応」を示し、「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」を示し、「Ｎｏｎｅ」は「なし」を示
し、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ」は「水素添加分解」を示し、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｔｉｏｎ」は「水素化」を示す。
“sembly Method” indicates “macrocycle assembly method” and “Thether
“Attachment Method” indicates “tether binding method”, “Thether” indicates “tether”, “Additional Reaction” indicates “further reaction”, “Amount” indicates “amount”, and “Yield” indicates “yield”. Rate "and" Thioe "
“Ster Strategie” indicates “Thioester Strategy” and “RCM St
“rate” indicates “RCM strategy”, and “Reductive Aminat”.
“ion Reaction” indicates “reductive amination reaction” and “Mitsunobu”.
“Reaction” indicates “Mitsunobu reaction”, “None” indicates “none”, “Hydrogenesis” indicates “hydrogenolysis”, “Hydrogen”
“ation” indicates “hydrogenation”.
ｓｓｅｍｂｌｙ Ｍｅｔｈｏｄ」は「大環状物アセンブリ法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ
Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ」は「テザー結合法」を示し、「Ｔｅｔｈｅｒ」は
「テザー」を示し、「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「さらなる反応」を
示し、「Ａｍｏｕｔ」は「量」を示し、「Ｙｉｅｌｄ」は「収率」を示し、「Ｔｈｉｏｅ
ｓｔｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ」は「チオエステルストラテジー」を示し、「ＲＣＭ Ｓｔ
ｒａｔｅｇｙ」は「ＲＣＭストラテジー」を示し、「Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ Ａｍｉｎａｔ
ｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「還元的アミノ化反応」を示し、「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
Ｒｅａｃｔｉｏｎ」は「Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応」を示し、「Ｎｏｎｅ」は「なし」を示
し、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ」は「水素化」を示す。
“sembly Method” indicates “macrocycle assembly method” and “Thether
“Attachment Method” indicates “tether binding method”, “Thether” indicates “tether”, “Additional Reaction” indicates “further reaction”, “Amount” indicates “amount”, and “Yield” indicates “yield”. Rate "and" Thioe "
“Ster Strategie” indicates “Thioester Strategy” and “RCM St
“rate” indicates “RCM strategy”, and “Reductive Aminat”.
“ion Reaction” indicates “reductive amination reaction” and “Mitsunobu”.
“Reaction” indicates “Mitsunobu reaction”, “None” indicates “none”, and “Hydrogenation” indicates “hydrogenation”.
表２に、精製生成物のＬＣ−ＭＳ分析によって決定した、化合物１〜１９７、１９９〜
２１６、２１８〜２３０（表２Ａ）、化合物２９８、２９９、３０１、３０３、３０４〜
４０３、４０５〜４１０、４１５、４１７、および４３０〜４３２（表２Ｂ）、ならびに
化合物４３５〜４４９（表２Ｃ）について得た分析データを示した。これらの化合物を、
下記の生物試験法を使用して、ヒトグレリン受容体に対して相互作用する能力についてさ
らに試験した。
Table 2 shows compounds 1-197, 199-, as determined by LC-MS analysis of the purified product.
216, 218-230 (Table 2A), compounds 298, 299, 301, 303, 304-
Analytical data obtained for 403, 405-410, 415, 417, and 430-432 (Table 2B) and compounds 435-449 (Table 2C) are shown. These compounds
The following biological test method was used to further test the ability to interact with the human ghrelin receptor.
Ｄ．キラル純度の決定
当業者に公知であり、且つ本発明の化合物のためにさらに最適化した技術にしたがって
、立体異性体の純度のＨＰＬＣによる一般的決定方法を使用した。
D. Determination of Chiral Purity General methods of HPLC determination of stereoisomer purity were used according to techniques known to those skilled in the art and further optimized for the compounds of the present invention.
方法 キラルＡ：Ｇｒａｄ３５Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−ＲＨ，
０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．３５％ＡＣＮ、６５％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での４０分間のアイソク
ラティックプラトー。
２．７０％ＡＣＮ、３０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジエン
ト。
３．７０％ＡＣＮ、３０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイソク
ラティックプラトー。
４．３５％ＡＣＮ、６５％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジエン
ト。
５．３５％ＡＣＮ、６５％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイソク
ラティックプラトー。
６．流速：０．５ｍＬ／分
７．カラム温度：室温
８．サンプル温度：室温
Method Chiral A: Grad 35A-05 (Column: Chiralcel AS-RH,
0.46 cm × 15 cm):
1. Isocratic plateau for 40 minutes in 35% ACN, 65% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
2. Gradient to 70% ACN, 30% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution for 5 minutes.
3. Isocratic plateau for 10 minutes in 70% ACN, 30% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
4. Gradient for 5 minutes into 35% ACN, 65% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
5. 10 min isocratic plateau in 35% ACN, 65% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
6). Flow rate: 0.5 mL / min Column temperature: room temperature8. Sample temperature: room temperature
方法 キラルＢ：Ｇｒａｄ４０Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ，
０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．４０％ＡＣＮ、６０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での４０分間のアイソク
ラティックプラトー。
２．７０％ＡＣＮ、３０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジエン
ト。
３．７０％ＡＣＮ、３０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイソク
ラティックプラトー。
４．４０％ＡＣＮ、６０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジエン
ト。
５．４０％ＡＣＮ、６０％５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイソク
ラティックプラトー。
６．流速：０．５ｍＬ／分
７．カラム温度：室温
８．サンプル温度：室温
Method Chiral B: Grad 40A-05 (column: Chiralcel OD-RH,
0.46 cm × 15 cm):
1. Isocratic plateau for 40 minutes in 40% ACN, 60% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
2. Gradient to 70% ACN, 30% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution for 5 minutes.
3. Isocratic plateau for 10 minutes in 70% ACN, 30% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
4. Gradient for 5 minutes in 40 % ACN, 60% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
5. Isocratic plateau for 10 minutes in 40 % ACN, 60% 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
6). Flow rate: 0.5 mL / min Column temperature: room temperature8. Sample temperature: room temperature
方法 キラルＣ：Ｇｒａｄ ５５Ａ−０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＲＨ
，０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．５５％／４５％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での４０分間のアイ
ソクラティック。
２．７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジ
エント。
３．７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイ
ソクラティック。
４．５５％／４４％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジ
エント。
５．５５％／４５％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイ
ソクラティック。
６．流速：０．５ｍＬ／分
７．カラム温度：室温
８．サンプル温度：室温
Method Chiral C: Grad 55A-05 (Column: Chiralcel OD-RH)
, 0.46 cm × 15 cm):
40 minutes isocratic with 1.55% / 45% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 in water.
2. Gradient for 5 minutes into 70% / 30% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
3. 10 min isocratic with 70% / 30% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
5 minute gradient into 4.55% / 44% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
5.5 min isocratic with 55% / 45% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
6). Flow rate: 0.5 mL / min Column temperature: room temperature8. Sample temperature: room temperature
方法 キラルＤ：Ｇｒａｄ Ｉｓｏ１００Ｂ＿０５（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏ
Ｄ−ＲＨ，０．４６ｃｍ×１５ｃｍ）：
１．２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での４０分間のアイ
ソクラティック。
２．７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジ
エント。
３．７０％／３０％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイ
ソクラティック。
４．２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液への５分間のグラジ
エント。
５．２７％／７３％のＡＣＮ／５０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４水溶液での１０分間のアイ
ソクラティック。
６．流速：０．５ｍＬ／分
７．カラム温度：室温
８．サンプル温度：室温
Method Chiral D: Grad Iso100B_05 (Column: Chiralcel O
D-RH, 0.46 cm × 15 cm):
1. 40% isocratic with 27% / 73% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
2. Gradient for 5 minutes into 70% / 30% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
3. 10 min isocratic with 70% / 30% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
4. Gradient for 5 minutes into 27% / 73% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
5. 10 minutes isocratic with 27% / 73% ACN / 50 mM CH 3 COONH 4 aqueous solution.
6). Flow rate: 0.5 mL / min Column temperature: room temperature8. Sample temperature: room temperature
３．生物学的方法
下記の競合的放射性リガンド結合アッセイ、蛍光アッセイ、またはエクオリン機能アッ
セイを使用して、本発明の化合物を、ヒトグレリン受容体に対して相互作用する能力につ
いて評価した。このような方法を、多数の化合物を同時に評価するために、高処理様式で
行うことができる。
3. Biological Methods The compounds of the invention were evaluated for their ability to interact with the human ghrelin receptor using the following competitive radioligand binding assay, fluorescence assay, or aequorin functional assay. Such a method can be performed in a high throughput manner to evaluate multiple compounds simultaneously.
ヒト（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）、ブタ、およびラットのＧＨＳ−受容体（米国特許第６，２４
２，１９９号、国際特許出願番号ＷＯ９７／２１７３０号および９７／２２００４号）、
イヌＧＨＳ−受容体（米国特許第６，６４５，７２６号）のための特定のアッセイ方法、
ならびにそのアゴニストおよびアンタゴニストの同定での一般的な使用は公知である。
Human (GHS-R1a), porcine, and rat GHS-receptors (US Pat. No. 6,24
2,199, international patent application numbers WO 97/21730 and 97/22004),
Specific assay methods for the canine GHS-receptor (US Pat. No. 6,645,726);
And its general use in identifying agonists and antagonists thereof is known.
ヒトグレリン受容体に対して相互作用する本発明の化合物の機能活性の適切な決定方法
も以下に記載する。
A suitable method for determining the functional activity of the compounds of the invention that interact with the human ghrelin receptor is also described below.
Ａ．競合的放射性リガンド結合アッセイ（グレリン受容体）
ヒト成長ホルモン分泌促進薬受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）における競合的結合アッセイ
を、文献に記載のアッセイと同様に行った（Ｂｅｄｎａｒｅｋ ＭＡ ｅｔ ａｌ．Ｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｗ ｇｒｏｗ
ｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｇｈｒｅｌｉｎ：ｍｉｎ
ｉｍａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ａ
ｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ａ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３７０−４３７
６；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｓｐｉｒｏ（ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３，４’−
ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ
ａｓ ｇｈｒｅｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃｓ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．２００２，１１，１９５５−１９５７．）。
A. Competitive radioligand binding assay (ghrelin receptor)
Competitive binding assays at the human growth hormone secretagogue receptor (hGHS-R1a) were performed as described in the literature (Bednarek MA et al. St.
structure-function studies on the new grow
th hormone-releasing peptide ghrelin: min
imal sequence of ghrelin necessary for a
ctivation of growth hormone secretagogue
receptor 1a; Med. Chem. 2000, 43, 4370-437
6; Palucki, B .; L. et al. Spiro (indoleline-3, 4'-
piperidine) growth harmone secretagogues
as ghrelin mimetics; Bioorg. Med. Chem. Lett
. 2002, 11, 1955-1957. ).
材料
膜（ＧＨＳ−Ｒ／ＨＥＫ２９３）を、ヒトグレリン受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）で安定
にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞から調製した。これらの膜は、Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ ＢｉｏＳｉｇｎａｌ（＃ＲＢＨＧＨＳＭ，ｌｏｔ＃１８８７）から提供され
ており、含量０．７１μｇ／アッセイポイントで使用した。
１．［125Ｉ］−グレリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃ＮＥＸ−３８８）；最終濃度０
．００７０〜０．００８５ｎＭ
２．グレリン（Ｂａｃｈｅｍ，＃Ｈ−４８６４）；最終濃度１μＭ
３．Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｈａｒｖｅｓｔプレート−ＧＦ／Ｃ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
，＃ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）
４．ディープウェルプロピレン力価プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，＃２６
７００６）
５．トップシール−Ａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６００５１８５）
６．ボトムシール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，＃ＭＡＴＡＨ０Ｐ００）
７．ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，＃６０１３６１１）
８．結合緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ
ＭｇＣｌ2、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．４％ＢＳＡ
Material membranes (GHS-R / HEK293) were prepared from HEK-293 cells stably transfected with human ghrelin receptor (hGHS-R1a). These membranes are Perkin
Provided by Elmer BioSignal (#RBGHGHSM, lot # 1887) and used at a content of 0.71 μg / assay point.
1. [ 125 I] -ghrelin (PerkinElmer, # NEX-388);
. 0070-0.0085nM
2. Ghrelin (Bachem, # H-4864);
3. Multiscreen Harvest plate-GF / C (Millipore
, # MAHFC1H60)
4). Deep well propylene titer plate (Beckman Coulter, # 26
7006)
5. Top seal-A (PerkinElmer, # 6005185)
6). Bottom seal (Millipore, # MATAH0P00)
7). MicroScint-0 (PerkinElmer, # 6013611)
8). Binding buffer: 25 mM Hepes (pH 7.4), 1 mM CaCl 2 , 5 mM
MgCl 2 , 2.5 mM EDTA, 0.4% BSA
アッセイ体積
３００μｌ濾過アッセイ形式で競合試験を行った。
１．２２０μＬの結合緩衝液で希釈した膜
２．４０μＬの結合緩衝液で希釈した化合物
３．４０μＬの結合緩衝液で希釈した放射性リガンド（［125Ｉ］−グレリン）
本発明の化合物の最終試験濃度（Ｎ＝１）：
１０、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０２、０．０１、０．００５、０．
００２、０．００１μＭ。
Competition tests were performed in an assay volume of 300 μl filtration assay format.
1. Membrane diluted with 220 μL of
Final test concentration of the compounds of the invention (N = 1):
10, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.
002, 0.001 μM.
化合物の取り扱い
化合物を、１００％ＤＭＳＯで希釈して保存濃度１０ｍＭにてドライアイス上で凍結し
、試験日まで−８０℃で保存した。試験日に、化合物を室温でＯ／Ｎ解凍し、アッセイ緩
衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終ＤＭＳ
Ｏ濃度は、０．１％であった。
Compound Handling Compounds were diluted in 100% DMSO, frozen on dry ice at a storage concentration of 10 mM, and stored at -80 ° C. until the test date. On the day of testing, compounds were thawed O / N at room temperature and diluted to the desired test concentration with assay buffer. Under these conditions, the maximum final DMS in the assay
The O concentration was 0.1%.
アッセイプロトコール
ディープウェルプレート中で、２００μＬの希釈細胞膜（最終濃度：０．７１μｇ／ウ
ェル）を、４０μＬのいずれかの結合緩衝液（最終結合、Ｎ＝５）、１μＭグレリン（非
特異的結合、Ｎ＝３）、または適切な濃度の試験化合物（各試験濃度についてＮ＝２）と
組み合わせた。４０μＬの［125Ｉ］−グレリン（最終濃度：０．００７０〜０．００８
５ｎＭ）の各ウェルへの添加によって反応を開始させた。プレートを、トップシール−Ａ
でシールし、ボルテックスミキサーで穏やかに撹拌し、室温で３０分間インキュベートし
た。Ｔｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｈａｒｖｅ
ｓｔプレート（０．５％ポリエチレンイミンで予備浸漬する）へのサンプルの濾過によっ
て反応を停止させ、５００μＬの冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）で
９回洗浄し、プレートを換気フード中で３０分間風乾させた。プレートにボトムシールを
貼り、各ウェルに２５μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−０を添加した。プレートを、トップ
シール−Ａでシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションにてウェル
につき３０秒間計数し、６０秒後に発光カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計数し
た。結果を、分あたりの数（ｃｐｍ）として示した。
Assay Protocol In a deep well plate, 200 μL of diluted cell membrane (final concentration: 0.71 μg / well) was added to 40 μL of either binding buffer (final binding, N = 5), 1 μM ghrelin (non-specific binding, N = 3), or in combination with the appropriate concentration of test compound (N = 2 for each test concentration). 40 μL [ 125 I] -ghrelin (final concentration: 0.0070-0.008
The reaction was initiated by the addition of 5 nM) to each well. Plate with top seal-A
And gently agitated with a vortex mixer and incubated at room temperature for 30 minutes. Multiscreen Harve using Tomtec Harvester
The reaction was stopped by filtration of the sample into a st plate (pre-soaked with 0.5% polyethyleneimine), washed 9 times with 500 μL cold 50 mM Tris-HCl (pH 7.4, 4 ° C.) and the plate was hooded Air-dried in for 30 minutes. A bottom seal was affixed to the plate and 25 μL of MicroScint-0 was added to each well. Plates were sealed with TopSeal-A, counted for 30 seconds per well in TopCount microplate scintillation, and counted with a luminescence counter (PerkinElmer) after 60 seconds. Results were expressed as number per minute (cpm).
データを、可変勾配（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）非線形回帰分析を使用して、Ｇ
ｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇ
ｏ，ＣＡ）によって分析した。Ｋi値を、［125Ｉ−グレリン］の０．０１ｎＭのＫd値（
膜の特徴づけによってあらかじめ決定）を使用して計算した。
Ｄmax値を、以下の式を使用して計算した。
Ｄmax＝１−[（最大置換される試験濃度−非特異的結合）／（全結合−非特異的結合
）]×１００
（式中、全結合および非特異的結合は、１μＭグレリンの非存在下または存在下でそれぞ
れ得られたｃｐｍを示す。）
The data were analyzed using variable slope nonlinear regression analysis, G
graphPad Prism (GraphPad Software, San Diego)
o, CA). The K i value was determined to be 0.01 nM K d value of [ 125 I-ghrelin] (
Calculated in advance by membrane characterization).
The D max value was calculated using the following formula:
D max = 1 − [(maximum displacement test concentration−nonspecific binding) / (total binding−nonspecific binding)] × 100
(In the formula, total binding and non-specific binding indicate cpm obtained in the absence or presence of 1 μM ghrelin, respectively.)
本発明の代表的化合物についてのグレリン受容体に対する結合活性を、以下の表３Ａ〜
３Ｅに示す。表３Ａ、３Ｂ、および３Ｄの化合物構造を、式Ｉの一般的構造について定義
した種々の基を使用して示す。表３Ｂおよび３Ｄについて、全ての項目において、ｍ、ｎ
、およびｐは０であり、Ｘ、Ｚ1、およびＺ2はそれぞれＮＨである。表３Ｂについて、Ｒ
1は、全項目についてＨである。示すように、ＸおよびＺ2に結合したテザー（Ｔ）を示す
。表３Ｃおよび３Ｅに化合物自体を示す。代表的化合物１、２、３、４、および２５の競
合的結合曲線を、図４に示す。
The binding activity for ghrelin receptors for representative compounds of the present invention is shown in Tables 3A- 3 below.
Shown in 3E. The compound structures of Tables 3A, 3B, and 3D are shown using various groups defined for the general structure of Formula I. For Tables 3B and 3D, in all items, m, n
, And p are 0, and X, Z 1 , and Z 2 are each NH. For Table 3B, R
1 is H for all items. As shown, the tether (T) bound to X and Z 2 is shown. Tables 3C and 3E show the compounds themselves. Competition binding curves for
を示し、「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ」は「ジアステレオマー」を示す。
And “diasteromer” indicates “diastereomer”.
造」を示す。
を示す。
Indicates.
Ｂ．エクオリン機能アッセイ（グレリン受容体）
ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体に結合することが見出された本発明の化合物の機能活性を、高処
理様式でのグレリン受容体活性の最初のスクリーニングとして使用することもできる下記
の方法を使用して決定することができる（ＬｅＰｏｕｌ，Ｅ．；ｅｔ ａｌ．Ａｄａｐｔ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ａｅｑｕｏｒｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ ｔｏ ｈｉ
ｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．
２００２，７，５７−６５；Ｂｅｄｎａｒｅｋ，Ｍ．Ａ．；ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｗ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏ
ｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｇｈｒｅｌｉｎ：ｍｉｎｉｍａｌ
ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ １ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３７０−４３７６；Ｐａｌ
ｕｃｋｉ，Ｂ．Ｌ．；ｅｔ ａｌ．Ｓｐｉｒｏ（ｉｎｄｏｌｉｎｅ−３，４’−ｐｉｐｅ
ｒｉｄｉｎｅ）ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ ａｓ ｇ
ｈｒｅｌｉｎ ｍｉｍｅｔｉｃｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００
１，１１，１９５５−１９５７．）。
B. Aequorin functional assay (ghrelin receptor)
The functional activity of the compounds of the invention found to bind to the GHS-R1a receptor is determined using the following method which can also be used as an initial screen for ghrelin receptor activity in a high-throughput manner. (LePoul, E .; et al. Adapt.
ation of aequorin functional assay to hi
gh throughput screening. J. et al. Biomol. Screen.
2002, 7, 57-65; Bednarek, M .; A. Et al. Structu
re-function studies on the new growth ho
rone-releasing peptide ghrelin: minimal
sequence of ghrelin necessary for activa
section of growth hormone secretagogue receipt
ptor 1a. J. et al. Med. Chem. 2000, 43, 4370-4376; Pal
ukki, B. et al. L. Et al. Spiro (indoline-3,4'-pipe
ridine) growth harmone secretagoses as g
hrlin mimetics. Bioorg. Med. Chem. Lett. 200
1,11,1955-1957. ).
材料
ヒトグレリン受容体を発現するＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥ
Ｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）細胞株（細胞株ＥＳ−４１０−Ａ；受容体アクセッション番号６０
１７９）を使用して膜を調製した。この細胞株を、典型的には、Ｇα16およびミトコンド
リアにおいてターゲティングされるエクオリン（Ｒｅｆ ＃ＥＳ−ＷＴ−Ａ５）を同時発
現するＣＨＯ−Ｋ１細胞へのヒトグレリン受容体のトランスフェクションによって構築す
る。
１．グレリン（基準アゴニスト；Ｂａｃｈｅｍ，＃Ｈ−４８６４）
２．アッセイ緩衝液：０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；ｐＨ７．０）を含むＤＭＥ
Ｍ（ダルベッコ改変イーグル培地）
３．セレンテラジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅ
ｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。
本発明の化合物の最終試験濃度（Ｎ＝８）：
１０、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭ
Material AequoScreen ™ (EUROSCREE) expressing human ghrelin receptor
N, Belgium) cell line (cell line ES-410-A;
179) was used to prepare the membrane. This cell line is typically constructed by transfection of human ghrelin receptor into CHO-K1 cells co-expressing Gα 16 and aequorin targeted in mitochondria (Ref # ES-WT-A5).
1. Ghrelin (reference agonist; Bachem, # H-4864)
2. Assay buffer: DME containing 0.1% BSA (bovine serum albumin; pH 7.0)
M (Dulbecco modified Eagle medium)
3. Coelenterazine (Molecular Probes, Leiden, The Ne
thelands).
Final test concentration of compounds of the invention (N = 8):
10, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μM
化合物の取り扱い
化合物の保存液（１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）をドライアイス上で凍結し、使用前
に−２０℃で保存した。２６％ＤＭＳＯでの２０倍希釈によって、５００μＭの濃度の保
存液から母液を作製した。次いで、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地での適切な希釈に
よってアッセイプレートを調製した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終ＤＭ
ＳＯ濃度は、０．６％未満であった。
Compound Handling Compound stock solutions (10 mM in 100% DMSO) were frozen on dry ice and stored at −20 ° C. prior to use. A mother liquor was made from a stock solution at a concentration of 500 μM by 20-fold dilution in 26% DMSO. Assay plates were then prepared by appropriate dilution in DMEM medium containing 0.1% BSA. Under these conditions, the maximum final DM in the assay
The SO concentration was less than 0.6%.
細胞調製
ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）細胞を、５ｍＭ ＥＤＴＡを補足したＣａ2+およびＭ
ｇ2+を含まないリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を使用した培養プレートから回収し、
１０００×ｇで２分間ペレット化し、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ−Ｈａｍ Ｆ１２に
５×１０6細胞／ｍＬの密度で再懸濁し、５μＭセレンテラジンの存在下にて室温でＯ／
Ｎインキュベートした。負荷後、細胞を、アッセイ緩衝液にて５×１０5細胞／ｍＬの濃
度に希釈した。
Cell Preparation AequoScreen ™ cells were treated with Ca 2+ and M supplemented with 5 mM EDTA.
recovered from culture plates using phosphate buffered saline (PBS) without g 2+ ,
Pelletized at 1000 × g for 2 minutes, resuspended in DMEM-Ham F12 containing 0.1% BSA at a density of 5 × 10 6 cells / mL and O / O at room temperature in the presence of 5 μM coelenterazine.
N incubated. After loading, the cells were diluted with assay buffer to a concentration of 5 × 10 5 cells / mL.
アッセイプロトコール
アゴニスト試験のために、９６ウェルプレート中で（２連のサンプル）、５０μＬの細
胞懸濁液を、５０μＬの適切な濃度の試験化合物またはグレリン（基準アゴニスト）と混
合した。グレリン（基準アゴニスト）を、種々の濃度で試験し、実験を確認するために、
試験化合物も同時に試験した。グレリンまたは試験化合物に反応した受容体の活性化に起
因する発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＦＤＳＳ ６０００レコーダー（Ｈａｍａｍａｔｓ
ｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．，Ｊａｐａｎ）を使用して記録した。
Assay Protocol For agonist testing, 50 μL of cell suspension was mixed with 50 μL of the appropriate concentration of test compound or ghrelin (reference agonist) in 96 well plates (duplicate samples). To test ghrelin (a reference agonist) at various concentrations and confirm the experiment,
Test compounds were also tested at the same time. Luminescence resulting from activation of the receptor in response to ghrelin or test compound was measured using a Hamamatsu FDSS 6000 recorder (Hamamats
u Photonics K.K. K. , Japan).
結果の分析および表示
結果を、相対発光量（ＲＬＵ）として示した。濃度応答曲線を、式：Ｅ＝Ｅmax／（１
＋ＥＣ50／Ｃ）ｎ（式中、Ｅは、所与のアゴニスト濃度（Ｃ）でのＲＬＵの測定値であり
、Ｅmaxは最大応答であり、ＥＣ50は、５０％刺激する濃度であり、ｎは勾配インデック
スであった）に基づいた非線形回帰分析（Ｓ字用量−応答）によって、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使
用して分析した。アゴニスト試験のために、各濃度の試験化合物の結果を、ＥＣ80（すな
わち、３．７ｎＭ）に等しい濃度のグレリンによって誘導されたシグナルと比較した活性
化率として示した。ＥＣ50、Ｈｉｌｌ勾配、および％Ｅmax値を報告する。
Results analysis and display results were expressed as relative luminescence (RLU). The concentration response curve is expressed by the formula: E = E max / (1
+ EC 50 / C) n, where E is a measure of RLU at a given agonist concentration (C), E max is the maximum response, EC 50 is the concentration that stimulates 50%, GraphPad by non-linear regression analysis (sigmoidal dose-response) based on n was the slope index)
Analysis was done using Prism (GraphPad Software, San Diego, Calif.). For agonist testing, the results for each concentration of test compound were presented as percent activation compared to the signal induced by a concentration of ghrelin equal to EC 80 (ie, 3.7 nM). EC 50 , Hill slope, and% E max values are reported.
データは、試験された代表的化合物がグレリン受容体に対するアゴニストとして作用し
、研究された濃度でアンタゴニスト活性を欠くことを示す。さらに、これらの化合物は、
最も近い対応物（５２％の配列が相同なモチリン受容体）と比較してグレリン受容体に対
する高い選択性を有することが証明された（Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．Ｄ．；Ｔａｎ，Ｃ．
Ｐ．；ＭｃＫｅｅ，Ｋ．Ｋ．；Ｐａｌｙｈａ，Ｏ．Ｃ．；Ｈｒｅｎｉｕｋ，Ｄ．Ｌ．；Ｐ
ｏｎｇ，Ｓ．−Ｓ．；Ａｕｓｔｉｎ，Ｃ．Ｐ．；Ｆｉｇｕｅｒｏａ，Ｄ．；ＭａｃＮｅｉ
ｌ，Ｄ．；Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．；Ｂａｋｓｈｉ，Ｒ．；
Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ，Ｍ．；Ｓｔｏｃｃｏ，Ｒ．；Ｋａｒｇｍａｎ，Ｓ．；Ｏ’Ｎｅｉ
ｌｌ，Ｇ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ，Ｌ．Ｈ．Ｔ．；Ｅｖａｎｓ，Ｊ．；Ｐａｔｃ
ｈｅｔｔ，Ａ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ａ．Ｄ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｆｏｒ ｍｏｔｉｌｉｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇａｓ
ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，２１
８４−２１８８．）。内因性ペプチド自体は残基の３６％が共通しており、ある時点では
、グレリンは、モチリン関連ペプチドとしても同定されていた（Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ
．；Ｋａｒａｍ，Ｓ．Ｍ．；Ｒｉｂｉｅｒａｓ，Ｓ．；Ｍａｓｓｏｎ，Ｒ．；Ｌｅｆｅｂ
ｖｒｅ，Ｏ．；Ｓｔａｕｂ，Ａ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｇ．；Ｃｈｅｎａｒｄ，Ｍ．Ｐ
．；Ｒｉｏ，Ｍ．Ｃ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇａｓｔｒｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅ
：ｔｈｅ ｍｏｔｉｌｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ ２０００，１１９，３９５−４０５．）。グレリンは、モチリン受容体と十
分に相互作用しないが、ＧＨＲＰ−６とは相互作用する（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．；
Ｔｈｉｊｓ，Ｔ．；Ｔｈｉｅｌｅｍａｎｓ，Ｌ．；Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，Ｐ．；Ｐｅｅ
ｔｅｒｓ，Ｔ．Ｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏ
ｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ
ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ−６ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｏ
ｔｉｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｔ
ｒｕｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０５，６６０−６６
７．）。他方では、モチリン自体は、幾らかのＧＨ放出効果を有することが証明されてい
る（Ｓａｍｓｏｎ，Ｗ．Ｋ．；Ｌｕｍｐｋｉｎ，Ｍ．Ｄ．；Ｎｉｌａｖｅｒ，Ｇ．；Ｍｃ
Ｃａｎｎ，Ｓ．Ｍ．Ｍｏｔｉｌｉｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ
ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．１９８４，１２，５
７−６２．）。
The data show that the representative compounds tested act as agonists for the ghrelin receptor and lack antagonist activity at the concentrations studied. In addition, these compounds are
It has been shown to have a high selectivity for the ghrelin receptor compared to the closest counterpart (52% sequence homologous motilin receptor) (Feighner, SD; Tan, C .;
P. McKee, K .; K. Paryha, O .; C. Hreniuk, D .; L. ; P
ong, S.M. -S. Austin, C .; P. Figueroa, D .; MacNei
l, D. Cascieri, M .; A. Nargund, R .; Bakshi, R .; ;
Abramovitz, M.A. Stocco, R .; Kargman, S .; ; O'Nei
ll, G. Van der Ploeg, L .; H. T.A. Evans, J .; ; Patc
het, A .; A. Smith, R .; G. Howard, A .; D. Receptor
for motilein identified in the human gas
trotestinal system.
84-2188. ). The endogenous peptide itself shares 36% of the residues, and at some point ghrelin has also been identified as a motilin-related peptide (Tomasetto, C
. Karam, S .; M.M. Ribieras, S .; Masson, R .; ; Lefeb
vre, O.M. Staub, A .; Alexander, G .; Chenard, M .; P
. Rio, M .; C. Identification and characteriz
ation of a novel gastric peptide harmonie
: The motorilin-related peptide. Gastroenter
olology 2000, 119, 395-405. ). Ghrelin does not interact well with the motilin receptor, but does interact with GHRP-6 (Depoortere, I .;
Thijs, T .; Thielemans, L .; Robberecht, P .; ; Pee
ters, T .; L. Interaction of the growth hormo
ne-releasing peptides ghrelin and growth
homone-releasing peptide-6 with the mo
tilin receptor in the rabbit gastric ant
rum. J. et al. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 660-66
7). ). On the other hand, motilin itself has been shown to have some GH-releasing effect (Samson, WK; Lumpkin, MD; Nilover, G .; Mc
Cann, S .; M.M. Motorin: a novel growth harmone
releasing agent. Brain Res. Bull. 1984, 12, 5
7-62. ).
本発明の代表的な化合物についてのアゴニスト活性レベルおよび選択性を、以下の表４
に示す。例示的化合物１〜５についての濃度−応答の結果を、図５に示す。
Agonist activity levels and selectivity for representative compounds of the invention are shown in Table 4 below.
Shown in The concentration-response results for exemplary compounds 1-5 are shown in FIG.
Ｃ．成長ホルモン放出についての細胞培養アッセイ
Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８９，１２４，２７９１
−２７９８に記載の成長ホルモン放出を決定するための細胞培養アッセイを使用すること
ができる。特に、脳下垂体前葉を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから獲得し、冷
培養培地中に入れた。これらの下垂体を１／８の切片にし、トリプシンで消化する。消化
後に細胞を回収し、プールし、２４ウェルプレートに移す（最少で２００，０００細胞／
ウェル）。細胞が単層を形成した後（一般に、少なくとも培養４日後）、細胞を培地で洗
浄し、試験サンプルおよびコントロールに曝露する。種々の濃度の試験化合物および正の
コントロールとしてのグレリンを、培地に添加した。細胞を３７℃で１５分間静置し、培
地を除去し、細胞を凍結保存する。ＧＨの放出量を、当業者に公知の標準的な放射免疫ア
ッセイを使用して測定した。
C. Cell Culture Assay for Growth Hormone Release Cheng, et al. Endocrinology 1989, 124, 2791
A cell culture assay for determining growth hormone release as described in -2798 can be used. In particular, anterior pituitary glands were obtained from Sprague-Dawley rats and placed in cold culture medium. These pituitaries are cut into 1/8 sections and digested with trypsin. Cells are collected after digestion, pooled and transferred to 24-well plates (minimum 200,000 cells /
Well). After the cells form a monolayer (generally at least after 4 days in culture), the cells are washed with media and exposed to test samples and controls. Various concentrations of test compound and ghrelin as a positive control were added to the medium. The cells are left at 37 ° C. for 15 minutes, the medium is removed and the cells are stored frozen. The amount of GH released was measured using a standard radioimmunoassay known to those skilled in the art.
Ｄ．本発明の代表的化合物の薬物動態解析
本発明の化合物の薬物動態学的挙動を、当業者に周知の方法によって確認することがで
きる（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄ
ｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，
ａｎｄ Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ」 ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔ
ｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．
，Ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，２００１，Ｃｈａｐｔ
ｅｒ １．）。以下の方法を使用して、本発明の化合物の静脈内投与、皮下投与、および
経口投与についての薬物動態パラメーター（排出半減期、総血漿クリアランスなど）を調
査した。
D. Pharmacokinetic Analysis of Representative Compounds of the Invention The pharmacokinetic behavior of the compounds of the invention can be confirmed by methods well known to those skilled in the art (Wilkinson, GR, “Pharmacokinetics: The D.
dynamics of drug abstraction, distribution,
and Elimination "in Goodman &Gilman's T
he Pharmacological Basis of Therapeutics
Tento Edition, Hardman, J .; G. Limbird, L .; E.
Eds. McGraw Hill, Columbia, OH, 2001, Chapter
er ). The following methods were used to investigate pharmacokinetic parameters (such as elimination half-life, total plasma clearance) for intravenous, subcutaneous, and oral administration of compounds of the invention.
血漿の回収
ラット：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜２５０ｇ）
ラット／治療群：６（それぞれ３匹のラットを含む２つの小集団、交互に採血）
試験化合物の各サンプルを、投与に適切な処方物（シクロデキストリンなどを含む）中
に溶解させた。当業者は、分析で化合物の性質を適切に試験する必要があるので、このプ
ロトコールを適切に修正することができることを認識している。
Plasma collection Rats: male Sprague-Dawley rats (˜250 g)
Rat / treatment group: 6 (2 sub-groups, each containing 3 rats, alternating blood collection)
Each sample of test compound was dissolved in a formulation suitable for administration (including cyclodextrins and the like). Those skilled in the art recognize that this protocol can be modified appropriately as the properties of the compound need to be properly tested in the analysis.
典型的な用量
１．静脈内（ｉ．ｖ．）：２ｍｇ／ｋｇ
２．皮下（ｓ．ｃ）：２ｍｇ／ｋｇ
３．経口（ｐ．ｏ．）：８ｍｇ／ｋｇ
Typical dose Intravenous (iv): 2 mg / kg
2. Subcutaneous (sc): 2 mg / kg
3. Oral (po): 8 mg / kg
血漿の回収
１．全投与群について同一のプロトコールを使用する。
２．各群について、３ラット／小集団を含む２小集団（ＡおよびＢ）
上記の時間間隔で、各動物から０．７ｍＬの血液を回収した。この体積の血液から少な
くとも０．３ｍＬの血漿サンプルが得られると予想される。全血回収のための抗凝固剤と
してＥＤＴＡを使用した。全血サンプルを冷却し、直ちに遠心分離して血漿を得た。
Plasma collection The same protocol is used for all dose groups.
2. For each group, 2 subpopulations (A and B) including 3 rats / subpopulation
At the above time interval, 0.7 mL of blood was collected from each animal. It is expected that at least 0.3 mL of plasma sample will be obtained from this volume of blood. EDTA was used as an anticoagulant for whole blood collection. Whole blood samples were cooled and immediately centrifuged to obtain plasma.
血漿サンプルを、分析まで凍結保存した（−７０℃）。以下の適切な調製プロトコール
後に、ＬＣ−ＭＳによって血漿サンプル中の親化合物の分析検出を行った（固相抽出（Ｓ
ＰＥ）カートリッジを使用した抽出（Ｏａｓｉｓ ＭＣＸ，Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ）または
液体−液体抽出）。
Plasma samples were stored frozen (−70 ° C.) until analysis. After the following appropriate preparation protocol, the analytical detection of the parent compound in the plasma sample was performed by LC-MS (solid phase extraction (S
Extraction using PE) cartridges (Oasis MCX, Oasis HLB) or liquid-liquid extraction).
