JP5719050B2 - Compositions and methods for inhibiting keratinocyte par2 activation - Google Patents

Description

本発明は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ（Laminaria Saccharina）の抽出物を使用する、ＰＡＲ２阻害を強化するための方法に関する。   The present invention relates to a method for enhancing PAR2 inhibition using an extract of a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound and Laminaria Saccharina.

メラニンは、皮膚色素沈着における基本的な化合物である。メラニンは、基本的なレベルで、酵素チロシナーゼと基質としてのＬ−チロシンとが関与するメラニン形成細胞内の複雑な反応セットにより生成される。チロシナーゼは、Ｌ−チロシンのＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）への変換と、ＤＯＰＡのドーパキノンへの変換とを触媒する。ドーパキノンは、更なる変換を受けてメラニンを形成する。メラニンは、メラノソームとして知られている小器官内に凝集し、このメラノソームは、樹状突起として知られるメラニン形成細胞の細長い線維に沿って角化細胞に移動される。メラノソーム内に発現されているおよそ１５００の遺伝子産物が存在し、そのうちの６００は任意の所定の時間に発現され、そのうちの１００はメラノソームに固有のものであると考えられている。加えて、シグナル伝達、メラニン形成細胞内でのメラノソームの輸送、角化細胞へのメラノソームの移動に関与する多数の調節要素が存在する。   Melanin is a basic compound in skin pigmentation. Melanin is produced at a basic level by a complex set of reactions in melanocytes involving the enzyme tyrosinase and L-tyrosine as a substrate. Tyrosinase catalyzes the conversion of L-tyrosine to DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine) and the conversion of DOPA to dopaquinone. Dopaquinone undergoes further conversion to form melanin. Melanin aggregates in organelles known as melanosomes, which are transferred to keratinocytes along the elongated fibers of melanocytes known as dendrites. There are approximately 1500 gene products expressed in melanosomes, of which 600 are expressed at any given time, of which 100 are believed to be unique to melanosomes. In addition, there are numerous regulatory elements involved in signal transduction, melanosome transport within melanocytes, and movement of melanosomes into keratinocytes.

メラニン生成サイクルにおける１つの機構は、食作用によるメラノソームのメラニン形成細胞から角化細胞への移動である。研究により、角化細胞上に発現されたプロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ−２）がメラノソーム移動に関与し、それにより色素沈着を調節する可能性があることが見出されている。Ｓｅｉｂｅｒｇ，Ｍ．ら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５４，２５〜３２（２０００）を参照されたい。トリプシン（又はトリプシン様プロテアーゼ）を有する（又はペプチド拮抗薬ＳＬＩＧＲＬによる）ＰＡＲ−２の活性化は色素沈着を誘導し、これは色素過剰スポット又はまだらな皮膚色調として出現し得ることがある。したがって、ＰＡＲ−２のトリプシン（又はトリプシン様プロテアーゼ）活性化を阻害する化合物は、角化細胞によるメラニン形成細胞の食作用を混乱させ又は低減すると思われる。ＰＡＲ−２活性化を阻害する化合物は、色素沈着過剰及びメラニン過剰生成を同様に調節するであろう。   One mechanism in the melanogenesis cycle is the movement of melanosomes from melanocytes to keratinocytes by phagocytosis. Studies have found that protease-activated receptor 2 (PAR-2) expressed on keratinocytes may be involved in melanosome movement and thereby regulate pigmentation. Seiberg, M .; Et al., The Protease-Activated Receptor 2 Regulates Pigmentation Via Keratinocyte-Melanocyte Interactions, Experimental Cell Research 254, 25-32 (2000). Activation of PAR-2 with trypsin (or trypsin-like protease) (or by the peptide antagonist SLIGRL) induces pigmentation, which may appear as a hyperpigmented spot or mottled skin tone. Thus, compounds that inhibit trypsin (or trypsin-like protease) activation of PAR-2 appear to disrupt or reduce the phagocytosis of melanocytes by keratinocytes. Compounds that inhibit PAR-2 activation will similarly modulate hyperpigmentation and melanin overproduction.

