JP5735968B2 - 眼痛を処置または予防するためのケトロラクトロメタミン組成物 - Google Patents
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Description
本願は、35 USC 120に準じて、2009年9月1日に出願された米国特許出願第12/552,057号の利益を主張しており、米国特許出願第12/552,057号は、2009年3月2日に出願された同第12/396,131号の利益を主張しており、同第12/396,131号は、35 USC 119に準じて2008年3月3日に出願された米国特許仮出願第61/067,925号、2008年9月11日に出願された同第61/096,096号、および2008年11月6日に出願された同第61/111,919号、ならびに2009年7月23日に出願されたオーストラリア特許出願第2009202969号の利益および優先権を主張しており、前記出願の全ては、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には本発明は、他ではケトロラクとして知られる5−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−1−カルボン酸を含む局所眼科用溶液、および眼痛を処置または予防するためのケトロラクの使用に関する。
局所非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛および術後炎症を制御するために用いられる。薬物は全て、幾つかの有害作用に関連する。患者の局所眼科処置におけるNSAIDの使用では、表面毒性が懸念され、角膜炎、角膜上皮下浸潤、潰瘍形成、および角膜融解の発生が報告された(Guidera et al., Ophthalmology, 2001, 108(5), pp.936-944; Solomon et al, J Cataract Refract Surg, 2001, 27(8), pp.1232-1237; Teal et al, J Cataract Refract Surg, 1995, 21(5), pp.516-518)。更に、患者は多くの場合、点眼時に灼熱感または刺すような痛み(stinging)を報告する(Jaanus et al, Antiinflammatory Drugs. Clinical Ocular Pharmacology, Bartlet, J. D. and Jaanus S. D.編, Boston: Heineman, 2001, pp. 265-298)。灼熱感または刺すような痛みは、該配合剤の活性成分の濃度に関連する可能性がある。
本発明は、他の市販のケトロラク製剤と比較して、有効量のケトロラクを含みながら最適濃度のケトロラクを有する、水性眼科用配合剤を提供する。本発明の水性眼科用溶液は、カルボキシメチルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムを含み、約6.8〜7.4の範囲内のpHを有し、患者の眼に局所的に適用すると快適性があるが、ここでカルボキシメチルセルロースの濃度、および好ましくはpHは、カルボキシメチルセルロースを含まないことのみが異なる同等のケトロラク溶液と比較して、患者の眼におけるケトロラクの高い吸収性を提供するように選択される。即ちケトロラクの吸収性は、同濃度以上のケトロラクを有する同等の水性ケトロラク眼科用溶液の吸収性よりも130%以上大きくなりうる。
アラガンから販売されるAcular LS(登録商標)製剤(0.40%w/vケトロラク)の再配合中に、驚くべきことに、0.45%ケトロラクトロメタミンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)を含有する検査配合剤が、現在販売される製剤、即ちAcular LS(登録商標)よりも、ウサギにおいて有意に良好な眼内吸収性を示すことが見出された。
他に断りがなければ、この手順の全てのステップは、室温で実施されている。以下の手順を、下の表1に列挙された量に従って実施した。精製水を主なバッチ容器に充填した。混合を開始し、過剰な空気混入および気泡形成が起こらないようにして、全ての製造成分を分散および/または溶解させるのに十分、ボルテックスした。以下の成分をボルテックスしているものに順序どおり直接添加して、次のものを添加する前にそれぞれを溶解させた:塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム二水和物、六水和物、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、65%中分子量カルボキシメチルセルロースと35%高分子量カルボキシメチルセルロースとの混合物を含む%水性溶液としてのカルボキシメチルセルロースナトリウム。溶液を最大15分間混合した。その後、特定の量の1N水酸化ナトリウムを添加した。pHを確認して、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸で7.3に調整した。その後、ケトロラクトロメタミンを「現物での(as is)」アッセイに基づいて添加し、視覚的検査に基づいて完全に溶解するまで混合した。溶解したら、溶液のpHを再度確認して、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸でpH7.3〜7.5(最終目標のpHは7.4)に調整した。その後、精製水を添加してバルク溶液を最終容量に調整し、少なくとも15分間混合して確実に均質にした。その後、溶液を使用するために滅菌ろ過した。