ＨＰＬＣ−ＭＳ法
カラム：ＷａｔｅｒｓのＡｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ）
移動相：
Ａ：９５％ ＭｅＯＨ、５％水、０．１％ ＴＦＡ
Ｂ：９５％水、５％ ＭｅＯＨ、０．１％ ＴＦＡ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配（線形）：
時間（分） Ａ Ｂ
０ ３０％ ７０％
０．５ ３０％ ７０％
２．８ １００％ ０％
３．８ １００％ ０％
４．０ ３０％ ７０％
５．０ ３０％ ７０％
HPLC-MS method Column: Waters Atlantis dC18 (2.1 x 30 mm)
Mobile phase:
A: 95% MeOH, 5% water, 0.1% TFA
B: 95% water, 5% MeOH, 0.1% TFA
Flow rate: 0.5 mL / min gradient (linear):
Time (minutes) A B
0 30% 70%
0.5 30% 70%
2.8 100% 0%
3.8 100% 0%
4.0 30% 70%
5.0 30% 70%
検量線に基づいて分析物を定量し、内部標準を使用して方法を確認した。 Analytes were quantified based on a calibration curve and the method was confirmed using internal standards.
これらの研究の経時変化の結果を、図６Ａ〜６Ｄに示す。 The results of these studies over time are shown in FIGS.
Ｅ．胃内容排出
胃不全麻痺モデルにおける本発明の化合物の効果を試験するために、化合物を、絶食ラ
ットにおける胃内容排出に対して起こり得る効果を評価した。例えば、１００μｇ／ｋｇ
の化合物２５および２９８により、賦形剤コントロール群と比較して、胃内容排出が有意
に増加した（３０％以上）。１００μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．での化合物２５および２９８の
相対的有効性（３９％増加）は、同時に実施した２０μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．での正の基準
薬であるＧＨＲＰ−６（４０％増加）および１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．でのメトクロプラ
ミド（４１％増加）と類似していた。したがって、１００μｇ／ｋｇの用量の化合物２５
および２９８は、ラットの胃動態活性が証明され、有効性は、２０μｇ／ｋｇのＧＨＲＰ
−６および１０ｍｇ／ｋｇのメトクロプラミドと類似していた。さらに、化合物２５はま
た、３０μｇ／ｋｇで胃内容排出が証明された。これは１００μｇ／ｋｇで胃内容排出を
促進することができなかったＧＩ運動性を増強させることが以前に見出されているこの受
容体と相互作用する他の化合物よりも有意に強力である（米国特許第６，５４８，５０１
号）。
E. Gastric emptying In order to test the effect of the compounds of the invention in a gastric failure paralysis model, the effects of the compounds on gastric emptying in fasted rats were evaluated. For example, 100 μg / kg
And 298 demonstrated rat gastrokinetic activity and efficacy was 20 μg / kg GHRP
Similar to -6 and 10 mg / kg metoclopramide. In addition,
issue).
試験物質および投与パターン
ＧＨＲＰ−６および試験サンプルを、９％ＨＰＢＣＤ／０．９％ＮａＣｌの賦形剤に溶
解した。フェノールレッド（０．０５％）（２ｍＬ／ラット）を含むメチルセルロース（
２％）の経口投与の直後に、試験物質または賦形剤（９％ＨＰＢＣＤ／０．９％ＮａＣｌ
）を、５ｍＬ／ｋｇの投与体積でそれぞれ静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。
Test substances and dosing pattern GHRP-6 and test samples were dissolved in 9% HPBCD / 0.9% NaCl vehicle. Methylcellulose containing phenol red (0.05%) (2 mL / rat)
Test substance or excipient (9% HPBCD / 0.9% NaCl) immediately after oral administration of 2%)
) Were administered intravenously (iv) each at a dose volume of 5 mL / kg.
動物
雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ＬＡＳＣＯ（Ａ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌｉｃｅｎ
ｓｅｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔａｉｗａｎ）から得た。６匹の動物についての空間
割り当ては、４５×２３×１５ｃｍであった。動物を、ＡＰＥＣ（登録商標）ケージに入
れ、使用前に制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境にて
１２時間／１２時間の明暗サイクルで少なくとも１週間実験室に維持した。標準的実験ラ
ット用の固形飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ，Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ，ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔ
ｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＵＳＡ）を自由に与え、水道水を与えた。収容、
実験、および処理を含むこの研究の全態様を、一般に実験動物の管理と使用に関する指針
（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，
１９９６）に従って行った。
Animal male Wistar rats were treated with LASCO (A Charles River License).
obtained from See Corporation, Taiwan). The space allocation for 6 animals was 45 × 23 × 15 cm. Animals are placed in APEC® cages for at least 1 week on a 12 hour / 12 hour light / dark cycle in a controlled temperature (22 ° C.-24 ° C.) and humidity (60% -80%) environment prior to use. Maintained in the laboratory. Standard laboratory rat chow (Lab Diet, Rodent Diet, PMI Nutrit)
ion International, USA) was given freely, and tap water was given. Containment,
All aspects of this study, including experiments and treatments, are generally described in guidelines on the management and use of laboratory animals (National Academy Press, Washington, D.C.,
1996).
化学物質
グルコース（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）、塩酸メトクロプラミド（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）、
メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）、ＮａＯＨ（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄ
ｅ，Ｗａｋｏ，Ｊａｐａｎ）、無発熱物質生理食塩水（Ａｓｔａｒ，Ｔａｉｗａｎ）、フ
ェノールレッドナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）、およびトリクロロ酢酸（Ｍｅｒｃ
ｋ，ＵＳＡ）。
Chemical substances glucose (Sigma, USA), metoclopramide hydrochloride (Sigma, USA),
Methylcellulose (Sigma, USA), NaOH (Sodium Hydroxid)
e, Wako, Japan), pyrogen-free saline (Astar, Taiwan), phenol red sodium salt (Sigma, USA), and trichloroacetic acid (Merc)
k, USA).
装置
８ウェルストリップ（Ｃｏｓｔａｒ，ＵＳＡ）、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，
ＵＳＡ）、動物用の檻（ＳｈｉｎＴｅｈ，Ｒ．Ｏ．Ｃ．）、遠心分離機（Ｋｏｋｕｓａｎ
，Ｈ−１０７，Ｊａｐａｎ）、ガラスシリンジ（１ ｍＬ、２ ｍＬ、Ｍｉｔｓｕｂａ，
Ｊａｐａｎ）、皮下注射針（２５Ｇ ｘ １’’，ＴＯＰ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊ
ａｐａｎ）、マイクロチューブ（Ｔｒｅｆｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ｐＨ測定機（
Ｈａｎｎａ，ＵＳＡ）、ピペットマン（Ｐ１００，Ｇｉｌｓｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）、ピペ
ットチップ（Ｃｏｓｔａｒ，ＵＳＡ）、ラット用経口ニードル（Ｎａｔｓｕｍｅ，Ｊａｐ
ａｎ）、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｆｌｕｏｒ ｐｌｕｓ（Ａｕｓｔｒｉａ）、ステンレス製の鋏
（Ｋｌａｐｐｅｎｃｋｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびステンレス製の鉗子（Ｋｌａｐｐ
ｅｎｃｋｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
USA), animal cages (ShinTeh, ROC), centrifuges (Kokusan)
, H-107, Japan), glass syringe (1 mL, 2 mL, Mitsuba,
Japan, hypodermic needle (25G x 1 ″, TOP Corporation, J
apan), microtube (Tref, Switzerland), pH meter (
Hanna, USA), Pipetteman (P100, Gilson, France), Pipette tip (Costar, USA), Rat Oral Needle (Natsume, Japan)
an), Spectra Fluor plus (Austria), stainless steel scissors (Klappencker, Germany), and stainless steel forceps (Klapp)
encker, Germany).
アッセイ
フェノールレッド（０．０５％）を含むメチルセルロース（２％）の２ｍＬ／動物での
経口投与の直後に、試験物質を、２００±２０ｇの５匹のＯ／Ｎ絶食Ｗｉｓｔａｒ由来の
雄ラット群にそれぞれ静脈内投与した。１５分後の動物を屠殺した。直ちに胃を取り出し
、０．１ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）中でホモジナイズし、遠心分離した。２０％トリクロロ
酢酸（０．５ｍＬ）によるタンパク質沈殿および０．１Ｎ ＮａＯＨでの上清の再アルカ
リ化後、胃内に残存する総フェノールレッドを、５６０ｎｍでの比色法によって決定した
。賦形剤コントロール群と比較した胃内のフェノールレッド濃度の減少として検出された
３０％またはそれを超える（３０％以上）の胃内容排出の増加は有意とみなされる。
Immediately following oral administration of 2 mL / animal of methylcellulose (2%) containing assay phenol red (0.05%), test substances are placed in groups of 200 ± 20 g male rats from 5 O / N fasted Wistar. Each was administered intravenously. The animals after 15 minutes were sacrificed. The stomach was immediately removed, homogenized in 0.1n NaOH (5 mL) and centrifuged. After protein precipitation with 20% trichloroacetic acid (0.5 mL) and re-alkalization of the supernatant with 0.1 N NaOH, total phenol red remaining in the stomach was determined by a colorimetric method at 560 nm. An increase in gastric emptying of 30% or more (> 30%) detected as a decrease in gastric phenol red concentration compared to the vehicle control group is considered significant.
本発明の２つの代表的な化合物の結果を、図７および以下の実施例に示す。 The results for two representative compounds of the invention are shown in FIG. 7 and the examples below.
Ｆ．ラット術後腸閉塞モデルにおける胃内容排出および腸管輸送
この臨床的に関連するＰＯＩモデルは、Ｋａｌｆｆのモデルから適合させている（Ｋａ
ｌｆｆ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｃｈｒａｕｔ，Ｗ．Ｈ．；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｂａｕｅｒ
，Ａ．Ｊ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｅｌ
ｉｃｉｔｓ ａｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ ｉ
ｌｅｕｓ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．１９９８，２２８，６５２−６６３．）。他の公知のモデ
ルを使用して、本発明の化合物の効果を研究することもできる（Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｂ
ｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｓｔ−Ｐｉｅｒ
ｒｅ，Ｓ．；Ｂａｎｎｏｎ，Ｐ．；Ｌ’Ｈｅｕｒｅｕｘ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｏｉｔｒａｓ，Ｐ
．Ｔｗｏ ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔ
ｉｖｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｄｏｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００３，２
４，５３１−５３４；（ｂ）Ｔｒｕｄｅｌ，Ｌ．；Ｔｏｍａｓｅｔｔｏ，Ｃ．；Ｒｉｏ，
Ｍ．Ｃ．；Ｂｏｕｉｎ，Ｍ．；Ｐｌｏｕｒｄｅ，Ｖ．；Ｅｂｅｒｌｉｎｇ，Ｐ．；Ｐｏｉ
ｔｒａｓ，Ｐ．Ｇｈｒｅｌｉｎ／ｍｏｔｉｌｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉ
ｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ｔｏ ｒｅｖｅｒｓｅ ｇａｓｔｒｉｃ
ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．２００２，２８２，Ｇ９４８−Ｇ９５２．）。
F. Gastric emptying and intestinal transit in a rat postoperative intestinal obstruction model This clinically relevant POI model is adapted from Kalf's model (Ka
lff, J.M. C. Schraut, W .; H. Simmons, R .; L. ; Bauer
A. J. et al. Surgical manipulation of the gut el
icits an intestinal muscararis inflammat
ory response researching in postsurgical i
leus. Ann. Surg. 1998, 228, 652-663. ). Other known models can also be used to study the effects of the compounds of the invention (Trudel, L .; B
ouin, M.M. Thomasetto, C .; Eberling, P .; ; St-Pier
re, S.M. Bannon, P .; L'Heureux, M .; C. Poitras, P
. Two new peptides to improve post-operat
eve gastric ileus in dog.
4,531-534; (b) Trudel, L .; Thomasetto, C .; Rio,
M.M. C. Bouin, M .; Pourde, V .; Eberling, P .; ; Poi
tras, P.M. Ghrelin / motilin-related peptide i
s a potent prokinetic to reverse gastric
postalative ileus in rats. Am. J. et al. Physio
l. 2002, 282, G948-G952. ).
動物
１．ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、雄、〜３００ｇ）
２．研究前にＯ／Ｎ絶食
2. O / N fast before research
術後腸閉塞（ＰＯＩ）の誘導
１．滅菌条件下でイソフルレン麻酔する。
２．腹部正中線を切開する。
３．腸および盲腸を取り出し、生理食塩水で湿度を保つ。
４．腸および盲腸を、湿らせた綿アプリケーターを使用して、その全長に沿って薬物使用
状況における「腸の蠕動（ｒｕｎｎｉｎｇ）」と同様に操作した。この手順を、１０分間
継続するように調節した。
５．腸を静かに腹部に戻し、腹部の創傷を滅菌条件下で縫合した。
Induction of postoperative bowel obstruction (POI) Anesthetize isoflurane under sterile conditions.
2. An incision is made in the midline of the abdomen.
3. Remove intestines and caecum and keep humidity with saline.
4). The intestine and cecum were manipulated using a moistened cotton applicator along the entire length in the same way as “gut running” in the drug use context. This procedure was adjusted to continue for 10 minutes.
5. The intestine was gently returned to the abdomen and the abdominal wound was sutured under sterile conditions.
投与
１．ラットを、イソフルレン麻酔から回復させた。
２．試験化合物（または賦形剤）を、予め埋め込んだ頸静脈カテーテルを介して静脈内投
与した。
３．直ちに放射性99mＴｃ（ｔ＝０）で標識したメチルセルロース（２％）を胃内に強制
飼養（ｇａｖａｇｅ）した。
2. Test compound (or vehicle) was administered intravenously via a pre-implanted jugular vein catheter.
3. Immediately, methylcellulose (2%) labeled with radioactive 99m Tc (t = 0) was gavaged into the stomach.
実験
１．ｔ＝１５分で、動物をＣＯ2で安楽死させた。
２．胃および小腸に沿った１０ｃｍの切片を、直ちに結紮し、切断し、γカウンターでの
99mＴｃの測定のためにチューブに入れた。
３．胃内容排出および小腸輸送を、以下の相乗平均の計算によって測定した。
相乗平均＝Σ（総放射能の比率×セグメント数）／１００
2. A 10 cm section along the stomach and small intestine was immediately ligated, cut, and
Placed in a tube for 99m Tc measurement.
3. Gastric emptying and small intestine transport were measured by the following geometric mean calculation.
Geometric mean = Σ (total radioactivity ratio × number of segments) / 100
結果を図８のグラフに示し、１００μｇ／ｋｇの化合物２９８（ｉ．ｖ．ｎ＝５）は、
ＰＯＩ＋賦形剤処置ラットと比較して術後腸閉塞を有意に改善することを示す。さらなる
結果を、以下の実施例に示す。
The results are shown in the graph of FIG. 8, where 100 μg / kg of compound 298 (iv n = 5)
Shows significantly improved post-operative ileus compared to POI + vehicle treated rats. Further results are shown in the examples below.
Ｇ．試験化合物に対する成長ホルモンの応答
本発明の化合物を、ＧＨ放出に対するその効果について、多数の動物モデルで同様に試
験することができる。例えば、ラット（Ｂｏｗｅｒｓ，Ｃ．Ｙ．；Ｍｏｍａｎｙ，Ｆ．；
Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｇ．Ａ．；Ｃｈａｎｇ，Ｄ．；Ｈｏｎｇ，Ａ．；Ｃｈａｎｇ，Ｋ．Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８０，１０６，６６３−６６７）、イヌ（Ｈｉｃｋｅｙ
，Ｇ．；Ｊａｃｋｓ，Ｔ．；Ｊｕｄｉｔｈ，Ｆ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．；Ｓｃｈｏｅｎ，
Ｗ．Ｒ．；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｐ．；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．；Ｓｍｉ
ｔｈ，Ｒ．Ｇ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９４，１３４，６９５−７０１；Ｊａ
ｃｋｓ，Ｔ．；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．；Ｊｕｄｉｔｈ，Ｆ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．；Ｃｈｅ
ｎ，Ｈ．；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．；Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｏｋ，Ｄ
．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．；Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ １９９４，１４３，３９９−４０６；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．Ｊ．；Ｊａｃｋ
ｓ，Ｔ．Ｍ．；Ｓｃｈｌｅｉｍ，Ｋ．Ｄ．；Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｅ．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．
；Ｋｒｕｐａ，Ｄ．；Ｆｅｅｎｅｙ，Ｗ．；Ｎａｒｇｕｎｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｐａｔｃｈｅｔ
ｔ，Ａ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１５２，１
８３−１９２）、およびブタ（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｈ．；Ｒｉｃｋｅｓ，Ｅ．Ｌ．；Ｍａｒ
ｓｉｌｉｏ，Ｆ．；ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｌ．；Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，Ｓ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ
．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．；Ｆｅｉｇｈｎｅｒ，Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｎ．；Ｄｅｖｉｔ
ａ，Ｒ．；Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．；Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．；Ｓｍ
ｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｇ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９５，１３６
，１０６５−１０７１；Ｐｅｓｃｈｋｅ，Ｂ．；Ｈａｎｓｅ，Ｂ．Ｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，１２９５−１２９８）は、ＧＨＳ効果のイン
ビボ研究のために首尾よく使用されており、同様に、ＧＨレベルに対するグレリンアゴニ
ストの効果についての調査に適用できるであろう。本発明の化合物の適切な投与後の血漿
中のＧＨレベルのグレリンの測定を、放射免疫アッセイを使用した当業者に公知の標準的
方法によって行うことができる（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ，Ｒ．；ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ １９９４，５４，１３２１−１３２８．）。放射性標識を含む試験物質
の動物への投与後の全身オートラジオグラフィを使用して、組織への結合を研究すること
ができる（Ａｈｎｆｅｌｔ−Ｒｏｎｎｅ，Ｉ．；Ｎｏｗａｋ，Ｊ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｕ．Ｂ
．Ｄｏ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｃ
ｔ ａｓ ｇｈｒｅｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ？ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ２０
０１，１４，１３３−１３５．）。
G. Growth Hormone Response to Test Compounds Compounds of the present invention can be similarly tested in a number of animal models for their effects on GH release. For example, rats (Bowers, C.Y .; Money, F .;
Reynolds, G.M. A. Chang, D .; Hong, A .; Chang, K .; E
ndocrinology 1980, 106, 663-667), dog (Hickey)
G. Jacks, T .; Judith, F .; Taylor, J .; Schoen,
W. R. Krupa, D .; Cunningham, P .; Clark, J .; Smi
th, R.D. G.
cks, T .; Hickey, G .; Judith, F .; Taylor, J .; ; Che
n, H. Krupa, D .; Feeney, W .; Schoen, W .; R. ; Ok, D
. Fisher, M .; Wyvratt, M .; Smith, R .; J. et al. Endocri
nology 1994, 143, 399-406; Hickey, G .; J. et al. Jack
s, T.M. M.M. Schleim, K .; D. Frazier, E .; Chen, H .; Y.
Krupa, D .; Feeney, W .; Nargund, R .; P. ; Patchet
t, A. A. Smith, R .; G. J. et al. Endocrinol. 1997, 152, 1
83-192), and pigs (Chang, CH; Rickes, EL; Mar;
silio, F.M. McGuire, L .; Cosgrove, S .; Taylor, J
. Chen, H .; Y. Feigner, S .; Clark, J .; N. ; Devit
a, R.M. Schoen, W .; R. Wyvratt, M .; Fisher, M .; Sm
it, R.M. G. Hickey, G .; Endocrinology 1995,136
, 1065-1071; Peschke, B .; Hanse, B .; S. Bioorg. M
ed. Chem. Lett. 1999, 9, 1295-1298) has been successfully used for in vivo studies of GHS effects and could be applied to investigate the effects of ghrelin agonists on GH levels as well. Measurement of GH levels in plasma GH levels after appropriate administration of the compounds of the invention can be performed by standard methods known to those skilled in the art using radioimmunoassay (Deghenghi, R .; et al. Life). S
sciences 1994, 54, 1321-1328. ). Whole body autoradiography after administration of test substances containing radiolabels to animals can be used to study tissue binding (Ahnfeld-Ronne, I .; Nowak, J .; Olsen, U.B.
. Do growth hormone-releasing peptides ac
t as ghrelin secretagogues?
01, 14, 133-135. ).
以下の方法を使用して、全身または中心に投与した試験化合物に対する成長ホルモン（
ＧＨ）応答の一過性パターンおよび程度を決定する。ＧＨ放出に対する効果の欠如を証明
する化合物２９８についての結果を、図９に示す。化合物２５では類似の結果が得られた
。さらなる結果を、以下の実施例に示す。
Using the following method, growth hormone for a test compound administered systemically or centrally (
GH) Determine the transient pattern and extent of response. The results for
ＧＨ放出のインビボ研究に対する投与およびサンプリング手順
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒ Ｃａｎａｄａ（Ｓｔ．Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｃａｎａｄａ）から購入し、１
２時間／１２時間明暗サイクル（点灯時間：０６００〜１８００）の温度（２２±１℃）
および湿度を制御した部屋に個別に収容した。Ｐｕｒｉｎａラット固形飼料（Ｒａｌｓｔ
ｏｎ Ｐｕｒｉｎａ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および水道水を自由に与えた。
これらの研究のために、公知の技術を使用して、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍ
ｇ／ｋｇ、ｉｐ）麻酔下で慢性脳室内（ｉｃｖ）および心臓内静脈カニューレを埋め込ん
だ。ｉｃｖカニューレの配置を、手術の翌日のｉｃｖカルバコール（１００ｎｇ／１０μ
ｌ）注射および屠殺時のメチレンブルー染料の正の飲用反応（ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）によって確認した。術後、ラットを、体重が手術前のレベルに回復するまで
（通常、５〜７日以内）、自由に飼料と水が利用できる隔離試験室に直接入れた。この間
、実験日における取り扱いに関連するいかなるストレスも最小にするよう、ラットを毎日
取り扱った。試験日に、サンプリング開始１．５時間前に飼料を除去し、最後に戻した。
６時間のサンプリング期間の間の２つの異なる時点で、自由に動き回るラットに、種々の
レベル（３、３０、３００、１０００μｇ／ｋｇ）の試験サンプルまたは通常の生理食塩
水をｉｖ注射した。以前に報告されているように、ＧＨ分泌の典型的なピーク期間および
底（ｔｒｏｕｇｈ）期間を反映するので、１１：００および１３：００を選択した。ヒト
グレリンペプチド（５μｇ，Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ
．，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ）を、実験の正のコントロールとして使用し、使用直前に通常
の生理食塩水で希釈した。脈動的ＧＨ放出に対する試験化合物の中心的作用を評価するた
めに、１／１０の用量の試験サンプルまたは通常の生理食塩水を、同時点（１１：００お
よび１３：００）でｉｃｖ投与した。血液サンプル（０．３５ｍＬ）を、６時間のサンプ
リング期間（１０：００〜１６：００）にわたって１５分毎に全動物から採取した。試験
化合物に対するＧＨ応答の速度を報告するために、各注射から５分後にさらなる血液サン
プルを得た。全血液サンプルを直ちに遠心分離し、血漿を分離し、その後のＧＨアッセイ
のために−２０℃で保存した。血液動態の悪化を回避するために、赤血球を通常の生理食
塩水に再懸濁し、次の血液サンプルの取り出し後に動物に戻した。全動物研究を、動物管
理監督委員会（ａｎｉｍａｌｃａｒｅ ｏｖｅｒｓｉｇｈｔ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によ
って承認されている手順の下で行った。
Administration and Sampling Procedure for In Vivo Study of GH Release Adult male Sprague Dawley rats (225-300 g) were treated with Charles
Purchased from River Canada (St. Constant, Canada)
Temperature (22 ± 1 ° C) of 2/12 hours light / dark cycle (lighting time: 0600-1800)
And individually housed in a controlled humidity room. Purina rat chow (Ralst
on Purina Co. , St. (Louis, MO) and tap water provided ad libitum.
For these studies, using known techniques, pentobarbital sodium (50 m
g / kg, ip) Chronic intracerebroventricular (icv) and intracardiac vein cannulas were implanted under anesthesia. Place the icv cannula on the next day of surgery with icv carbachol (100 ng / 10μ
l) Positive drinking responsivity of methylene blue dye at the time of injection and slaughter
confirmed). Post-operatively, rats were placed directly in an isolated laboratory where food and water were freely available until the body weight returned to pre-operative levels (usually within 5-7 days). During this time, rats were handled daily to minimize any stress associated with handling on the day of the experiment. On the test day, the feed was removed 1.5 hours before the start of sampling and returned to the end.
At two different time points during the 6 hour sampling period, freely moving rats were injected iv with various levels (3, 30, 300, 1000 μg / kg) of test sample or normal saline. As reported previously, 11:00 and 13:00 were chosen because they reflect typical peak and trough periods of GH secretion. Human ghrelin peptide (5 μg, Phoenix Pharmaceuticals, Inc.
. , Belmont, CA) was used as a positive control for the experiment and was diluted with normal saline immediately prior to use. To assess the central effect of test compounds on pulsatile GH release, 1/10 dose of test sample or normal saline was administered icv at the same time (11:00 and 13:00). Blood samples (0.35 mL) were taken from all animals every 15 minutes over a 6 hour sampling period (10: 0 to 16:00). Additional blood samples were obtained 5 minutes after each injection to report the rate of GH response to the test compound. Whole blood samples were immediately centrifuged and plasma was separated and stored at −20 ° C. for subsequent GH assays. To avoid hemodynamic deterioration, red blood cells were resuspended in normal saline and returned to the animal after the next blood sample was removed. All animal studies were performed under procedures approved by the animalcare oversight committee.
ＧＨアッセイ法
血漿ＧＨ濃度を、ＮＩＤＤＫホルモン分布プログラム（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によ
って供給された材料を使用した二重抗体ＲＩＡによって２連で測定した。群あたり５〜６
匹のラットの平均化した血漿ＧＨ値を、ラットＧＨ基準調製物に関して報告する。検量線
は、目的の範囲内で直線であった。使用条件下での血漿ＧＨの最小検出可能濃度は、約１
ｎｇ／ｍＬであった。目的の範囲を超える値を有する全サンプルを、１：２〜１：１０の
範囲で希釈して再度アッセイした。アッセイ内およびアッセイ間の変動係数は、既知のＧ
Ｈ濃度を含むプールした血漿の２連のサンプルに許容された。
GH Assay Plasma GH concentrations were measured in duplicate by double antibody RIA using materials supplied by the NIDDK hormone distribution program (Bethesda, MD). 5-6 per group
Averaged plasma GH values for one rat are reported for the rat GH reference preparation. The calibration curve was a straight line within the target range. The minimum detectable concentration of plasma GH under the conditions of use is about 1
ng / mL. All samples with values exceeding the range of interest were diluted in the range of 1: 2 to 1:10 and assayed again. The coefficient of variation within and between assays is the known G
Duplicate samples of pooled plasma containing H concentrations were acceptable.
４．薬学的組成物
本発明の大環状化合物または本発明のその薬学的に許容可能な塩を、種々の投薬形態の
薬学的組成物に配合することができる。本発明の薬学的組成物を調製するために、有効成
分としての１つ以上の化合物（その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ
化合物、もしくは立体化学的混合物、または薬学的に許容可能な塩が含まれる）を、薬学
的処方物分野の当業者に公知の技術に従って、適切なキャリアおよび添加物と十分に混合
する。
4). Pharmaceutical Compositions The macrocyclic compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof of the invention can be formulated into various dosage forms of pharmaceutical compositions. To prepare the pharmaceutical compositions of the present invention, one or more compounds as active ingredients (optical isomers, enantiomers, diastereomers, racemates, or stereochemical mixtures, or pharmaceutically acceptable) Possible salts) are thoroughly mixed with suitable carriers and additives according to techniques known to those skilled in the pharmaceutical formulation art.
薬学的に許容可能な塩は、医薬品として使用または処方し、特定の化合物の遊離酸およ
び遊離塩基の生物学的効果を保持し、生物学的または他の点で望ましくないことはない本
発明の化合物の塩形態をいう。このような塩の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎ
ｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．），Ｗ
ｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｅｒｉｃｈ，２００２[
ＩＳＢＮ ３−９０６３９０−２６−８]に記載されている。このような塩の例には、遊
離酸および遊離塩基のアルカリ金属塩および付加塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の
例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩
、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、
ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンス
ルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれるが、これらに
限定されない。
Pharmaceutically acceptable salts are those used or formulated as pharmaceuticals that retain the biological effects of the free acids and free bases of certain compounds and are not biologically or otherwise undesirable. Refers to the salt form of the compound. Examples of such salts are Handbook of Phar
material Salts: Properties, Selection, an
d Use, Wermuth, C.I. G. and Stahl, P.A. H. (Eds.), W
iley-Verlag Helvetica Acta, Zuerich, 2002 [
ISBN 3-906390-26-8]. Examples of such salts include alkali metal salts and addition salts of free acids and free bases. Examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, Pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate, propionate, sulphate Acid salt, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate,
Hexin-1,6-dioate, benzoic acid, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropiate Onnate, phenylbutyrate, citrate,
Lactate, γ-hydroxybutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, propanesulfonate, toluenesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonic acid Salts, and mandelate salts, but are not limited to.
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩を、当業者に公知の任意の適切な方法（塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、カルボン酸、硫酸、硝酸、リン酸など（これらに限定さ
れない）の無機酸または有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マ
ンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸
、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）（
グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸な
ど）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または
桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはシクロヘキシル−
アミノスルホン酸など）が含まれるが、これらに限定されない）を使用した遊離塩基の治
療を含む）によって調製することができる。
When the compound of the present invention is a base, the desired salt can be converted to any suitable method known to those skilled in the art (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, carboxylic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like (these Inorganic acids or organic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, stearic acid, ascorbic acid, glycolic acid, salicylic acid, Pyranosidyl acid (pyranosidyl acid)
Glucuronic acid or galacturonic acid), α-hydroxy acid (such as citric acid or tartaric acid), amino acid (such as aspartic acid or glutamic acid), aromatic acid (such as benzoic acid or cinnamic acid), sulfonic acid (p-toluenesulfonic acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or cyclohexyl-
Including, but not limited to, treatment of the free base using).
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩を、当分野で公知の任意の適切な方法（無機
塩基もしくは有機塩基（アミン（第１級、第２級、または第３級）など）またはアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などを使用した遊離酸の治療を含む）によって
調製することができる。適切な塩の実例には、アミノ酸（グリシン、リジン、およびアル
ギニンなど）、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン（エチレンジアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、コリン、およびプロカイ
ンなど）、環状アミン（ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなど）など由来の有
機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜
鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が含まれる。
When the compound of the invention is an acid, the desired salt can be converted to any suitable method known in the art (such as an inorganic or organic base (such as an amine (primary, secondary, or tertiary)) or Including treatment of free acids using alkali metal or alkaline earth metal hydroxides). Examples of suitable salts include amino acids (such as glycine, lysine, and arginine), ammonia, primary, secondary, and tertiary amines (ethylenediamine,
Organic salts derived from N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, choline, and procaine), cyclic amines (such as piperidine, morpholine, and piperazine), and sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc , Aluminum, and lithium derived inorganic salts.
このような薬学的組成物のために使用されるキャリアおよび添加物は、期待される投与
様式によって種々の形態をとることができる。したがって、経口投与のための組成物は、
例えば、固体調製物（錠剤、糖衣錠、硬カプセル、軟カプセル、顆粒、および粉末など）
であってよく、適切なキャリアおよび添加物は、デンプン、糖、結合剤、希釈剤、造粒剤
、潤滑剤、および崩壊剤などである。その使用の容易さおよびより高い患者の服薬遵守に
より、錠剤およびカプセルが多くの病状のための最も有益な経口投薬形態である。
The carriers and additives used for such pharmaceutical compositions can take a variety of forms depending on the expected mode of administration. Thus, a composition for oral administration is
For example, solid preparations (tablets, dragees, hard capsules, soft capsules, granules, powders, etc.)
Suitable carriers and additives may be starches, sugars, binders, diluents, granulating agents, lubricants, disintegrants and the like. Due to their ease of use and higher patient compliance, tablets and capsules are the most beneficial oral dosage forms for many medical conditions.
同様に、液体調製物のための組成物には、適切なキャリアおよび添加物（水、アルコー
ル、オイル、グリコール、防腐剤、香味物質、着色料、および懸濁剤など）を含む溶液、
乳濁液、分散液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどが含まれる。非経口投与のた
めの典型的な調製物は、滅菌水または非経口で許容可能なオイル（ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、ゴマ油が含まれる）などのキャリ
アを有する有効成分を含み、溶解性または保存を補助するための他の添加物も含まれ得る
。溶液の場合、凍結乾燥させて粉末にし、次いで、使用直前に再構成することができる。
分散液および懸濁液について、適切なキャリアおよび添加物には、水性ゴム、セルロース
、ケイ酸塩、またはオイルが含まれる。
Similarly, compositions for liquid preparations include solutions containing appropriate carriers and additives such as water, alcohols, oils, glycols, preservatives, flavoring substances, colorants, and suspending agents.
Emulsions, dispersions, suspensions, syrups, elixirs and the like are included. A typical preparation for parenteral administration comprises an active ingredient having a carrier such as sterile water or parenterally acceptable oil (including polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil, sesame oil), Other additives to aid solubility or storage may also be included. In the case of a solution, it can be lyophilized to a powder and then reconstituted just prior to use.
For dispersions and suspensions, suitable carriers and additives include aqueous gums, celluloses, silicates, or oils.
本発明の実施形態の薬学的組成物には、経口、直腸、局所、吸入（例えば、エアゾール
による）、口腔（例えば、舌下）、膣内、局所（すなわち、皮膚および粘膜表面（気道表
面が含まれる））、経皮への投与、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内
、胸腔内、腹腔内、髄腔内、大脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）に適切なものが含
まれるが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される容態の性質および重
症度ならびに使用される特定の活性成分の性質に依存する。
Pharmaceutical compositions of embodiments of the invention include oral, rectal, topical, inhalation (eg, by aerosol), buccal (eg, sublingual), intravaginal, topical (ie, skin and mucosal surfaces (airway surfaces) Included)), transdermal administration, and parenteral (eg, subcutaneous, intramuscular, intradermal, intraarticular, intrathoracic, intraperitoneal, intrathecal, intracerebral, intracranial, intraarterial, or intravenous) The most suitable route in any given case depends on the nature and severity of the condition being treated and the nature of the particular active ingredient being used.
注射用組成物には、適切なキャリア（プロピレングリコール−アルコール−水、等張水
、注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ｅｍｕｌＰｈｏｒ（商標）−アルコール−水、ｃｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ−ＥＬ（商標）、または当業者に公知の他の適切なキャリアが含まれる）を含む有
効成分が含まれる。これらのキャリアを、単独で使用するか、他の従来の可溶化剤（エタ
ノール、プロピレングリコール、または当業者に公知の他の薬剤など）と組み合わせて使
用することができる。
Injectable compositions include suitable carriers (propylene glycol-alcohol-water, isotonic water, sterile water for injection (USP), emulPhor ™ -alcohol-water, cremop
active ingredients including hor-EL ™, or other suitable carriers known to those skilled in the art. These carriers can be used alone or in combination with other conventional solubilizers such as ethanol, propylene glycol, or other agents known to those skilled in the art.
本発明の大環状化合物を、溶液または注射液の形態で適用すべきである場合、任意の従
来の希釈剤への溶解または懸濁によって化合物を使用することができる。希釈剤には、例
えば、生理学的食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコ
ール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物源または動物源由来のオイル、
およびパラフィンなどが含まれ得る。これらの調製物を、当業者に公知の任意の従来の方
法に従って調製することができる。
If the macrocyclic compound of the present invention is to be applied in the form of a solution or injection, the compound can be used by dissolution or suspension in any conventional diluent. Diluents include, for example, physiological saline, Ringer's solution, aqueous glucose solution, aqueous dextrose solution, alcohol, fatty acid ester, glycerol, glycol, oil from plant or animal sources
And paraffin and the like. These preparations can be prepared according to any conventional method known to those skilled in the art.
鼻投与のための組成物を、エアゾール、点滴薬、粉末、およびゲルとして処方すること
ができる。エアゾール処方物は、典型的には、生理学的に許容可能な水性溶媒または非水
性溶媒中に有効成分の溶液または細かい（ｆｉｎｅ）懸濁液を含む。このような処方物を
、典型的には、単回投与量または複数回投与量を密封容器に含む滅菌形態で提供される。
密閉容器は、カートリッジであり得るか、噴霧デバイスと共に使用するために補充するこ
とができる。あるいは、密封容器は、１回で内容物を完全に使いきることを意図する治療
有効量を送達させるために配置された絞り弁を取り付けた使い捨ての鼻吸入器などの単回
投薬デバイス、ポンプ噴霧器、またはエアゾールディスペンサーであり得る。投薬形態が
エアゾールディスペンサーを含む場合、エアゾールディスペンサーは、圧縮ガス（例えば
、空気）などの噴射剤または有機噴射剤（フルオロクロロ炭化水素またはフルオロ炭化水
素が含まれる）を含む。
Compositions for nasal administration can be formulated as aerosols, drops, powders and gels. Aerosol formulations typically include a solution or fine suspension of the active ingredient in a physiologically acceptable aqueous or non-aqueous solvent. Such formulations are typically provided in a sterile form, containing single or multiple doses in a sealed container.
The sealed container can be a cartridge or can be refilled for use with a spray device. Alternatively, the sealed container may be a single dose device such as a disposable nasal inhaler fitted with a throttle valve arranged to deliver a therapeutically effective amount intended to completely use the contents at once, a pump sprayer Or an aerosol dispenser. Where the dosage form comprises an aerosol dispenser, the aerosol dispenser comprises a propellant or organic propellant (including fluorochlorohydrocarbons or fluorohydrocarbons) such as compressed gas (eg, air).
口腔投与または舌下投与に適切な組成物には、糖およびアカシア、トラガカント、また
はゼラチンおよびグリセリンなどのキャリアと共に有効成分が配合されている錠剤、ロゼ
ンジ、およびトローチが含まれる。
Compositions suitable for buccal or sublingual administration include tablets, lozenges, and lozenges in which the active ingredient is formulated with a carrier such as sugar and acacia, tragacanth, or gelatin and glycerin.