メラニン過剰生成に関連した病態は、色素沈着過剰と称される。例えば、メラニン沈着症又は肝斑（melasma）は、通常、頬、額、及び時には上唇及び首にわたり対称的に分布する、境界がはっきりとしたでき物のような茶色いスポットの発生により特徴付けられる病態である。この病態は、しばしば妊娠中（妊娠性黒皮症又は「妊娠顔貌」）及び閉経期に生じる。また、この病態は、しばしば経口避妊薬を摂取している者に見出され、時折、経口避妊薬を摂取していない非妊娠女性に見出され、また時には男性にも見出される。上述したものと類似した顔の色素沈着過剰のパターンは、肝斑（chloasma）と称される慢性肝疾患に関連している場合がある。老化皮膚に関連した他の通常の病態は、時には「染み」と称される暗色スポットの発生である。色素沈着過剰の他の形態は、紫外線照射又は他の炎症性刺激により生じ得る。色素沈着過剰は、その病態の遺伝的素因の結果として生じる場合もあり、又は創傷治癒の過程で発生する場合もある。   A condition associated with melanin overproduction is called hyperpigmentation. For example, melanosis or melasma is a condition characterized by the development of a well-defined brownish spot, usually distributed symmetrically across the cheeks, forehead, and sometimes the upper lip and neck It is. This condition often occurs during pregnancy (gestational melanosis or “pregnancy facial”) and during menopause. This condition is also often found in those taking oral contraceptives, sometimes in non-pregnant women who do not take oral contraceptives, and sometimes in men. Facial hyperpigmentation patterns similar to those described above may be associated with chronic liver disease called chloasma. Another common condition associated with aging skin is the occurrence of dark spots, sometimes referred to as “stains”. Other forms of hyperpigmentation can be caused by ultraviolet radiation or other inflammatory stimuli. Hyperpigmentation may occur as a result of a genetic predisposition to the condition or may occur during wound healing.

色素沈着過剰の外観を改善するための多数の活性成分が販売されている。例えば、Ｎ−アシルフェニルアラニン及びＮ−アシルチロシン等のＮ−アシルアミノ酸化合物とビタミンＢ３との使用は、インビトロでのメラニン生成の調節に有益であることが示されている。Ｍｉｌｌｉｋｉｎ，Ｃ．Ｌ．ら（２００８年２月）を参照されたい。ウンデシル−１０−エノイル−フェニルアラニン（Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標））は、インビボでのメラニン生成の調節において美容成分Ｎ−アセチルグルコサミン及びナイアシンアミドに更なる利益を提供し、２００８ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸにポスター発表された。現存する製品は色素沈着過剰の調節に有効であるが、より効果的な製品に対する願望が継続している。   Numerous active ingredients are marketed to improve the appearance of hyperpigmentation. For example, the use of N-acyl amino acid compounds such as N-acylphenylalanine and N-acyltyrosine and vitamin B3 has been shown to be beneficial in modulating melanin production in vitro. Millikin, C.I. L. Et al. (February 2008). Undecyl-10-enoyl-phenylalanine (Sepiwhite®) provides further benefits to the cosmetic ingredients N-acetylglucosamine and niacinamide in regulating melanogenesis in vivo, 2008 American Academy of Dermatology, San Antonio, A poster was presented at TX. Existing products are effective in controlling hyperpigmentation, but the desire for more effective products continues.

褐藻の一種であるカラフトコンブの抽出物は、当技術分野にて公知である。１つの例は、Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅにより、商標名Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅで販売されている。Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅは、例えば米国特許出願公開第２００８／０１１９５２７Ａ１号に記載されているように、皮脂腺の活性を調節し得る抗脂漏性剤として既知である。褐藻の抽出方法も公知である。欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号は、褐藻綱及びラミナリアオクロロイカ（Laminaria Ochroleuca）種の抽出方法を記載している。これらの抽出物は、浸透圧安定剤（osmoprotector）、フリーラジカルスカベンジャー、又は、皮膚老化作用の効果に対抗するものとして美容組成物中に使用されるよう記載されている。ブランド名ＳＫ−ＩＩ Ｆａｃｉａｌ Ｃｌｅａｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）で販売されている美容組成物は、約１．２５％のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ濃度を有する。ＳＫ−ＩＩ Ｆａｃｉａｌ Ｃｌｅａｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎは、油性光沢を増大させずに、皮膚を保湿する保湿ゲルとして販売されている。   An extract of carafcomb, a kind of brown algae, is known in the art. One example is sold under the trade name Phlologine by Biotech Marine, France. Phlorogine is known as an antiseborrheic agent that can modulate sebaceous gland activity, as described, for example, in US Patent Application Publication No. 2008 / 0119527A1. Brown algae extraction methods are also known. EP 1074262 B1 describes a method for extracting brown algae and Laminaria Ochroleuca species. These extracts are described for use in cosmetic compositions as counter to the effects of osmoprotectors, free radical scavengers, or skin aging. The cosmetic composition sold under the brand name SK-II Facial Clear Solution (Procter & Gamble, Cincinnati, OH) has a phlorogine concentration of about 1.25%. SK-II Facial Clear Solution is sold as a moisturizing gel that moisturizes the skin without increasing oily luster.