ケトロラクトロメタミン 0.4%
CMC、中粘度 0.65%
CMC、低粘度 0.35%
塩化カリウム 0.14%
塩化カルシウム二水和物 0.060%
塩化マグネシウム六水和物 0.060%
ホウ酸 .060%
ホウ酸ナトリウム .1225%
他に断りがなければ、この手順の全てのステップは、室温で実施されている。以下の手順を、下の表2に列挙された量に従って実施した。主なバッチ容器に、バッチサイズの90%の精製水を充填した。混合を開始し、過剰な空気混入および気泡形成が起こらないようにして、全ての製造成分を分散および/または溶解させるのに十分、ボルテックスした。以下の成分をボルテックスしているものに順序どおり直接添加して、次のものを添加する前にそれぞれを溶解させた:塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、オクトキシノール−40(70%原液として)および塩化ベンザルコニウム(10%原液として)。添加された塩化ベンザルコニウムの量は、用いられた原液のアッセイを判断材料にしている。溶液を最大15分間混合した。その後、特定の量の1N水酸化ナトリウム 1.85mL/L最終バルク生成物を、添加した。pHを確認して、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸で10.7〜11.0に調整した。その後、ケトロラクトロメタミンを「現物での」アッセイに基づいて添加し、視覚的検査に基づいて完全に溶解するまで混合した。溶解したら、溶液のpHを再度確認して、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸でpH7.3〜7.5(最終目標のpHは7.4)に調整した。その後、精製水を添加してバルク溶液を最終容量に調整し、少なくとも15分間混合して確実に均質にした。その後、溶液を使用するために滅菌ろ過した。
ケトロラクトロメタミン 0.4%
エデト酸二ナトリウム 0.015%
NaCl 0.79%
塩化ベンザルコニウム 0.006%
オクトキシノール−40 0.003%
pH 7.4
この実施例は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを、実施例1の組成物の粘度と等しい粘度を提供するのに十分な量、用いたこと以外は、実施例1の手順に従って調製した。
以下の組成物を、2つの主成分から、容量に基づき周囲温度で製造した。各成分を別個に製造し、その後、制御された順序で混和して、滅菌バルク生成物を形成させ:第一の成分(成分1)は、水にカルボキシメチルセルロースナトリウムを溶解させてバルク熱滅菌を行うことを含み、第二の成分(成分2)は、水にケトロラクトロメタミンおよび塩を溶解させ、0.2ミクロン膜を通して滅菌ろ過して滅菌圧力容器に入れることを含む。その後、滅菌バルク溶液を20ミクロンポリプロピレンメンブランフィルタで透明ろ過して、充填機のリザーバに集める。
様々なpHの0.45%ケトロラクトロメタミン配合剤とAcular LS(登録商標)との、ニュージーランドホワイト種ウサギへの単回点眼による眼房水ケトロラク薬物動態の比較。
1)様々なpHの0.45%ケトロラクトロメタミン配合剤とAcular LS(登録商標)とで、ニュージーランドホワイト種ウサギへの単回点眼後の眼房水ケトロラク薬物動態を比較すること;
2)この実施例は、組成物のpHの低下がケトロラクの眼内吸収性を高めるかどうかを決定するために設定した;
3)加えて、この試験の一目的は、組成物の粘度を22cpsから11cpsに低下させることによる効果を検査するために設定した。
3種の0.45%ケトロラクトロメタミン配合剤およびAcular LSを投与した後のウサギ眼房水ケトロラク濃度
・ 処置群 ・ 0.45%ケトロラクトロメタミン 22cps pH=7.4
・ 0.45%ケトロラクトロメタミン 22cps pH=7.2
・ 0.45%ケトロラクトロメタミン 22cps pH=7.0
・ 0.45%ケトロラクトロメタミン 11cps pH=7.0
・ 0.45%ケトロラクトロメタミン 22cps pH=6.8
・ Acular LS pH=7.4
・ 投与経路: 局所眼内
・ 動物、性別: NZWウサギ/雌
・ 投与レジメン 単回投与、両側
・ 時点 投与後1、2および4時間
・ ウサギの数: 各時点に3匹+ブランクの1匹
合計=39匹
・ 組織/マトリックス 眼房水
・ 生物学的分析 LC−MS/MS
・ データ解析 AUC0-t、Cmax
カルボキシメチルセルロースナトリウム含有配合剤は、Acular LS(登録商標)よりも良好に遂行し、相対的生物学的利用能が、133%(0.45%ケトロラク22cps pH7.2)〜202%(0.45%ケトロラク22cps pH6.8)の範囲内である。しかし、一つの異常な結果がこの観察を操作している可能性があるものの、0.45%ケトロラク22cps pH7.4が153%の相対的生物学的利用能を有するため、明白なpH効果は存在しない。それにもかかわらず、pH6.8を有する溶液は、最良の生物学的利用能を示している。