直腸投与のための組成物には、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤が含まれ
る。
Compositions for rectal administration include suppositories containing a conventional suppository base such as cocoa butter.
経皮投与に適切な組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。 Compositions suitable for transdermal administration include ointments, gels and patches.
当業者に公知の他の組成物を、硬膏などの経皮投与または皮下投与に適用することもで
きる。
Other compositions known to those skilled in the art can also be applied for transdermal or subcutaneous administration such as plasters.
さらに、組成物の処方に必要な成分を含む混合物中に有効成分を含むこのような薬学的
組成物の調製では、他の従来の薬理学的に許容可能な添加物（例えば、補形薬、安定剤、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、甘味料、着色料、香味物質、等張剤、緩衝剤、抗酸化
剤など）を組み込むことができる。添加物として、例えば、デンプン、スクロース、フル
クトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈
降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラ
チン、アカシア、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。
In addition, the preparation of such pharmaceutical compositions containing the active ingredient in a mixture containing the ingredients necessary for formulation of the composition may involve other conventional pharmacologically acceptable additives (eg, excipients, Stabilizer,
Preservatives, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, colorants, flavoring substances, isotonic agents, buffers, antioxidants, etc.) can be incorporated. As additives, for example, starch, sucrose, fructose, dextrose, lactose, glucose, mannitol, sorbitol, precipitated calcium carbonate, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, dextrin, gelatin, acacia, EDTA, magnesium stearate, talc, hydroxypropylmethylcellulose, Examples thereof include sodium metabisulfite.
いくつかの実施形態では、組成物を、錠剤またはカプセルなどの単位投薬形態で提供す
る。
In some embodiments, the composition is provided in a unit dosage form such as a tablet or capsule.
さらなる実施形態では、本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物を含む薬学的投
薬単位を含む１つ以上の容器を備えるキットを提供する。
In a further embodiment, the present invention provides a kit comprising one or more containers comprising a pharmaceutical dosage unit comprising an effective amount of one or more compounds of the present invention.
本発明は、さらに、本明細書中に記載の化合物を含むプロドラッグを提供する。用語「
プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって変換するか、薬学的活性な
特定の化合物に代謝的に変換する化合物を意味することを意図する。「プロドラッグ」は
、（ｉ）その親薬物化合物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の生体活性の
いくつかもしくは全てが保持されるか全く保持されず、（ｉｉ）被験体内で代謝されて親
薬物化合物が得られるように化学的に誘導体化された本発明の化合物であり得る。本発明
のプロドラッグは、化合物が、（ｉ）その親薬物化合物の生体活性のいくつかもしくは全
てが保持されるか全く保持されず、（ｉｉ）被験体内で代謝されて化合物の生物活性誘導
体が得られるように化学的に誘導されているという点で、「部分的プロドラッグ」でもあ
り得る。プロドラッグを得るための公知の誘導体化技術も使用することができる。このよ
うな方法は、化合物への加水分解性カップリングの形成を使用することができる。
The present invention further provides prodrugs comprising the compounds described herein. the term"
"Prodrug" is intended to mean a compound that converts under physiological conditions or by solvolysis, or metabolically converts to a specific pharmaceutically active compound. A “prodrug” is: (i) some or all of the biological activity of the parent drug compound is retained or not at all; (ii) metabolized in the subject to yield the parent drug compound. It can be a compound of the present invention that is chemically derivatized. The prodrugs of the present invention are compounds wherein (i) some or all of the biological activity of the parent drug compound is retained or not retained at all, and (ii) the biologically active derivative of the compound is metabolized in the subject. It can also be a “partial prodrug” in that it is chemically derivatized as obtained. Known derivatization techniques for obtaining prodrugs can also be used. Such methods can use the formation of hydrolyzable couplings to compounds.
本発明は、さらに、代謝障害および／または内分泌障害、消化管障害、心血管障害、肥
満、および肥満関連障害、中枢神経系障害、遺伝病、過剰増殖障害、および炎症性障害を
防止および／または治療するために使用される治療薬と組み合わせて投与することができ
る本発明の化合物を提供する。薬剤の例には、鎮痛剤（オピオイド鎮痛剤が含まれる）、
麻酔剤、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬（非ステロイド性抗炎症薬が含まれる）、駆虫薬、
制吐薬、坑ヒスタミン薬、降圧薬、抗精神病薬、抗関節炎薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、心
臓作用薬、下剤、化学療法薬（ＤＮＡ相互作用薬、代謝拮抗薬、チューブリン相互作用薬
、ホルモン薬、およびアスパラギン酸塩またはヒドロキシ尿素などの薬剤など）、コルチ
コイド（ステロイド）、抗うつ薬、抑制薬、利尿薬、睡眠薬、ミネラル、栄養補給薬、副
交感神経興奮薬、ホルモン（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、アドレノコルチコトロ
ピン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｐｔｒ
ｏｐｉｎ）放出ホルモン、および甲状腺刺激ホルモンなど）、鎮静薬、スルホンアミド、
興奮薬、交感神経興奮薬、精神安定薬、血管収縮薬、血管拡張薬、ビタミン、およびキサ
ンチン誘導体が含まれる。
The present invention further prevents and / or prevents metabolic and / or endocrine disorders, gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders, obesity, and obesity-related disorders, central nervous system disorders, genetic diseases, hyperproliferative disorders, and inflammatory disorders Provided are compounds of the invention that can be administered in combination with a therapeutic agent used to treat. Examples of drugs include analgesics (including opioid analgesics),
Anesthetics, antifungals, antibacterials, anti-inflammatory drugs (including non-steroidal anti-inflammatory drugs), anthelmintics,
Antiemetics, antihistamines, antihypertensives, antipsychotics, antiarthritics, antitussives, antivirals, cardioactive drugs, laxatives, chemotherapeutic drugs (DNA interacting drugs, antimetabolites, tubulin interacting drugs, Hormone drugs, and drugs such as aspartate or hydroxyurea), corticoids (steroids), antidepressants, inhibitors, diuretics, hypnotics, minerals, nutritional supplements, parasympathomimetics, hormones (corticotropins) Release hormone, adrenocorticotropin, growth hormone release hormone, growth hormone, thyroid stimulating hormone (thyrptr)
opin) releasing hormones, and thyroid stimulating hormones), sedatives, sulfonamides,
Stimulants, sympathomimetics, tranquilizers, vasoconstrictors, vasodilators, vitamins, and xanthine derivatives are included.
本発明の治療に適切な被験体には、鳥類被験体および哺乳動物被験体が含まれるが、こ
れらに限定されず、哺乳動物が好ましい。本発明の哺乳動物には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤ
ギ、ウマ、ヒツジ、家禽類、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類
、およびヒトなど、ならびに哺乳動物の胎児が含まれるが、これらに限定されない。本発
明にしたがって治療することが必要な任意の哺乳動物被験体が適切である。ヒト被験体が
好ましい。両方の性および任意の発達段階（すなわち、新生児、幼児、児童、青年、成人
）のヒト被験体を、本発明にしたがって治療することができる。
Subjects suitable for the treatment of the present invention include, but are not limited to, avian subjects and mammalian subjects, with mammals being preferred. Mammals of the present invention include dogs, cats, cows, goats, horses, sheep, poultry, rodents (eg, rats and mice), rabbits, primates, humans, etc., and mammalian fetuses. However, it is not limited to these. Any mammalian subject in need of treatment according to the present invention is suitable. A human subject is preferred. Human subjects of both sex and any developmental stage (ie, neonate, infant, child, adolescent, adult) can be treated according to the present invention.
本発明の例示的鳥類には、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キ
ジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）、およびペット用の鳥（例えば、オウムおよびカナリア
）、およびｉｎ ｏｖｏの鳥類が含まれる。
Exemplary birds of the present invention include chickens, ducks, turkeys, geese, quails, pheasants, migratory birds (eg, ostriches), and pet birds (eg, parrots and canaries), and in ovo birds. .
本発明は、主に、ヒト被験体の治療を考慮するが、獣医学的目的ならびに薬物のスクリ
ーニングおよび薬物開発の目的のために、本発明を、動物被験体、特に哺乳動物被験体（
マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマなど）に対して実施することもできる。
Although the present invention primarily contemplates treatment of human subjects, for veterinary purposes as well as drug screening and drug development purposes, the present invention may be applied to animal subjects, particularly mammalian subjects (
Mice, rats, dogs, cats, domestic animals, horses, etc.).
グレリン受容体のモジュレーター（アゴニストなど）が有効な哺乳動物（すなわち、ヒ
トまたは動物）の容態治療の治療上の使用において、本発明の化合物またはその適切な薬
学的組成物を、有効量で投与することができる。化合物の活性および治療効果の程度は様
々であるので、実際の投薬量を、被験体の年齢、容態、送達経路、および被験体の体重な
どの一般に認識されている要因に基づいて決定する。投薬量は、約０．１〜約１００ｍｇ
／ｋｇであり、１日に１〜４回経口投与することができる。さらに、化合物を、投与あた
り約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇにて１日に１〜４回注射によって投与することができる。
治療は、数週間、数ヵ月、またはそれを超えて継続することができる。特定の状況に最適
な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
In therapeutic use for the condition treatment of a mammal (ie, human or animal) in which a modulator (such as an agonist) of a ghrelin receptor is effective, the compound of the present invention or an appropriate pharmaceutical composition thereof is administered in an effective amount. be able to. Since the activity of the compound and the degree of therapeutic effect vary, the actual dosage will be determined based on commonly recognized factors such as the age, condition, delivery route, and subject weight of the subject. The dosage is from about 0.1 to about 100 mg
/ Kg and can be administered orally 1 to 4 times a day. In addition, the compounds can be administered by
Treatment can continue for weeks, months, or longer. The determination of the optimum dosage for a particular situation is within the ability of one skilled in the art.
５．使用方法
本発明の式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの化合物を、一定範囲の病状（代謝障害お
よび／または内分泌障害、消化管障害、心血管障害、肥満、および肥満関連障害、中枢神
経系障害、遺伝病、過剰増殖障害、および炎症性障害、ならびに障害が複数の根底にある
疾患の結果であり得るその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）の防止およ
び治療のために使用することができる。特定の実施形態では、疾患または障害は、過敏性
腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、クローン病、逆流性食道炎、便秘、潰瘍性大腸
炎、膵炎、乳児肥厚性幽門狭窄症、カルチノイド症候群、消化不良症候群、下痢、糖尿病
（真性（ＩＩ型糖尿病）が含まれる）、肥満症、萎縮性結腸炎、胃炎、胃うっ血、消化管
ダンピング症候群、胃切除後症候群、セリアック病、摂食障害、または肥満症である。他
の実施形態では、疾患または障害は、うっ血性心不全、虚血性心疾患、または慢性心疾患
である。さらに他の実施形態では、疾患または障害は、骨粗鬆症および／または骨の脆弱
性（ｆｒａｉｌｔｙ）、うっ血性心不全、骨折修復の促進、代謝症候群、タンパク質異化
反応の減衰、悪液質、タンパク質喪失、創傷治癒障害またはそのリスク、熱傷からの回復
障害またはそのリスク、手術からの回復障害またはそのリスク、筋肉の強度の障害または
そのリスク、運動障害またはそのリスク、皮膚の厚さの変化またはそのリスク、代謝恒常
性障害またはそのリスク、腎臓恒常性障害またはそのリスクである。他の実施形態では、
疾患または障害は、新生児発達の促進、ヒトにおける成長ホルモン放出の刺激、ヒトにお
ける筋肉の強度および機能の維持、ヒトにおける脆弱性の逆転または防止、糖質コルチコ
イドの異化副作用の防止、骨粗鬆症の治療、筋肉量および筋肉の強度の刺激および増加、
免疫系の刺激、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延を引き起こす腎不全または腎
機能不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）の治療、低身長の治療、肥満症および成長遅延
の治療、熱傷患者の回復および入院の軽減、子宮内発育遅延の治療、骨格異形成の治療、
副腎皮質機能亢進症の治療、クッシング症候群の治療、脈動的成長ホルモン放出の誘導、
ストレスを受けた患者における成長ホルモンの代償、骨軟骨異形成症の治療、ヌーナン症
候群の治療、統合失調症の治療、うつ病の治療、アルツハイマー病の治療、嘔吐の治療、
記憶喪失の治療、生殖障害の治療、創傷治癒遅延の治療、社会心理的刺激障害の治療、肺
機能障害の治療、人口呼吸器依存の治療、タンパク質異化反応の減衰、悪質液およびタン
パク質喪失の軽減、高インスリン血症の治療、***誘発の補助治療、胸腺発達の刺激、胸
腺機能低下の防止、免疫抑制患者の治療、筋肉運動性の改善、皮膚の厚さの維持、代謝恒
常性、腎臓恒常性、骨芽細胞の刺激、骨再造形の刺激、軟骨成長の刺激、コンパニオンア
ニマルの免疫系の刺激、コンパニオンアニマルの加齢障害の治療、家畜の成長促進、およ
び／またはヒツジの羊毛成長の刺激に関与する。
5. Methods of Use Compounds of Formula I, II, and / or III of the present invention may be used in a range of medical conditions (metabolic and / or endocrine disorders, gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders, obesity, and obesity-related disorders, central nervous system disorders). , Genetic diseases, hyperproliferative disorders, and inflammatory disorders, and combinations thereof, including, but not limited to, combinations of which disorders can be the result of multiple underlying diseases) it can. In certain embodiments, the disease or disorder is irritable bowel syndrome (IBS), non-ulcer dyspepsia, Crohn's disease, reflux esophagitis, constipation, ulcerative colitis, pancreatitis, infantile hypertrophic pyloric stenosis, carcinoid Syndrome, dyspepsia syndrome, diarrhea, diabetes (including true (type II diabetes)), obesity, atrophic colitis, gastritis, gastric congestion, gastrointestinal dumping syndrome, post-gastrectomy syndrome, celiac disease, eating disorders Or obesity. In other embodiments, the disease or disorder is congestive heart failure, ischemic heart disease, or chronic heart disease. In yet other embodiments, the disease or disorder is osteoporosis and / or bone frailty, congestive heart failure, accelerated fracture repair, metabolic syndrome, attenuated protein catabolism, cachexia, protein loss, wound Healing disorder or its risk, burn recovery disorder or its risk, surgery recovery disorder or its risk, muscle strength disorder or its risk, movement disorder or its risk, skin thickness change or its risk, metabolism It is homeostasis disorder or its risk, renal homeostasis disorder or its risk. In other embodiments,
The disease or disorder may include neonatal development, stimulation of growth hormone release in humans, maintenance of muscle strength and function in humans, reversal or prevention of vulnerability in humans, prevention of catabolic side effects of glucocorticoids, treatment of osteoporosis, Stimulation and increase of muscle mass and strength,
Stimulation of the immune system, promotion of wound healing, promotion of fracture repair, treatment of renal failure or insufficiency causing growth retardation, treatment of short stature, treatment of obesity and growth retardation, recovery of burn patients and hospitalization Treatment of intrauterine growth retardation, treatment of skeletal dysplasia,
Treatment of hyperadrenocorticism, treatment of Cushing's syndrome, induction of pulsatile growth hormone release,
Compensation for growth hormone in stressed patients, treatment of osteochondroma, treatment of Noonan syndrome, treatment of schizophrenia, treatment of depression, treatment of Alzheimer's disease, treatment of vomiting,
Treatment of memory loss, treatment of reproductive disorders, treatment of delayed wound healing, treatment of psychosocial stimulation disorder, treatment of pulmonary dysfunction, treatment of artificial respiratory dependence, attenuation of protein catabolism, reduction of malicious fluid and protein loss , Treatment of hyperinsulinemia, adjuvant treatment of ovulation induction, stimulation of thymic development, prevention of thymic decline, treatment of immunosuppressed patients, improvement of muscle motility, maintenance of skin thickness, metabolic homeostasis, renal homeostasis Sex, stimulation of osteoblasts, stimulation of bone remodeling, stimulation of cartilage growth, stimulation of the immune system of companion animals, treatment of companion animal aging disorders, promotion of livestock growth, and / or stimulation of sheep wool growth Involved in.
本発明のさらなる態様によれば、グレリン受容体を調整する能力を有する本明細書中に
開示の化合物から選択される有効量の少なくとも１つの要素を患者に投与する工程を含む
、術後腸閉塞、悪液質（消耗症候群）（癌、ＡＩＤＳ、心疾患、および腎疾患などに起因
するものなど）、胃不全麻痺（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病に起因するものなど）、他
の消化管障害、成長ホルモン欠損症、骨減少、およびヒト患者または動物患者における他
の年齢関連障害の治療方法を提供する。本明細書中に開示の他の疾患および障害には、短
腸症候群、消化管ダンピング症候群、胃切除後症候群、セリアック病、過剰増殖障害（腫
瘍、癌、および新生物障害など）、および前癌および非新生物または非悪性の増殖過剰障
害が含まれる。特に、本発明によって治療することができる腫瘍、癌、新生物組織には、
悪性障害（乳癌、骨肉種、血管肉腫、線維肉腫、および他の肉腫、白血病、リンパ種、洞
腫瘍（ｓｉｎｕｓ ｔｕｍｏｒ）、卵巣癌、尿管（ｕｒｅｔａｌ）癌、膀胱癌、前立腺癌
、および他の性尿器癌、結腸癌、食道癌、胃癌、および他の消化管癌、肺癌、骨髄種、膵
臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、皮膚癌、および脳または中枢神経系および末梢神経系
（ＣＮＳ）の腫瘍（悪性または良性）（神経膠種および神経芽細胞腫））が含まれるが、
これらに限定されない。
According to a further aspect of the invention, post-operative intestinal obstruction comprising the step of administering to a patient an effective amount of at least one element selected from the compounds disclosed herein having the ability to modulate ghrelin receptors, Cachexia (wasting syndrome) (such as caused by cancer, AIDS, heart disease, and kidney disease), gastric paresis (such as caused by type I or type II diabetes), other gastrointestinal disorders, Methods of treating growth hormone deficiency, bone loss, and other age-related disorders in human or animal patients are provided. Other diseases and disorders disclosed herein include short bowel syndrome, gastrointestinal dumping syndrome, post-gastrectomy syndrome, celiac disease, hyperproliferative disorders (such as tumors, cancer, and neoplastic disorders), and precancerous And non-neoplastic or non-malignant hyperproliferative disorders. In particular, tumors, cancers, and neoplastic tissues that can be treated according to the present invention include:
Malignant disorders (breast cancer, osteosarcoma, hemangiosarcoma, fibrosarcoma, and other sarcomas, leukemia, lymphoma, sinus tumor, ovarian cancer, uretal cancer, bladder cancer, prostate cancer, and other Genitourinary cancer, colon cancer, esophageal cancer, stomach cancer, and other gastrointestinal cancer, lung cancer, myeloma, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, endocrine cancer, skin cancer, and brain or central and peripheral nervous system (CNS) tumors (malignant or benign) (glioma and neuroblastoma)),
It is not limited to these.
特定の実施形態では、本発明の大環状化合物を使用して、術後腸閉塞を治療することが
できる。他の実施形態では、本発明の化合物を使用して、胃不全麻痺を治療することがで
きる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を使用して、糖尿病性胃不全麻痺を治療
することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、オピオイド誘導性腸
機能障害を治療することができる。さらなる実施形態では、本発明の化合物を使用して、
慢性腸偽閉塞を治療することができる。
In certain embodiments, the macrocyclic compounds of the present invention can be used to treat postoperative ileus. In other embodiments, compounds of the present invention can be used to treat gastric paresis. In still other embodiments, the compounds of the present invention can be used to treat diabetic gastric paresis. In another embodiment, the compounds of the invention can be used to treat opioid-induced bowel dysfunction. In a further embodiment, the compounds of the present invention are used to
Chronic intestinal pseudo-obstruction can be treated.
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩの構造を有する治療有効量のモ
ジュレーターを投与する工程を含む、ウマまたはイヌの消化管障害を治療する方法を提供
する。いくつかの実施形態では、消化管障害は、腸閉塞または疝痛である。
The present invention further provides a method of treating equine or canine gastrointestinal disorders comprising administering a therapeutically effective amount of a modulator having the structure of Formula I, II, and / or III. In some embodiments, the gastrointestinal disorder is bowel obstruction or colic.
本明細書中で使用される、「治療」は、関連する障害または症状の治癒または完全な除
去を必ずしも意味しない。
As used herein, “treatment” does not necessarily imply a cure or complete elimination of the associated disorder or condition.
本発明の化合物を、さらに、一定範囲の病状（代謝障害および／または内分泌障害、消
化管障害、心血管障害、肥満、および肥満関連障害、遺伝病、過剰増殖障害、ならびに炎
症性障害が含まれるが、これらに限定されない）の治療薬の調製のために使用することが
できる。
The compounds of the present invention further include a range of medical conditions (metabolic and / or endocrine disorders, gastrointestinal disorders, cardiovascular disorders, obesity, and obesity related disorders, genetic diseases, hyperproliferative disorders, and inflammatory disorders) Can be used for the preparation of therapeutic agents (but not limited to).
本発明のさらなる実施形態を、以下の実施例に関して記載する。これらの実施例は本発
明の実施形態の例示を目的とし、本発明の範囲を制限しないと認識すべきである。
Further embodiments of the invention are described with reference to the following examples. It should be appreciated that these examples are for purposes of illustrating embodiments of the invention and do not limit the scope of the invention.
テザーの合成
Ａ．テザーＴ９の標準的な合成手順
量）を含むＤＭＦ溶液（ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、５６０ｍＬ）に、６０％水素化ナ
トリウムを含む鉱物油（３．６４ｇ、０．０９１ｍｏｌ、０．１当量）を少しずつ加えた
（水素が発生する）。反応物を、窒素下にて１００℃で１時間加熱し、炭酸エチレンを添
加し、反応混合物を１００℃でＯ／Ｎ加熱した。反応物を、ＴＬＣ（条件：２５／７５Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒf：０．１５、検出：ＵＶ、ＣＭＡ）によってモニタリングした
。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存オイルを、Ｅｔ2Ｏ（１．５Ｌ
）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３回）およびブライン（２回）で連続的に洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１１０〜１
１５℃の真空下（２００μｍＨｇ）で蒸留して９−１を得た。
Tether synthesis Standard synthesis procedure for tether T9
tOAc / hexane; Rf : 0.15, detection: UV, CMA). The reaction mixture was cooled and the solvent was evaporated under reduced pressure. The remaining oil is Et 2 O (1.5 L
) And washed successively with 1N sodium hydroxide (3 times) and brine (2 times),
Dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product is 110-1
Distillation was performed under vacuum at 15 ° C. (200 μm Hg) to obtain 9-1.
工程Ｔ９−２：９−１（４５．１ｇ、０．１７１ｍｏｌ、１．０当量）およびＤｄｚ−
プロパルギルアミン（９−Ａ、標準的保護手順によって合成、５９．３ｇ、０．２１４ｍ
ｏｌ、１．２５当量）を含むアセトニトリル溶液（ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、２５７
ｍＬ）を、溶液にアルゴンを１０〜１５分間通過させることによって脱気した。これに、
Ｅｔ3Ｎ（８５．５ｍＬ、ＣａＨ2、と共にＯ／Ｎ撹拌し、その後蒸留した）を添加し、混
合物を、アルゴンでのバブリングによって再度パージした（５分間）。再結晶ヨウ化銅（
Ｉ）（１．１４ｇ、０．００６ｍｏｌ、０．０３５当量）およびｔｒａｎｓ−ジクロロ−
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
、３．６ｇ、０．００５１ｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、反応混合物をアルゴン下に
て室温で４時間撹拌した。５〜１０分後、反応混合物は黒色になった。反応物を、ＴＬＣ
（条件：５５／４５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、溶媒
を、乾燥するまで減圧下で除去し、残存オイルを、１Ｌの１５％ＤＣＭを含むＥｔ2Ｏ溶
液で希釈した。有機相を、クエン酸緩衝液（ｐＨ４〜５（３回））、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（２回）、およびブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（４〜８Ｌ）から開始し、その後５％ＥｔＯＡｃ増加によって５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンまで増加させるドライパックカラムによって精製して、褐色シロップとして９−２を得
た（収率：６５．８ｇ、９３．２％）。
Step T9-2 : 9-1 (45.1 g, 0.171 mol, 1.0 equivalent) and Ddz-
Propargylamine (9-A, synthesized by standard protection procedures, 59.3 g, 0.214 m
ol, 1.25 equivalents) in acetonitrile (DriSolv®, 257)
mL) was degassed by passing argon through the solution for 10-15 minutes. to this,
Et 3 N (85.5 mL, O / N stirred with CaH 2 , then distilled) was added and the mixture was purged again by bubbling with argon (5 min). Recrystallized copper iodide (
I) (1.14 g, 0.006 mol, 0.035 equiv) and trans-dichloro-
Bis (triphenylphosphine) palladium (II) (Strem Chemicals
3.6 g, 0.0051 mol, 0.03 eq) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature under argon for 4 hours. After 5-10 minutes, the reaction mixture turned black. The reaction is TLC
(Condition: 55/45 EtOAc / hexane). After completion, the solvent was removed under reduced pressure to dryness and the remaining oil was diluted with Et 2 O solution containing 1 L of 15% DCM. The organic phase is washed with citrate buffer (pH 4-5 (3 times)), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 times), and brine (1 time), dried over MgSO 4 , filtered,
Evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained was purified by dry pack column starting with 30% EtOAc / hexane (4-8 L) and then increasing to 55% EtOAc / hexane with 5% EtOAc increase to give a brown syrup 9-2 was obtained (yield: 65.8 g, 93.2%).
工程Ｔ９−３：窒素下のＤｄｚ−アミノ−アルコール９−２（６５．８ｇ，０．１５９
ｍｏｌ，１．０当量）を含む９５％エタノール溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３．６ｇ，０
．０１６ｍｏｌ，０．１当量）を添加し、溶液に水素を２時間バブリングした。混合物を
、風船を使用して水素雰囲気を維持しながらＯ／Ｎ撹拌した。完了するまで、反応物を1
Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。反応完了後、窒素を１０分間バブリングして過剰
な水素を除去した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパット
で濾過し、ＴＬＣ．（５５／４５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって検証してさらなる材
料が溶離しなくなるまで、シリカをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾過物を、減圧下で
濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、４当量のスカベンジャー樹脂を添加
し、懸濁液をＯ／Ｎ撹拌した。この後者の工程のために、以下の３つの異なる樹脂のうち
のいずれかを使用した。ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，０．７３ｍｍｏｌ／ｇ）が好ましいが、他の樹脂（
例えば、ＰＳ−ＴＲＩＳ（４．１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＳｉ−トリアミン（Ｓｉｌｉｃｙ
ｃｌｅ，Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，ＱＣ，１．２１ｍｍｏｌ／ｇ））も有効に使用するこ
ともできる。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、真空下（オイル
ポンプ）でさらに乾燥させて生成物を得た。６５ｇスケールの９−０由来のＤｄｚ−Ｔ９
の収量は、６０．９ｇ（９１％）であった。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１９−７．０１，（ｍ，２Ｈ），６．９２−９．８３
（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｓ，２Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｂｔ，１Ｈ
），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．０１（
ｂｑ，２Ｈ），２．６６（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｂｓ，８Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６０．９，１５６．８，１５５．６，１４９．６，１
３０．４，１２７．５，１２１．２，１１１．７，１０３．２，９８．４，８０．０，６
９．７，６１．６，５５．５，４０．３，３０．５，２９．３，２７．４ｐｐｍ．
Step T9-3 : Ddz-amino-alcohol 9-2 under nitrogen (65.8 g, 0.159)
In a 95% ethanol solution containing 1.0 mol), platinum (IV) oxide (3.6 g, 0
. 016 mol, 0.1 eq) was added and hydrogen was bubbled through the solution for 2 hours. The mixture was stirred O / N using a balloon while maintaining a hydrogen atmosphere. 1 reaction until complete
Monitored by 1 H NMR. After the reaction was complete, nitrogen was bubbled for 10 minutes to remove excess hydrogen. The solvent was evaporated under reduced pressure, diluted with EtOAc, filtered through a silica gel pad, TLC. The silica was washed with EtOAc until verified by (55/45 EtOAc / hexane) and no further material eluted. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (500 mL), 4 equivalents of scavenger resin was added and the suspension was stirred O / N. For this latter step, one of the following three different resins was used. MP-TMT resin (Argonaut Technology)
s, Foster City, CA, 0.73 mmol / g), but other resins (
For example, PS-TRIS (4.1 mmol / g) and Si-triamine (Silicy)
cle, Quebec City, QC, 1.21 mmol / g)) can also be used effectively. The resin was filtered, washed with DCM, the solvent was evaporated under reduced pressure and further dried under vacuum (oil pump) to give the product. Ddz-T9 from 9-0 on 65g scale
The yield was 60.9 g (91%).
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.19-7.01, (m, 2H), 6.92-9.83
(M, 2H), 6.53 (bs, 2H), 6.34 (t, 1H), 5.17 (bt, 1H)
), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.01 (
bq, 2H), 2.66 (t, 3H), 1.26 (bs, 8H);
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 160.9, 156.8, 155.6, 149.6, 1
30.4, 127.5, 121.2, 111.7, 103.2, 98.4, 80.0, 6
9.7, 61.6, 55.5, 40.3, 30.5, 29.3, 27.4 ppm.
テザーＴ９を、工程Ｔ９−３などの還元によるか当業者に公知の他の適切な水素化触媒
を使用して別のテザー分子から合成することもできる。
Tether T9 can also be synthesized from another tether molecule by reduction, such as in step T9-3, or using other suitable hydrogenation catalysts known to those skilled in the art.
Ｂ．テザーＴ３３ａおよびＴ３３ｂの標準的な合成手順
ザーの（Ｒ）異性体（Ｔ３３ａ）を構築した。３３−０および３３−ＡのＭｉｔｓｕｎｏ
ｂｕ反応によって立体配置の変換が進行し、優れた収量で３３−１を得た。エステルの対
応するアルコール（３３−２）への還元も高収量で起こり、その後、Ｄｄｚ−プロパルギ
ルアミンを用いてＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応を行った（３３−Ｂ）。得られたカップリ
ング生成物（３３−３）のアルキンを、接触水素化によって還元した。スカベンジャー樹
脂を使用した仕上げによって所望の生成物（Ｄｄｚ−Ｔ３３ａ）を得た。
B. Standard synthesis procedure for tethers T33a and T33b
The conversion of the configuration proceeded by the bu reaction, and 33-1 was obtained with an excellent yield. Reduction of the ester to the corresponding alcohol (33-2) also occurred in high yield, followed by a Sogashira reaction with Ddz-propargylamine (33-B). The alkyne of the resulting coupling product (33-3) was reduced by catalytic hydrogenation. Finishing with scavenger resin gave the desired product (Ddz-T33a).
（Ｒ）−乳酸メチル（３３−Ｂ）から開始する同一の様式において、（Ｓ）鏡像異性体
（Ｄｄｚ−Ｔ３３ｂ）が類似の収量で合成された。
Ｃ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴA1の標準的な合成手順
2Ｃｌ2（１．５Ｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３４．５ｍＬ、３４１ｍｍｏｌ、０．６当量）お
よびＤＭＡＰ（１．７３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を添加した。ＴＢＤＭ
ＳＣｌ（４２．８ｇ、２８４ｍｍｏｌ、０．５当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を
、シリンジポンプを使用してこの混合物に室温で４時間にわたって添加した。反応物をＴ
ＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）；検出：ＫＭｎＯ４；Ｒf＝０．３９）によ
ってモニタリングし、出発材料、一保護化合物、および二保護化合物が明らかとなった。
混合物をＯ／Ｎ撹拌し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）、およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０）によって精製して、所望の一保護アルコールＡ
１−１を得た（収率：３１％）。
C. Standard synthetic procedures tether precursor RCM-T A1
To a 2 Cl 2 (1.5 L) solution was added Et 3 N (34.5 mL, 341 mmol, 0.6 eq) and DMAP (1.73 g, 14.2 mmol, 0.025 eq). TBDM
CH 2 Cl 2 (100 mL) containing SCl (42.8 g, 284 mmol, 0.5 eq) was added to this mixture using a syringe pump at room temperature over 4 hours. Reactant with T
Monitoring by LC (EtOAc / Hexane (30:70); detection: KMnO4; Rf = 0.39) revealed starting material, mono-protected compound, and di-protected compound.
The mixture was stirred O / N and washed with H 2 O, saturated NH 4 Cl (aq), and brine, and M
Dried over gSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography (EtOAc / hexane, 30:70) to give the desired monoprotected alcohol A
1-1 was obtained (yield: 31%).
工程Ａ１−２：０℃のアルコールＡ１−１（２６．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．０当量
）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（４４．７ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．３当量
）を添加した。新たに調製し、滴定した１．３Ｍ ＨＮ3（１４９ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ
、１．５当量）を、この混合物にゆっくり添加し、ＤＩＡＤ（３２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ
、１．２５当量）もゆっくり添加した。これは、発熱反応であった。得られた混合物を、
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）；検出：ＫＭｎＯ４；Ｒf＝０．７７）に
よってモニタリングしながら、０℃で１時間撹拌した。化合物Ａ１−２が得られたが、単
離せず、代わりに次の工程のために溶液として直接使用した。
Step A1-2 : To a solution of alcohol A1-1 (26.5 g, 131 mmol, 1.0 equivalent) at 0 ° C. in THF (130 mL) was added PPh 3 (44.7 g, 170 mmol, 1.3 equivalent). Freshly prepared and titrated 1.3M HN 3 (149 mL, 157 mmol
, 1.5 eq) is slowly added to the mixture and DIAD (32 mL, 163 mmol) is added.
1.25 equivalents) was also added slowly. This was an exothermic reaction. The resulting mixture is
The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour while monitoring by TLC (EtOAc / hexane (30:70); detection:
工程Ａ１−３：ＰＰｈ3（５１ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ａ１−２溶液に
少しずつ添加し、得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温に加温し、３時間維持し
、Ｈ2Ｏ（２４ｍＬ、１３３１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を、６０℃
にＯ／Ｎ加熱した。反応物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）；検出：ＫＭｎ
Ｏ４；Ｒf＝ベースライン）によってモニタリングした。冷却後、２Ｎ ＨＣｌ（３２７
ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ、５．０当量）溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌
して溶液として化合物Ａ１−３が得られ、これを直接次の工程で使用した。ＴＬＣ（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ4ＯＨ（７：３：１）；検出：ＫＭｎＯ4；Ｒf＝０．３２）。
Step A1-3 : PPh 3 (51 g, 196 mmol, 1.5 eq) was added in portions to the A1-2 solution, and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, warmed to room temperature, 3 Maintained for hours and H 2 O (24 mL, 1331 mmol, 10 eq) was added. This mixture is heated to 60 ° C.
Was heated O / N. The reaction was run in TLC (EtOAc / hexane (1: 9); detection: KMn
O4; R f = baseline). After cooling, 2N HCl (327
(mL, 655 mmol, 5.0 eq) solution was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours to give compound A1-3 as a solution, which was used directly in the next step. TLC (DC
M / MeOH / 30% NH 4 OH (7: 3: 1); detection: KMnO 4 ; R f = 0.32).
工程Ａ１−４：次の変換のために、減圧下で上記反応混合物からＴＨＦを蒸発させ、残
存する水相をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬで５回）およびＣＨＣｌ3（１５０ｍＬで３回）で抽出
した。有機相をＴＬＣでモニタリングし、任意のＡ１−３が認められた場合、有機相を２
Ｎ ＨＣｌで抽出した。水相を、１０Ｎ ＮａＯＨで注意深くｐＨ８に中和した。この水
溶液にＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）を添加し、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（４１．９ｇ、１２４ｍｍ
ｏｌ、０．９５当量）を含むＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）を５０分にわたってゆっくり添加
した。溶液を、室温でＯ／Ｎ撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：１）；検出：ニンヒドリン；Ｒf＝０．２７）によってモニタリングした。水相をＥ
ｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固
体残渣を、Ｈ2Ｏ（１２０ｍＬ）で混合し、３０分間撹拌し、濾過し（スクシンイミド副
生成物を除去する）、真空下で（オイルポンプ）Ｏ／Ｎ乾燥させた。固体を、フラッシュ
クロマトグラフィ（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）からＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（７０：３０）、溶離液を１回交換して、ＴＬＣによって示されるＦｍｏｃ−ＯＳｕを
除去した）によって精製して、白色固体として化合物ＴA1を得た（収率：７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．４
（ｔ，２Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），５．９−５．７（１Ｈ，ｍ），５．６−５．５（１
Ｈ，ｍ），５．０（１Ｈ，ｂｒ），４．４（２Ｈ，ｄ），４．２（２Ｈ，ｄ），３．９（
２Ｈ，ｂｒ），２．１（１Ｈ，ｂｒ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１５６．８，１４４．１，１４１．５，１３１．
９，１２８．３，１２７．９，１２７．３，１２５．２，１２０．２，６７．０，５８．
０，４７．４，３８．０．
Step A1-4 : THF was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure for the next transformation and the remaining aqueous phase was extracted with Et 2 O (5 × 150 mL) and CHCl 3 (3 × 150 mL). . The organic phase is monitored by TLC and if any A1-3 is observed, the organic phase is 2
Extracted with N HCl. The aqueous phase was carefully neutralized to
ol, 0.95 equiv.) CH 3 CN (400 mL) was added slowly over 50 minutes. The solution was stirred O / N at room temperature. The reaction progress was determined by TLC (EtOAc / Hexane (
1: 1); detection: ninhydrin; R f = 0.27). E water phase
Extracted with t 2 O and the combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting solid residue was mixed with H 2 O (120 mL), stirred for 30 minutes, filtered (to remove the succinimide byproduct) and dried O / N under vacuum (oil pump). The solid was purified by flash chromatography (gradient: EtOAc / hexane (50:50) to EtOAc / hexane (70:30), exchanging the eluent once to remove Fmoc-OSu as indicated by TLC). The compound T A1 was obtained as a white solid (yield: 71%).