米国特許出願公開第２００８／０１１９５２７Ａ１号US Patent Application Publication No. 2008 / 0119527A1 欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号European Patent No. 1074262B1

Ｓｅｉｂｅｒｇ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５４，２５〜３２（２０００）を参照されたい。Seiberg, M .; et al. See The Protease-Activated Receptor 2 Regulates Pigmentation Via Keratinocyte-Melanocyte Interactions, Experimental Cell Research 254, 25-32 (2000).

角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する。所定の実施形態において、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための組成物は、ナイアシンアミド、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニン及びカラフトコンブ抽出物を含有する。   A composition for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes contains a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound, and a carafcomb extract. In certain embodiments, a composition for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes contains niacinamide, N-undecylenoyl-L-phenylalanine and a carafcomb extract.

本発明は更に、開示した組成物を塗布することによる、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する方法に関する。本発明は、背景技術にて特定された技術的問題に応答して、他の形態をとり得る。本発明の更なる形態は、以下の詳細な説明から認識されるであろう。   The invention further relates to a method of inhibiting PAR2 activation of keratinocytes by applying the disclosed composition. The present invention may take other forms in response to technical problems identified in the background art. Further aspects of the present invention will be appreciated from the following detailed description.

本発明は、添付図面と併せて以下の説明から、より良く理解されると考えられる。参照する図面は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
点滴器の形態を有する例示的なアプリケーター。 棒状物の形態を有する例示的なアプリケーター。 細先端チューブの形態を有する例示的なアプリケーター。 参加者のフルカラー画像。 The present invention will be better understood from the following description in conjunction with the accompanying drawings. The drawings referred to should not be construed as limiting the scope of the invention.
An exemplary applicator having the form of a dropper. An exemplary applicator having the form of a rod. An exemplary applicator having the form of a narrow tip tube. Full color image of the participant.

特に指示のない限り、本明細書で使用される百分率及び比率は、全て総組成物の重量を基準とし、測定は、全て２５℃で行われる。全ての数字範囲はより狭い範囲を含み、線引きされている範囲の上限及び下限は置き換え可能であり、明白に線引きされていない更なる範囲を形成する。   Unless otherwise indicated, all percentages and ratios used herein are based on the weight of the total composition and all measurements are made at 25 ° C. All numerical ranges include narrower ranges and the upper and lower limits of the drawn range are interchangeable, forming additional ranges that are not explicitly drawn.

本発明の組成物は、本明細書に記載の必須構成成分並びに任意成分を含み、それらから本質的に成り、又はそれらから成ることができる。本明細書で使用するとき、「から本質的に成る」とは、組成物又は構成成分が追加成分を包含してもよいが、それら追加成分が特許請求される組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を実質的に変化させない場合に限ることを意味する。   The compositions of the present invention comprise, consist essentially of, or can consist of the essential components as well as optional components described herein. As used herein, “consisting essentially of” means that the composition or component may include additional ingredients, but those additional ingredients are the basis of the claimed composition or method and This means that the new characteristics are not substantially changed.

組成物に関連して使用される用語「塗布する」又は「塗布」は、本発明の組成物を表皮等のヒト皮膚表面上に塗布し又拡げることを意味する。   The term “apply” or “application” as used in connection with the composition means that the composition of the present invention is applied and spread on the surface of human skin, such as the epidermis.

本明細書で使用するとき、用語「皮膚科学的に許容可能な」は、記載される組成物又は構成成分が、過度の毒性、不適応性、不安定性、アレルギー反応等がなく、ヒトの皮膚組織と接触して使用するのに好適であることを意味する。   As used herein, the term “dermatologically acceptable” means that the composition or component being described is free of excessive toxicity, maladaptation, instability, allergic reactions, etc. Meaning suitable for use in contact with tissue.

本明細書で使用するとき、用語「安全かつ有効な量」は、有益な利益を有意に誘導するのに十分な化合物及び組成物の量を意味する。   As used herein, the term “safe and effective amount” means an amount of a compound and composition sufficient to significantly induce a beneficial benefit.