実施例2および3の0.4%ケトロラクトロメタミン配合剤を用いて、多施設共同無作為化二重盲検並行群間試験を実施する。試験対象は、片側のPRK手術を受けた患者157名(78〜79名/群)で構成された。試験の重要な組み入れ規準は、各対象が、a)最初の施設訪問後7日以内に片側のレーザ角膜切除屈折手術(PRK)の候補者になり、b)最高矯正ETDRS視力 20/100以上を有し、そしてc)保護用ソフトコンタクトレンズを装用することが可能なことである。重要な除外基準は、屈折矯正手術の術歴、および試験薬品またはそのビヒクル、Tylenol#3(登録商標)、またはOcuflox(登録商標)への過敏性である。患者人口情報を、表6に示す。患者157名全員が、20〜66歳の年齢範囲で登録される。処置群の間に有意な人口統計的差はない。
ウサギの眼での0.45%ケトロラクトロメタミンの薬物動態評価
NZWウサギ/雌
投与レジメン: 単回眼内投与、両側
時点: 投与後0.5、1、2、4、8、10および24時間
組織/マトリックス: 眼房水および虹彩毛様体
生物学的分析: LC−MS/MS
データ解析 薬物動態解析および模擬試験
図1〜5に示す通り、実施例7は、以下のことを示す。
1)Acular LS(登録商標)と比較した、ケトロラクの相対的生物学的利用能の上昇;
2)投与後により長期間、高濃度のケトロラクが保持される;
3)まとめると、これらのデータから、4回/日から2回/日への投与頻度の減少が支持される。
臨床安全性(SCS)のこの概要は、同一設定による2回の終了した第三相試験、および一回の終了した第一相試験に基づいている。3回の試験全てが、0.45%w/vケトロラクトロメタミン眼科用溶液の新しい配合剤(以後、ケトロラク0.45%と呼ぶ)、つまり中分子量カルボキシメチルセルロース(CMC)と高分子量カルボキシメチルセルロースとの混合物を含有するケトロラクトロメタミン眼科用溶液の未保存の配合剤の安全な使用を裏づけている。該配合剤は、白内障手術患者におけるケトロラク0.45%の安全性を検討した第三相試験で用いられた。第一相試験は、健常な成人志願者において、ケトロラク0.45%の安全性を検討した。
略語:IOL=眼内レンズ
a インテント・トゥー・トリート(ITT)母集団
a 正の変化は改善を表す
1)視力に対する処置の影響は、ビヒクルよりもケトロラクで好適であった;
2)両方の処置群の患者3名中2名を超える数が、ベースラインから最終評価までに視力が少なくとも1列改善した;
3)ビヒクル群の患者の割合の2倍が、3列を超える視力の低下を示した;
4)ケトロラク0.45%w/v群で、40%を超える患者が、統計学的有意差のある少なくとも3列の改善を示した。
Claims (11)
- 眼の手術後の眼の視力を改善する為の局所水性眼科用溶液であって、
ケトロラクトロメタミンとカルボキシメチルセルロースの混合物とを含み、
防腐剤を含有せず、
6.8〜7.4の範囲内のpHを有し、
前記ケトロラクトロメタミンが、前記溶液全体の0.45%w/vの濃度で存在する、
前記局所水性眼科用溶液。 - 前記カルボキシメチルセルロースが、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムと高粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組み合わせであり、
局所水性眼科用溶液の粘度が10〜30cpsである、
請求項1記載の局所水性眼科用溶液。 - 6.8のpHを有する、請求項1記載の局所水性眼科用溶液。
- カルボキシメチルセルロースの濃度が、0.2〜2重量%である、請求項1記載の局所水性眼科用溶液。
- カルボキシメチルセルロースの濃度が、0.5%w/vである、請求項4記載の局所水性眼科用溶液。
- 界面活性剤およびキレート化剤を含まない、請求項1記載の局所水性眼科用溶液。
- 中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムと高粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物(sodium citrate dehydrate)、水酸化ナトリウム、塩酸、ならびに精製水を更に含み、局所水性眼科用溶液の粘度が10〜30cpsである、請求項1に記載の局所水性眼科用溶液。
- 前記カルボキシメチルセルロースとケトロラクトロメタミンとの組合せが、ケトロラクトロメタミン単独の溶液よりも、患者の眼内吸収性を高める、請求項1記載の局所水性眼科用溶液。
- 前記ケトロラクトロメタミンが、R−(+)−ケトロラクトロメタミンとS−(−)−ケトロラクトロメタミンとのラセミ混合物として存在する、請求項1記載の局所水性眼科用溶液。
- 前記カルボキシメチルセルロースの混合物が、0.5重量%の量で存在する、請求項3記載の局所水性眼科用溶液。
- 1日2回点眼されて適切な有効性を実現する、請求項2記載の局所水性眼科用溶液。
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