1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4
(T, 2H), 7.3 (t, 2H), 5.9-5.7 (1H, m), 5.6-5.5 (1
H, m), 5.0 (1H, br), 4.4 (2H, d), 4.2 (2H, d), 3.9 (
2H, br), 2.1 (1H, br).
13 C NMR (CDCl 3 , ppm): 156.8, 144.1, 141.5, 131.
9, 128.3, 127.9, 127.3, 125.2, 120.2, 67.0, 58.
0, 47.4, 38.0.
Ｄ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴA2の標準的な合成手順
て評価した。得られたニトリルをアミンに還元し、樹脂への結合前にｉｎ ｓｉｔｕでＦ
ｍｏｃまたは他の適切な保護基で保護し、これを当業者に公知の標準的な固相化学手順を
使用して行った。この標準的手順を、ＴA2のホモログに適用することもできる。
D. Standard synthetic procedures tether precursor RCM-T A2
Protected with moc or other suitable protecting group, this was done using standard solid phase chemistry procedures known to those skilled in the art. This standard procedure can also be applied to the homologue of T A2 .
Ｅ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴB1の標準的な合成手順
ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）、５３０ｍＬ）に、ジ
ヒドロピラン（Ｂ１−Ａ、２２ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を添加した。ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温
でＯ／Ｎ強く撹拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（水溶液、２００ｍＬ）を添加し、混合物を
３０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（水溶液、１００ｍＬで２回）お
よびブライン（５０ｍＬで２回）で連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒
を、減圧下で蒸発させ、粗残渣を、ドライパックシリカゲルカラムで精製した（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１：９）；粗材料のローディング前に、シリカを、１％Ｅｔ3Ｎを含むＤ
ＣＭでのフラッシングによって中和した）。これにより、無色オイルとしてＢ１−１を得
た（４２ｇ、９７％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）；Ｒf＝０．５６）。
E. Standard synthesis procedure for tether precursor RCM-T B1
g, 160 mmol) in DCM (DriSolv®, 530 mL) was added dihydropyran (B1-A, 22 mL, 241 mmol). Pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS, 4.0 g, 16 mmol) was added and the reaction mixture was stirred vigorously O / N at room temperature. Saturated Na 2 CO 3 solution (aq, 200 mL) was added and the mixture was stirred for 30 min. The DCM layer was separated and washed successively with saturated Na 2 CO 3 (aq, 2 × 100 mL) and brine (2 × 50 mL) and dried over
c / Hexane (1: 9); before loading the crude material, the silica is D containing 1% Et 3 N
Neutralized by flushing with CM). This gave B1-1 as a colorless oil (42 g, 97%). TLC (EtOAc / hexane (1: 9); R f = 0.56).
工程Ｂ１−２：窒素雰囲気下で、削り状マグネシウム（２．２１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を
、約０．８ＭのＢ１−１（トルエンを少しずつ蒸発させて微量の水を除去した、２２．１
４ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（ベンゾフェノンケチルナトリウム（ｓｏｄｉｕ
ｍ ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｅｏｎｅ ｋｅｔｙｌ）から蒸留、１００ｍＬ）溶液に添加した
。ヨウ素チップ（５０ｍｇ、０．００２当量）の添加によって反応を開始させた。反応混
合物を、２時間加熱還流し、その間にほとんどの削り状Ｍｇが消滅した。反応物を室温に
冷却した。個別の加熱乾燥丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下にて新たに蒸留した臭化アリ
ル（６．９２ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水浴を使
用して０℃に冷却した。これに、新規に冷却したグリニャール液をカニューレを使用して
２０〜３０分にわたって段階的に移し、未反応の削り状マグネシウムが元のフラスコに残
存していないことを確実にした。グリニャール調製フラスコの内容物を洗浄し（５ｍＬ乾
燥ＴＨＦで２回）、同様に洗浄物をカニューレによって臭化アリル溶液に移した。得られ
た混合物を、Ｎ2下でＯ／Ｎ撹拌し、段階的に室温に加温した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）溶液
の添加によって反応を停止させ、１００ｍＬ Ｅｔ2Ｏで希釈し、層を分離した。水相を
、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧
下で濃縮して、Ｂ１−２を得た（１８．５４ｇ、９８％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１：９）、Ｒf＝０．５３）。この材料を、さらに精製することなく、次の工程で使
用した。
Step B1-2 : Machining magnesium (2.21 g, 90 mmol) was added to about 0.8 M B1-1 (toluene was evaporated little by little to remove a trace amount of water under a nitrogen atmosphere. 22.1
4 g, 81.8 mmol) of anhydrous THF (benzophenone ketyl sodium (sodiu)
Distilled from benzophenone ketyl), 100 mL) was added to the solution. The reaction was initiated by the addition of iodine chips (50 mg, 0.002 eq). The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours during which most of the shaved Mg had disappeared. The reaction was cooled to room temperature. In a separate heat-dried round bottom flask, freshly distilled allyl bromide (6.92 mL, 81.8 mmol) is diluted with anhydrous THF (50 mL) under a nitrogen atmosphere and brought to 0 ° C. using an ice-water bath. Cooled down. To this, freshly cooled Grignard solution was transferred stepwise using a cannula over 20-30 minutes to ensure that no unreacted shaved magnesium remained in the original flask. The contents of the Grignard preparation flask were washed (twice with 5 mL dry THF) and the wash was similarly transferred by cannula to the allyl bromide solution. The resulting mixture was stirred O / N under N 2 and gradually warmed to room temperature. The reaction was quenched by the addition of saturated NH 4 Cl (water) solution, diluted with 100 mL Et 2 O and the layers were separated. The aqueous phase was extracted with Et 2 O (3 × 100 mL) and the combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give B1-2 (18.54 g, 98%). TLC (EtOAc / hexane (1: 9), Rf = 0.53). This material was used in the next step without further purification.
工程Ｂ１−３：２−（２−プロペニル）ベンジルアルコール（ＴB1）。粗ＴＨＰエーテ
ルＢ１−２（１８．５４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ、１．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を、室温でＯ／Ｎ撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希
釈した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ3（水）溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５
０ｍＬで１回）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ
、残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）で精製して、
淡黄色オイルとしてＴB1を得た（９．２ｇ、７８％）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
１：９）、検出：ＵＶ、ＰＭＡ；Ｒf＝０．２４）。
Step B1-3 : 2- (2-propenyl) benzyl alcohol (T B1 ). Crude THP ether B1-2 (18.54 g, 80 mmol) was dissolved in MeOH (160 mL) and p-
Toluenesulfonic acid monohydrate (PTSA, 1.52 g, 8 mmol) was added. The resulting mixture was stirred O / N at room temperature, concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with Et 2 O (100 mL). The organic layer was washed with 5% NaHCO 3 (water) solution (3 × 50 mL) and brine (5
Washed once with 0 mL) and dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (EtOAc / hexane, 1: 9)
As a pale yellow oil was obtained T B1 (9.2g, 78%) . TLC (EtOAc / Hexane (
1: 9), detection: UV, PMA; R f = 0.24).
Ｆ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴB2の標準的な合成手順
ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２６．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２．２当
量）を少しずつ添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、その間に混合物が黄色
になった。反応混合物を−７８℃に冷却し、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂ２−０
、１１．６ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０分間にわたって添加し、室温でＯ
／Ｎ撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０）；検出：Ｕ
Ｖ、ＣＭＡ；Ｒf＝０．２５）によってモニタリングした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液を
添加し、得られた水相を、Ｅｔ2Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン、３０：７０）で精製して、黄色オイルとしてＢ２−１を得た。同一性および
純度を、1Ｈ ＮＭＲによって確認した（収率：１００％）。
F. Standard synthesis procedure for tether precursor RCM-T B2
11.6 mL, 109 mmol, 1.0 equiv) over 10 minutes and add O at room temperature.
/ N was stirred. The progress of the reaction was monitored by TLC (EtOAc / hexane (20:80); detection: U
V, CMA; R f = 0.25).
/ Hexane, 30:70) to give B2-1 as a yellow oil. Identity and purity were confirmed by 1 H NMR (yield: 100%).
工程Ｂ２−２：０℃のアルコールＢ２−１（２．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量
）を含むＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添
加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を１００℃に加温し、炭酸エチレンを添
加した。得られた混合物を、１００℃でＯ／Ｎ撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（３０：７０）；検出：ＵＶ、ＣＭＡ；Ｒf＝０．２１）によってモニタリン
グした。溶液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏを添加した。得られた水相をＥｔ2Ｏ（３回）で抽出
した。有機相を、ブライン（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。黄色シロップ（ＴB2）が得られ（収率：９６％）、これは、さらに精製するこ
となく使用に十分な純度（ＮＭＲによって評価された）であった。この生成物は、酸の存
在下で不安定であることが証明されたことに留意のこと。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｐｈ），７．２２（１Ｈ，
ｔｄ，Ｐｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ2），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｐｈ
），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），５．３
０（１Ｈ．ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），４．１５−４．１０（２Ｈ，ｍ，ＰｈＯＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＯＨ），４．０５−３．９５（２Ｈ，ｍ，ＰｈＯＣＨ2ＣＨ 2ＯＨ），２．０５（１Ｈ
，ｓ，ＯＨ）．
Step B2-2 : To a DMF solution containing alcohol B2-1 (2.0 g, 16.7 mmol, 1.0 equivalent) at 0 ° C., cesium carbonate (1.1 g, 3.34 mmol, 0.2 equivalent) was added. And the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The reaction was warmed to 100 ° C. and ethylene carbonate was added. The resulting mixture was stirred O / N at 100 ° C. The reaction was washed with TLC (EtOAc
/ Hexane (30:70); detection: UV, CMA; R f = 0.21). The solution was cooled to room temperature and H 2 O was added. The resulting aqueous phase was extracted with Et 2 O (3 times). The organic phase was extracted with brine (3 times), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A yellow syrup (T B2 ) was obtained (yield: 96%), which was of sufficient purity (assessed by NMR) to be used without further purification. Note that this product has proven to be unstable in the presence of acid.
1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 7.50 (1H, dd, Ph), 7.22 (1H,
td, Ph), 7.05 (dd, 1H, PhC H = CH 2 ), 6.98 (1H, t, Ph
), 7.90 (1H, d, Ph), 5.75 (1H, dd, PhCH = C H H), 5.3
0 (1H.dd, PhCH = CH 2 H ), 4.15-4.10 (2H, m, PhOC H 2 C
H 2 OH), 4.05-3.95 (2H , m,
, S, OH ).
Ｇ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴB3の標準的な合成手順
０当量）を含むトルエン（５０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、３４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０２当量）お
よびビニルトリブチルスズ（６．５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
得られた混合物を、Ｎ2下で２４時間撹拌しながら還流した。出発材料および生成物は同
一のＲf（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０））を有していたので、ＴＬＣによる反応
の進行のモニタリングは困難であった。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＫＦ（水）溶液
を添加し、その時点で、沈殿が形成された。固体を、濾過によって任意に除去し、ＤＣＭ
（４回）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：
７０）で精製して、無色オイルとしてＴB3を得た。同一性および純度を、1Ｈ ＮＭＲに
よって確認した（収率：１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．５７−７．４５（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．３０
−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ2），５．６５
（１Ｈ，ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），５．３２（１Ｈ．ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），４．
８５（２Ｈ，ｔ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2ＯＨ），２．９８（２Ｈ，ｔ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2ＯＨ），
１．５０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）．
G. Standard synthesis procedure for tether precursor RCM-T B3
To a solution of toluene (50 mL) containing tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (Pd (PPh 3 ) 4 , 347 mg, 0.30 mmol, 0.02 eq) and vinyltributyltin (6.5 mL, 22 .4 mmol, 1.5 eq) was added.
The resulting mixture was refluxed with stirring under N 2 for 24 hours. Since the starting material and product had the same R f (EtOAc / Hexane (30:70)), it was difficult to monitor the progress of the reaction by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature and saturated KF (water) solution was added, at which point a precipitate formed. The solid is optionally removed by filtration and DCM
(4 times). The combined organic phases were extracted with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (EtOAc / hexanes, 30:
70) to give TB3 as a colorless oil. Identity and purity were confirmed by 1 H NMR (yield: 100%).
1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 7.57-7.45 (1H, m, Ph), 7.30
−7.15 (3H, m, Ph), 7.05 (dd, 1H, PhC H ═CH 2 ), 5.65
(1H, dd, PhCH = C H H), 5.32 (1H.dd, PhCH = CH H), 4.
85 (2H, t, PhCH 2
1.50 (1H, s, O H ).
Ｈ．テザー前駆体ＲＣＭ−ＴB4の標準的な合成手順
、１．０当量）を、２００ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、溶液を−７８℃
に冷却した。青色に発色するまで、オゾン（Ｏ3）を溶液にバブリングした。反応を、Ｔ
ＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）；検出：ＵＶ、ＣＭＡ；Ｒｆ＝０．２５）に
よってモニタリングした。青色が消滅するまで溶液にＮ2をバブリングすることによって
、過剰なＯ3を除去した。水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ、７６．８ｍｍｏｌ、２．
０当量）を、混合物にゆっくり添加し、室温で１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン（３０：７０）；検出：ＵＶ、ＣＭＡ；Ｒｆ＝０．０６）によってモニタ
リングした。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）溶液をゆっくり添加し、水相をＤＣＭ（３回）で抽出
した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイル
としてＢ４−１を得た（収率：１００％）。化合物の同一性および純度を、ＮＭＲ分析に
よって確認し、典型的には、さらに操作することなく使用するのに十分な濃度であった。
H. Standard synthesis procedure for tether precursor RCM-T B4
, 1.0 eq) is dissolved in 200 mL DCM: MeOH (1: 1) and the solution is -78.degree.
Cooled to. Ozone (O 3 ) was bubbled through the solution until a blue color developed. Reaction is T
Monitored by LC (EtOAc / hexanes (30:70); detection: UV, CMA; Rf = 0.25). Excess O 3 was removed by bubbling N 2 through the solution until the blue color disappeared. Sodium borohydride (2.9 g, 76.8 mmol, 2.
0 equivalents) was slowly added to the mixture and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was performed using TLC (EtO
Monitored by Ac / hexane (30:70); detection: UV, CMA; Rf = 0.06). Saturated NH 4 Cl (aq) solution was added slowly and the aqueous phase was extracted with DCM (3 times). The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. B4-1 was obtained as a yellow oil (yield: 100%). The identity and purity of the compound was confirmed by NMR analysis, typically at a concentration sufficient for use without further manipulation.
工程Ｂ４−２：ジオールＢ４−１（６．３８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含
むベンゼン（２００ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ2（８５％、１６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ、５
．０当量）を添加し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）；検出：ＵＶ、ＣＭＡ；Ｒf＝０．２４）によってモニ
タリングし、反応が完了するまで１時間にわたってさらなるＭｎＯ2（５当量）をそれぞ
れ添加し、典型的には、これにはこのような添加が２〜３回必要であった。ＭｎＯ2を、
Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾過物および洗浄物を、
減圧下で蒸発させて、Ｂ４−２を得た。得られた化合物の純度を調べるために1Ｈ ＮＭ
Ｒを行い、典型的には、少量の不純物を含んでいた。しかし、これは、次の工程での使用
に十分な純度があり、アルデヒド生成物（Ｂ４−２）の安定性が限られているので、この
工程と同日に次の工程を行った。
Step B4-2 : To a benzene (200 mL) solution containing diol B4-1 (6.38 g, 38.4 mmol, 1.0 equivalent), MnO 2 (85%, 16.7 g, 192 mmol, 5
. 0 equivalents) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was performed using TLC (Et
Monitored by OAc / Hexane (50:50); detection: UV, CMA; R f = 0.24), and additional MnO 2 (5 eq) each was added over 1 hour until the reaction was complete, typically This required two to three such additions. MnO 2
Filter through a Celite pad and wash with EtOAc. Combine the filtrate and wash.
Evaporation under reduced pressure gave B4-2. To check the purity of the compound obtained, 1 H NM
R was performed and typically contained a small amount of impurities. However, this is sufficiently pure for use in the next step and the stability of the aldehyde product (B4-2) is limited, so the next step was performed on the same day as this step.
工程Ｂ４−３：ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（３０．２ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を含
むＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、２．２
当量）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その間に、溶液は黄色
になった。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｂ４−２（６．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１
．０当量（理論的収率に基づく））を１０分間にわたって添加し、混合物を室温でＯ／Ｎ
撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）；検出：ＵＶ、ＣＭ
Ａ；Ｒｆ＝０．３３）によってモニタリングした。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）溶液を添加し、
得られた水相を、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン、４０：６０）で精製して、黄色オイルとしてＴB4を得た。ＮＭＲを使用して、
生成物の同一性および純度を確認した（収率：７３％、２工程）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．５５−７．４５（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．２５
−７．１０（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ＝ＣＨ2），５．６５
（１Ｈ，ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），５．３０（１Ｈ．ｄｄ，ＰｈＣＨ＝ＣＨＨ），３．
７０（２Ｈ，ｔ，ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2ＯＨ），２．８０（２Ｈ，ｔ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2ＯＨ），１．４５（１
Ｈ，ｓ，ＯＨ）．
Step B4-3: To a suspension of MePPh3Br (30.2 g, 84.5 mmol, 2.2 eq) in THF (200 mL) was added t-BuOK (9.5 g, 84.5 mmol, 2.2).
Eq) was added in portions and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, during which time the solution turned yellow. The reaction mixture was cooled to −78 ° C. and B4-2 (6.3 g, 38.4 mmol, 1
. 0 equivalents (based on theoretical yield)) is added over 10 minutes and the mixture is O / N at room temperature.
Stir. The reaction was run in TLC (EtOAc / hexane (50:50); detection: UV, CM
A; Rf = 0.33). Add saturated NH 4 Cl (water) solution,
The resulting aqueous phase was extracted with EtOAc (3 times). The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (EtOAc /
Purification with hexane, 40:60) gave TB4 as a yellow oil. Using NMR
The identity and purity of the product was confirmed (yield: 73%, 2 steps).
1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 7.55-7.45 (1H, m, Ph), 7.25
−7.10 (3H, m, Ph), 7.05 (dd, 1H, PhC H ═CH 2 ), 5.65
(1H, dd, PhCH = C H H), 5.30 (1H.dd, PhCH = CH H), 3.
70 (2H, t, PhCH 2
H 2 OH), 1.90-1.80 (2H , m,
H, s, OH ).
Ｉ．テザーＴ４５の標準的な合成手順
その後の残存アルコールのメシレートへの転換、アジドへの置換、および二炭酸ジ−ｔ−
ブチルの存在下での触媒による還元を含む標準的な変換によって得た。
I. Standard synthesis procedure for tether T45
Obtained by standard transformation including catalytic reduction in the presence of butyl.
Ｊ．テザーＴ６５の標準的な合成手順
を参照のこと。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．３５（ｂｄ，１Ｈ），７．３０−７．１９
（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．１６−４．１１
（ｂｔ，４Ｈ），３．９８−３．９５（ｔ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５６．７，１５５．８，１３３．６，１３０．０，１
２１．３，１１４．８，１１３．１，１１２，９，９０．２，７０．８，６１．４，２８
．６
J. et al. Standard synthesis procedure for tether T65
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.38-7.35 (bd, 1H), 7.30-7.19
(M, 1H), 6.92 (dd, 2H), 4.88 (bs, 1H), 4.16-4.11.
(Bt, 4H), 3.98-3.95 (t, 2H), 1.46 (s, 9H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 156.7, 155.8, 133.6, 130.0, 1
21.3, 114.8, 113.1, 112, 9, 90.2, 70.8, 61.4, 28
. 6
Ｋ．テザーＴ６６の標準的な合成手順
ＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５：１）溶液に、Ｎ2下でキノリン（１０６μｌ、０．９ｍｍｏｌ、
０．０２当量）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１．３ｇ、１０重量％）を添加し、混合物に
水素をバブリングした。反応が完了するまで、反応を、1Ｈ ＮＭＲによってモニタリン
グした（それぞれ３０〜４０分）。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、これ
以上材料が溶離しなくなるまでＡｃＯＥｔですすぎ落とした。溶媒を、減圧下で除去した
。粗生成物を、１５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィによって精製して、オイルとしてＢｏｃ−Ｔ６６を得た（収率：
７．８ｇ、５９％）。ＴＬＣ（４５／５５ ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）：Ｒf：０．１５；
検出：ＵＶ、ＫＭｎＯ4。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２７−７．２１（ｔｄ，１Ｈ），７．１５−７．１０
（ｄｄ，１Ｈ），７．００．６．８５，（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５８（ｂｄ，１Ｈ
），５．７７−５．７０（ｄｔ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９７−
３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８８（ｂｄ，２Ｈ），１．４６，（ｓ，９Ｈ）
K. Standard synthesis procedure for tether T66
To an OH / AcOEt (5: 1) solution, quinoline (106 μl, 0.9 mmol, under N 2 ) was added.
0.02 eq) and Lindlar catalyst (1.3 g, 10 wt%) were added and hydrogen was bubbled through the mixture. The reaction was monitored by 1 H NMR until the reaction was complete (30-40 minutes each). The reaction was then filtered through a Celite pad and rinsed with AcOEt until no more material eluted. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography using 15% AcOEt / hexanes to 40% AcOEt / hexanes to give Boc-T66 as an oil (yield:
7.8 g, 59%). TLC (45/55 AcOEt / hexane): Rf : 0.15;
Detection: UV, KMnO 4 .
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.27-7.21 (td, 1H), 7.15-7.10.
(Dd, 1H), 7.00.6.85, (m, 2H), 6.62-6.58 (bd, 1H
), 5.77-5.70 (dt, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.97-
3.95 (m, 2H), 3.9-3.88 (bd, 2H), 1.46, (s, 9H)
Ｌ．テザーＴ６７の標準的な合成手順
当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ2Ｉ2（１２．４ｍＬ、１５３．６ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）（注意：圧力がかかり得る）を添加し、混合物を、−２０℃で１５
分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｔ８（１５．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＣＨ
2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、室温でＯ／Ｎ撹拌した。反応を、ＴＬＣ（（
６０％ＡｃＯＥｔ：４０％ヘキサン）；検出：ＵＶおよびＣＭＡ；Ｒf＝０．３９）によ
ってモニタリングした。溶液を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（飽和）で処理し、水相を、ＣＨ2Ｃｌ
2で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ
クロマトグラフィ（６０％ＡｃＯＥｔ：４０％ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして
Ｂｏｃ−Ｔ６７を得た（収率：５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：７．１８（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６
．８８（２Ｈ，ｔ），４．２３−４．０４（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７０（２Ｈ，ｍ
），１．４８（１Ｈ，幅広），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．１２−１．０６（１Ｈ，ｍ）
，１．０−０．９３（１Ｈ，ｍ），０．７６（２Ｈ，ｄｔ）．
L. Standard synthesis procedure for tether T67
Equiv.) In CH 2 Cl 2 (150 mL), CH 2 I 2 (12.4 mL, 153.6 m).
mol, 3.0 eq.) (Caution: pressure can be applied) and the mixture is added at −20 ° C. for 15
Stir for minutes. CH containing Boc-T8 (15.0 g, 51.2 mmol, 1.0 eq)
2 Cl 2 (100 mL) was added and the mixture was stirred O / N at room temperature. The reaction was reacted with TLC ((
60% AcOEt: 40% hexane); detection: UV and CMA; R f = 0.39). The solution is treated with aqueous NH 4 Cl (saturated) and the aqueous phase is washed with CH 2 Cl
Extracted with 2 . The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (60% AcOEt: 40% hexane) to give Boc-T67 as a yellow oil (yield: 57%).
1 H NMR (CDCl 3 , ppm): 7.18 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6
. 88 (2H, t), 4.23-4.04 (4H, m), 3.73-3.70 (2H, m
), 1.48 (1H, wide), 1.28 (9H, s), 1.12-1.06 (1H, m)
1.0-0.93 (1H, m), 0.76 (2H, dt).
Ｍ．テザーＴ６８の標準的な合成手順
当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ2Ｉ2（３．９ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ
、３．０当量）を添加し、混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。アルケン（Ｂｏｃ−Ｔ
６６、４．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）をゆっ
くり添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（飽和）で処理
し、水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（１回）で抽出し、ブライン（１回）で洗浄した。有機相を、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。組成生物を、フラッシュクロマ
トグラフィ（勾配：４０％、その後に５０％、最後に６０％ＡｃＯＥｔのヘキサン溶液）
で精製して、黄色オイルとしてＢｏｃ−Ｔ６８を得た（収率：９０．７％）。ＴＬＣ（６
０％ＡｃＯＥｔ：４０％ヘキサン）：Ｒf：０．４；検出：ＵＶ、ニンヒドリン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３２−７．２０（ｔｄ，２Ｈ），７．１０−６．８５
，（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），
３．４１−３．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，
９Ｈ），１．０４−０．９６（ｄｑ，１Ｈ），０．７８−０．７３（ｑ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５８．０，１３０．７，１３０．４，１２７．９，１
２７．５，１２７．１，１２１．２，１２１．０，１１１．６，１１１．２，７９．５
６９．８，６１．５，２８．７，１７．８，１６．８，７．２
M.M. Standard synthesis procedure for tether T68
Equivalent amount) to a CH 2 Cl 2 (30 mL) solution, CH 2 I 2 (3.9 mL, 49.2 mmol).
, 3.0 eq.) Was added and the mixture was stirred at −20 ° C. for 15 min. Alkenes (Boc-T
66,4.8g, 16.4mmol, 1.0 was added slowly CH 2 Cl 2 (50 mL) containing eq) and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solution was treated with aqueous NH 4 Cl (saturated) and the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (1 ×) and washed with brine (1 ×). The organic phase is M
Dried over gSO 4 , filtered and the solvent removed under reduced pressure. The composition organism was flash chromatographed (gradient: 40%, then 50%, and finally 60% AcOEt in hexane)
To obtain Boc-T68 as a yellow oil (yield: 90.7%). TLC (6
0% AcOEt: 40% hexane): R f : 0.4; detection: UV, ninhydrin.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.32-7.20 (td, 2H), 7.10-6.85
, (M, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H),
3.41-3.36 (dd, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.38 (s,
9H), 1.04-0.96 (dq, 1H), 0.78-0.73 (q, 1H)
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 158.0, 130.7, 130.4, 127.9, 1
27.5, 127.1, 121.2, 121.0, 111.6, 111.2, 79.5
69.8, 61.5, 28.7, 17.8, 16.8, 7.2
Ｎ．テザーＴ６９の標準的な合成手順
ン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．０６−７．００（ｂｔ，１Ｈ），６．６１−６．５２
（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｔ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ）
，３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．１１−３．０４（ｂｑ，２Ｈ），
２．６０（ｂｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，８Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６３．９，１６０．９，１６０．６，１５７．６，１
５７．５，１５５．６，１４９．５，１３０．８，１３０．６，１２５．９，１０７．２
６，１０６．９，１０３．２，９８，４，８０．８，７７．５，６９．９，６１，３，６
０．９，６０．６，５５，４，４０．３，３０．４，２９．３，２６．９，
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）ｔR：８．３７分。
N. Standard synthesis procedure for tether T69
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.06 to 7.00 (bt, 1H), 6.61-6.52
(M, 4H), 6.35 (m, 1H), 5.12 (bt, 1H), 4.03 (m, 2H)
, 3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.11-3.04 (bq, 2H),
2.60 (bt, 2H), 1.75 (m, 8H)
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 163.9, 160.9, 160.6, 157.6, 1
57.5, 155.6, 149.5, 130.8, 130.6, 125.9, 107.2
6, 106.9, 103.2, 98, 4, 80.8, 77.5, 69.9, 61, 3, 6
0.9, 60.6, 55, 4, 40.3, 30.4, 29.3, 26.9,
LC-MS (Grad_A4) t R : 8.37 min.
Ｏ．テザーＴ７０の標準的な合成手順
ン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｂｓ，２Ｈ
），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｔ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３
（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｂｑ，２Ｈ），２．６３（ｂｔ，２Ｈ
），１．７４（ｍ，８Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６０．９，１５８．９，１５５．８，１５５．６，１
５２．９，１５２．９，１４９．５，１３２．４，１３２．３，１１７．１，１１６．８
，１１２．７，１１２．６，１０３．２，９８．４，８０．８，７０．４，６１．６，５
５．５，４０．２，３０．３，２９．３，２７．４．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）ｔR：８．２９分。
O. Standard synthesis procedure for tether T70
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6.84-6.75 (m, 3H), 6.52 (bs, 2H)
), 6.34 (m, 1H), 5.17 (bt, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.93
(M, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.10 (bq, 2H), 2.63 (bt, 2H)
), 1.74 (m, 8H)
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 160.9, 158.9, 155.8, 155.6, 1
52.9, 152.9, 149.5, 132.4, 132.3, 117.1, 116.8
, 112.7, 112.6, 103.2, 98.4, 80.8, 70.4, 61.6, 5
5.5, 40.2, 30.3, 29.3, 27.4.
LC-MS (Grad_A4) t R : 8.29 min.
Ｐ．テザーＴ７１の標準的な合成手順
ン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１２−７．０８（ｂｄ，２Ｈ），６．７６−６．７３
（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｔ，１Ｈ
），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．０９（
ｂｑ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，８Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６０．８，１５５．６，１５５．４，１４９．５，１
３２．４，１３０．１，１２７．０，１２６．０，１１２．８，１０３．２，９８．４，
８０．８，７０．０，６１．４，５５．５，４０．３，３０．２，２９．３，２４．５，
２７．４
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）ｔR：９．６０分。
P. Standard synthesis procedure for tether T71
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.12-7.08 (bd, 2H), 6.76-6.73
(D, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 5.15 (bt, 1H)
), 4.02 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.09 (
bq, 2H), 2.61 (bt, 2H), 1.74 (m, 8H)
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 160.8, 155.6, 155.4, 149.5, 1
32.4, 130.1, 127.0, 126.0, 112.8, 103.2, 98.4
80.8, 70.0, 61.4, 55.5, 40.3, 30.2, 29.3, 24.5,
27.4
LC-MS (Grad_A4) t R : 9.60 min.
Ｑ．テザーＴ７２の標準的な合成手順
1Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．４９（Ｂｏｃ），１．８（ＣＨ２），２．７（ＣＨ２），
３．１（ＣＨ２），４．０（ＣＨ２），４．１（ＣＨ２），４．９（ＮＨ），６．９（Ｃ
Ｈ 芳香族），７．３５（ＣＨ 芳香族），７．４（ＣＨ 芳香族）
13Ｃ ＮＭＲ（ｐｐｍ）：２９，３０，４０，６１，７０，１１０，１２４，１２８，１
３２，１６０
Q. Standard synthesis procedure for tether T72
1 H NMR (ppm): 1.49 (Boc), 1.8 (CH 2), 2.7 (CH 2),
3.1 (CH2), 4.0 (CH2), 4.1 (CH2), 4.9 (NH), 6.9 (C
H aromatic), 7.35 (CH aromatic), 7.4 (CH aromatic)
13 C NMR (ppm): 29, 30, 40, 61, 70, 110, 124, 128, 1
32,160
Ｒ．テザーＴ７３の標準的な合成手順
ン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．０６−６．９９，（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８１
（ｍ，１Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｔ，１Ｈ），
４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ
，３Ｈ），３．０９（ｂｔ，２Ｈ），２．６４（ｂｔ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ
，８Ｈ），１．４６（ｂｓ，９Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１６０．８，１５７．１，１５５．６，１５１．９，１
４９，５，１３１．３，１３１．０，１２８．４３，１２８．３７，１１１．６，１０３
．２，９８．４，８４．８，８０．８，６９．９，６１．４，６０．６，５５．５，４１
．８，４０．２，３０．０，２９．３，２８．１，２７．３ｐｐｍ．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）ｔR：８．２６分。
R. Standard synthesis procedure for tether T73
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.06-6.99, (m, 2H), 6.84-6.81
(M, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.11 (bt, 1H),
4.07 (m, 2H), 3.90 (bt, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.39 (s
, 3H), 3.09 (bt, 2H), 2.64 (bt, 2H), 1.85-1.74 (m
, 8H), 1.46 (bs, 9H)
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 160.8, 157.1, 155.6, 151.9, 1
49, 5, 131.3, 131.0, 128.43, 128.37, 111.6, 103
. 2,98.4,84.8,80.8,69.9,61.4,60.6,55.5,41
. 8, 40.2, 30.0, 29.3, 28.1, 27.3 ppm.
LC-MS (Grad_A4) t R : 8.26 min.
Ｓ．テザーＴ７４の標準的な合成手順
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１４（ｂｄ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，
２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｔ，１Ｈ），４
．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，３
Ｈ），３．０１（ｂｑ，２Ｈ），２．６４（ｂｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，８Ｈ），１．
４７（ｓ，９Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１５６．１，１５２．３，１５０．８，１４７．０
，１４４．７，１２９．８，１２６．９，１２５．６，１１６．８，１０８．４，９８．
５，９３．６，８０．３，７６．１，６５．１，５６．７，５０．７，３７．１，３５．
６，２５．３，２４．５，２３．４，２２．６
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）ｔR：８．２１分。
S. Standard synthesis procedure for tether T74
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.14 (bd, 1H), 6.76-6.71 (m,
2H), 6.53 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 5.15 (bt, 1H), 4
. 08 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.41 (s, 3
H), 3.01 (bq, 2H), 2.64 (bt, 2H), 1.75 (m, 8H), 1.
47 (s, 9H)
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 156.1, 152.3, 150.8, 147.0
, 144.7, 129.8, 126.9, 125.6, 116.8, 108.4, 98.
5,93.6,80.3,76.1,65.1,56.7,50.7,37.1,35.
6, 25.3, 24.5, 23.4, 22.6
LC-MS (Grad_A4) t R : 8.21 min.
Ｔ．テザーＴ７５ａおよびＴ７５ｂの標準的な合成手順
切に置換されたフェノール７５−０から出発する関連テザーＴ３３の合成と類似の様式で
行い、淡黄色固体として４．１ｇのＤｄｚ−Ｔ７５ａを得た。最初の２工程（Ｍｉｔｓｕ
ｎｏｂｕ反応およびＤＩＢＡＬ反応）は収率が高かったにもかかわらず（それぞれ、９１
％および９８％）、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリングおよび水素化後の最終生成物の
単離は困難であることが証明されており、全収率は１７％に低下した。また、上記手順に
おける（Ｒ）−乳酸メチル（３３−Ｂ）の置換によって対応する下記の（Ｒ）鏡像異性体
（Ｄｄｚ−Ｔ７５ｂ）に到達できる。
T.A. Standard synthesis procedure for tethers T75a and T75b
nobu reaction and DIBAL reaction), although yields were high (respectively 91
% And 98%), isolation of the final product after Sonagashira coupling and hydrogenation proved difficult and the overall yield dropped to 17%. Also, the corresponding (R) enantiomer (Ddz-T75b) can be reached by substitution of (R) -methyl lactate (33-B) in the above procedure.
Ｕ．テザーＴ７６の標準的な合成手順
ｏｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄ．１９９９，５３，２
５８）と類似の様式で、室温の２−ブロモフェノール（７６−０、３．５ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）およびパラホルムアルデヒド（８．１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの乾燥
アセトニトリルの撹拌懸濁液を、ＭｇＣｌ2（２．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（ＴＥＡ、１０．４５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、強く撹拌
しながらＯ／Ｎ還流した。この後、混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの５％ＨＣｌを添加
し、生成物をＥｔ2Ｏで抽出して、４．０ｇ（９５％）の７６−１を得た。
ＴＬＣ（ヘキサン／ジクロロメタン、３：１）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ
。
U. Standard synthesis procedure for tether T76
okken et al. Acta. Chemica Scand. 1999, 53, 2
58) in a similar manner to room temperature 2-bromophenol (76-0, 3.5 g, 20 mmo).
l) and a stirred suspension of 100 mL dry acetonitrile containing paraformaldehyde (8.1 g, 270 mmol) was treated with MgCl 2 (2.85 g, 30 mmol) and triethylamine (TEA, 10.45 ml, 75 mmol). The mixture was refluxed O / N with vigorous stirring. After this time, the mixture was cooled to room temperature, 30 mL of 5% HCl was added, and the product was extracted with Et 2 O to give 4.0 g (95%) of 76-1.
TLC (hexane / dichloromethane, 3: 1): R f = 0.3; detection: CMA and UV
.
工程Ｔ７６−２：２−ブロモ−６−ビニル−フェノール。室温のＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ（７
２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔＢｕＯＫ（４．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）を含
むＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５分間にわたって添加した。混合物を、−７８℃に冷却し、
７６−１（３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、１５分間にわたって滴下した。反応混合物を、
室温に加温し、２４時間撹拌した。この後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液とし
てヘキサン／ジクロロメタン（３：１）を使用したフラッシュクロマトグラフィによって
、無色オイルとして７６−２を得た（２．２ｇ、７５％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／ジクロロメタン、３：１）：Ｒf＝０．５；検出：ＣＭＡおよびＵＶ
。
Step T76-2 : 2-bromo-6-vinyl-phenol. Room temperature CH 3 PPh 3 Br (7
To a stirred solution of 2 g, 0.033 mol) was added a solution of tBuOK (4.1 g, 0.03 mol) in THF (50 mL) over 5 minutes. The mixture is cooled to -78 ° C,
76-1 (3 g, 0.015 mol) was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture is
Warmed to room temperature and stirred for 24 hours. After this time, the solvent was removed in vacuo and the residue was obtained by flash chromatography using hexane / dichloromethane (3: 1) as eluent to give 76-2 as a colorless oil (2.2 g, 75%).
TLC (hexane / dichloromethane, 3: 1): R f = 0.5; detection: CMA and UV
.