本明細書で使用するとき、用語「炎症後色素沈着過剰」は、特に暗色皮膚被験者における、一過性炎症事象に応答した急性の又は一時的な色素沈着の増大を指す。炎症後色素沈着過剰は一般に、一過性炎症事象が消散した後、低下する。一過性炎症事象の例には、挫創病変、内方発育毛、引っ掻き傷、虫刺され、界面活性剤損傷、及び短時間の紫外線曝露が挙げられるが、これらに限定されない。   As used herein, the term “post-inflammatory hyperpigmentation” refers to an acute or transient increase in pigmentation in response to a transient inflammatory event, particularly in dark skin subjects. Post-inflammation hyperpigmentation generally decreases after the transient inflammatory event has resolved. Examples of transient inflammatory events include, but are not limited to, wound lesions, ingrowth hair, scratches, insect bites, surfactant damage, and brief UV exposure.

本明細書で使用するとき、用語「色素過剰スポット」は、局部的かつ慢性の又は全身性のメラニン過剰生成により、色素沈着が隣接する皮膚範囲よりも大きい、皮膚の画定された範囲を指す。色素過剰スポットは一般に、直径約２ｍｍ〜約１０ｍｍであるが、より小さい又は大きいスポットの可能性もある。色素過剰スポットは、染み、日焼けによる染み（sun spot）、黒子（solar lentigo）、低メラニン性病変（hypo-melanotic lesion）、そばかす及び肝斑スポットのうちの１つ以上を含むことができる。   As used herein, the term “hyperpigmented spot” refers to a defined area of the skin where pigmentation is greater than the adjacent skin area due to local and chronic or systemic melanin overproduction. Dye excess spots are typically about 2 mm to about 10 mm in diameter, although smaller or larger spots are possible. The hyperpigmented spot can include one or more of a stain, a sun spot, a solar lentigo, a hypo-melanotic lesion, a freckle and a melasma spot.

本明細書で使用するとき、用語「染み」は、内因性又は外因性の加齢因子により生じる局部的かつ慢性のメラニン過剰生成により、色素沈着が隣接した皮膚の色素沈着よりも多い皮膚の画定された範囲を指す。   As used herein, the term “stain” defines the skin with more pigmentation than adjacent skin pigmentation due to local and chronic melanin overproduction caused by endogenous or exogenous aging factors. Refers to the specified range.

本明細書で使用するとき、用語「皮膚色調剤」は、メラニン生成シグナル、メラニンの合成、メラニン形成細胞と角化細胞との間でのメラニンの全身輸送、及び／又はメラニン分解を調節する薬剤を指す。皮膚色調剤は、美白剤又は色素沈着低下の美容薬剤として作用することにより、まだらな皮膚色調の外観を改善することができる。   As used herein, the term “skin tone” refers to an agent that modulates a melanogenesis signal, synthesis of melanin, systemic transport of melanin between melanocytes and keratinocytes, and / or melanin degradation. Point to. The skin tone can improve the appearance of mottled skin tone by acting as a whitening agent or a cosmetic agent with reduced pigmentation.

本明細書で使用するとき、用語「皮膚色調」は、一過性ではなく全身性のメラニン合成による、皮膚におけるメラニンの全体的な外観を指す。皮膚色調は一般に、皮膚の広い範囲にわたり特徴付けられる。範囲は、理想的には１００ｍｍ²であってもよいが、顔の皮膚の全体、又は任意の顔の皮膚表面等のより広い範囲が想定される。皮膚色調は、画像分析により測定することができる。例えば、全体的な明るさは、Ｌ^*ａ^*ｂ^*色空間内のＬ^*座標により測定することができる（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）。メラニンマッピング等の発色団マッピングとメラニン濃度とは、全体的な皮膚色調の指標として使用することができる。発色団マップデータから平均メラニンを計算することができる。加えて、皮膚色調均一性はメラニン均一性から測定することができ、メラニン均一性も発色団マップデータから計算することができる。好適な発色団マッピング法は、以下の実施例にて論じられる。 As used herein, the term “skin tone” refers to the overall appearance of melanin in the skin by systemic melanin synthesis rather than transiently. Skin tone is generally characterized over a wide range of skin. The range may ideally be 100 mm ² , but a wider range is envisaged, such as the entire facial skin or any facial skin surface. Skin tone can be measured by image analysis. For example, the overall brightness, can be measured by L ^* coordinates in the L ^* a ^* b ^* color space (International Commission on Illumination). Chromophore mapping such as melanin mapping and melanin concentration can be used as indicators of overall skin tone. The average melanin can be calculated from the chromophore map data. In addition, skin tone uniformity can be measured from melanin uniformity, and melanin uniformity can also be calculated from chromophore map data. Suitable chromophore mapping methods are discussed in the examples below.

本明細書で使用するとき、用語「顔の皮膚表面」は、額、眼窩周囲、頬、口周囲、頤及び鼻の皮膚表面のうちの１つ以上を指す。   As used herein, the term “facial skin surface” refers to one or more of the skin surface of the forehead, periorbital, cheek, perianal, fold and nose.

Ｉ．組成物
本発明の組成物は、色素沈着過剰の処置、調節、改善及び／又は予防用である。組成物は、哺乳動物の皮膚表面、特にヒトの皮膚に塗布されるためのものである。組成物は、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、ゲル、化粧水、スティック、ペンシル、スプレー、エアゾル、軟膏、クレンジング洗剤液およびクレンジング棒状固形物（cleansing liquid washes and solid bars）、シャンプー及びヘアコンディショナー、ペースト、フォーム、パウダー、ムース、髭剃りクリーム、ティッシュ、細片（strip）、パッチ、電気駆動パッチ、創傷被覆材及び粘着性包帯、ヒドロゲル、フィルム形成製品、顔及び皮膚マスク（不溶性シートを有する及び有さない）、ファンデーション、アイライナー及びアイシャドウ等の化粧品等が挙げられるがこれらに限定されない、非常に様々な製品形態を有することができる。組成物の形態は、組成物中に存在する場合、選択された皮膚科学的に許容可能な特定のキャリアに従い得る。 I. Compositions The compositions of the present invention are for the treatment, regulation, amelioration and / or prevention of hyperpigmentation. The composition is for application to a mammalian skin surface, particularly human skin. Compositions include solutions, suspensions, lotions, creams, gels, lotions, sticks, pencils, sprays, aerosols, ointments, cleansing liquids and cleansing liquid washes and solid bars, shampoos and hair conditioners. Paste, foam, powder, mousse, shaving cream, tissue, strip, patch, electrically powered patch, wound dressing and adhesive bandage, hydrogel, film-forming product, face and skin mask (with insoluble sheet And not), cosmetics such as foundations, eyeliners and eyeshadows, and the like, but not limited thereto, can have a wide variety of product forms. The form of the composition, if present in the composition, may be in accordance with the particular dermatologically acceptable carrier selected.

Ａ．カラフトコンブ抽出物
本発明の組成物は、安全かつ有効な量のカラフトコンブ抽出物、即ち褐藻類抽出物を含有する。好ましい抽出物は、Ｍａｒｉｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ ＢＧである。別の好適なカラフトコンブ抽出物は、Ｅｎｎａｇｒａｍ，Ｆｒａｎｃｅから製品コードＨＧ ６５７により入手可能である。組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０００６重量％、０．２重量％又は１重量％の量のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ ＢＧを含有してもよい。組成物は、組成物の約５０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％又は１重量％未満の量のＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ ＢＧを含有してもよい。Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ ＢＧ使用の例示的な範囲は、組成物の０．００８重量％〜５０重量％、約０．０４重量％〜２０重量％、０．２重量％〜１０重量％、１重量％〜５重量％及び１重量％〜３重量％を含む。 A. Calafcomb extract The composition of the present invention contains a safe and effective amount of a carafcomb extract, ie, a brown algae extract. A preferred extract is Phlorogine and / or Phlologine BG available from Marine Biotech, France. Another suitable caraft comb extract is available under the product code HG 657 from Ennagram, France. The composition may contain Phlorogine and / or Phlorogine BG in an amount of at least about 0.001%, 0.0006%, 0.2% or 1% by weight of the composition. The composition may contain Phlorogine and / or Phlorogine BG in an amount less than about 50%, 20%, 10%, 5% or 1% by weight of the composition. Exemplary ranges for using Phlologine and / or Phlologine BG are 0.008% to 50%, about 0.04% to 20%, 0.2% to 10%, 1% by weight of the composition. % To 5% by weight and 1% to 3% by weight.