工程Ｔ７６−３：文献の方法（Ｂｕｏｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９９，１６７１）を使用してトシレート７６−Ａを合成し、７６−３については
、（Ｍａｎｈａｓ，Ｍ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，９７，４６１−４
６３．Ｎａｋａｎｏ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８３，２０，１９７５−１９
７８）を利用した。７６−２（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（４．６ｇ、１８ｍ
ｍｏｌ）、および７６−Ａ（４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬのＴＨＦ溶液に
、室温のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、３．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆ
っくり添加した。ＴＬＣ分析（ヘキサン／酢酸エチル、８：２；Ｒf＝０．６；検出：Ｃ
ＭＡおよびＵＶ）によって示すようにに反応が完了するまで、混合物を、室温で６時間撹
拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製し
て、淡褐色液体として７６−３を得た（４．６ｇ、８８％）。
Step T76-3 : literature method (Buono et al. Eur. J. Org. Che
m. 1999, 1671) was used to synthesize tosylate 76-A and for 76-3 (Manhas, MSJ Am. Chem. Soc. 1975, 97, 461-4).
63. Nakano, J .;
78) was used. 76-2 (2.5 g, 12 mmol), Ph 3 P (4.6 g, 18 m
mol) and 76-A (4.3 g, 18 mmol) in 150 mL of THF solution was slowly added diethyl azodicarboxylate (DEAD, 3.5 mL, 18 mmol) at room temperature. TLC analysis (hexane / ethyl acetate, 8: 2; R f = 0.6; detection: C
The mixture was stirred at room temperature for 6 hours until the reaction was complete as indicated by MA and UV). The solvent was removed under high vacuum and the residue was purified by flash chromatography to give 76-3 as a light brown liquid (4.6 g, 88%).
工程Ｔ７６−４：７６−３（３．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（
０．０２ｍｏｌ％）を含む５０ｍＬのＤＣＭで処理した（Ｇｒｕｂｂｓ、Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８６４−８６６．Ｇｒｏｓｓ，Ｊ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２
００３，４４，８５６３−８５６５．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９９８，１２０，２３４３−２３５１）。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌し
た。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、
淡褐色液体として７６−４を得た（２．１５ｇ、７０％）。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ
ル、８：２；Ｒf＝０．４；検出：ＣＭＡおよびＵＶ）。
Step T76-4 : 76-3 (3.4 g, 8 mmol) was converted into the second generation Grubbs catalyst (
Treated with 50 mL DCM containing 0.02 mol% (Grubbs, RJ Org).
. Chem. 1998, 63, 864-866. Gross, J. et al. Tet. Lett. 2
003, 44, 8563-8565. Hoveyda, A .; J. et al. Am. Chem. Soc
. 1998, 120, 2343-2351). The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent is removed under high vacuum and the residue is purified by flash chromatography,
76-4 was obtained as a light brown liquid (2.15 g, 70%). TLC (hexane / ethyl acetate, 8: 2; R f = 0.4; detection: CMA and UV).
工程Ｔ７６−５：７６−４（１．４３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（５０
ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、酢酸セシウム（２．０９ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）
を添加した。溶液を、５０℃でＯ／Ｎ撹拌した。この後、高真空下で溶媒を除去し、残渣
を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として７６−５を得た（
０．７ｇ、７０％）。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、８：２；Ｒf＝０．６；検出：Ｃ
ＭＡおよびＵＶ）。
Process T76-5 : Dry DMF (50 containing 76-4 (1.43 g, 0.023 mol))
mL) solution with cesium acetate (2.09 g, 0.0109 mol) under argon atmosphere
Was added. The solution was stirred O / N at 50 ° C. After this time, the solvent was removed under high vacuum and the residue was purified by flash chromatography to give 76-5 as a light brown liquid (
0.7 g, 70%). TLC (hexane / ethyl acetate, 8: 2; R f = 0.6; detection: C
MA and UV).
工程Ｔ７６−６：（８−ブロモ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−メタノール。７６−５
（５．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を含む乾燥ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰
囲気下で、触媒量の金属ナトリウムを添加した。溶液を、室温で６０分間撹拌した。この
後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−１２０（Ｈ+）樹脂を添加して、過剰なナトリウムメ
トキシドを中和し（ｐＨ＝７）、混合物を１０分間強く撹拌した。濾過によって樹脂を除
去し、濾過物を真空で蒸発させた。無色オイルとして純粋な化合物７６−６を回収した（
４．５ｇ、９８％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
Step T76-6 : (8-Bromo-2H-chromen-2-yl) -methanol. 76-5
To a dry MeOH (150 mL) solution containing (5.5 g, 0.023 mol), a catalytic amount of metallic sodium was added under an argon atmosphere. The solution was stirred for 60 minutes at room temperature. After this time, Amberlite IRA-120 (H + ) resin was added to neutralize excess sodium methoxide (pH = 7) and the mixture was stirred vigorously for 10 minutes. The resin was removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. Pure compound 76-6 was recovered as a colorless oil (
4.5 g, 98%).
TLC (hexane / ethyl acetate, 7: 3): R f = 0.3; detection: CMA and UV.
工程Ｔ７６−７：７６−６（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤｄｚ−プロパルギルア
ミン（７６−Ｂ、１５．１６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）およ
びジイソプロピルアミン（２７ｍＬ）に溶解した。溶液のアルゴンバブリングによって、
反応混合物を脱気した。ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．
０６当量）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、およびトリブチ
ルホスフィン（１０％ヘキサン溶液、４．４ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物
を７０℃で加温し、Ｏ／Ｎ撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として７６−７を得た（３．２ｇ、８
０％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
Step T76-7 : 76-6 (4.5 g, 18 mmol) and Ddz-propargylamine (76-B, 15.16 g, 55.8 mmol) were dissolved in dioxane (150 mL) and diisopropylamine (27 mL). By argon bubbling of the solution
The reaction mixture was degassed. PdCl 2 (PhCN) 2 (430 mg, 1.11 mmol, 0.
06 eq), CuI (220 mg, 1.11 mmol, 0.06 eq), and tributylphosphine (10% hexane solution, 4.4 mL, 2.23 mmol) were added and the mixture was warmed at 70 ° C. and O / Stir N. The solvent was removed under high vacuum and the residue was purified by flash column chromatography to give 76-7 as a light brown liquid (3.2 g, 8
0%).
TLC (hexane / ethyl acetate, 1: 1): R f = 0.3; detection: CMA and UV.
工程Ｔ７６−８：アセチレン７６−７（４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５
０ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間パージする。ＰｔＯ2（１０ｍｏｌ％、４５０ｍｇ）
を添加し、混合物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、パール
ボンブに充填し、水素をフラッシングし（６０ｐｓｉで簡潔に水素を充填し、その後放出
させ、再充填し、この充填−放出−再充填サイクルを３回繰り返す）、６０ｐｓｉの水素
と室温でＯ／Ｎ反応させた。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（パッドの洗浄にメタノ
ールを使用する）で濾過し、濾過物を濃縮して、実質的に純粋であるが（1Ｈ ＮＭＲで
クリーン）、有色のＤｄｚ−Ｔ７６サンプルが定量的に得られた。この材料をフラッシュ
クロマトグラフィに供することによってさらに精製した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル
、１：１）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。生成物Ｄｄｚ−Ｔ７６は、出発材
料（７６−７）と同一のＲfを有し、1Ｈ ＮＭＲはこれらを区別するのに最適な方法であ
った。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７３（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ）
，２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３
．７２（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１
Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０
（ｍ，２Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２３．９３（ＣＨ2），２４．９７（ＣＨ2），２７．０
７（ＣＨ2），２９．３５（ＣＨ3），３０．４５（ＣＨ2），４０．２３（ＣＨ2），５５
．４７（ＣＨ3），６５．７６（ＣＨ2），８０．７２（ＣＨ），９８．４４（ＣＨ），１
０３．２２（ＣＨ），１２０．２９（ＣＨ），１２１．９０（Ｃｑ），１２７．７６（Ｃ
Ｈ），１２８．１４（ＣＨ），１２９．４２（Ｃｑ），１４９．５６（Ｃｑ），１５２．
５５（Ｃｑ），１５５．５６（Ｃｑ），１６０．８４（Ｃｑ）．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR：９．４６分；実測質量：４４３
Step T76-8 : Acetylene 76-7 (4.5 g, 0.2 mol) was added to EtOH (15
0 mL) and purge with nitrogen for 10 minutes. PtO 2 (10 mol%, 450 mg)
Was added and the mixture was purged using a balloon filled with hydrogen gas. Fill the mixture into a pearl bomb, flush with hydrogen (simply fill with hydrogen at 60 psi, then release, refill, repeat this fill-release-
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.73 (s, 6H), 1.75-1.95 (m, 4H)
, 2.60 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3
. 72 (s, 6H), 3.75 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.20 (m, 1
H), 6.35 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90
(M, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 23.93 ( C H 2 ), 24.97 ( C H 2 ), 27.0
7 ( C H 2 ), 29.35 ( C H 3 ), 30.45 ( C H 2 ), 40.23 ( C H 2 ), 55
. 47 (C H 3), 65.76 (C H 2), 80.72 (C H), 98.44 (C H), 1
03.22 ( C H), 120.29 ( C H), 121.90 ( C q), 127.76 ( C
H), 128.14 ( C H), 129.42 ( C q), 149.56 ( C q), 152.
55 (C q), 155.56 ( C q), 160.84 (C q).
LC-MS (Grad_A4): t R: 9.46 min; Found Mass: 443
Ｖ．テザーＴ７７の標準的な合成手順
、１９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬの１Ｍ ＫＢｒ水性撹拌懸濁液を、臭素（
３２ｇ、２００ｍｍｏｌ；注意：大量のＢｒ2を慎重に取り扱うべきである）を含む２０
０ｍＬの１Ｍ ＫＢｒ水溶液で１５分にわたって処理し、室温でＯ／Ｎ強く撹拌した。２
４時間後、この溶液から結晶が沈殿し、これを濾過して取り出し、アセトニトリルから再
結晶させて、２７．２ｇ（７８％）の３−ブロモ−ピリジン−２−オール（７７−１）を
得た（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，４１４２−４１４６；Ｂｉｏｏ
ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１９７−２００；Ｊ Ｍｅｄ Ｃ
ｈｅｍ．１９７９，２２，１２８４−１２９０．）。
Ｃ5Ｈ4ＢｒＮＯについて計算した分子量：１７３；（Ｍ＋Ｈ）+実測値：１７４
V. Standard synthesis procedure for tether T77
, 19 g, 200 mmol) with 200 mL of 1M KBr aqueous stirred suspension
32g, 200mmol; Note: 20, including a large amount of Br 2 and should be handled with care)
Treated with 0 mL of 1M aqueous KBr solution for 15 minutes and stirred vigorously O / N at room temperature. 2
After 4 hours crystals precipitated from this solution, which was filtered off and recrystallized from acetonitrile to give 27.2 g (78%) of 3-bromo-pyridin-2-ol (77-1). (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4142-4146; Bioo
rg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 197-200; J Med C
hem. 1979, 22, 1284-1290. ).
Molecular weight calculated for C 5 H 4 BrNO: 173; (M + H) + found : 174
工程Ｔ７７−２：３−ブロモ−ピリジン−２−オール（７７−１、５ｇ、０．０２８ｍ
ｏｌ）、Ｐｈ3Ｐ（１１ｇ、０．０４ｍｏｌ）、および２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シラニルオキシ）−エタノール（７７−Ａ、７ｇ、０．０４ｍｏｌ）を含む５０ｍＬのＴ
ＨＦ溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（８．１ｇ、０．０４ｍｏｌ）を室温でゆ
っくり添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（４：１）；Ｒf＝０．
５；検出：ＣＭＡ）によって容易にモニタリングした。混合物を室温で２４時間撹拌し、
その時点で、ＴＬＣ分析によれば反応は完了していた。高真空下で溶媒を除去し、残渣を
、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として７７−２を得た（６
．３ｇ、６８％）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，２８１９−２
８２２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８９１７−８９２０；Ｓ
ｙｎｌｅｔｔ，１９９５，８４５−８４６．Ｈｅｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９０，３１
，８１９−８２４）。
Ｃ13Ｈ22ＢｒＮＯ2Ｓｉについて計算した分子量 ３３１；（Ｍ＋Ｈ）+実測値：３３２
Step T77-2 : 3-bromo-pyridin-2-ol (77-1, 5 g, 0.028 m
ol), Ph 3 P (11 g, 0.04 mol), and 2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -ethanol (77-A, 7 g, 0.04 mol)
To the HF solution, diethyl azodicarboxylate (8.1 g, 0.04 mol) was slowly added at room temperature. The reaction progress was determined by TLC (hexane / ethyl acetate (4: 1); R f = 0.
5; Detection: CMA). The mixture is stirred at room temperature for 24 hours,
At that time, the reaction was complete according to TLC analysis. The solvent was removed under high vacuum and the residue was purified by flash chromatography to give 77-2 as a light brown liquid (6
. 3 g, 68%) (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2819-2)
822; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8917-8920; S
ynlett, 1995, 845-846. Heterocycles 1990, 31
, 819-824).
Molecular weight calculated for C 13 H 22 BrNO 2 Si 331; (M + H) + found : 332
工程Ｔ７７−３：保護アルコール７７−２（３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピ
ルアミン（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を、溶液のアルゴンバブリングによって脱気
した。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（４１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｃｕ
Ｉ（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびトリフェニルホスフィン（３１
０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加温し、Ｏ／Ｎ撹拌した。高真
空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液
体として７７−３（３．３６ｇ、７０％）を得た（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，２
４４１−２４４４；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ １９９９，
１５０５−１５１０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．．１９９３，５８，２２３２−２２４３；
Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５８，９５−９９；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２
，２２９１−２２９３；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２４０９−２４１２）。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡ
Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ6Ｓｉについて計算した分子量：５２８；（Ｍ＋Ｈ）+ 実測値：５２９
Step T77-3 : Protected alcohol 77-2 (3 g, 9.1 mmol) was dissolved in diisopropylamine (50 mL) and the reaction mixture was degassed by argon bubbling of the solution. PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (410 mg, 0.61 mmol, 0.06 equivalent), Cu
I (74 mg, 0.4 mmol, 0.04 eq), and triphenylphosphine (31
0 mg, 1.12 mmol) was added and the mixture was warmed to 70 ° C. and stirred O / N. The solvent was removed under high vacuum and the residue was purified by flash chromatography to give 77-3 (3.36 g, 70%) as a light brown liquid (Org. Lett. 2003, 5, 2
441-2444; Chem. Soc. Perkin. Trans I 1999,
1505-1510; Org. Chem. . 1993, 58, 2232-2243;
J Org. Chem. 1999, 58, 95-99; Org. Lett. 2000, 2
, 2291-2293; Org. Lett. 2002, 4, 2409-2412).
TLC (hexane / ethyl acetate, 1: 3): R f = 0.3; detection: CMA
Molecular weight calculated for C 28 H 40 N 2 O 6 Si: 528; (M + H) + found : 529
工程Ｔ７７−４：アセチレン７７−３（３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０
ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間パージした。ＰｔＯ2（１０ｍｏｌ％、３００ｍｇ）を
添加し、混合物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、パールボ
ンブに充填し、水素をフラッシングし（８０ｐｓｉで水素を充填し、その後放出させ、再
充填し、この充填−放出−再充填サイクルを３回繰り返す）、８０ｐｓｉの水素を室温で
Ｏ／Ｎ維持した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（Ｃｅｌｉｔｅ上の残渣の洗浄にメ
タノールを使用する）で濾過し、濾過物および洗浄物を減圧下で濃縮して、実質的に純粋
であるが（1Ｈ ＮＭＲでクリーン）、有色の７７−４サンプルが定量的に得られた。こ
の材料をフラッシュクロマトグラフィに供することによってさらに精製した。生成物７７
−４は、出発材料（７７−３）と同一のＲfを有し、1Ｈ ＮＭＲはこれらを区別するのに
最適な方法であった。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）；Ｒf＝０．３ 検出：ＣＭＡ）
Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ6Ｓｉについて計算した分子量：５３２、（Ｍ＋Ｈ）+ 実測値：５３３
Step T77-4 : Acetylene 77-3 (3 g, 5.67 mmol) was added to EtOH (30
mL) and purged with nitrogen for 10 minutes. PtO 2 (10 mol%, 300 mg) was added and the mixture was purged using a balloon filled with hydrogen gas. The mixture is charged into a pearl bomb, flushed with hydrogen (filled with hydrogen at 80 psi, then released and refilled, repeating this fill-release-
-4 had the same R f as the starting material (77-3) and 1 H NMR was the best way to distinguish them.
TLC (hexane / ethyl acetate, 1: 3); R f = 0.3 detection: CMA)
Molecular weight calculated for C 28 H 44 N 2 O 6 Si: 532, (M + H) + found : 533
工程Ｔ７７−５：７７−４（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に
溶解した。透明な溶液に、ＴＢＡＦ（６．７ｍｍｏｌ、７ｍＬ）を添加し、混合物を、室
温で２時間撹拌した。溶液を、氷水に注いだ。水溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬで
３回）で抽出した。有機層を、飽和クエン酸緩衝液（２００ｍＬで１回）、水（２００ｍ
Ｌ）、およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。洗浄した有機抽出物を、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて油性の残渣を得た。このシ
ロップを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：２）で精製して、
シロップとしてＤｄｚ−Ｔ７７を得た（２．１０ｇ、収率９０％）。ＴＬＣ（ヘキサン／
ＡｃＯＥｔ、１：２）：Ｒf＝０．３；検出：ニンヒドリン。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７３（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５
（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），
４．５０（ｍ，２Ｈ），５，０１（ｓｂ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ
，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２７．２３（ＣＨ2），２９．２４（ＣＨ3），２９．７
１（ＣＨ2），４０．１７（ＣＨ2），５５．４４（ＣＨ3），６２．７６（ＣＨ2），６９
．１１（ＣＨ2），８０．７６（Ｃｑ），９８．２４（ＣＨ），１０３．２４（ＣＨ），
１１７．５４（ＣＨ），１２４．６８（Ｃｑ），１３８．８２（ＣＨ），１４４．１７（
ＣＨ），１４９．４５（Ｃｑ），１５５．５０（Ｃｑ），１６０．８４（Ｃｑ），１６２
．０３（Ｃｑ）．
Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ6について計算した分子量：４１８；（Ｍ＋Ｈ）+ 実測値：４１９
Step T77-5 : 77-4 (3 g, 5.6 mmol) was dissolved in anhydrous THF (200 mL). To the clear solution TBAF (6.7 mmol, 7 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was poured into ice water. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (3 x 200 mL). The organic layer was washed with saturated citrate buffer (1 × 200 mL), water (200 m
L), and successively washed with brine (200 mL). The washed organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to give an oily residue. The syrup was purified by flash chromatography (hexane / AcOEt, 1: 2)
Ddz-T77 was obtained as a syrup (2.10 g, 90% yield). TLC (Hexane /
AcOEt, 1: 2): R f = 0.3; detection: ninhydrin.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.73 (s, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.65
(M, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.90 (m, 2H),
4.50 (m, 2H), 5,01 (sb, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.50 (s
, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 27.23 ( C H 2 ), 29.24 ( C H 3 ), 29.7
1 (C H 2), 40.17 (C H 2), 55.44 (C H 3), 62.76 (C H 2), 69
. 11 ( C H 2 ), 80.76 ( C q), 98.24 ( C H), 103.24 ( C H),
117.54 ( C H), 124.68 ( C q), 138.82 ( C H), 144.17 (
C H), 149.45 ( C q), 155.50 ( C q), 160.84 ( C q), 162
. 03 (C q).
Calculated molecular weight for C 22 H 30 N 2 O 6 : 418; (M + H) + Found: 419
代表的な大環状化合物の合成
本発明の大環状化合物の代表例を以下に示す。固相法について、他で示さない限り、３
００〜３２５ｍｇのＰＳ−アミノメチル樹脂（負荷２．０ｍｍｏｌ／ｇ）から出発した全
収率を報告する。第１の基礎単位（ＢＢ3）の結合は、より困難な樹脂（典型的には、Ｉ
ｌｅまたはＶａｌなどの立体的に込み合った構造）では１００％から５５％まで様々であ
る。ＢＢ2およびＢＢ1の残りのカップリングは、平均収率８０〜９０％で進行する。Ｍｉ
ｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用したテザーの結合により、５０〜９０％の所望の直鎖前駆体が
得られる。大環状化自体は、平均収率２０〜５０％で進行する。環化後処理における収率
の喪失は最小である。
Synthesis of Representative Macrocyclic Compounds Representative examples of the macrocyclic compounds of the present invention are shown below. For solid phase methods, unless otherwise indicated, 3
The overall yield starting from 00-325 mg of PS-aminomethyl resin (load 2.0 mmol / g) is reported. The attachment of the first building block (BB 3 ) is more difficult with resins (typically I
In a three-dimensionally crowded structure such as le or Val, it varies from 100% to 55%. The remaining coupling of BB 2 and BB 1 proceeds with an average yield of 80-90%. Mi
Tether attachment using the tsunobu reaction yields 50-90% of the desired linear precursor. Macrocyclization itself proceeds with an average yield of 20-50%. The loss of yield in post-cyclization treatment is minimal.
本明細書中に示した全ての保持時間の値は、ＨＰＬＣデータのＵＶ部分に基づく。ＨＰ
ＬＣ手順では、最終生成物の純度のさらなる評価および定量のためにＥＬＳＤおよびＣＬ
ＮＤデータ（列挙せず）も入手した（ＣＬＮＤ）。全化合物を、同一のＨＰＬＣ条件を使
用して分析した。使用したＨＰＬＣ手順の詳細を以下に示す。
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
、ＨＰＬＣ：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）；ＭＳ：Ｐｌａｔｆｏｒｍ
ＬＣ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ）；ＣＬＮＤ：８０６０（Ａｎｔｅｋ）；ＰＤ
Ａ：９９６（Ｗａｔｅｒｓ）；Ｇｒａｄｉｅｎｔ＿Ｂ４：（ｉ）０〜５０％ＭｅＯＨ：０
．１％ＴＦＡ水溶液で６分間、（ｉｉ）５０％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ水溶液で３分間
；（ｉｉｉ）５０〜９０％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ水溶液で５分間；（ｉｖ）９０％Ｍ
ｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ水溶液で３分間。化合物の保持時間（ｔR）を列挙する。
All retention time values given herein are based on the UV portion of the HPLC data. HP
The LC procedure uses ELSD and CL for further evaluation and quantification of final product purity.
ND data (not listed) was also obtained (CLND). All compounds were analyzed using the same HPLC conditions. Details of the HPLC procedure used are given below.
Column: XTerra MS C18 4.6 × 50 mm, 3.5 μm (Waters)
HPLC: Alliance 2695 (Waters); MS: Platform.
LC (Micromass / Waters); CLND: 8060 (Antek); PD
A: 996 (Waters); Gradient_B4: (i) 0-50% MeOH: 0
. (Ii) 50% MeOH: 0.1% TFA aqueous solution for 3 minutes; (iii) 50-90% MeOH: 0.1% TFA aqueous solution for 5 minutes; (iv) 90% M
eOH: 0.1% TFA aqueous solution for 3 minutes. The retention time (t R ) of the compound is listed.
化合物５８、９９、２０１、２０３、および２１５については、標準的方法を修正した
。
The standard method was modified for compounds 58, 99, 201, 203, and 215.
化合物１
収量：３３．４ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５３，８．４１，８．３４（ｄ
Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３−８．０６，７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．
３０−７．０５（ｍ，８Ｈ）；６．９０−６．７７（ｍ，２Ｈ）；４．５８−４．４６，
４．４０−４．２９，４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）；４．０９−３．９９，３．９７
−３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．３７−３．１９（ｍ，
４Ｈ）；３．１５，３．０８（２ｓ，２Ｈ）；２．９８−２．８６（ｍ，５Ｈ）；２．５
２（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．７５，１．６０−１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｂ
ｒ ｓ，４Ｈ）；０．８６−０．７５（ｍ，３Ｈ）．
Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５０８．３０４９；実測値 ５０８．３０４
０±０．００１５。
ＨＰＬＣ ｔR＝８．９４分。
Yield: 33.4 mg of pure macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53, 8.41, 8.34 (d
J = 8.7 Hz, 1H); 8.13-8.06, 7.82-7.75 (m, 1H);
30-7.05 (m, 8H); 6.90-6.77 (m, 2H); 4.58-4.46,
4.40-4.29, 4.27-4.16 (m, 1H); 4.09-3.99, 3.97
-3.72 (m, 2H); 3.77-3.44 (m, 2H); 3.37-3.19 (m,
4H); 3.15, 3.08 (2s, 2H); 2.98-2.86 (m, 5H); 2.5
2 (s, 3H); 1.94-1.75, 1.60-1.30 (m, 2H); 1.22 (b
rs, 4H); 0.86-0.75 (m, 3H).
HRMS calcd for C 29 H 40 N 4 O 4 ; 508.3049; Found 508.304
0 ± 0.0015.
HPLC t R = 8.94 min.
化合物３
収量：３３．０ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８
．４３−８．３６（ｍ），および８．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ）（１Ｈ）；７
．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７９−７．７２（ｍ）（１Ｈ）；７．３０−７．０
５（ｍ，６Ｈ）；６．９０−６．７６（ｍ，３Ｈ）；４．６０−４．５０（ｍ），４．４
３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４．２６−４．１６（ｍ）（１Ｈ）；４．１３−４．０２
（ｍ，１Ｈ）；４．０１−３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７４−３．４１（ｍ，２Ｈ）；３
．１７，３．０９（２ｓ，３Ｈ）；２．９９−２．８６（ｍ，５Ｈ）；２．４３−２．１
８（ｍ，１Ｈ）；１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．３９（ｍ，１Ｈ）；
０．９６（ｄ，５．７６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３−０．７７（ｍ，２Ｈ）；０．６８（ｄ
，５．７６Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｃ28Ｈ38Ｎ４Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；４９４．２８９３；実測値 ４９４．２８
８８±０．００１５。
ＨＰＬＣ ｔR＝８．１１分。
Yield: 33.0 mg of pure macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.54 (d, J = 9.4 Hz), 8
. 43-8.36 (m), and 8.12 (br t, J = 5.65 Hz) (1H); 7
. 90 (d, J = 6.6 Hz), 7.79-7.72 (m) (1H); 7.30-7.0
5. (m, 6H); 6.90-6.76 (m, 3H); 4.60-4.50 (m), 4.4
3 (d, J = 18.3 Hz), 4.26-4.16 (m) (1H); 4.13-4.02
(M, 1H); 4.01-3.84 (m, 2H); 3.74-3.41 (m, 2H); 3
. 17, 3.09 (2s, 3H); 2.99-2.86 (m, 5H); 2.43-2.1
8 (m, 1H); 1.97-1.75 (m, 3H); 1.72-1.39 (m, 1H);
0.96 (d, 5.76 Hz, 3H); 0.93-0.77 (m, 2H); 0.68 (d
, 5.76 Hz, 3H).
HRMS calcd for C 28 H 38 N4O 4; 494.2893 ; Found 494.28
88 ± 0.0015.
HPLC t R = 8.11 min.
化合物４
収量：１５．３ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δ７．４８−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１
３−６．９８（ｍ，３Ｈ）；４．７１−４．５１（ｍ，３Ｈ）；４．４８−４．３２（ｍ
，１Ｈ）；４．２６−４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．７９−３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．４
８−３．２０（ｍ，３Ｈ）；３．１９−３．０６（ｍ，５Ｈ）；３．０１−２．８９（ｍ
，２Ｈ）；２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．９６（ｍ，３Ｈ）；１．９
４−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５７−１．３６（ｍ，４Ｈ）；１．３２−１．２６（ｍ
，１Ｈ）；１．０８−０．９７（ｍ，３Ｈ）．
Ｃ29Ｈ40Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５０８．３０４９；実測値 ５０８．３０４
５±０．００１５。
ＨＰＬＣ ｔR＝８．３７分。
Yield: 15.3 mg of pure macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, CD 3 CN): δ 7.48-7.19 (m, 6H); 7.1
3-6.98 (m, 3H); 4.71-4.51 (m, 3H); 4.48-4.32 (m
, 1H); 4.26-4.01 (m, 1H); 3.79-3.57 (m, 2H); 3.4
8-3.20 (m, 3H); 3.19-3.06 (m, 5H); 3.01-2.89 (m
, 2H); 2.80-2.62 (m, 2H); 2.09-1.96 (m, 3H); 1.9
4-1.70 (m, 1H); 1.57-1.36 (m, 4H); 1.32-1.26 (m
, 1H); 1.08-0.97 (m, 3H).
HRMS calcd for C 29 H 40 N 4 O 4 ; 508.3049; Found 508.304
5 ± 0.0015.
HPLC t R = 8.37 min.
化合物６
収量：２８．２ｍｇの大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）；８．４６（
ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ），８．３６−８．２８（ｍ），８．１４−８．０７（ｍ），およ
び８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ）（１Ｈ）；７．７３−７．６５（ｍ），７．５９（
ｄ，８．２Ｈｚ），および７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）（１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−６．９１（ｍ，５Ｈ）；６．８９−６．７６（ｍ，２Ｈ
）；４．６２−４．４９（ｍ）および４．４２−４．２４（ｍ）（１Ｈ）；４．１５−３
．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７７−３．４３（ｍ，２Ｈ）；３．４１−３．１９（ｍ，６Ｈ
）；３．２２−２．８５（ｍ，６Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；１．８９−１．６９（ｍ
，１Ｈ）；１．５９−１．０２（ｍ，４Ｈ）；０．８８−０．７４（ｍ，３Ｈ）．
Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５３３．３００２；実測値 ５３３．２９９
０±０．００１６。
ＨＰＬＣ ｔR＝８．２２分。
Yield: 28.2 mg of macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (s, 1 H); 8.46 (
d, J = 9.65 Hz), 8.36-8.28 (m), 8.14-8.07 (m), and 8.02 (d, J = 9.65 Hz) (1H); 73-7.65 (m), 7.59 (
d, 8.2 Hz), and 7.51 (d, J = 8.2 Hz) (1H); 7.3 (d, J =
8.2 Hz, 1H); 7.16-6.91 (m, 5H); 6.89-6.76 (m, 2H)
4.62-4.49 (m) and 4.42-4.24 (m) (1H); 4.15-3
. 81 (m, 2H); 3.77-3.43 (m, 2H); 3.41-3.19 (m, 6H)
); 3.22-2.85 (m, 6H); 2.52 (s, 3H); 1.89-1.69 (m
, 1H); 1.59-1.02 (m, 4H); 0.88-0.74 (m, 3H).
HRMS calcd for C 30 H 39 N 5 O 4 ; 533.3002; Found 533.299
0 ± 0.0016.
HPLC t R = 8.22 min.
化合物８
収量：６００〜６５０ｍｇの出発樹脂から７４．９ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬ
ＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４７（ｂｒ ｓ），９．０７（ｓ
）（１Ｈ）および８．３２（ｂｒ ｓ）（２Ｈ）；７．９４（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；
７．６０−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．
０４（ｍ，７Ｈ）；６．９３（ｔ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ）および６．３９−６．２７（ｍ）（１Ｈ）；４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．
２９−４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．８７−３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．１３（
ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３−２．５０（ｍ，１Ｈ
）；２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．０６（ｍ，１０Ｈ）；０．９５−
０．７９（ｍ，６Ｈ）．
Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５４６．３２０６；実測値 ５４６．３１９
８±０．００１６。
ＨＰＬＣ ｔR＝９．０２分。
Yield: 74.9 mg of pure macrocycle was obtained from 600-650 mg of starting resin (CL
ND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (br s), 9.07 (s
) (1H) and 8.32 (br s) (2H); 7.94 (d, 6.6 Hz, 1H);
7.60-7.42 (m, 2H); 7.38 (d, 9.0 Hz, 1H); 7.28-7.
04 (m, 7H); 6.93 (t, 8.1 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 14.4H)
z) and 6.39-6.27 (m) (1H); 4.51-4.38 (m, 1H);
29-4.08 (m, 2H); 3.87-3.63 (m, 2H); 3.40-3.13 (
m, 2H); 2.94 (t, J = 14.1 Hz, 1H); 2.53-2.50 (m, 1H)
); 2.32-2.17 (m, 1H); 1.86-1.06 (m, 10H); 0.95-
0.79 (m, 6H).
HRMS calcd for C 32 H 42 N 4 O 4 ; 546.3206; Found 546.319
8 ± 0.0016.
HPLC t R = 9.02 min.
化合物９
収量： ３３．７ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ
，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．０
８（ｍ，７Ｈ）；６．８８−６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１
Ｈｚ，１Ｈ）；４．０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．４−３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．
０４−２．８５（ｍ，３Ｈ）；２．７３（ｄ，７．６７Ｈｚ，１Ｈ）；２．５３（ｓ，３
Ｈ）；２．３５−２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．４４（ｍ，８Ｈ）；１．４２−
１．１８（ｍ，２Ｈ）；０．８５，０．８１（２つのｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，６Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１７６．１５；１７３．２０；１７１
．２７；１５７．１８；１４０．０８；１３０．７２；１３０．５２；１２９．７１；１
２８．６４；１２７．８７；１２６．６２；１２０．８８；１１１．４４；６８．２９；
６７．１０；６６．９９；５５．２４；４８．４２；４１．１１；４１．０３；３９．３
６；３６．９３；３５．７７；３４．６５；３２．３８；３０．５５；２９．９６；２３
．８３；２２．６５；１９．８７．
Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５３４．３２０６；実測値５３４．２１３９
±０．００１６。
ＨＰＬＣ ｔR＝９．２９分。
Yield: 33.7 mg of pure macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (s, 1H); 7.92 (d
, J = 5.3 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.26-7.0
8 (m, 7H); 6.88-6.75 (m, 2H); 4.30 (br t, J = 10.1)
Hz (1H); 4.0 (t, J = 8.6 Hz, 1H); 3.87 (br d, J = 8.6)
Hz, 1H); 3.70-3.58 (m, 1H); 3.4-3.25 (m, 1H);
04-2.85 (m, 3H); 2.73 (d, 7.67 Hz, 1H); 2.53 (s, 3
H); 2.35-2.09 (m, 2H); 1.92-1.44 (m, 8H); 1.42-
1.18 (m, 2H); 0.85, 0.81 (two d, J = 6.76 Hz, 6H).
13 C NMR (75MHz, DMSO- d 6): δ176.15; 173.20; 171
. 27; 157.18; 140.08; 130.72; 130.52; 129.71; 1
28.64; 127.87; 126.62; 120.88; 111.44; 68.29;
67.10; 66.99; 55.24; 48.42; 41.11; 41.03; 39.3
6; 36.93; 35.77; 34.65; 32.38; 30.55; 29.96;
. 83; 22.65; 19.87.
HRMS calcd for C 31 H 42 N 4 O 4 ; 534.3206; Found 534.2139
± 0.0016.
HPLC t R = 9.29 min.
化合物１０
収量：１９．２ｍｇの純粋な大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５３，８．４１，８．３８（ｄ，
Ｊ＝８．８，８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６−８．０５，７．８７−７．７１（
ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．０４（ｍ，７Ｈ）；６．９１−６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．
６０−４．４５，４．３９−４．３０，４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４
．００，３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ）；３．７３−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．２２
−３．２０（ｍ １Ｈ），３．１６，３．０９（２ ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３９（
ｍ，１Ｈ）；２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．５８（ｍ，５Ｈ）；２．
４８−２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，１Ｈ）
，１．７５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．
７７（ｍ，３Ｈ）．
Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；４９４．２８９３；実測値 ４９４．２８８
８±０．００１５。
ＨＰＬＣ ｔR＝８．２７分。
Yield: 19.2 mg of pure macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.53, 8.41, 8.38 (d,
J = 8.8, 8.5, 8.5 Hz, 1H); 8.16-8.05, 7.87-7.71 (
m, 1H); 7.31-7.04 (m, 7H); 6.91-6.75 (m, 2H);
60-4.45, 4.39-4.30, 4.28-4.16 (m, 1H), 4.10-4
. 00, 3.97-3.83 (m, 2H); 3.73-3.46 (m, 2H); 3.22
-3.20 (m 1H), 3.16, 3.09 (2 s, 3H), 2.45-2.39 (
m, 1H); 2.99-2.86 (m, 1H); 2.85-2.58 (m, 5H);
48-2.22 (m, 1H); 2.07 (s, 1H), 1.95-1.78 (m, 1H)
1.75-1.42 (m, 1H), 1.42-1.17 (m, 4H), 0.88-0.
77 (m, 3H).
HRMS calcd for C 28 H 38 N 4 O 4 ; 494.2893; Found 494.288
8 ± 0.0015.
HPLC t R = 8.27 min.
化合物２２１
収量：５０．３ｍｇの大環状物を得た（ＣＬＮＤ定量）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）およ
び７．６５−７．５８（ｍ）（１Ｈ）；７．２８−７．０６（ｍ，７Ｈ）；６．８８（ｄ
，８．０６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７−３．９１
（ｍ，３Ｈ）；３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５６−３．３８（ｍ，２Ｈ）；３
．３５−３．２５（ｍ，３Ｈ）；３．２５−３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．０４−２．６３
（ｍ，３Ｈ）；２．５２（ｓ，３Ｈ）；２．０１−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．６６−１
．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４７−１．１７（ｍ，４Ｈ）；０．９０−０．７８（ｍ，３Ｈ
）．
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１７２．１５；１７０．８１；１７０
．７４；１５７．２９；１３９．６２；１３０．７６；１３０．５６；１２９．５６；１
２８．８２；６１．７３；５９．２９；５６．３７；４７．９０；４１．１１；４１．０
３；３９．３６；３５．８１；３５．４３；３０．２３；３０．０３；２９．６３；２５
．１２；１９．１５；１４．６６．
Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ4についてのＨＲＭＳ計算値；５２０．３０４９；実測値 ５２０．３０４
１±０．００１６．
ＨＰＬＣ ｔR＝８．３０分。
Compound 221
Yield: 50.3 mg of macrocycle was obtained (CLND quantification).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86 (d, J = 6.7 Hz) and 7.65-7.58 (m) (1H); 7.28-7.06 (m, 7H) ); 6.88 (d
, 8.06 Hz, 1H); 6.81 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.07-3.91
(M, 3H); 3.77-3.65 (m, 1H); 3.56-3.38 (m, 2H); 3
. 35-3.25 (m, 3H); 3.25-3.07 (m, 2H); 3.04-2.63
(M, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.01-1.71 (m, 4H); 1.66-1
. 49 (m, 2H); 1.47-1.17 (m, 4H); 0.90-0.78 (m, 3H)
).