組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の活性物質の色素沈着過剰の処置効果を強化又は改善することができる。一実施形態において、組成物は、十分な量のカラフトコンブを含有して、ビタミンＢ₃化合物及び／又はＮ−アシルアミノ酸化合物の効果を強化又は改善する。所定の実施形態において、カラフトコンブ抽出物は、ナイアシンアミド及び／又はＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンの抗力を強化又は改善することができる。別の実施形態では、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の活性物質のＰＡＲ−２阻害効果を強化又は改善することができる。所定の実施形態において、カラフトコンブ抽出物は、ナイアシンアミド及び／又はＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンのＰＡＲ−２阻害効果を強化又は改善することができる。別の実施形態では、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、組成物中の他の構成成分のＰＡＲ２阻害効果を強化する。例えば、組成物は、十分な量のカラフトコンブ抽出物を含有して、ビタミンＢ３化合物及びＮ−アシルアミノ酸化合物からなる、組成物の他の構成成分のＰＡＲ２阻害効果を強化することができる。 The composition can contain a sufficient amount of carafcomb extract to enhance or improve the hyperpigmentation treatment effect of other active agents in the composition. In one embodiment, the composition contains a sufficient amount of caraft comb to enhance or improve the effect of the vitamin B ₃ compound and / or N-acyl amino acid compound. In certain embodiments, the carafcomb extract can enhance or improve the resistance of niacinamide and / or N-undecylenoyl-L-phenylalanine. In another embodiment, the composition can contain a sufficient amount of carafcomb extract to enhance or improve the PAR-2 inhibitory effect of other active agents in the composition. In certain embodiments, the carafcomb extract can enhance or improve the PAR-2 inhibitory effect of niacinamide and / or N-undecylenoyl-L-phenylalanine. In another embodiment, the composition contains a sufficient amount of a carafcomb extract to enhance the PAR2 inhibitory effect of other components in the composition. For example, the composition can contain a sufficient amount of carafcomb extract to enhance the PAR2 inhibitory effect of other components of the composition consisting of a vitamin B3 compound and an N-acylamino acid compound.

カラフトコンブ抽出物は、例えば水、増粘剤、湿潤剤、溶剤及び可溶化剤等の他の化合物を含有してもよい。例えば、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅ及び／又はＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ ＢＧは、およそ約１％〜約２．５％の乾燥抽出物を含有し、残りの物質は不活性キャリアである。したがって、本発明の組成物は、組成物の約０．００００１重量％〜約１．２５重量％、一実施形態では約０．００００６重量％〜約０．５重量％、別の実施形態では約０．００２重量％〜約０．２５重量％のカラフトコンブ抽出物を含有してもよい。更なる別の実施形態では、組成物は、全組成物の約０．０１重量％〜約０．１２５重量％、更なる別の実施形態では０．０１重量％〜０．０７５重量％のカラフトコンブ抽出物を含有する。カラフトコンブ抽出物は、例えば欧州特許第１０７４２６２Ｂ１号に記載されているもの等の、当該技術分野にて既知のプロセスにより調製することができる。   The carafcomb extract may contain other compounds such as water, thickeners, wetting agents, solvents and solubilizers. For example, Phlorogine and / or Phlologine BG contains about about 1% to about 2.5% dry extract, with the remaining material being an inert carrier. Accordingly, the compositions of the present invention can comprise from about 0.00001% to about 1.25% by weight of the composition, in one embodiment from about 0.00006% to about 0.5%, in another embodiment from about 0.00001% to about 1.25%. It may contain 0.002 wt% to about 0.25 wt% carafcomb extract. In yet another embodiment, the composition comprises from about 0.01% to about 0.125% by weight of the total composition, and in yet another embodiment from 0.01% to 0.075% by weight carafe. Contains kombu extract. Caraft comb extract can be prepared by processes known in the art, such as those described in EP 10742262B1, for example.

Ｂ．Ｎ−アシルアミノ酸化合物
組成物は、安全かつ有効な量の１つ以上のＮ−アシルアミノ酸化合物を含有してもよい。アミノ酸は、当該技術分野において既知のいかなるアミノ酸の１つでもあることができる。Ｎ−アシルアミノ酸化合物は、Ｎ−アシルアミノ酸、それらの異性体、それらの塩、及びそれらの誘導体を含む。本発明のＮ−アシルアミノ酸化合物は、式Ｉの化合物に相当する。 B. N-Acyl Amino Acid Compound The composition may contain a safe and effective amount of one or more N-acyl amino acid compounds. The amino acid can be any one of the amino acids known in the art. N-acylamino acid compounds include N-acylamino acids, their isomers, their salts, and their derivatives. The N-acylamino acid compounds of the invention correspond to compounds of formula I.

式中、Ｒは、水素、アルキル（置換又は非置換、直鎖又は分岐鎖）、アリール、又はアルキルと芳香族基との組み合わせである。当該技術分野で既知のアミノ酸の可能な側鎖のリストは、Ｓｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₃₀、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。

In the formula, R is hydrogen, alkyl (substituted or unsubstituted, linear or branched), aryl, or a combination of alkyl and an aromatic group. A list of possible side chains of amino acids known in the art can be found in Stryer, Biochemistry, 1981, published by W.M. H. Freeman and Company. R ¹ can be C ₁ -C ₃₀ , saturated or unsaturated, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted aromatic group; or a mixture thereof.

Ｎ−アシルアミノ酸化合物は、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルチロシン、それらの異性体、それらの塩、及びそれらの誘導体からなる群から選択されてもよい。アミノ酸は、Ｄ異性体又はＬ異性体、あるいはそれらの混合物であることができる。Ｎ−アシルフェニルアラニンは、下式ＩＩに相当する。   The N-acylamino acid compound may be selected from the group consisting of N-acylphenylalanine, N-acyltyrosine, their isomers, their salts, and their derivatives. The amino acid can be the D isomer or the L isomer, or a mixture thereof. N-acylphenylalanine corresponds to Formula II below.

式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₃₀、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。

Wherein R ¹ is C ₁ -C ₃₀ , saturated or unsaturated, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted aromatic group; or a mixture thereof. it can.

Ｎ−アシルチロシンは、下式ＩＩＩに相当する。   N-acyltyrosine corresponds to Formula III below.

式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₃₀、飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状、置換又は非置換のアルキル；置換又は非置換の芳香族基；又はそれらの混合物であることができる。

Wherein R ¹ is C ₁ -C ₃₀ , saturated or unsaturated, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted aromatic group; or a mixture thereof. it can.

局所用の皮膚色調を均一化する（美白又は色素沈着の減少）化粧品として特に有用なのは、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンである。この薬剤は、広い分類のＮ−アシルフェニルアラニン誘導体に属し、そのアシル基はＣ１１モノ不飽和脂肪酸部分、及びアミノ酸はフェニルアラニンのＬ異性体である。Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、下式ＩＶに相当する。   N-undecylenoyl-L-phenylalanine is particularly useful as a cosmetic product for homogenizing topical skin tone (whitening or reduced pigmentation). This drug belongs to a broad class of N-acylphenylalanine derivatives, the acyl group of which is a C11 monounsaturated fatty acid moiety and the amino acid is the L isomer of phenylalanine. N-undecylenoyl-L-phenylalanine corresponds to Formula IV below.

本明細書で使用されるＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンは、ＳＥＰＰＩＣから商標名Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（登録商標）で市販されている。   As used herein, N-undecylenoyl-L-phenylalanine is commercially available from SEPPIC under the trade name Sepiwhite®.

本発明の組成物は、組成物の約０．０００１〜約２５重量％、約０．００１〜約１０重量％、約０．０１〜約５重量％、又は約０．０２〜約２．５重量％のＮ−アシルアミノ酸を含有することができる。   The compositions of the present invention can be from about 0.0001 to about 25%, from about 0.001 to about 10%, from about 0.01 to about 5%, or from about 0.02 to about 2.5% of the composition. It can contain% by weight of N-acylamino acids.

Ｃ．ビタミンＢ₃
本発明の組成物は、安全かつ有効な量のビタミンＢ３化合物を含有してもよい。ビタミンＢ₃化合物は、米国特許第５，９３９，０８２号に記載されるように、皮膚状態を調整するのに特に有用である。組成物は、組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％、約０．１重量％〜約２０重量％、約０．５重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約５重量％、又は約２重量％〜約５重量％のビタミンＢ３化合物を含有する。 C. Vitamin B ₃
The composition of the present invention may contain a safe and effective amount of a vitamin B3 compound. Vitamin B ₃ compounds are particularly useful for regulating skin conditions, as described in US Pat. No. 5,939,082. The composition is about 0.01% to about 50%, about 0.1% to about 20%, about 0.5% to about 10%, about 1% to about 5% of the composition. % By weight, or from about 2% to about 5% by weight of vitamin B3 compound.

本明細書で使用するとき、「ビタミンＢ₃化合物」は、式Ｖを有する化合物を意味する。 As used herein, “vitamin B ₃ compound” means a compound having the formula V.

式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ２（即ち、ナイアシンアミド）、−ＣＯＯＨ（即ち、ニコチン酸）、又は−ＣＨ２ＯＨ（即ち、ニコチニルアルコール）；これらの誘導体；及び前述のいずれかの塩である。

Where R is —CONH 2 (ie, niacinamide), —COOH (ie, nicotinic acid), or —CH 2 OH (ie, nicotinyl alcohol); derivatives thereof; and any of the aforementioned salts.

上述のビタミンＢ３化合物の例示的な誘導体としては、ニコチン酸の非血管拡張性エステル（例えば、トコフェリルニコチネート、ミリスチルニコチネート）を含むニコチン酸エステルが挙げられる。   Exemplary derivatives of the above-described vitamin B3 compounds include nicotinic acid esters including non-vasodilatory esters of nicotinic acid (eg, tocopheryl nicotinate, myristyl nicotinate).