13 C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ): δ172.15; 170.81; 170
. 74; 157.29; 139.62; 130.76; 130.56; 129.56; 1
28.82; 61.73; 59.29; 56.37; 47.90; 41.11; 41.0
3; 39.36; 35.81; 35.43; 30.23; 30.03; 29.63; 25
. 12; 19.15; 14.66.
HRMS calcd for C 30 H 40 N 4 O 4 ; 520.3049; Found 520.304
1 ± 0.0016.
HPLC t R = 8.30 min.
別の合成ストラテジー
本発明の化合物のより大量の合成に受け入れられる別の合成ストラテジー
Ａ．本発明の化合物の代表的な大量合成のためのＬＳ１法
工程ＬＳ１−Ａ：ＬＳ１−８の合成
Ｃｌ2（５０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＰＰｈ3
（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温でＯ／Ｎ撹拌し、
飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出し、合わせた有機
相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で抽出して、スクシンイミド副生成物を除去した。有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（２０％
ＡｃＯＥｔ、８０％ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして臭化物ＬＳ１−８ａを得た
（２．６ｇ、９１％）。
ＴＬＣ（３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）：Ｒf＝０．５６；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１９−７．
１３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｐｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），
５．１０（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ 2 Ｐｈ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣｂｚ
），４．５９（１Ｈ，ｓｅｘ，ＰｈＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｂｒ），３．５８−３．４７（
２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 Ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2 ＮＨＣｂｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ
，ＰｈＣＨ 2 ＣＨ2），１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2 ），１．４４（３Ｈ，
ｄ，ＣＨＣＨ 3 ）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１１．１５分。
Step LS1-A: Synthesis of LS1-8
Cl 2 (50 mL) to NBS (1.5 g, 8.4 mmol, 1.2 eq) and PPh 3
(2.2 g, 8.4 mmol, 1.2 eq) was added. The mixture is stirred O / N at room temperature,
Saturated aqueous NH 4 Cl was added. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (twice) and the combined organic phases were extracted with saturated aqueous NH 4 Cl to remove succinimide byproduct. M organic phase
Dried over gSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (20%
(AcOEt, 80% hexane) to give bromide LS1-8a as a yellow oil (2.6 g, 91%).
TLC (30% AcOEt, 70% hexane): R f = 0.56; detection: UV and CM
A.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.37-7.26 (5H, m, Ph), 7.19-7.
13 (2H, m, Ph), 6.90 (1H, t, Ph), 6.83 (1H, d, Ph),
5.10 (2H, s, NHC (O) OC H 2 Ph), 4.96 (1H, br, N H Cbz
), 4.59 (1H, sex, PhOC H (CH 3 ) CH 2 Br), 3.58-3.47 (
2H, m, C H 2 Br), 3.19 (2H, q, C H 2 NHCbz), 2.67 (2H, t
, PhC H 2 CH 2), 1.78 (2H, quin,
d, CHC H 3).
LC / MS (Grad_A4): t R = 11.15 min.
工程ＬＳ１−Ｂ１：ＬＳ１−１０の合成
ンの抽出を確実にするためにＮａＣｌで飽和した。水溶液を、ＡｃＯＥｔ（３回）で抽出
した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。遊離アミン（Ｈ−Ｎｖａ−ＯＭｅ）は、収率９０％で回収された。副反応とし
ての塩化物形成（ＯＴｓからＣｌ）を排除するために、遊離アミン（Ｈ−Ｎｖａ−ＯＭｅ
）とアルキル化することが重要である。乾燥した丸底フラスコでは、臭化物ＬＳ１−８ａ
（７４０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨ−Ｎｖａ−ＯＭｅ（４７９ｍｇ
、３．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。脱気した（真空下で３０分間の撹拌によ
る）ＤＭＦ（３．７ｍＬ）、無水Ｎａ2ＣＯ3（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２当
量）、およびＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加、混合物を、１１
０℃でＯ／Ｎ撹拌した。水を添加し、水相をＥｔ2Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機
相を、水（２回）で抽出し、その後にブライン（１回）で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（３０
％ＡｃＯＥｔ：７０％ヘキサン）で精製して、黄色オイルとして第２級アミンＬＳ１−１
０を得た（７０９ｍｇ、８５％）。
ＴＬＣ（３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）：Ｒf＝０．３２；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５−７．２９（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１７−７．
１２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９１−６．８４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．５１（１Ｈ，幅
広，ＣＨ2ＮＨＣＨＲＲ’），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．６７−４．５１
（１Ｈ，ｍ，ＰｈＯＣＨ（ＣＨ3）Ｒ），３．６５（３Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 3），３．
２４−３．１０（３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ（Ｐｒ）ＣＯ2ＭｅおよびＣＨ 2ＮＨＣｂｚ），２．
８７−２．４１（４Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2およびＮＨＣＨ 2ＣＨ（Ｍｅ）ＯＰｈ），１
．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2），１．７０−１．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
3ＣＨ2ＣＨ 2），１．３６−１．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨ 2ＣＨ2），１．２３（３Ｈ，
ｄ，ＣＨＣＨ 3），０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ 3ＣＨ2ＣＨ2）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７６．４４，１５６．８８，１５５．５８，１３７．
１４，１３１．１６，１３０．５７，１２８．６８，１２８．３４，１２８．２１，１２
７．３３，１２０．７９，１１２．６２，７３．１６，６６．６２，６１．３０，５４．
２１，５１．９５，４０．８６，３６．０２，３０．６０，２７．８８，１９．２０，１
７．８０，１４．０７．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．７６分。
Step LS1-B1: Synthesis of LS1-10
) And alkylation. In a dry round bottom flask, bromide LS1-8a
(740 mg, 1.83 mmol, 1.0 equiv) and H-Nva-OMe (479 mg
3.60 mmol, 2.0 eq.) Was added. Degassed (by stirring for 30 minutes under vacuum) DMF (3.7 mL), anhydrous Na 2 CO 3 (232 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq), and KI (61 mg, 0.37 mmol, 0.2 Eq.) And the mixture is added to 11
Stir O / N at 0 ° C. Water was added and the aqueous phase was extracted with Et 2 O (3 times). The combined organic phases were extracted with water (2 times) followed by brine (1 time). The organic phase is MgSO
Dried over 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (30
% AcOEt: 70% hexane) to give a secondary amine LS1-1 as a yellow oil.
0 was obtained (709 mg, 85%).
TLC (30% AcOEt, 70% hexane): R f = 0.32; detection: UV and CM
A.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.35-7.29 (5H, m, Ph), 7.17-7.
12 (2H, m, Ph) , 6.91-6.84 (2H, m, Ph), 5.51 (1H, broad, CH 2 N H CHRR ') , 5.09 (2H, s, OC H 2 Ph), 4.67-4.51.
(1H, m, PhOC H (CH 3 ) R), 3.65 (3H, s, C (O) OC H 3 ), 3.
24-3.10 (3H, m, NHC H (Pr) CO 2 Me and C H 2 NHCbz), 2.
87-2.41 (4H, m, PhC H 2 CH 2 and NHC H 2 CH (Me) OPh), 1
. 86-1.76 (2H, m, PhCH 2 C H 2), 1.70-1.63 (2H, m, CH
3 CH 2 C H 2), 1.36-1.28 (2H, m,
d, CHC H 3), 0.90 (3H, t,
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 176.44, 156.88, 155.58, 137.
14, 131.16, 130.57, 128.68, 128.34, 128.21, 12
7.33, 120.79, 112.62, 73.16, 66.62, 61.30, 54.
21, 51.95, 40.86, 36.02, 30.60, 27.88, 19.20, 1
7.80, 14.07.
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.76 min.
工程ＬＳ１−Ｂ２：別のＬＳ１−１０合成
アルコールＣｂｚ−Ｔ３３ａ（８．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＣＨ
2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１０．４ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ、３．０当量
）、ＴｓＣｌ（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＭＡＰ（３０２ｍ
ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、室温でＯ／Ｎ撹拌し、飽和
ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出し、合わせた有機相を
、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィ（３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）で精製して、オイルとしてトシレートＬＳ１
−８ｂを得た（９．４ｇ、９０％）。
ＴＬＣ（５０％ＡｃＯＥｔ、５０％ヘキサン）：Ｒf＝０．４７；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ），７．３６−７．２６（７Ｈ
，ｍ，Ｐｈ），７．１４−７．０８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｐｈ），
６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．
９７（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣｂｚ），４．６１−４．５５（１Ｈ，ｍ，ＰｈＯＣＨ（ＣＨ3
）ＣＨ2ＯＴｓ），４．１９−４．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＯＴｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ
，ＣＨ 2ＮＨＣｂｚ），２．５６（２Ｈ，ｔｄ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2），２．４２（３Ｈ，ｓ
，ＰｈＣＨ 3）１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｃ
ＨＣＨ 3）
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５６．６７，１５５．０５，１４５．２０，１３７．
０４，１３３．０２，１３１．１６，１３０．６５，１３０．１１，１２８．７２，１２
８．２８，１２８．２３，１２８．１０，１２７．３９，１２１．５０，１１２．８７，
７１．９９，７１．４２，６６．６８，４０．７９，３０．３２，２７．５７，２１．８
７，１６．７４．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１１．０２分。
工程ＬＳ１−Ｂ１を適用するが、アルキル化剤としてのトシレートＬＳ１−８ｂを２当
量のＨ−Ｎｖａ−ＯＭｅに置換して、収率７３％でＬＳ１−１０を得た。
Step LS1-B2: CH containing another LS1-10 synthetic alcohol Cbz-T33a (8.5 g, 24.7 mmol, 1.0 eq)
To a 2 Cl 2 (125 mL) solution was added Et 3 N (10.4 mL, 74.1 mmol, 3.0 eq), TsCl (5.2 g, 27.2 mmol, 1.1 eq), and DMAP (302 m
g, 2.47 mmol, 0.1 eq) was added. The mixture was stirred O / N at room temperature and saturated aqueous NH 4 Cl was added. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (twice) and the combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (30% AcOEt, 70% hexane) to give tosylate LS1 as an oil.
-8b was obtained (9.4 g, 90%).
TLC (50% AcOEt, 50% hexane): R f = 0.47; detection: UV and CM
A.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.74 (2H, d, Ph), 7.36-7.26 (7H
, M, Ph), 7.14-7.08 (2H, m, Ph), 6.88 (1H, t, Ph),
6.74 (1H, d, Ph) , 5.10 (2H, s, NHC (O)
97 (1H, br, NH Cbz), 4.61-4.55 (1H, m, PhOC H (CH 3
) CH 2 OTs), 4.19-4.05 (2H, m, C H 2 OTs), 3.15 (2H, q
, C H 2 NHCbz), 2.56 (2H, td, PhC H 2 CH 2 ), 2.42 (3H, s
, PhC H 3) 1.74 (2H , quin,
HC H 3 )
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 156.67, 155.05, 145.20, 137.
04, 133.02, 131.16, 130.65, 130.11, 128.72, 12
8.28, 128.23, 128.10, 127.39, 121.50, 112.87,
71.99, 71.42, 66.68, 40.79, 30.32, 27.57, 21.8
7, 16.74.
LC-MS (Grad_A4): t R = 11.02 min.
Step LS1-B1 was applied, but tosylate LS1-8b as alkylating agent was replaced with 2 equivalents of H-Nva-OMe to give LS1-10 in 73% yield.
工程ＬＳ１−Ｃ１：ＬＳ１−７の合成
Ｆ／Ｈ2Ｏ（１：１、１５ｍＬ）溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（２４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、
１．５当量）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加し、混合物を、室温で３６〜４８時間撹拌した。ＴＨＦを、減圧下で蒸発させ、水相を
Ｅｔ2Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとしてＢｏｃ化合物を得て、さらに精製するこ
となく次の反応に使用した。
ＴＬＣ（３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）：Ｒf＝０．４９；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
Step LS1-C1: Synthesis of LS1-7
To a solution of F / H 2 O (1: 1, 15 mL), Na 2 CO 3 (244 mg, 1.68 mmol,
1.5 eq) and (Boc) 2 O (366 mg, 1.68 mmol, 1.1 eq) were added and the mixture was stirred at room temperature for 36-48 h. The THF was evaporated under reduced pressure and the aqueous phase was extracted with Et 2 O (3 times). The combined organic phases were extracted with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The Boc compound was obtained as a yellow oil and used in the next reaction without further purification.
TLC (30% AcOEt, 70% hexane): R f = 0.49; detection: UV and CM
A.
粗Ｂｏｃ化合物を含むＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３０９
ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を室温でＯ／Ｎ撹拌した。ＴＨ
Ｆを、減圧下で蒸発させ、残存する塩基性の水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した（
ｐＨ試験紙）。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相を、水およびブラインで抽出
した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとして
カルボン酸ＬＳ１−７を得た（６８７ｍｇ、８３％、２工程）。
ＴＬＣ（５０％ＡｃＯＥｔ、５０％ヘキサン）：Ｒf＝０．３２；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７６．１１，１５６．８１，１５５．５１，１５５．
１８，１３６．９３，１３１．１３，１３０．３７，１２８．７２，１２８．３１，１２
７．４４，１２１．２０，１１３．７０，８１．３６，７３．４０，６６．７９，６１．
９９，４０．８０，３２．８３，３１．５６，３０．３３，２８．４８，２７．４８，２
０．１０，１７．５３，１４．１１．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１２．５０分。
To a solution of crude Boc compound in THF / H 2 O (1: 1, 15 mL) was added LiOH (309
mg, 7.35 mmol, 5.0 eq.) was added and the mixture was stirred O / N at room temperature. TH
F was evaporated under reduced pressure and the remaining basic aqueous phase was acidified to
pH test paper). The aqueous phase was extracted with AcOEt and the combined organic phases were extracted with water and brine. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The carboxylic acid LS1-7 was obtained as a yellow oil (687 mg, 83%, 2 steps).
TLC (50% AcOEt, 50% hexane): R f = 0.32; detection: UV and CM
A.
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 176.11, 156.81, 155.51, 155.
18, 136.93, 131.13, 130.37, 128.72, 128.31, 12
7.44, 121.20, 113.70, 81.36, 73.40, 66.79, 61.
99, 40.80, 32.83, 31.56, 30.33, 28.48, 27.48, 2
0.10, 17.53, 14.11.
LC / MS (Grad_A4): t R = 12.50 min.
工程ＬＳ１−Ｃ２：異なる合成経路（アミン保護なし）
ミンの抽出を確実にするためにＮａＣｌで飽和した。この水溶液を、ＡｃＯＥｔ（３回）
で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。約９０％の遊離アミン（Ｈ−Ｎｖａ−ＯｔＢｕ）が回収された。塩化物
副生成物の形成（ＯＴｓ→Ｃｌ）を排除するために、遊離アミン（Ｈ−Ｎｖａ−ＯｔＢｕ
）とアルキル化することが重要である。
Step LS1-C2: Different synthetic route (no amine protection)
Extracted with. The combined organic phases were extracted with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. About 90% of free amine (H-Nva-OtBu) was recovered. To eliminate the formation of chloride by-products (OTs → Cl), free amine (H-Nva-OtBu
) And alkylation.
乾燥丸底フラスコ中に、トシレートＬＳ１−８ｂ（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．
０当量）およびＨ−Ｎｖａ−ＯｔＢｕ（７５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を
添加した。脱気した（真空下で３０分間の撹拌による）ＤＭＦ（４ｍＬ）および無水Ｎａ
2ＣＯ3（２５６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．２当量、他の基剤では有効性が低いことに
留意のこと）を添加し、混合物を、１１０℃でＯ／Ｎ撹拌した。水を添加し、水相をＥｔ
2Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機相を、水（２回）で抽出しおよびブライン（１回
）で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、
フラッシュクロマトグラフィ（３０％ＡｃＯＥｔ：７０％ヘキサン）で精製して、黄色オ
イルとしてアミンＬＳ１−１２（６８３ｍｇ、７５％）を得た。この粗第２級アミン（１
．０当量）を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量）に溶解し、混合物を、室温でＯ／
Ｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣にＥｔ2Ｏを添加した。この混合物へのヘキ
サンの添加の際に、白色沈殿が形成された。沈殿を濾過し、冷ヘキサンですすいで、白色
固体として所望のアミノ酸ＬＳ１−１３を得た。
ＴＬＣ（５０％ＡｃＯＥｔ、５０％ヘキサン）：Ｒf＝０．７１；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
ＬＳ１−１３は、遊離アミンの存在にもかかわらず、所望の大環状物に首尾よく到達す
るための合成スキームの残りの一部で使用した。
In a dry round bottom flask, tosylate LS1-8b (1.0 g, 2.01 mmol, 1.
0 equivalents) and H-Nva-OtBu (752 mg, 4.02 mmol, 2.0 equivalents) were added. Degassed (by stirring for 30 minutes under vacuum) DMF (4 mL) and anhydrous Na
2 CO 3 (256 mg, 2.41 mmol, 1.2 eq, note that less effective for other bases) was added and the mixture was stirred O / N at 110 ° C. Water is added and the aqueous phase is Et
Extracted with 2 O (3 times). The combined organic phases were extracted with water (2 times) and with brine (1 time). The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue
Purification by flash chromatography (30% AcOEt: 70% hexane) afforded amine LS1-12 (683 mg, 75%) as a yellow oil. This crude secondary amine (1
. 0 eq) is dissolved in 4M HCl / dioxane (10 eq) and the mixture is dissolved O / O at room temperature.
Stir N. The solvent was evaporated under reduced pressure and Et 2 O was added to the residue. A white precipitate formed upon addition of hexane to the mixture. The precipitate was filtered and rinsed with cold hexanes to give the desired amino acid LS1-13 as a white solid.
TLC (50% AcOEt, 50% hexane): R f = 0.71; detection: UV and CM
A.
LS1-13 was used in the rest of the synthetic scheme to successfully reach the desired macrocycle despite the presence of free amine.
工程ＬＳ１−Ｄ：ジペプチドＬＳ１−６の合成
液をＡｃＯＥｔ（３回）抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンＨ−（Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＢｎは、収率９
０％で回収された。Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ−ＯＢｎ（３．０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．０
当量）を含むＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2 １／１（６０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−（Ｄ）ＮＭｅＡ
ｌａ−ＯＨ（２．５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、６−Ｃｌ ＨＯＢｔ（２
．０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．
８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（２．４８ｇ
、１２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で１時間および室温でＯ
／Ｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、１Ｍ
クエン酸緩衝液（ｐＨ３．５、２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２回）、およびブライ
ン（１回）で連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。黄色オイルとしてジペプチドが得られ、これを次の工程のために使用した（５．
３ｇ、１００％）。ジペプチドを、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ、１０当量
）に溶解し、５０ｍＬのジオキサンを添加して浸透を促進し、混合物を室温で１時間撹拌
し、均一な溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮し、機械的真空ポンプでさらに乾燥させた
。淡黄色固体としてジペプチド塩酸塩ＬＳ１−６を得た（４．４ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４０−８．７０（３Ｈ，ｄおよび２つのｂｒ，Ｃ
（Ｏ）ＮＨおよびＣＨ3ＮＨ 2 +Ｃｌ-），７．３９−７．１７（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．
１１（２Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．６９−４．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ3）
，３．６９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ2Ｐｈ），３．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3ＮＨ2 +Ｃｌ-）
，３．１７−３．１１および２．９７−２．９０（ＣＨＣＨ 2Ｐｈ），１．２８（３Ｈ，
ｄ，ＣＨＣＨ 3）
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１７１．３３，１６９．１８，１３７．６３，１３
６．３１，１２９．９２，１２９．１１，１２８．９５，１２８．８３，１２８．６３，
１２７．３０，６７．００，５６．５７，５４．３８，３６．９８，３１．１１，１６．
４７．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．１７分。
Step LS1-D: Synthesis of dipeptide LS1-6
Recovered at 0%. H- (D) Phe-OBn (3.0 g, 11.76 mmol, 1.0
Equiv.) In a THF / CH 2 Cl 2 1/1 (60 mL) solution with Boc- (D) NMeA
la-OH (2.5 g, 12.35 mmol, 1.05 equiv), 6-Cl HOBt (2
. 0 g, 11.76 mmol, 1.0 equiv), and DIPEA (10.2 mL, 58.
8 mmol, 5.0 eq.) Was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and EDCI (2.48 g
, 12.94 mmol, 1.1 eq.). The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature.
/ N was stirred. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in AcOEt. The organic phase is 1M
Washed successively with citrate buffer (pH 3.5, 2 times), saturated aqueous NaHCO 3 solution (2 times), and brine (1 time). The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The dipeptide was obtained as a yellow oil and used for the next step (5.
3g, 100%). The dipeptide was dissolved in an HCl / dioxane solution (4M, 30 mL, 10 eq), 50 mL of dioxane was added to promote penetration and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a homogeneous solution. The mixture was concentrated under reduced pressure and further dried with a mechanical vacuum pump. Dipeptide hydrochloride LS1-6 was obtained as a pale yellow solid (4.4 g, 100%).
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.40-8.70 (3H, d and two br, C
(O) N H and CH 3 N H 2 + Cl − ), 7.39-7.17 (10H, m, Ph), 5.
11 (2H, s, C ( O)
, 3.69 (1 H, dd, C H CH 2 Ph), 3.31 (3 H, s, C H 3 NH 2 + Cl − )
3.17-3.11 and 2.97-2.90 (CHC H 2 Ph), 1.28 (3H,
d, CHC H 3 )
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 171.33, 169.18, 137.63, 13
6.31, 129.92, 129.11, 128.95, 128.83, 128.63,
127.30, 67.00, 56.57, 54.38, 36.98, 31.11, 16.
47.
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.17 min.
工程ＬＳ１−Ｅ：アミノ酸ＬＳ１−５の合成
ＣＨ2Ｃｌ2（１／１、１３ｍＬ）溶液に、塩酸塩ＬＳ１−６（９５８ｍｇ、２．５５ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、およ
びＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、室温
でＯ／Ｎ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、１Ｍク
エン酸緩衝液（ｐＨ＝３．５、２回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２回）、その後にブラ
イン（１回）で連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配：２０％ＡｃＯＥｔ、８０％ヘキ
サンから３０％ＡｃＯＥｔ、７０％ヘキサン）で精製して、淡黄色ゴム状泡として所望の
十分に保護されたトリペプチドを得た（１．６ｇ、７３％）。
ＴＬＣ（５０％ＡｃＯＥｔ、５０％ヘキサン）：Ｒf＝０．７８；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１５．１５分。
Step LS1-E: Synthesis of amino acids LS1-5
To a solution of CH 2 Cl 2 (1/1, 13 mL), hydrochloride LS1-6 (958 mg, 2.55 mm).
ol, 1.0 eq), DIPEA (2.2 mL, 12.8 mmol, 5.0 eq), and HATU (1.07 g, 2.81 mmol, 1.1 eq) were added. The mixture was stirred O / N at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in AcOEt. The organic phase was washed successively with 1M citrate buffer (pH = 3.5, 2 times), saturated aqueous NaHCO 3 solution (2 times) followed by brine (1 time). The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (gradient: 20% AcOEt, 80% hexane to 30% AcOEt, 70% hexane) to give the desired fully protected tripeptide as a pale yellow gummy foam (1. 6g, 73%).
TLC (50% AcOEt, 50% hexane): R f = 0.78; detection: UV and CM
A.
LC / MS (Grad_A4): t R = 15.15 min.
保護されたアルキル化トリペプチド（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含
むＡｃＯＥｔ（２３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０重量％、３１５ｍｇ）を添加し
、溶液に水素をバブリングした。混合物を、水素雰囲気下でＯ／Ｎ撹拌した。反応物に窒
素をバブリングし、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔですすいだ。合わ
せた濾過物を、減圧下で蒸発させて、白色固体としてＬＳ１−５を得た（１．１ｇ、定量
的）。
ＴＬＣ（５０％ＡｃＯＥｔ、５０％ヘキサン）：Ｒf＝０．５２；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ。
ＬＣＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝８．２３分。
To a solution of AcOEt (23 mL) containing protected alkylated tripeptide (1.5 g, 1.75 mmol, 1.0 eq), 10% Pd / C (20 wt%, 315 mg) is added and hydrogen is added to the solution. Bubbling. The mixture was stirred O / N under a hydrogen atmosphere. Nitrogen was bubbled through the reaction and the mixture was filtered through a Celite pad and rinsed with AcOEt. The combined filtrates were evaporated under reduced pressure to give LS1-5 as a white solid (1.1 g, quantitative).
TLC (50% AcOEt, 50% hexane): R f = 0.52; detection: UV and CM
A.
LCMS (Grad_A4): t R = 8.23 min.
工程ＬＳ１−Ｆ：大環状化および最終脱保護
．２ｍＬ、濃度２５ｍＭ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、５．０当
量）およびＤＥＰＢＴ（２８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物
を、室温でＯ／Ｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィ（１％ＭｅＯＨ、９９％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、白色固体としてＢｏｃ保護大環状
物ＬＳ１−１１を得た（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８０％）。反応濃度２５ｍＭで
の１ｇスケールの前駆体ＬＳ１−５において、収率は７３％であった。
ＴＬＣ（５：９５ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）：Ｒf＝０．４３；検出：ＵＶおよびＣＭＡ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ６０oＣ）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．４７（
１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），７．２７−７．０８（７Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．８５−６．７９（２
Ｈ，ｍ，Ｐｈ），４．７８（１Ｈ，幅広），４．５１−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．１１
−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．０４（５Ｈ
，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3），２．７２−２．４６（２Ｈ，ｍ），１．９
０−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ 3）3），１．２８−１．０６
（８Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１７２．０３，１７１．０７，１５５．８３，１５
５．６０，１３９．６９，１３１．８２，１３０．８２，１２９．６９，１２８．７３，
１２７．７３，１２６．７５，１２１．０６，１１３．４０，８０．６６，７４．７５，
５７．２２，５６．６６，５０．４９，３５．８８，３３．７２，３２．７１，３０．４
１，２８．６８，１９．３５，１８．４４，１４．９５，１４．１９．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１２．８２分。
Step LS1-F: Macrocyclization and final deprotection
. To a 2 mL, 25 mM concentration) solution, DIPEA (68 μL, 0.39 mmol, 5.0 eq) and DEPBT (28 mg, 0.094 mmol, 1.2 eq) were added and the mixture was O / N stirred at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (1% MeOH, 99% CH 2 Cl 2 ) to give the Boc protected macrocycle LS1-11 as a white solid (40 mg, 0.064 mmol). 80%). In the 1 g scale precursor LS1-5 at a reaction concentration of 25 mM, the yield was 73%.
TLC (5:95 MeOH: DCM): R f = 0.43; detection: UV and CMA.
1 H NMR (DMSO-d 6 60 ° C.): δ 7.62 (1H, d, NH), 7.47 (
1H, br, NH), 7.27-7.08 (7H, m, Ph), 6.85-6.79 (2
H, m, Ph), 4.78 (1H, wide), 4.51-4.38 (1H, m), 4.11
-4.02 (2H, m), 3.62-3.56 (1H, m), 3.32-3.04 (5H
M), 2.92 (3H, s, N—C H 3 ), 2.72-2.46 (2H, m), 1.9
0-1.59 (4H, m), 1.46 (9H, s, C (C H 3) 3), 1.28-1.06
(8H, m), 0.65 ( 3H, t,
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ172.03, 171.07, 155.83, 15
5.60, 139.69, 131.82, 130.82, 129.69, 128.73,
127.73, 126.75, 121.06, 113.40, 80.66, 74.75,
57.22, 56.66, 50.49, 35.88, 33.72, 32.71, 30.4
1,28.68, 19.35, 18.44, 14.95, 14.19.
LC-MS (Grad_A4): t R = 12.82 min.
大環状物ＬＳ１−１１（５６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、４Ｍ ＨＣ
ｌ／ジオキサン（４．６ｍＬ、２０当量）溶液に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した
。混合物を減圧下で濃縮し、真空下（オイルポンプ）において、白色固体として最終大環
状物である化合物４１０を得た（５０８ｍｇ、１００％）。
キラルＨＰＬＣでは、ＡＡ3位でのその（Ｌ）対掌体と比較して、ラセミ化は認められ
なかった。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，６０oＣ）：δ９．３８（１Ｈ，ｂｒ），８．２８（１Ｈ
，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｔ），７．２８−７．１３（７Ｈ，
ｍ，Ｐｈ），６．９３−６．８７（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），４．８４−４．７７（１Ｈ，ｍ）
，４．５４−４．４０（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．０７（６Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ
，ｓ，Ｎ−ＣＨ 3），２．９０−２．８１および２．６４−２．４７（２Ｈ，ｍ），１．
８５−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．２１（５Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，
ＣＨ 3），０．８８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７１．９２，１７１．４６，１７０．４４，１５５．
１１，１３９．０７，１３１．６８，１３０．４７，１２９．８７，１２８．６７，１２
７．５４，１２６．９０，１２１．５０，１１２．９４，６９．８３，６７．０３，５８
．１４，５６．３３，５５．６１，５５．２９，５３．８８，５０．４８，３７．２９，
３２．２９，３１．０８，２９．７０，２８．５８，１８．１５，１７．８９，１５．２
０，１４．５５．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．２３分。
ＬＣキラル（Ｇｒａｄ３５Ａ−０５）：ｔR＝２６．４９分。
ＬＣキラル（Ｇｒａｄ４０Ａ−０５）：ｔR＝２６．５４分。
Macrocycle LS1-11 (565 mg, 0.91 mmol, 1.0 equiv) was added to 4M HC
Dissolved in 1 / dioxane (4.6 mL, 20 eq) solution and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the final macrocycle compound 410 as a white solid (508 mg, 100%) under vacuum (oil pump).
In chiral HPLC, no racemization was observed compared to its (L) enantiomer at the AA 3 position.
1 H NMR (DMSO-d 6 , 60 ° C.): δ 9.38 (1H, br), 8.28 (1H
, D), 8.13 (1H, br), 7.81 (1H, t), 7.28-7.13 (7H,
m, Ph), 6.93-6.87 (2H, m, Ph), 4.84-4.77 (1H, m)
4.54-4.40 (3H, m), 3.35-3.07 (6H, m), 2.94 (3H
, S, N—C H 3 ), 2.90-2.81 and 2.64-2.47 (2H, m), 1.
85-1.64 (4H, m), 1.38-1.21 (5H, m), 1.10 (3H, d,
C H 3 ), 0.88 (3H, t, CH 2 C H 3 ).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 171.92, 171.46, 170.44, 155.
11, 139.07, 131.68, 130.47, 129.87, 128.67, 12
7.54, 126.90, 121.50, 112.94, 69.83, 67.03, 58
. 14, 56.33, 55.61, 55.29, 53.88, 50.48, 37.29,
32.29, 31.08, 29.70, 28.58, 18.15, 17.89, 15.2.
0, 14.55.
LC-MS (Grad_A4): t R = 6.23 min.
LC chiral (Grad35A-05): t R = 26.49 min.
LC chiral (Grad40A-05): t R = 26.54 min.
Ｂ．本発明の化合物の代表的な大量合成法ＬＳ２
工程ＬＳ２−Ａ：ジペプチドＬＳ２−２１の合成
Ｚ−（Ｄ）ＮＭｅＡｌａ−ＯＨ（４．９８ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１．０５当量）を含む
１３０ｍＬの無水ＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１）撹拌懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（１７．５０ｍＬ
、０．１ｍｏｌ、５当量）および６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（３．４０ｇ、０．０２ｍｏｌ、１
当量）で処理した。混合物を室温で数分間強く撹拌し、氷浴で冷却し、ＥＤＣＩ（４．２
０ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１時間撹拌した。この後、氷
浴を除去し、反応物を室温でＯ／Ｎ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１００ｍ
ＬのＡｃＯＥｔに溶解し、クエン酸緩衝液（１Ｎ、１００ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ
3溶液（１００ｍＬで２回）、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて、９．２５ｇ（１００％）の無色オイ
ル（ＬＳ２−２４）を得た。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），２．６６
（ｓ．３Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｑ，２Ｈ
），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓｂ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０
（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２８．１８，３８．２３，５３．６１，５３．６１，６
７．８７，１２７．１２，１２８．４０，１２８．１９，１２８．４０，１２８．６１，
１２８．８，１２９．５３，１７０．０１．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）；ｔR＝９．７３分；実測質量：４４０．
Step LS2-A: Synthesis of dipeptide LS2-21
, 0.1 mol, 5 eq) and 6-Cl-HOBt (3.40 g, 0.02 mol, 1
Equivalent). The mixture is stirred vigorously for several minutes at room temperature, cooled in an ice bath and EDCI (4.2).
0 g, 0.022 mol, 1.1 eq) was added and the mixture was stirred for 1 hour. After this time, the ice bath was removed and the reaction was stirred O / N at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is added to 100 m
Dissolve in L AcOEt, citrate buffer (1N, 2 × 100 mL), saturated
Washed with 3 solutions (2 x 100 mL) and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure to give 9.25 g (100%) of a colorless oil (LS2-24).
TLC (hexane / ethyl acetate, 1: 1): R f = 0.3; detection: CMA and UV.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.25 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 2.66
(S.3H), 2.85 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 4.70 (q, 2H)
), 5.15 (s, 2H), 6.50 (sb, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.20
(M, 3H), 7.35 (m, 5H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 28.18, 38.23, 53.61, 53.61, 6
7.87, 127.12, 128.40, 128.19, 128.40, 128.61,
128.8, 129.53, 170.01.
LC / MS (Grad_A4); t R = 9.73 min; Observed mass: 440.
ジペプチドＬＳ２−２４（６．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、ＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ
）に溶解し、窒素で１０分間パージした。１０％Ｐｄ−Ｃ（６９０ｍｇ）を添加し、混合
物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、Ｈ2風船を使用して大
気圧下で水素化した。１２時間後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅの短いパッドで濾過し、
濾過ケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。合わせた濾過物および洗浄物を減圧下で濃縮して、
実質的に純粋な（ＮＭＲでクリーン）、無色の固体化合物ＬＳ２−２１（４．３０ｇ、９
０％）が得られ、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＴＬＣ（１００％ＡｃＯＥｔ）：Ｒf＝０．１；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２０（ｄ Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）（ｓ，９Ｈ），
２．４０（ｓ，／Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ），７．
２０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１９．６４，２８．１８，３５．１２，３８．４６，５
３．０６，６０．４２，８２．２９，１２７．０５，１２８．５０，１２９．７１，１３
６．６１，１７０．８５，１７４．２８．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝５．８６分；実測質量：３０６．
Dipeptide LS2-24 (6.9 g, 0.015 mol) was added to AcOEt (100 mL
) And purged with nitrogen for 10 minutes. 10% Pd-C (690 mg) was added and the mixture was purged using a balloon filled with hydrogen gas. The mixture was hydrogenated at atmospheric pressure using a H 2 balloon. After 12 hours, the reaction mixture was filtered through a short pad of Celite,
The filter cake was washed with AcOEt. The combined filtrate and washings are concentrated under reduced pressure,
Substantially pure (clean by NMR), colorless solid compound LS2-21 (4.30 g, 9
0%) was obtained and used directly in the next step without further purification.
TLC (100% AcOEt): R f = 0.1; detection: CMA and UV.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.20 (d J = 7.03 Hz, 3H) (s, 9H),
2.40 (s, / H), 3.01-3.20 (m, 3H), 4.80 (q, 1H), 7.
20 (m, 5H), 7.60 (m, 1H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 19.64, 28.18, 35.12, 38.46, 5
3.06, 60.42, 82.29, 127.05, 128.50, 129.71, 13
6.61, 170.85, 174.28.
LC-MS (Grad_A4): t R = 5.86 min; Found Mass: 306.
工程ＬＳ２−Ｂ：トリペプチドＬＳ２−２２の合成
ｖａ−ＯＨ（ＬＳ２−２８、２．１５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含む３２
ｍＬの無水ＤＣＭ撹拌懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ、４当量
）およびＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物を
、０℃で１時間強く撹拌した。この後、氷浴を除去し、反応物を室温でＯ／Ｎ撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣を、３０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解した。有機相を、１Ｎクエ
ン酸緩衝液（３０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬで２回）、およびブラ
イン（３０ｍＬで１回）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル／ヘキサン（１／１））で精製して、無色固体としてＬＳ２−２２を得た（３．１３ｇ
、８０％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，２Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ
，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．
１０（ｍ，１Ｈ），６．３０（Ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ
），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），
８．１０（ｍ，１Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２３．４２，２６．３２，３３．１２，４８．６３，４
９．１０，４９．８５，７７．５６，１１７．６３，１２０．６７，１２２．３５，１２
２．９３，１２３．１１，１２３．８０，１２４．１３，１２４．６８，１２４．７５，
１３１．４５，１４７．６７，１６５．１６，１６５．６８，１６７．６６．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１１．４８分；実測質量：６０２．
Step LS2-B: Synthesis of tripeptide LS2-22
32 containing va-OH (LS2-28, 2.15 g, 6.85 mmol, 1.05 eq)
The mL anhydrous DCM stirred suspension was treated with DIPEA (4.50 mL, 0.026 mol, 4 eq) and HATU (2.72 g, 7.18 mmol, 1.1 eq). The mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 1 hour. After this time, the ice bath was removed and the reaction was stirred O / N at room temperature.
The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in 30 mL AcOEt. The organic phase was washed successively with 1N citrate buffer (2 × 30 mL), saturated NaHCO 3 solution (2 × 30 mL), and brine (1 × 30 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate / hexane (1/1)) to give LS2-22 as a colorless solid (3.13 g).
80%).
TLC (hexane / ethyl acetate, 3: 2): R f = 0.3; detection: CMA and UV.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.95 (m, 3H), 1.20 (d, 2H), 1.40
(S, 9H), 1.42-1.70 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.90 (s
, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.
10 (m, 1H), 6.30 (M, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.90 (m, 2H)
), 7.20 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.90 (m, 1H),
8.10 (m, 1H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 23.42, 26.32, 33.12, 48.63, 4
9.10, 49.85, 77.56, 117.63, 120.67, 122.35, 12
2.93, 123.11, 123.80, 124.13, 124.68, 124.75,
131.45,147.67,165.16,165.68,167.66.
LC-MS (Grad_A4): t R = 11.48 min; Found Mass: 602.
工程ＬＳ２−Ｃ：ＬＳ２−２３の合成
Ｓ２−９（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、対応するＣｂｚ誘導体について工程ＬＳ１−Ａ
などで合成された）を含む１．３３ｍＬの無水ＤＭＦ撹拌懸濁液を、ＫＩ（０．１２ｇ、
０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１８５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混
合物を、８０℃で２４時間強く撹拌した。この後、この混合物を室温に冷却し、２０ｍＬ
の水を添加し、生成物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬで３回）抽出した。合わせた有機層を、ブラ
イン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残
渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル（１：２））で精製して、白
色固体としてＬＳ２−２５を得た（７０％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）：Ｒf＝０．４；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），１．０
１−１．４０（ｍ，）１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，）
，２．９５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１
Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，），６．８０（ｍ
，３Ｈ），７．０５（ｍ，６Ｈ），７．６０（２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２０
（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．８４，１５．３６，１７．４０，１７．７０，１
９．４０，２２．１７，２７．５２，２８．１４，２８．６７，３０．２９，３１．２７
，３３．２７，３８．０１，４０．３５，５１．０２，５３．０８，５４．３５，５６．
７２，７０．２５，７３．１３，８１．１０，１１３．４９，１２０．９４，１２２．２
８，１２５．４４，１２７．０１，１２７．１９，１２７．１９，１２７．６８，１２７
．６８，１２７．７９，１２８，６４，１２９．５７，１３０．０６，１３６．２，１３
７．１０，１６５．１０，１７０．１０，１７１．１０．
ＬＣ−ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１５．１０分；実測質量：８９２．
Step LS2-C: Synthesis of LS2-23
S2-9 (0.5 g, 1.32 mmol, for the corresponding Cbz derivative, step LS1-A
1.33 mL of anhydrous DMF stirred suspension containing KI (0.12 g,
0.66 mmol) and K 2 CO 3 (0.185 g, 1.32 mmol). The mixture was stirred vigorously at 80 ° C. for 24 hours. After this time, the mixture was cooled to room temperature and 20 mL
Of water was added and the product was extracted with Et 2 O (3 × 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 x 30 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography (hexane / ethyl acetate (1: 2)) to give LS2-25 as a white solid (70%).
TLC (hexane / ethyl acetate, 2: 1): R f = 0.4; detection: CMA and UV.
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.5 (m, 1 H), 0.70 (m, 1 H), 1.0
1-1.40 (m,) 1.60 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.55 (m,)
2.95 (m, 4H), 3.1 (m, 2), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 1
H), 3.90 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.80 (m,), 6.80 (m
, 3H), 7.05 (m, 6H), 7.60 (2H), 7.95 (m, 1H), 8.20
(M, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.90 (s, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 13.84, 15.36, 17.40, 17.70, 1
9.40, 22.17, 27.52, 28.14, 28.67, 30.29, 31.27
33.27, 38.01, 40.35, 51.02, 53.08, 54.35, 56.
72, 70.25, 73.13, 81.10, 113.49, 120.94, 122.2
8, 125.44, 127.01, 127.19, 127.19, 127.68, 127
. 68, 127.79, 128, 64, 129.57, 130.06, 136.2, 13
7.10, 165.10, 170.10, 171.10.
LC-MS (Grad_A4): t R = 15.10 min; Found Mass: 892.
１００ｍｇのアルキル化トリペプチドＬＳ２−２５（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
を、２ｍＬの５０％ＴＦＡ、３％トリエチルシラン（ＴＥＳ）を含むＤＣＭで処理し、混
合物を室温で１時間撹拌した。この後、全溶媒を減圧下で除去した。粗化合物ＬＳ２−２
３を、真空ポンプを使用して１時間乾燥させ、さらに精製することなく次の工程に直接使
用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝８．５５分；実測質量：７３７．
100 mg alkylated tripeptide LS2-25 (100 mg, 0.11 mmol)
Was treated with 2 mL of DCM containing 50% TFA, 3% triethylsilane (TES) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After this time, all solvents were removed under reduced pressure. Crude compound LS2-2
3 was dried for 1 hour using a vacuum pump and used directly in the next step without further purification.
LC / MS (Grad_A4): t R = 8.55 min; Found Mass: 737.
工程ＬＳ２−Ｄ：ＬＳ２−２６の合成（マクロラクタム化（Ｍａｃｒｏｌａｃｔａｍｉｚ
ａｔｉｏｎ））
０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を含む１１．２２ｍＬの無水ＴＨＦの撹拌懸濁液に、ＤＥＰ
ＢＴ（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温でＯ／Ｎ強く撹拌した
。反応物を、減圧下で濃縮乾燥させ、残渣を、１０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解した。有機溶
液を、クエン酸緩衝液（１Ｎ、３０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬで２回）
、およびブライン（３０ｍＬで１回）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル／ヘキサン（３：１））で精製して、白色固体としてＬＳ２−２６（Ｂｔ
ｓ−４１０）を得た（８０ｍｇ、９８％）。
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３：１）：Ｒf＝０．３；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６４（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），１．０２
（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ０，２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，
１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６
０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６０（ｄｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ）
，５．０１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ
，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１
Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１３．２８，１３．５５，１８．７５，１８．９８，２
８．８９，２９．９２，２９．９２，３３．１９，３６．８１，３６．９８，３９．５５
，５１．９４，５３．８３，５５．２５，５９．５１，７４．６４，１１１．６６，１２
０．６４，１２２．５１，１２５．１５，１２７．１０，１２７．３７，１２７．８４，
１２８．０７，１２８．８６，１２９．４７，１３０．５１，１３６．５５，１３７．３
０，１５２．５８，１５５．８６，１６５．３３，１６９．７５，１７０．０９，１７１
．６６．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１３．１７分；実測質量：７１９．
ＬＣキラル（カラムＯＤＲＨ，Ｇｒａｄ ５５Ａ−０５）：ｔR＝４２．０５９．
Step LS2-D: Synthesis of LS2-26 (Macrolactamization)
ation))
To a stirred suspension of 11.22 mL anhydrous THF containing 0 mL, 0.56 mmol)
BT (41 mg, 0.14 mmol) was added. The mixture was stirred vigorously O / N at room temperature. The reaction was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 10 mL AcOEt. The organic solution was citrated buffer (1N, 2 × 30 mL), saturated NaHCO 3 (2 × 30 mL).
, And brine (1 × 30 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate / hexane (3: 1)) to give LS2-26 (Bt
s-410) was obtained (80 mg, 98%).
TLC (ethyl acetate / hexane, 3: 1): R f = 0.3; Detection: CMA and UV.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.64 (m, 3H), 0.87 (m, 1H), 1.02
(M, 2H), 1.20 (m, 6H), 1.40 (m, 3H), 1.60 (m, 4H),
1.80 (m, 1H0, 2.01 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.80 (m,
1H), 3.15 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.6
0-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (dd, 2H), 4.70 (m, 2H)
, 5.01 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.90 (m
, 1H), 7.15-7.25 (m, 7H), 7.60 (m, 2H), 8.01 (m, 1
H), 8.10 (m, 1H).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 13.28, 13.55, 18.75, 18.98, 2
8.89, 29.92, 29.92, 33.19, 36.81, 36.98, 39.55
, 51.94, 53.83, 55.25, 59.51, 74.64, 111.66, 12
0.64, 122.51, 125.15, 127.10, 127.37, 127.84,
128.07, 128.86, 129.47, 130.51, 136.55, 137.3
0,152.58,155.86,165.33,169.75,170.09,171
. 66.
LC / MS (Grad_A4): t R = 13.17 min; Found Mass: 719.
LC chiral (column ODRH, Grad 55A-05): t R = 42.059.
工程ＬＳ２−Ｅ：化合物４１０の合成
Ｆ撹拌懸濁液に、２３ｍｇのＫ2ＣＯ3および１０μｌのメルカプトプロパン酸を室温で添
加し、Ｏ／Ｎ反応させた。反応物を減圧下で濃縮乾燥させ、粗残渣を、１０ｍＬのＡｃＯ
Ｅｔに溶解した。有機溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（３０ｍＬで２回）、その後にブラ
イン（３０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発乾燥させた。化合物４１０は、収率９０％で単離された。
ＴＬＣ（１００％ＡｃＯＥｔ）：Ｒf＝０．２；検出：ＣＭＡおよびＵＶ。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７９（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｍ，９Ｈ），１．
３０（Ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓb，１
Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９８，４．９５，４．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（
ｓb，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９９，４．６９，４
．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６９
，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓｂ，１Ｈ），３．９５（
ｑ，Ｊ＝７．３３，７．０４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓｂ，１Ｈ），６．８０（ｍ，
１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ
）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１４．６０，１４．８４，１８．４６，１８．８５
，２９．８０，２９．９６，３４．０３，３５．８４，３６．３１，４０．６８，５４．
７９，５５．６７，５７．７７，５８．１１，７３．４２，１１２．２６，１２０．５８
，１２６．８４，１２７．８１，１２８．８０，１２９．７３，１３１．１０，１４０．
１０，１５８．１０，１７２．１０，１７２．４０，１７６．１０．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．１９分；実測質量：５２２．
Step LS2-E: Synthesis of Compound 410
To the stirred suspension of F, 23 mg of K 2 CO 3 and 10 μl of mercaptopropanoic acid were added at room temperature and allowed to react O / N. The reaction was concentrated to dryness under reduced pressure and the crude residue was 10 mL of AcO.
Dissolved in Et. The organic solution was washed with a saturated NaHCO 3 solution (2 × 30 mL) followed by brine (1 × 30 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Compound 410 was isolated in 90% yield.
TLC (100% AcOEt): R f = 0.2; detection: CMA and UV.
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.79 (m, 3H), 1.20 (m, 9H), 1.
30 (M, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (s b, 1
H), 2.35 (ddd, J = 4.98, 4.95, 4.69 Hz, 1H), 2.56 (
s b , 1H), 2.63 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 4.99, 4.69, 4
. 40 Hz, 1H), 3.01-3.15 (m, 5H), 3.25 (dd, J = 4.69)
, 4.11 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.55 (sb, 1H), 3.95 (
q, J = 7.33, 7.04 Hz, 1H), 4.50 (sb, 1H), 6.80 (m,
1H), 6.90 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 7H), 7.70 (m, 2H)
).
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 14.60, 14.84, 18.46, 18.85
29.80, 29.96, 34.03, 35.84, 36.31, 40.68, 54.
79, 55.67, 57.77, 58.11, 73.42, 112.26, 120.58
, 126.84, 127.81, 128.80, 129.73, 131.10, 140.
10, 158.10, 172.10, 172.40, 176.10.
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.19 min; Found Mass: 522.
代表的化合物２９８の合成および生物学的結果
Ａ．化合物２９８の溶液合成
工程ＬＳ３−１：シクロプロピルグリシンメチルエステル塩酸塩の合成。０℃のＨ−Ｃ
ｐｇ−ＯＨ（ＬＳ３−Ａ、２０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＭｅＯ
Ｈ（３５０ｍＬ）懸濁液に、新たに蒸留した（ＰＣｌ5から）アセチルコリン（１８５ｍ
Ｌ、２．６ｍｏｌ、１５当量）を４５分間にわたってゆっくりと添加した。混合物を室温
に加温し、１６〜１８時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＡｃＯ
Ｅｔ（１０：２：８８）；検出：ニンヒドリン；Ｒf＝０．５０）によってモニタリング
した。混合物を、真空下で濃縮し、トルエン（３回）と共沸し、高真空下で１６〜１８時
間乾燥させて、淡黄色固体としてＬＳ３−１を得た（３０．０ｇ、粗収率は１００％超）
。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ４．８８（３Ｈ，ｓ，ＮＨ 3 +），３．８５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ 3Ｏ），３．３６−３．３３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ3 +ＣＨＣＨ3Ｏ），１．１９−１．１０（
１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ2）2），０．８３−０．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ 2）2）．
Step LS3-1 : Synthesis of cyclopropylglycine methyl ester hydrochloride. HC at 0 ° C
Anhydrous MeO containing pg-OH (LS3-A, 20.0 g, 174 mmol, 1.0 eq)
To H (350 mL) suspension, freshly distilled (from PCl 5 ) acetylcholine (185 m
L, 2.6 mol, 15 eq) was added slowly over 45 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16-18 hours. The reaction was washed with TLC (MeOH / NH 4 OH / AcO
Et (10: 2: 88); detection: ninhydrin; R f = 0.50). The mixture was concentrated under vacuum, azeotroped with toluene (3 times) and dried under high vacuum for 16-18 hours to give LS3-1 as a pale yellow solid (30.0 g, crude yield was (Over 100%)
.
1 H NMR (CD 3 OD): δ 4.88 (3H, s, NH 3 + ), 3.85 (3H, s, C
H 3 O), 3.36-3.33 (1H , d,
1H, m, C H (CH 2 ) 2 ), 0.83-0.53 (4H, m, CH (C H 2 ) 2 ).
工程ＬＳ３−２：臭化テザーの合成。アルコールＣｂｚ−Ｔ３３ａ（２１．５ｇ、６２
．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１２．８
ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．１５当量、大量のＮＢＳによって二臭素化副生成物が生成す
る）およびＰＰｈ3（１８．９ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。丸底
フラスコをフォイルで遮光し、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（３：７）；検出：ＵＶお
よびＣＭＡ；Ｒf＝０．４２）でモニタリングしながら、混合物を室温で１６〜１８時間
撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍ
Ｌで２回）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬで２回）
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロ
マトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、勾配は５：９５〜１５：８５）で精製して、わず
かに黄色のオイルとして臭化物ＬＳ３−２を得た（２２．２ｇ、８８．４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．１９−７．
１３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｐｈ），６．８４−６．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），５．１０（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．９６（１
Ｈ，ｂｒ，ＮＨＣｂｚ），４．６２−４．５６（１Ｈ，ｓｅｘ，ＰｈＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2Ｂｒ），３．５８−３．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2Ｂｒ），３．２２−３．１６（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ 2ＮＨＣｂｚ），２．６９−２．６４（２Ｈ，ｔ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2），１．８３
−１．７８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2），１．４５（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ 3）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５６．６６，１５５．０８，１３６．９９，１３１．
２８，１３０．７７，１２８．７５，１２８．３２，１２８．２８，１２７．４９，１２
１．５６，１１３．０３，７３．１２，６６．７６，４０．６９，３６．１２，３０．４
５，２７．４８，１９．００．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１１．０４分。
Step LS3-2 : Synthesis of brominated tether. Alcohol Cbz-T33a (21.5 g, 62
. 6 mmol, 1.0 eq) in anhydrous CH 2 Cl 2 (250 mL) to NBS (12.8
g, 72.0 mmol, 1.15 eq, a large amount of NBS produces the dibrominated byproduct) and PPh 3 (18.9 g, 72.0 mmol, 1.15 eq) were added. The mixture was stirred at room temperature for 16-18 hours while the round bottom flask was shielded from foil and monitored by TLC (AcOEt / hexane (3: 7); detection: UV and CMA; R f = 0.42). Saturated aqueous NH 4 Cl (200 mL) is added and the aqueous phase is CH 2 Cl 2 (150 m
Extracted twice with L). The combined organic phases were washed with saturated aqueous NH 4 Cl (2 × 200 mL).
Washed with, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (AcOEt: hexanes, gradient 5:95 to 15:85) to give bromide LS3-2 as a slightly yellow oil (22.2 g, 88.4%).
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.37-7.26 (5H, m, Ph), 7.19-7.
13 (2H, m, Ph), 6.92-6.88 (1H, t, Ph), 6.84-6.81
(1H, d, Ph), 5.10 (2H, s, NHC (O)
H, br, N H Cbz) , 4.62-4.56 (1H, sex, PhOC H (CH 3) C
H 2 Br), 3.58-3.45 (2H, m, C H 2 Br), 3.22-3.16 (2H,
q, C H 2 NHCbz), 2.69-2.64 (2H, t, PhC H 2 CH 2 ), 1.83
-1.78 (2H, quin, PhCH 2 C H 2), 1.45 (3H, d, CHC H 3).
13 C NMR (CDCl 3 ): δ 156.66, 155.08, 136.99, 131.
28, 130.77, 128.75, 128.32, 128.28, 127.49, 12
1.56, 113.03, 73.12, 66.76, 40.69, 36.12, 30.4
5, 27.48, 19.00.
LC / MS (Grad_A4): t R = 11.04 min.
工程ＬＳ３−３：塩酸塩ＬＳ３−１を、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ、２７５ｍＬ、０．２７２ｍ
ｏｌ、１．５当量）水溶液に溶解した。塩基性水相を、ＮａＣｌで飽和し、ＡｃＯＥｔ／
ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）（１００ｍＬで５回）で抽出した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
／ＡｃＯＥｔ（１０：２：８８）；検出：ニンヒドリン；Ｒｆ＝０．５０）。合わせた有
機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、室温にて低真空下で濃縮して、黄色オイルとし
て遊離アミノエステルＬＳ３−３を得た（１９．１ｇ、８５％、２工程）。ＬＳ３−３は
揮発性であり、機械的真空ポンプ上に長期間放置すべきではない。ジケトピペラジン形成
を最小にするために、工程ＬＳ３−４を、ＬＳ３−３の単離直後に行うべきである。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3Ｏ），２．８８−２．８５（
１Ｈ，ｄ，ＮＨ2ＣＨＣＨ3Ｏ），１．５４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ2），１．０４−０．９７（
１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ2）2），０．５６−０．２７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ 2）2）．
Step LS3-3 : Hydrochloride LS3-1 was converted to Na 2 CO 3 (1M, 275 mL, 0.272 m).
ol, 1.5 equivalents) was dissolved in an aqueous solution. The basic aqueous phase is saturated with NaCl and AcOEt /
Extracted with CH 2 Cl 2 (2: 1) (5 × 100 mL). TLC (MeOH / NH 4 OH
/ AcOEt (10: 2: 88); detection: ninhydrin; Rf = 0.50). The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under low vacuum at room temperature to give the free amino ester LS3-3 as a yellow oil (19.1 g, 85%, 2 steps). LS3-3 is volatile and should not be left on the mechanical vacuum pump for a long time. To minimize diketopiperazine formation, step LS3-4 should be performed immediately after isolation of LS3-3.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.70 (3H, s, C H 3 O), 2.88-2.85 (
1H, d, NH 2 C H CH 3 O), 1.54 (1H, s, NH 2), 1.04-0.97 (
1H, m, C H (CH 2) 2), 0.56-0.27 (4H, m, CH (C H 2) 2).
工程ＬＳ３−４：乾燥丸底フラスコ中に、臭化物ＬＳ３−２（４７．２ｇ、１１７ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）および新たに調製したＬＳ３−３（１９．１ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１
．２当量）を添加した。脱気無水ＤＭＦ（１１７ｍＬ）、無水Ｎａ2ＣＯ3（１４．８ｇ、
１４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＫＩ（１９．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０当量
）を添加し、混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で１６〜１８時間撹拌した。反応の進
行をＬＣ−ＭＳおよび／またはＴＬＣでモニタリングした。混合物を室温に冷却し、水（
２００ｍＬ）を添加し、水相を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有
機相を、水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で連続的に洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ、勾配（８５：１０：５）〜（５０：４５：５））
で精製して、橙色オイルとしてＬＳ３−４を得た（４３．１ｇ、８１％）。
ＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１））：Ｒf＝０．３５；検出：ＵＶおよびＣＭＡ
。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３１−７．２２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．０７−７．
０３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），６．８０−６．７４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．４８（１Ｈ，幅
広，ＣＨ2ＮＨＣＨＲＲ’），５．００（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．４９−４．４３
（１Ｈ，ｍ，ＰｈＯＣＨ（ＣＨ3）Ｒ），３．５６（３Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 3），３．
１８−３．１１（３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ（Ｐｒ）ＣＯ2ＭｅおよびＣＨ 2ＮＨＣｂｚ），２．
７５−２．５０（４Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ 2ＣＨ2およびＮＨＣＨ 2ＣＨ（Ｍｅ）ＯＰｈ），１
．７６−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2ＣＨ 2），１．１９−１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｐｈ
ＯＣＨ（ＣＨ 3）Ｒ），０．８８−０．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ2）2），０．４６−
０．１３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ 2）2）．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．６３分。
Step LS3-4 : In a dry round bottom flask, bromide LS3-2 (47.2 g, 117 mm
ol, 1.0 equivalent) and freshly prepared LS3-3 (19.1 g, 148 mmol, 1
. 2 equivalents) was added. Degassed anhydrous DMF (117 mL), anhydrous Na 2 CO 3 (14.8 g,
140 mmol, 1.2 eq), and KI (19.4 g, 117 mmol, 1.0 eq) were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16-18 hours under nitrogen atmosphere. The progress of the reaction was monitored by LC-MS and / or TLC. The mixture is cooled to room temperature and water (
200 mL) was added and the aqueous phase was extracted with MTBE (3 × 100 mL). The combined organic phases were washed successively with water (2 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (hexane / AcOEt / DCM, gradient (85: 10: 5) to (50: 45: 5))
To give LS3-4 as an orange oil (43.1 g, 81%).
TLC (hexane / AcOEt (1: 1)): R f = 0.35; detection: UV and CMA
.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.31-7.22 (5H, m, Ph), 7.07-7.
03 (2H, m, Ph) , 6.80-6.74 (2H, m, Ph), 5.48 (1H, broad, CH 2 N H CHRR ') , 5.00 (2H, s, OC H 2 Ph), 4.49-4.43.
(1H, m, PhOC H (CH 3 ) R), 3.56 (3H, s, C (O) OC H 3 ), 3.
18-3.11 (3H, m, NHC H (Pr) CO 2 Me and C H 2 NHCbz), 2.
75-2.50 (4H, m, PhC H 2 CH 2 and NHC H 2 CH (Me) OPh), 1
. 76-1.68 (2H, m, PhCH 2 C H 2), 1.19-1.14 (3H, d, Ph
OCH (C H 3 ) R), 0.88-0.80 (1H, m, C H (CH 2 ) 2 ), 0.46-
0.13 (4H, m, CH ( C H 2) 2).
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.63 min.
工程ＬＳ３−５：０℃の第２級アミンＬＳ３−４（４３．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ、１
．０当量）を含むＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、４７５ｍＬ）溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１５．１
ｇ、１１３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（２４．８ｇ、１４２．１
ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応を
、ＬＣ／ＭＳおよび／またはＴＬＣによってモニタリングした。ＴＨＦを真空下で蒸発さ
せ、残存する水相を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相を、ブ
ライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発さ
せて、橙色オイルとして粗ＬＳ３−５を得た（５９．１ｇ、粗収率は１００％超）。
ＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１））：Ｒf＝０．５７；検出：ＵＶおよびＣＭＡ
。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：１２．９８分。
Step LS3-5 : Secondary amine LS3-4 at 0 ° C. (43.0 g, 94.7 mmol, 1
. (0: 1) in THF / H 2 O (1: 1, 475 mL) solution was added Na 2 CO 3 (15.1).
g, 113.7 mmol, 1.5 eq) and (Boc) 2 O (24.8 g, 142.1).
mmol, 1.2 eq) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction was monitored by LC / MS and / or TLC. The THF was evaporated under vacuum and the remaining aqueous phase was extracted with MTBE (3 × 100 mL). The combined organic phases were washed with brine (1 × 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum to give crude LS3-5 as an orange oil (59.1 g, crude yield). The rate is over 100%).
TLC (hexane / AcOEt (1: 1)): R f = 0.57; detection: UV and CMA
.
LC / MS (Grad_A4): 12.98 min.
工程ＬＳ３−６：室温のＬＳ３−５（５２．５ｇ、９４．７ｍｍｏｌ、１．０当量．）
を含むＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、４７５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１９．９ｇ、
４７４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、室温で１６〜１８時間撹拌した。
反応を、ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１２．２１分でモニタリングした。ＴＬ
Ｃ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）；検出：ＵＶおよびＣＭＡ；Ｒf＝ベースライン）
。反応混合物を、クエン酸緩衝液（１Ｍ、ｐＨ３．５）で酸性化し、ＴＨＦを真空下で蒸
発させた。残存する水相を、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機相
を、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮して、白色のゴム状固体としてカルボン酸ＬＳ３−６を得た（２工程について４７．
３ｇ、９３％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１２．１６分。
Step LS3-6 : LS3-5 at room temperature (52.5 g, 94.7 mmol, 1.0 equivalent.)
To a solution of THF / H 2 O (1: 1, 475 mL) containing LiOH monohydrate (19.9 g,
474 mmol, 5.0 eq.) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 16-18 hours.
The reaction was monitored by LC / MS (Grad_A4): t R = 12.21 minutes. TL
C (Hexane / AcOEt (1: 1); detection: UV and CMA; R f = baseline)
. The reaction mixture was acidified with citrate buffer (1M, pH 3.5) and the THF was evaporated under vacuum. The remaining aqueous phase was extracted with AcOEt (3 × 150 mL) and the combined organic phases were washed with brine (1 × 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure, The carboxylic acid LS3-6 was obtained as a white rubbery solid (47. 2 steps).
3g, 93%).
LC / MS (Grad_A4): t R = 12.16 min.
工程ＬＳ３−７：Ｈ−（Ｄ）Ｐｈｅ（４Ｆ）−ＯＨ（ＬＳ３−Ｂ、５５．６ｇ、０．３
０ｍｏｌ、１．０当量）を含むベンゼン（１．２Ｌ）懸濁液に、ｐ−ＴＳＡ（６９．４ｇ
、０．３７ｍｏｌ、１．２当量）およびベンジルアルコール（１５７ｍＬ、１．５２ｍｏ
ｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にて１６〜１８時間
撹拌しながら還流し、その間に均一な溶液を得た。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物が
形成された。沈殿物を、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ
で３回）で倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）させた。固体を、真空下で乾燥させて、白色固体
としてＬＳ３−７を得た（１２６ｇ、９３．１％）。ベンゼンをトルエンに置換して、反
応時間を短縮した（２〜３時間）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．４０（３Ｈ，ｂｓ，ＮＨ3Ｃｌ），７．４７−７
．３６（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ），７．３７−７．０６（１１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．１５（２Ｈ
，ｓ，ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．３７（１Ｈ，ｂｔ，ＣＨＣＨ2Ｐｈ），３．０９−３．０５（
２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ 2Ｐｈ），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3Ｐｈ）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１６９．５２ １６３．８３，１６０．６２，１４
０．０１，１３８．５６，１３５．４８，１３２．１６，１３２．０４，１３１．３３，
１３１．２８，１２９．０９，１２９．０５，１２８．８４，１２８．７２，１２７．０
９，１２６．２０，１１６．１８，１１５．８９，６７．８３，５３．８８，３５．８３
，２１．４７．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．１２分。
融点（不正確）：１６５〜１６７℃。
Step LS3-7 : H- (D) Phe (4F) -OH (LS3-B, 55.6 g, 0.3
To a benzene (1.2 L) suspension containing 0 mol, 1.0 equivalent), p-TSA (69.4 g
, 0.37 mol, 1.2 eq) and benzyl alcohol (157 mL, 1.52 mo)
l, 5.0 eq) was added. The mixture was refluxed with stirring on a Dean-Stark apparatus for 16-18 hours, during which time a homogeneous solution was obtained. The mixture was cooled to room temperature and a white precipitate was formed. The precipitate was diluted with Et 2 O (500 mL), filtered and Et 2 O (500 mL).
3 times). The solid was dried under vacuum to give LS3-7 as a white solid (126 g, 93.1%). The reaction time was shortened by replacing benzene with toluene (2-3 hours).
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.40 (3H, bs, NH 3 Cl), 7.47-7
. 36 (2H, d, Ph), 7.37-7.06 (11H, m, Ph), 5.15 (2H
, S, OC H 2 Ph), 4.37 (1H, bt, C H CH 2 Ph), 3.09-3.05 (
2H, m, CHC H 2 Ph ), 2.27 (3H, s,
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 169.52 163.83, 160.62, 14
0.01, 138.56, 135.48, 132.16, 132.04, 131.33
131.28, 129.09, 129.05, 128.84, 128.72, 127.0
9, 126.20, 116.18, 115.89, 67.83, 53.88, 35.83.
, 21.47.
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.12 min.
Melting point (inaccurate): 165-167 ° C.
工程ＬＳ３−８：トシレート塩ＬＳ３−７（１２２ｇ）を、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ、５００
ｍＬ）水溶液に入れた。得られた塩基性水溶液を、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬで４回）で抽
出し、合わせた有機相を、ブライン（２５０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮して、白色固体としてアミノエステルＬＳ３−８を得た（７４．４ｇ、
９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｐｈ），７．１
０−７．０６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ（４Ｆ）），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ（４Ｆ
）），５．１３（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ 2 Ｐｈ），３．７６−３．７１（１Ｈ，ｔ，ＣＨＣＨ2
Ｐｈ），（２Ｈ，ｄｑ，ＣＨＣＨ 2Ｐｈ），１．５３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ2）．
Step LS3-8 : Tosylate salt LS3-7 (122 g) was converted to Na 2 CO 3 (1M, 500
mL) in aqueous solution. The resulting basic aqueous solution was extracted with AcOEt (4 × 500 mL) and the combined organic phases were dried over brine (1 × 250 mL), MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white Amino ester LS3-8 was obtained as a solid (74.4 g,
99%).
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.38-7.28 (5H, m, OCH 2 Ph ), 7.1
0-7.06 (2H, m, Ph (4F)), 6.96-6.90 (2H, m, Ph (4F)
)), 5.13 (2H, d, OC H 2 Ph), 3.76-3.71 (1H, t, C H CH 2
Ph), (2H, dq,
工程ＬＳ３−９：ＬＳ３−８（７４．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）を含む無水
ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、１１２０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−（Ｄ）ＮＭｅＡｌａ−Ｏ
Ｈ（ＬＳ３−Ｃ、５７．１ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０３当量）、６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ（
４６．２ｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（２３８ｍＬ、１．３７
ｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（５７．６ｇ、０．
３ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を４℃で１時間撹拌し、室温に加温し、１８
時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１０００ｍＬ）に溶解した
。有機相を、クエン酸緩衝液（１Ｍ、ｐＨ３．５、５００ｍＬで２回）、Ｈ2Ｏ（５００
ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ3（注意：ＣＯ2が発生する、５００ｍＬで２回）、および
ブライン（５００ｍＬで１回）で連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4（１８０ｇ）
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして粗ジペプチドＬＳ３−９を得
た（１２７ｇ、粗収率は１００％超）。
Step LS3-9 : An anhydrous THF / CH 2 Cl 2 (1: 1, 1120 mL) solution containing LS3-8 (74.4 g, 0.27 mol, 1.0 eq) was added to Boc- (D) NMeAla-O.
H (LS3-C, 57.1 g, 0.28 mol, 1.03 equiv), 6-Cl-HOBt (
46.2 g, 0.27 mol, 1.0 eq), and DIPEA (238 mL, 1.37)
mol, 5.0 eq.) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and EDCI (57.6 g, 0.
3 mol, 1.1 eq) was added. The mixture is stirred at 4 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature, 18
Stir for hours. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was dissolved in AcOEt (1000 mL). The organic phase was citrated buffer (1M, pH 3.5, 2 × 500 mL), H 2 O (500
Washed successively with mL (1 × mL), saturated NaHCO 3 (CAUTION: CO 2 evolves, 2 × 500 mL), and brine (1 × 500 mL). The organic phase is washed with MgSO 4 (180 g).
, Filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude dipeptide LS3-9 as a yellow oil (127 g, crude yield> 100%).
工程ＬＳ３−１０：オイルＬＳ３−９を、１５０ｍＬのジオキサンに溶解し、４Ｍ Ｈ
Ｃｌのジオキサン（１３６０ｍＬ、２０当量）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌
した。反応を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（３：２）；Ｒf＝ベースライン；検出：
ＵＶおよびニンヒドリン）によってモニタリングした。混合物を、減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣を、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬで２回）と同時蒸発させ、真空下で乾燥させた。わず
かに黄色の固体として粗ＬＳ３−１０が得られた（９６ｇ、８９．７％）。これを、熱９
５％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（９００ｍＬ）を添加した。混合物を室
温に冷却し、冷凍庫（−２０℃）に１８時間入れた。得られた結晶を濾過によって回収し
、ＭＴＢＥ（２００ｍＬで２回）で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶性の塩酸ジペプチ
ドＬＳ３−１０を得た（６２ｇ、回収率６４．５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３１−９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７
．３８−７．２６（７Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），５．１
０（２Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ 2Ｐｈ），４．６５−４．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ3），
３．７６−３．６９（１Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ2Ｐｈ），３．１５−３．０８および２．９９
−２．９１（ＣＨＣＨ 2Ｐｈ），２．２２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ 3ＮＨ2 +Ｃｌ-），１．３１
−１．２８（３Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ 3）．
13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１７１．３３，１６９．１８，１３７．６３，１３
６．３１，１２９．９２，１２９．１１，１２８．９５，１２８．８３，１２８．６３，
１２７．３０，６７．００，５６．５７，５４．３８，３６．９８，３１．１１，１６．
４７．
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．２６分。
ＬＣキラル（Ｉｓｏ１００Ｂ＿０５）：ｔR＝２９．６分，９７％ＵＶ。
融点（不正確）：１４０〜１４２℃。
Step LS3-10 : Oil LS3-9 is dissolved in 150 mL of dioxane, and 4MH.
A solution of Cl in dioxane (1360 mL, 20 eq) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was analyzed by TLC (AcOEt / hexane (3: 2); R f = baseline; detection:
UV and ninhydrin). The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was coevaporated with Et 2 O (2 × 500 mL) and dried under vacuum. Crude LS3-10 was obtained as a slightly yellow solid (96 g, 89.7%). This is
Dissolved in 5% EtOH (200 mL) and MTBE (900 mL) was added. The mixture was cooled to room temperature and placed in a freezer (−20 ° C.) for 18 hours. The obtained crystals were collected by filtration, washed with MTBE (2 × 200 mL), and dried under vacuum to give crystalline dipeptide hydrochloride LS3-10 (62 g, recovery 64.5%).
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.31-9.28 (1H, d, C (O) N H ), 7
. 38-7.26 (7H, m, Ph), 7.09-7.04 (2H, m, Ph), 5.1
0 (2H, s, C ( O)
3.76-3.69 (1H, d, C H CH 2 Ph), 3.15-3.08 and 2.99
-2.91 (CHC H 2 Ph), 2.221 (3H, s, C H 3 NH 2 + Cl − ), 1.31
-1.28 (3H, d, CHC H 3).
13 C NMR (DMSO-d 6 ): δ 171.33, 169.18, 137.63, 13
6.31, 129.92, 129.11, 128.95, 128.83, 128.63,
127.30, 67.00, 56.57, 54.38, 36.98, 31.11, 16.
47.
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.26 min.
LC chiral (Iso100B_05): t R = 29.6 min, 97% UV.
Melting point (inaccurate): 140-142 ° C.
工程ＬＳ３−１１：０℃のカルボン酸ＬＳ３−６（４７．３ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１
．０当量）およびジペプチド塩酸塩ＬＳ３−１０（３６．２ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、１．
０５当量）を含む無水ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）（４３８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ
（９２ｍＬ、５２６ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＨＡＴＵ（３４．９ｇ、９１．９ｍｍ
ｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を室温に加温し、１６〜１８時間撹拌した。反
応を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ（１：１）；Ｒf＝０．４８；検出：ＵＶおよびＣＭ
Ａ）によってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＡｃＯＥｔ（２５０
ｍＬ）に溶解した。有機相を、クエン酸緩衝液（１Ｍ、ｐＨ３．５、１５０ｍＬで３回）
、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬで２回）、ブライン
（１５０ｍＬで１回）連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン、勾配（
１０：９０）〜（５０：５０））で精製して、白色ゴム状固体としてＬＳ３−１１を得た
（７０．０ｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１５．０６分。
Step LS3-11 : Carboxylic acid LS3-6 at 0 ° C. (47.3 g, 87.6 mmol, 1
. 0 equivalents) and dipeptide hydrochloride LS3-10 (36.2 g, 91.9 mmol, 1.
(05 equivalents) in anhydrous THF / CH 2 Cl 2 (1: 1) (438 mL) to DIPEA
(92 mL, 526 mmol, 6.0 eq) and HATU (34.9 g, 91.9 mm)
ol, 1.05 equivalent). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16-18 hours. The reaction was analyzed by TLC (AcOEt / Hex (1: 1); R f = 0.48; detection: UV and CM
Monitoring by A). The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up with AcOEt (250
mL). The organic phase is citrate buffer (1M, pH 3.5, 3 × 150 mL)
, H 2 O (1 × 150 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (2 × 150 mL), brine (1 × 150 mL) were washed successively. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (AcOEt: hexane, gradient (
10:90) to (50:50)) to give LS3-11 as a white gummy solid (70.0 g, 90%).
LC / MS (Grad_A4): t R = 15.06 min.
工程ＬＳ３−１２：１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．８ｇ、２０重量％）を含むＡｃＯＥｔ（１
５０ｍＬ）懸濁液に、アルキル化トリペプチドＬＳ３−１１（６９．０ｇ、７８．４ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を含むＡｃＯＥｔ（３７５ｍＬ）溶液を添加し、溶液に水素を１６〜
１８時間バブリングした。反応を、ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：１）；Ｒf＝０
．２２；検出：ＵＶおよびＣＭＡ）によってモニタリングした。混合物を、窒素バブリン
グによってパージし、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔ（３回）ですすいだ。合
わせた濾過物および洗浄物を、減圧下で蒸発させて、白色固体としてＬＳ３−１２を得た
（５１．４ｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝８．０５分。
Step LS3-12 : AcOEt (1 containing 10% Pd / C (13.8 g, 20% by weight)
50 mL) suspension into alkylated tripeptide LS3-11 (69.0 g, 78.4 mm).
ol, 1.0 eq) solution containing AcOEt (375 mL) and adding hydrogen to the solution
Bubbled for 18 hours. The reaction was run with TLC (AcOEt / hexane (1: 1); R f = 0.
. 22; detection: UV and CMA). The mixture was purged by nitrogen bubbling, filtered through a Celite pad and rinsed with AcOEt (3 times). The combined filtrate and washings were evaporated under reduced pressure to give LS3-12 as a white solid (51.4 g, 100%).
LC / MS (Grad_A4): t R = 8.05 min.
工程ＬＳ３−１３：ＬＳ３−１２（５１．４ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、
３．０Ｍ ＨＣｌを含むジオキサン／Ｈ2Ｏ（７５：２５、５２５ｍＬ、１．５７ｍｏｌ
、２０当量）溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣を、トルエン（３回）と共沸させ、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体と
して粗ＬＳ３−１３を得た（５８．０ｇ、収率１００％超）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝５．３８分。
Step LS3-13 : To LS3-12 (51.4 g, 78.4 mmol, 1.0 eq),
Dioxane / H 2 O containing 3.0 M HCl (75:25, 525 mL, 1.57 mol)
, 20 eq) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was azeotroped with toluene (3 times) and dried under vacuum to give crude LS3-13 as an off-white solid (58.0 g,> 100% yield). ).
LC / MS (Grad_A4): t R = 5.38 min.
工程ＬＳ３−１４：大環状物前駆体ＬＳ３−１３（ＬＳ３−１２に基づいて７８．４ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を含む無水ＴＨＦ（１．５７Ｌ、５０ｍＭ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（
６８．０ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ、７．０当量）およびＤＥＰＢＴ（２５．８ｇ、８６．２
ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を、室温で１６〜１８時間撹拌した。反応を
、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（１：９）；Ｒf＝０．３８；検出：ＵＶおよびＣＭＡ
）によってモニタリングした。反応終了時に、かなりの量のＤＩＰＥＡ塩が溶液中に懸濁
していた。蒸発前に、これらの塩を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、蒸発時の溶液の過剰な突
沸を回避した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ、５００ｍＬ）およ
びＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）を含む水溶液に入れた。分離した塩基性水相を、ＡｃＯＥｔ
（２５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２５０ｍＬで２回）で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗材
料を、フラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ、勾配（１００：０）〜（９
０：１０））で精製して、淡黄色固体として大環状化合物２９８を得た（３５．０ｇ、８
３％、２工程）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝６．１９分。
Step LS3-14 : Macrocycle precursor LS3-13 (78.4 m based on LS3-12)
mol, 1.0 equivalent) in anhydrous THF (1.57 L, 50 mM) solution to DIPEA (
68.0 mL, 392 mmol, 7.0 equiv) and DEPBT (25.8 g, 86.2)
mmol, 1.1 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16-18 hours. The reaction was run in TLC (MeOH / AcOEt (1: 9); R f = 0.38; detection: UV and CMA
). At the end of the reaction, a significant amount of DIPEA salt was suspended in the solution. Prior to evaporation, these salts were filtered and washed with THF to avoid excessive bumping of the solution during evaporation. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was taken up in an aqueous solution containing Na 2 CO 3 (1M, 500 mL) and AcOEt (250 mL). The separated basic aqueous phase is added to AcOEt.
(Extracted twice with 250 mL). The combined organic phases were washed with brine (2 x 250 mL), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material thus obtained was purified by flash chromatography (AcOEt: MeOH, gradient (100: 0) to (9
0:10)) to give the
3%, 2 steps).
LC / MS (Grad_A4): t R = 6.19 min.
工程ＬＳ３−１５：粗化合物２９８（１８．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を
含む無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、１．２５Ｍ ＨＣｌを含むＥｔＯＨ（４１．２ｍＬ
、５１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加した。混合物を５分間撹拌し、０℃に
冷却し、冷却したまま濾過した。白色沈殿物を、冷無水ＥｔＯＨ（７５ｍＬで３回）で洗
浄し、真空下で乾燥させて、無定形の白色固体として化合物２９８の塩酸塩を得た（１５
．３ｇ、回収率８８％、補正）。
Step LS3-15 : EtOH containing 1.25 M HCl (41.2 mL) in absolute EtOH (100 mL) containing crude compound 298 (18.5 g, 34.4 mmol, 1.0 eq)
51.5 mmol, 1.5 eq) was added slowly. The mixture was stirred for 5 minutes, cooled to 0 ° C. and filtered with cooling. The white precipitate was washed with cold anhydrous EtOH (3 × 75 mL) and dried under vacuum to give the hydrochloride salt of
. 3 g, recovery rate 88%, correction).
化合物２９８の精製：無定形化合物２９８の塩酸塩（１４．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）
を、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（９：１、２１５ｍＬ）の熱混合物に溶解した。溶液を室温に冷却
し、冷凍庫（−２０℃）に１６〜１８時間入れた。濾過によって結晶を回収し、冷無水Ｅ
ｔＯＨ（７５ｍＬで３回）で洗浄して、結晶性白色固体として化合物２９８の塩酸塩を得
た（１２．４ｇ、回収率８６％）。結晶性化合物２９８の塩酸塩（１１．４ｇ、１９．９
ｍｍｏｌ）を、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3／ＡｃＯＥｔ（１：１、２００ｍＬ）に入れ、固体の溶
解が完了するまで撹拌した。分離した塩基性水相を、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬで２回）で抽
出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で蒸発させた。油性残渣を、最少量のＡｃＯＥｔに溶解し、白色沈殿
が形成されるまで、ヘキサンを添加した。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥させて、無定
形白色固体として化合物２９８を得た（１１．１ｇ、回収率１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：６．１８分；純度（ＵＶ／ＥＬＳＤ／ＣＬＮＤ）：１０
０／１００／１００。
Purification of compound 298 : hydrochloride salt of amorphous compound 298 (14.2 g, 24.7 mmol)
Was dissolved in a hot mixture of EtOH / H 2 O (9: 1, 215 mL). The solution was cooled to room temperature and placed in a freezer (−20 ° C.) for 16-18 hours. The crystals are recovered by filtration and cooled with anhydrous E
Washing with tOH (3 × 75 mL) gave the hydrochloride salt of
mmol) in 1M Na 2 CO 3 / AcOEt (1: 1, 200 mL) and stirred until solid dissolution was complete. The separated basic aqueous phase was extracted with AcOEt (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed with brine (1 × 50 mL), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum. The oily residue was dissolved in a minimum amount of AcOEt and hexane was added until a white precipitate was formed. The mixture was evaporated and dried under vacuum to give
LC / MS (Grad_A4): 6.18 min; Purity (UV / ELSD / CLND): 10
0/100/100.
類似の収量で１ｋｇ Ｃｂｚ−Ｔ３３ａ、５１８ｇ ＬＳ３−Ａ、および１ｋｇ ＬＳ
３−Ｂから出発するこの一連の反応を繰り返して、４００ｇを超える所望の大環状生成物
化合物２９８および／または対応するＨＣｌ塩形態を得た。本発明の他の化合物に類似の
手順を適用することができる。
1 kg Cbz-T33a, 518 g LS3-A, and 1 kg LS in similar yields
This series of reactions starting from 3-B was repeated to give over 400 g of the desired
別法として、標準的な条件下で生成されたＣｐｇのｔ−ブチルエステル（ＬＳ３−１４
）を、工程ＬＳ３−４に記載のように使用して、Ｃｂｚ−Ｔ３３ａの反応によってアルキ
ル化Ｃｐｇ ＬＳ３−１５を得た。この種を、ＬＳ３−１６（ＬＳ３−１５のｔ−ブチル
エステルの標準的な酸脱保護によって生成される）上の第２級アミンを保護することなく
、ジペプチドＬＳ３−１０と化学選択的にカップリングしてＬＳ３−１７を調製した。Ｃ
ｂｚおよびベンジル保護基の両方の簡潔な同時水素化によって、２工程が省かれるより効
率的なアプローチにおいて中間体ＬＳ３−１３が得られた。
Alternatively, t-butyl ester of Cpg produced under standard conditions (LS3-14
) Was used as described in step LS3-4 to give alkylated Cpg LS3-15 by reaction of Cbz-T33a. This species can be chemoselectively coupled with dipeptide LS3-10 without protecting the secondary amine on LS3-16 (generated by standard acid deprotection of t-butyl ester of LS3-15). LS3-17 was prepared by ringing. C
Simple simultaneous hydrogenation of both the bz and benzyl protecting groups yielded the intermediate LS3-13 in a more efficient approach where two steps were omitted.
工程ＬＳ３−１７：０℃のカルボン酸の塩酸塩ＬＳ３−１６（２．１ｇ、４．４１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）およびＬＳ３−１０（１．７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）
を含む無水ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１、２２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０
．６ｍｍｏｌ、７．０当量）およびＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０５当
量）を添加した。混合物を室温に加温し、１６〜１８時間撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳ
によってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）
に溶解した。有機相を、クエン酸緩衝液（１Ｍ、ｐＨ３．５、２５ｍＬで３回）、Ｈ2Ｏ
（２５ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬで２回）、およびブライン（２
５ｍＬで１回）で連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮して、白色固体としてＬＳ３−１７を得た（３．５ｇ、粗収率は１００％超）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝１２．０９分。
Process LS3-17 : Hydrochloride LS3-16 of carboxylic acid at 0 ° C. (2.1 g, 4.41 mm
ol, 1.0 equivalent) and LS3-10 (1.7 g, 4.59 mmol, 1.05 equivalent)
In anhydrous THF / CH 2 Cl 2 (1: 1, 22 mL) to DIPEA (5.3 mL, 30 mL).
. 6 mmol, 7.0 eq) and HATU (1.7 g, 4.59 mmol, 1.05 eq) were added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 16-18 hours. The reaction was performed using LC-MS
Monitored by. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was AcOEt (150 mL).
Dissolved in. The organic phase was citrated buffer (1M, pH 3.5, 3 × 25 mL), H 2 O
(1 × 25 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (2 × 25 mL), and brine (2
Washed continuously with 5 mL once). The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum to give LS3-17 as a white solid (3.5 g, crude yield> 100%).
LC / MS (Grad_A4): t R = 12.09 min.
工程ＬＳ３−１８：１０％Ｐｄ／Ｃ（５９６ｍｇ、２０重量％）を含む９５％ＥｔＯＨ
（１０ｍＬ）の懸濁液に、アルキル化トリペプチドＬＳ３−１７（３．０ｇ、３．８２ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を含むＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）溶液を添加し、溶液に水素を２時間
バブリングした。混合物を、窒素雰囲気下で１６〜１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（
１００％ＡｃＯＥｔ；Ｒf＝ベースライン；検出：ＵＶおよびＣＭＡ）によってモニタリ
ングした。混合物を、窒素バブリングによってパージし、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過し、
９５％ＥｔＯＨ（２０ｍＬで３回）ですすいだ。合わせた濾過物およびすすぎ物を、減圧
下で蒸発させて、白色固体としてＬＳ３−１３を得た（２．０ｇ、９４％）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｇｒａｄ＿Ａ４）：ｔR＝５．４０分。
Step LS3-18 : 95% EtOH with 10% Pd / C (596 mg, 20 wt%)
To a suspension of (10 mL), alkylated tripeptide LS3-17 (3.0 g, 3.82 m
mol, 1.0 eq.) AcOEt (15 mL) solution was added and hydrogen was bubbled through the solution for 2 h. The mixture was stirred for 16-18 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction was performed using TLC (
100% AcOEt; R f = baseline; detection: UV and CMA). The mixture is purged by nitrogen bubbling, filtered through a Celite pad,
Rinse with 95% EtOH (3 x 20 mL). The combined filtrate and rinse were evaporated under reduced pressure to give LS3-13 as a white solid (2.0 g, 94%).
LC / MS (Grad_A4): t R = 5.40 min.
Ｂ．生物学的結果
１．グレリン受容体（ヒトクローン、ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）の放射性リガンド結合アッセイ
目的
１．化合物２９８がｈＧＨＳ−Ｒ１ａとの直接的な高親和性相互作用を有することを証
明すること。
B. Biological results
1. Radioligand binding assay of ghrelin receptor (human clone, hGHS-R1a)
方法の鍵となる態様
１．トランスフェクトしたクローン化ヒトグレリン受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）を発現
するＨＥＫ２９３から調製した膜に対して行った結合。
２．［125Ｉ］グレリンを、置換のための放射性リガンドとして使用した（Ｋd＝０．０
１ｎＭ、試験濃度＝０．００７ｎＭ）。
３．グレリン（非標識、１μＭ）を使用して、非特異的結合を決定した。
４．化合物２９８を、１１ポイントの濃度曲線において２連のサンプルで試験した。
Key aspects of the method Binding performed to membranes prepared from HEK293 expressing transfected cloned human ghrelin receptor (hGHS-R1a).
2. [ 125 I] ghrelin was used as the radioligand for substitution (K d = 0.0
1 nM, test concentration = 0.007 nM).
3. Non-specific binding was determined using ghrelin (unlabeled, 1 μM).
4).
結果
化合物２９８の結合は、複数の時点でｈＧＨＳ−Ｒ１ａに結合した。図１０に示す代表
的な結合阻害曲線は、化合物２９８がｈＧＨＳ−Ｒ１ａに競合的、可逆的、且つ高親和性
で結合することを証明する。
Results The binding of
２．グレリン受容体（ヒトクローン、ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）における細胞ベースの機能アッ
セイ
目的
１．化合物２９８が、ｈＧＨＳ−Ｒ１ａに対する完全なアゴニストであることを証明す
ること。
２．ｈＧＨＳ−Ｒ１ａに対する化合物２９８アゴニストの効力を測定すること。
2. Cell-based functional assembly at the ghrelin receptor (human clone, hGHS-R1a)
Say
2. Measuring the potency of
方法の鍵となる態様
１．トランスフェクトしたクローン化ヒトグレリン受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）および
Ｇα16を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞で行ったアッセイ。
２．懸濁した細胞を、コエレンテラジン（ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ）とＯ／Ｎイ
ンキュベートした。
３．ｈＧＨＳ−Ｒ１ａの刺激によってＧα16が活性化され、それにより、細胞内Ｃａ２
＋放出が起こり、最終的にコエレンテラジンが酸化されて定量的発光シグナルを放出する
。
４．グレリンを正のコントロールとして使用した。
５．化合物２９８を、８ポイントの濃度曲線において２連のサンプルで試験した。
Key aspects of the method Assays performed on CHO-K1 cells expressing transfected cloned human ghrelin receptor (hGHS-R1a) and Gα 16 .
2. Suspended cells were O / N incubated with coelenterazine.
3. Stimulation of hGHS-R1a activates Gα 16 , thereby causing
+ Release occurs and eventually coelenterazine is oxidized to emit a quantitative luminescence signal.
4). Ghrelin was used as a positive control.
5.
結果
図１１に示すように、化合物２９８は、ＥＣ50＝２５ｎＭでｈＧＨＳ−Ｒ１ａを活性化
する。化合物２９８は、グレリンペプチド（正のコントロール）とのその類似の最大有効
性に基づいて完全なアゴニストである。
Results As shown in FIG. 11,
３．意識があり、自由に動き回れるラットにおける成長ホルモン（ＧＨ）放出に対する化
合物２９８（ｉ．ｖ．）の効果
グレリン（およびそのアナログ）は、静脈内投与後の種々の種（ラットが含まれる）に
おける下垂体からのＧＨ放出を強力に刺激することが公知である。
3. Conversion to growth hormone (GH) release in conscious and freely moving rats
Effect of Compound 298 (iv) Ghrelin (and its analogs) is known to potently stimulate GH release from the pituitary in various species (including rats) following intravenous administration. .
目的
１．化合物２９８がラットのＧＨ放出を刺激するかどうかを決定すること。
２．化合物２９８がラットのグレリン誘導性ＧＨ放出を調整するかどうかを決定するこ
と。
2. To determine whether
方法
１．モデルを、Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ １４４：９６７−９７４から適応させた。
２．ラットに、慢性の静脈内（ｉ．ｖ．）カニューレを埋め込んだ。
３．ＧＨ放出のストレス誘導性の変化を最小にするために、ラットを自由に運動させな
がら、薬物を投与するか採血した。
４．化合物２９８を、以下を測定するために、ＧＨのピークレベルおよび底のレベルで
投与した：
ａ．いくらかでもあれば、ＧＨ放出に対する刺激効果、および
ｂ．反復投与を用いて任意の刺激効果が維持されるかどうかについて。
５．血液サンプルを、試験日を通して定義された１５分間隔で採取し、成長ホルモン（
ＧＨ）を、放射免疫アッセイによって直接測定した。
６．化合物２９８を、３、３０、３００、１０００μｇ／ｋｇで試験した（ｉ．ｖ．，
Ｎ＝５〜６ラット／群）。
７．グレリン（正のコントロール）を、５μｇで試験した（ｉ．ｖ．）。
adaptation from logy 144: 967-974.
2. Rats were implanted with a chronic intravenous (iv) cannula.
3. In order to minimize stress-induced changes in GH release, drugs were administered or blood collected while the rats were allowed to exercise freely.
4).
a. A stimulating effect on GH release, if any, and b. Whether repeated stimulation is used to maintain any stimulating effect.
5. Blood samples are taken at defined 15-minute intervals throughout the test day and growth hormone (
GH) was measured directly by radioimmunoassay.
6).
N = 5-6 rats / group).
7). Ghrelin (positive control) was tested at 5 μg (iv).
結果
１０００μｇ／ｋｇまでの投与量の化合物２９８では、賦形剤コントロールと比較して
脈動的ＧＨ放出に有意な変化は起こらない（３０μｇ／ｋｇおよび３００μｇ／ｋｇの用
量の効果については、図９を参照のこと）。ピークレベルおよび底レベル（正のコントロ
ール）で投与した場合、用量が５μｇのグレリンにより、ＧＨ放出が有意に増加する。グ
レリン投与の１０分前に投与した化合物２９８では、グレリン誘導性ＧＨ放出を阻害も増
大もしない（図１２）。ＧＨ放出の二次指標として、ＩＧＦ−１レベルに対する用量が１
０００μｇ／ｋｇの化合物２９８の効果も試験した。化合物２９８で治療した際のコント
ロールとのＩＧＦ−１レベルの明確な変化は認められなかった。
The effect of 000 μg / kg of
４．ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体の脱感作に対する化合物２９８の効果
Ｇタンパク質共役受容体は、受容体脱感作の程度がアゴニストの部分的特徴である場合
、アゴニスト刺激の際に受容体脱感作を受け得る。薬物の慢性使用による耐性の低下に相
関するので、受容体脱感作の低下が望ましい。特に、この要因は、ＧＨＳの臨床成績の低
さに関与している。
4). Effect of
目的
１．化合物２９８がグレリン受容体（ヒトクローン、ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）の脱感作を引
き起こす範囲を決定する。
方法
１．ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像化プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃ
ｅｓ）によって研究した。
２．ｈＧＨＳ−Ｒ１ａを発現するＨＥＫ２９３細胞に対してアッセイを行った。
３．化合物２９８アゴニスト効力を、１２ポイントの濃度曲線において２連のサンプル
を使用して測定した。化合物２９８のＥＣ50を確立した。
４．個別の実験では、ｈＧＨＳ−Ｒ１ａを発現する細胞を、一定範囲の化合物２９８（
１、１０、１００、１０００ｎＭ）に３分間曝露する。化合物２９８を洗い流し、細胞を
、非脱感作受容体に対して最大刺激を誘発する濃度のグレリン（ＥＣ100）で処置した。
５．ＤＣ50値を計算する。ＤＣ50値を、グレリン（ＥＣ100）応答を５０％脱感作する
化合物２９８の処置前濃度と定義する。
es).
2. Assays were performed on HEK293 cells expressing hGHS-R1a.
3.
4). In individual experiments, cells expressing hGHS-R1a were isolated from a range of compounds 298 (
(1, 10, 100, 1000 nM) for 3 minutes.
5. Calculate the DC 50 value. The DC 50 value is defined as the pretreatment concentration of
結果
化合物２９８は、完全なアゴニストである（ＥＣ50＝５ｎＭ；図１３Ａ）。化合物２９
８の前処置濃度の増加により、ＥＣ100グレリンに対する最大応答が脱感作される（ＤＣ5
0＝３２ｎＭ；図１３Ｂ）。ＤＣ50値は、ＥＣ50値の１／６超であるので、化合物２９８
は、受容体を脱感作するよりも強力に受容体を刺激する。化合物２９８は、他のグレリン
アゴニスト（すなわち、グレリンペプチドおよびＧＨＳカプロモレリン（Ｐｆｉｚｅｒ）
；図１３Ｃ）よりも受容体を約１／１０脱感作する。
化合物２９８は、（１）受容体の脱感作よりも６倍の効力で受容体を刺激し、（２）内
因性リガンド（すなわち、グレリン）および代替物（ａｌｔｅｒｎａｔｅ）、小分子グレ
リンアゴニストの効力の１／１０の脱感作を誘発するので、好ましい脱感作プロフィール
を有する。したがって、化合物２９８は、慢性投与を使用した代替グレリンアゴニストよ
りも低く耐性を誘発し得る。
Increasing the pretreatment concentration of 8 desensitizes the maximal response to EC 100 ghrelin (DC 5
0 = 32 nM; FIG. 13B). Since the DC 50 value is more than 1/6 of the EC 50 value,
Stimulates the receptor more strongly than desensitizing the receptor.
; Desensitizes the receptor about 1/10 more than in FIG. 13C).
５．ナイーブラットにおける固形飼料の胃内容排出に対する化合物２９８の効果
目的
１．胃内容排出に対して強い効果を有する運動促進剤としての化合物２９８のデータを
確認すること（胃不全麻痺モデル）。
5. Effect of
方法
１．一晩絶食マウス（雄、Ｗｉｓｔａｒ、〜２００ｇ、Ｎ＝５／群）に、胃内強制飼養
によってメチルセルロース（２％）飼料を与えた。飼料を、フェノールレッド（０．０５
％）で標識した。
２．試験項目（すなわち、賦形剤、化合物２９８、メトクロプラミドなど）を、食事直
後に静脈内注射によって投与した。
３．１５分後に動物を屠殺し、直ちに胃を切除し、０．１Ｎ ＮａＯＨ中でホモジナイ
ズし、遠心分離した。
４．胃内に残存する総フェノールレッドを、５６０ｎｍでの比色法によって定量した。
５．コントロール群と比較したフェノールレッド濃度に基づいて検出した３０％を超え
る胃内容排出の増加を、有意と見なす。
%).
2. Test items (ie vehicle,
3. After 15 minutes, the animals were sacrificed and the stomachs were immediately excised, homogenized in 0.1N NaOH and centrifuged.
4). Total phenol red remaining in the stomach was quantified by a colorimetric method at 560 nm.
5. An increase in gastric emptying greater than 30% detected based on phenol red concentration compared to the control group is considered significant.
結果
メトクロプラミド（市販の胃不全麻痺薬）、グレリン、およびＧＨＲＰ−６（ｈＧＨＳ
−Ｒ１ａに対する基準ペプチドアゴニスト）は全て、有意な胃内容排出を示した（図１４
Ａ）。化合物２９８は、メトクロプラミドよりも約１００倍優れた効力で、用量依存様式
にて有意に胃内容排出を引き起こす（図１４Ｂ）。化合物２９８は、メトクロプラミド（
現在使用されている運動促進活性を有する薬物）よりも１００倍優れた効力で、ナイーブ
ラットにおける固形飼料の胃内容排出を強く刺激した。
Results Metoclopramide (commercially available gastric paresis), ghrelin, and GHRP-6 (hGHS
-Reference peptide agonists for -R1a all showed significant gastric emptying (Figure 14).
A).
It strongly stimulated gastric emptying of chow in naïve rats with a
６．ラットにおける術後腸閉塞の治療における化合物２９８の効果
目的
術後腸閉塞（ＰＯＩ）のラットモデルにおける化合物２９８の治療有用性を測定するこ
と。
6). Effect of
Objective To determine the therapeutic utility of
方法
１．モデルを、Ｋａｅｌｆｆ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ａｎｎ Ｓｕｒｇ ２２８
：６５２−６３から適応させた。
２．試験項目の投与に適合させるために、ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
、２５０〜３００ｇ）に頸動脈カテーテルを埋め込んだ。
３．ラットをＯ／Ｎ絶食させ、イソフルオレンで麻酔し、腹部手術に供した。
４．腹部切開後、小腸、盲腸、および大腸を、１５分間摘出し、生理食塩水で保湿した
。
５．「腸の蠕動（ｒｕｎｎｉｎｇ）」（最初の小腸上部の圧迫およびこの操作の大腸ま
での継続によって特徴づけられる腸の臨床関連操作）を行った。
６．イソフルオレン麻酔の任意の効果の消滅から１５分間ラットを回復させる。
７．ラットに、賦形剤または化合物２９８（３０、１００、または３００μｇ／ｋｇ、
ｉ．ｖ．、Ｎ＝６／ｇｐ）を投与し、その後、99mＴｃメチルセルロース（２％）飼料を
胃内に強制飼養した。
８．１５分後、ラットを安楽死させ、胃および腸の連続した１０ｃｍのセグメントを単
離した。飼料移動の測定基準として、各組織単離物中の放射能（99mＴｃ）を測定した。
: Adapted from 652-63.
2. Rats (male, Sprague-Dawley) to adapt to the test item administration.
250-300 g) was implanted with a carotid artery catheter.
3. Rats were fasted O / N, anesthetized with isofluorene, and subjected to abdominal surgery.
4). After the abdominal incision, the small intestine, cecum, and large intestine were removed for 15 minutes and moisturized with physiological saline.
5. “Intestinal peristalsis” (intestinal clinically relevant operation characterized by initial compression of the upper small intestine and continuation of this operation to the large intestine) was performed.
6). Rats are allowed to recover for 15 minutes from the disappearance of any effect of isofluorene anesthesia.
7). Rats were given vehicle or compound 298 (30, 100, or 300 μg / kg,
i. v. , N = 6 / gp), and then 99m Tc methylcellulose (2%) diet was forcibly fed into the stomach.
After 8.15 minutes, the rats were euthanized and a continuous 10 cm segment of the stomach and intestine was isolated. The radioactivity ( 99m Tc) in each tissue isolate was measured as a measure of feed movement.
結果
図１５では、バーの分布は、経口強制飼養から１５分後の胃（「ＳＴ」）および小腸の
連続した１０ｃｍのセグメントにおける飼料の分布を示す。ナイーブ（すなわち、非操作
）およびＰＯＩ治療群の比較によって決定したところ、胃の蠕動と組み合わせた腹部手術
により、ラットは腸閉塞を有意に引き起こした。１００および３００μｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ
．）の試験濃度の化合物２９８により、胃内容排出および腸移動が有意に増加した。１０
０μｇ／ｋｇ投与に対応するデータを、図１５に示す。ＰＯＩ＋賦形剤処置群と比較して
、飼料の幾何学中心（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）によって測定したところ、１
００μｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）で、化合物２９８は、ＧＩ移動を２．７倍有意に促進した。
化合物２９８は、術後腸閉塞を罹患したラットの胃内容排出および腸移動を有意に改善し
た。化合物２９８は、既存の術後腸閉塞を有効に治療することができるので、臨床開発に
おけるオピオイドアンタゴニストの場合のように、手術前に予防的に使用する必要はない
。
Results In FIG. 15, the distribution of bars shows the distribution of feed in the stomach (“ST”) and continuous 10 cm segments of the
. ) Test concentrations of
Data corresponding to 0 μg / kg administration is shown in FIG. Compared with the POI + vehicle treatment group, measured by the geometric center of the feed, 1
At 00 μg / kg (iv),
７．オピオイド遅延型胃内容排出モデルにおける胃内容排出および消化管移動に対する本
発明の化合物の効果
モルヒネなどのオピオイド鎮痛剤は、消化管移動を遅延させることが周知であり、この
薬物クラスの重要な副作用である。この症状についての臨床用語は、オピオイド腸機能障
害（ＯＢＤ）である。重要には、腹部手術から回復した患者は、術後腸閉塞を経験し、こ
れは、術後の痛みのための付随するオピオイド療法によってさらに悪化する。
7). A book on gastric emptying and gastrointestinal movement in the opioid delayed gastric emptying model
Effects of the compounds of the invention Opioid analgesics such as morphine are well known to delay gastrointestinal movement and are an important side effect of this drug class. The clinical term for this condition is opioid bowel dysfunction (OBD). Importantly, patients recovering from abdominal surgery experience postoperative ileus, which is further exacerbated by concomitant opioid therapy for postoperative pain.
目的
１．本発明の化合物がＯＢＤ治療において治療有用性を有し得るかどうかを決定するこ
と。
方法
１．試験項目の投与に適合させるために、ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
、２５０〜３００ｇ）に頸動脈カテーテルを埋め込んだ。
２．一晩絶食ラットにモルヒネを投与する（３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）。
３．３０分後、ラットに、賦形剤または化合物２９８（３００または１０００μｇ／ｋ
ｇ，ｉ．ｖ．，ｎ＝４〜６／ｇｐ）を投与し、その後、99mＴｃメチルセルロース（２％
）飼料を胃内に強制飼養した。
４．１５分後、ラットを安楽死させ、胃および腸の連続した１０ｃｍのセグメントを単
離した。飼料移動の測定基準として、各組織単離物中の放射能（99mＴｃ）を測定する。
250-300 g) was implanted with a carotid artery catheter.
2. Morphine is administered to overnight fasted rats (3 mg / kg sc).
3. After 30 minutes, rats are given vehicle or compound 298 (300 or 1000 μg / k
g, i. v. , N = 4-6 / gp) followed by 99m Tc methylcellulose (2%
) Feed was forcibly fed in the stomach.
4.15 minutes later, the rats were euthanized and a continuous 10 cm segment of the stomach and intestine was isolated. Radioactivity ( 99m Tc) in each tissue isolate is measured as a measure of feed movement.
結果
モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）は、ラットにおいて胃内容排出および腸移動を有
意に遅延させた（図１６Ａ）。オピオイド遅延型消化管移動は、化合物２９８の治療（ｉ
．ｖ．）によって用量依存性様式で有効に逆転した（図１６Ｂ）。
Results Morphine (3 mg / kg, sc) significantly delayed gastric emptying and intestinal movement in rats (FIG. 16A). Opioid delayed gastrointestinal tract migration is associated with the treatment of compound 298 (i
. v. ) Effectively reversed in a dose-dependent manner (FIG. 16B).
８．ヒト血漿における代謝安定性
薬物は、種々のプロテイナーゼ作用およびエステラーゼ作用によって血漿中で酵素分解
を受けている。したがって、創薬の初期段階における代謝スクリーニングとして血漿安定
性がしばしば研究される。この研究の目的は、ヒト血漿中の本発明の化合物の代謝安定性
を測定することであった。
8). Metabolic stable drugs in human plasma are subject to enzymatic degradation in plasma by various proteinase and esterase actions. Therefore, plasma stability is often studied as a metabolic screen in the early stages of drug discovery. The purpose of this study was to determine the metabolic stability of the compounds of the invention in human plasma.
実験方法
３７℃のヒト血漿中の化合物２９８の安定性を、２時間および２４時間で測定した。化
合物２９８の以下の２つの形態を研究した。遊離アミンおよび対応するＨＣｌ塩。また、
血漿のみおよびリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で緩衝化した血漿（血漿：リン酸緩衝
液（ｐＨ７．０）比は２０：１）における化合物２９８の安定性を確立した。両方におい
てアッセイし、３連のサンプルで分析した。化合物２９８を、ＳＰＥ技術（Ｏａｓｉｓ
ＭＣＸカートリッジ）を使用して、血漿マトリクスから抽出した。ＡＰＣＩ+モードのＬ
Ｃ−ＭＳを使用して、サンプル分析を行った。血漿サンプル中の化合物２９８レベルを、
同一の血漿プール由来の−６０℃で保存したスパイクサンプル中の化合物２９８レベルと
比較した。結果を、化合物２９８の回収率として示す。
Experimental Method The stability of
The stability of
MCX cartridge) was used to extract from the plasma matrix. APCI + mode L
Sample analysis was performed using C-MS.
Compared to compound 298 levels in spiked samples stored at −60 ° C. from the same plasma pool. The results are shown as the recovery of
表８に示すように、化合物２９８は、化合物の形態（すなわち、遊離アミンまたは塩）
または血漿サンプルがＰＢＳでｐＨ緩衝化されているかどうかと無関係に３７℃のヒト血
漿中で少なくとも２４時間安定である。
As shown in Table 8,
Alternatively, it is stable for at least 24 hours in human plasma at 37 ° C. regardless of whether the plasma sample is pH buffered with PBS.
９．９種のヒトシトクロムＰ４５０酵素サブタイプに対する化合物２９８の相互作用プロ
フィール
化合物２９８（０．０４５７〜１００μＭ）は、ｃｙｐ３Ａ４を除く試験した全てのｃ
ｙｐ４５０酵素に対する阻害活性が最小であり、ｃｙｐ３Ａ４に対する阻害活性は中程度
である。ｃｙｐ３Ａ４に対して化合物２９８で認められた阻害活性は、治療活性を得るた
めの化合物２９８の用量が低いことに基づいて、生理学的に関連すると予想されなかった
。または、化合物２９８は、オピオイド鎮痛剤との薬物−薬物相互作用を受けることが示
されず、ＰＯＩ患者に同時投与することができる。
9.9 Interaction Pro of
Feel compound 298 (0.0457-100 μM) is present in all c tested except cyp3A4.
The inhibitory activity against the yp450 enzyme is minimal and the inhibitory activity against cyp3A4 is moderate. The inhibitory activity observed with
１０．ｈＥＲＧチャネル阻害における化合物２９８のプロフィール
化合物２９８（１．１０μＭ）は、賦形剤（０．１％ＤＭＳＯ）コントロールと比較し
て、ｈＥＲＧチャネル機能に対して有意な効果を示さなかった。Ｅ−４０３１（正のコン
トロール）は、５００ｎＭでｈＥＲＧチャネル電流を完全に阻害した。
10. Profile of
胃不全麻痺動物モデル
高カロリーの食事は、胃内容排出を妨げることが周知である。この所見は、胃不全麻痺
を経験した遅延型胃内容排出ラットモデルを開発するために、Ｍｅｇｅｎｓ，Ａ．Ａ．；
ｅｔ ａｌ．（未発行）によって最近活用されている。
Gastric Failure Paralysis Animal Model It is well known that a high calorie diet prevents gastric emptying. This observation was made in order to develop a delayed gastric emptying rat model that experienced gastric paresis. A. ;
et al. (Not yet issued).
材料
１Ｗｉｓｔａｒラット、雄、２００〜２５０ｇ
２．チョコレート試験飼料：２ｍＬ Ｃｌｉｎｕｔｒｅｎ ＩＳＯ（登録商標）（１．
０ ｋｃａｌ／ｍＬ，Ｎｅｓｔｌｅ ＳＡ，Ｖｅｖｅｙ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。
2. Chocolate test feed: 2 mL Clinutren ISO® (1.
0 kcal / mL, Nestle SA, Vevey Switzerland).
方法
時間０に、経口強制飼養によって試験飼料を被験体に投与した。６０分後、被験体を屠
殺し、胃を切除し、内容物を秤量した。より高い残存胃内容物によて示されるように、未
治療動物は、胃内容排出の有意な遅延を経験した。
At
試験化合物を、水溶液または通常の生理食塩水溶液として、時間０で３回の投与レベル
（０．０８ｍｇ／ｋｇ；０．３０〜０．３１ｍｇ／ｋｇ，１．２５ｍｇ／ｋｇ）で静脈内
投与した。必要に応じて（例えば、化合物２１、２９９、および４１５）、材料を可溶化
するために１０％シクロデキストリン（ＣＤ）を添加した。皮下注射を使用して試験した
試験化合物を、−３０分に投与した。群あたり１０匹のラットを含むシクロデキストリン
コントロールの場合を除き、群あたり４〜５匹のラットを試験した。
The test compound was administered intravenously as an aqueous solution or normal saline solution at
図１７Ａおよび１７Ｂに示すように、結果を、コントロールとして溶媒のみを注射した
胃の重量と比較した比率として結果を報告し、本発明の化合物の胃内容排出能力を示す。
これらの結果は、胃不全麻痺および／または術後腸閉塞の防止および／または治療にこれ
らの化合物が有用であることを示す。
As shown in FIGS. 17A and 17B, the results are reported as a ratio compared to the weight of the stomach injected with solvent alone as a control, indicating the gastric emptying capacity of the compounds of the invention.
These results indicate that these compounds are useful for the prevention and / or treatment of gastric paresis and / or postoperative ileus.
上記は本発明を例示しており、本発明を制限すると解釈されない。本発明は、特許請求
の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物が本発明に含まれる。
The above are illustrative of the invention and are not to be construed as limiting the invention. The invention is defined by the claims, and the equivalents of the claims are encompassed by the invention.
Claims (1)
テザー成分を含む前記基礎単位構造を化学転換する工程と、
テザー成分を含む前記基礎単位構造を環化する工程と、
前記基礎単位構造から保護基を除去する工程と、前記保護基を除去する工程後に得た生成物を任意に精製する工程と
を含み、前記ＢＢ １ 、ＢＢ ２ 、およびＢＢ ３ は、以下に定義された通りであり、
Chemically converting the basic unit structure containing a tether component ;
Cyclizing the basic unit structure comprising a tether component;
Removing the protecting group from the basic unit structure, it said saw including a step of optionally purified product obtained the protecting group after the step of removing, the BB 1, BB 2, and BB 3 are below As defined,
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