好適なビタミンＢ３化合物の例は、当該技術分野において周知であり、多数の供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．及びＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）より市販されている。   Examples of suitable vitamin B3 compounds are well known in the art and are commercially available from a number of sources (eg, Sigma Chemical Company, ICN Biomedicals, Inc., and Aldrich Chemical Company).

Ｄ．皮膚科学的に許容可能なキャリア
本発明の組成物は、組成物用の皮膚科学的に許容可能なキャリア（「キャリア」と称してもよい）も含有し得る。本明細書で使用するとき、「皮膚科学的に許容可能なキャリア」という語句は、キャリアがケラチン組織への局所塗布に好適であり、良好な審美特性を有し、組成物中の活性物質と適合性があり、安全性又は毒性についていかなる不当な問題も起こさないことを意味する。一実施形態において、キャリアは、組成物の約５０重量％〜約９９重量％、約６０重量％〜約９８重量％、約７０重量％〜約９８重量％、又は代替的に約８０重量％〜約９５重量％のレベルで存在する。 D. Dermatologically Acceptable Carrier The compositions of the present invention may also contain a dermatologically acceptable carrier for the composition (which may be referred to as a “carrier”). As used herein, the phrase “dermatologically acceptable carrier” means that the carrier is suitable for topical application to keratinous tissue, has good aesthetic properties, and the active substance in the composition. Means compatible and does not cause any undue problems with safety or toxicity. In one embodiment, the carrier is from about 50% to about 99%, from about 60% to about 98%, from about 70% to about 98%, or alternatively from about 80% by weight of the composition. Present at a level of about 95% by weight.

キャリアは、多種多様な形態をとることができる。非限定例には、単純な溶液（例えば、水性、有機溶媒又は油ベースの）、乳濁液、及び固体形態（例えば、ゲル、スティック、流動性固体、又は無定形材料）が挙げられる。所定の実施形態において、皮膚科学的に許容可能なキャリアは、乳濁液の形態を有する。乳濁液は、一般に、連続水相（例えば水中油型及び水中油中水型）、又は連続油相（例えば油中水型及び油中水中油型）を有するものとして分類され得る。本発明の油相には、シリコーンオイル、非シリコーンオイル（炭化水素油、エステル、エーテル等）、及びこれらの混合物が含まれ得る。   The carrier can take a wide variety of forms. Non-limiting examples include simple solutions (eg, aqueous, organic solvent or oil based), emulsions, and solid forms (eg, gels, sticks, flowable solids, or amorphous materials). In certain embodiments, the dermatologically acceptable carrier has the form of an emulsion. Emulsions can generally be classified as having a continuous aqueous phase (eg, oil-in-water and water-in-oil-in-water) or a continuous oil phase (eg, water-in-oil and oil-in-water-in-oil). The oil phase of the present invention can include silicone oils, non-silicone oils (hydrocarbon oils, esters, ethers, etc.), and mixtures thereof.

水相は、典型的には、水を含む。しかしながら、別の実施形態では、水相は、水溶性保湿剤、コンディショニング剤、抗菌剤、湿潤剤、及び／又は他の水溶性スキンケア活性物質が挙げられるが、これらに限定されない水以外の構成成分を含み得る。一実施形態では、組成物の非水構成成分は、グリセリン及び／又は他のポリオール等の湿潤剤を含む。しかしながら、組成物は、実質的に（即ち、１％未満の水）又は完全に無水であってもよいことを理解するべきである。   The aqueous phase typically contains water. However, in another embodiment, the aqueous phase includes water-soluble humectants, conditioning agents, antibacterial agents, wetting agents, and / or other water-soluble skin care actives, but components other than water. Can be included. In one embodiment, the non-aqueous component of the composition includes a wetting agent such as glycerin and / or other polyols. However, it should be understood that the composition may be substantially (ie, less than 1% water) or completely anhydrous.

所望の製品形態を得るために、好適なキャリアが選択される。更に、構成成分（例えば、カラフトコンブ抽出物、日焼け止め活性物質、追加の構成成分）の可溶性又は分散性は、キャリアの形態及び特性に影響し得る。一実施形態では、水中油又は油中水型の乳濁液が好ましい。   A suitable carrier is selected to obtain the desired product form. Furthermore, the solubility or dispersibility of the components (eg, carafcomb extract, sunscreen active, additional components) can affect the morphology and properties of the carrier. In one embodiment, an oil-in-water or water-in-oil emulsion is preferred.

乳濁液は、更に乳化剤を含有してもよい。組成物は、キャリアを十分乳状にする任意の好適な百分率の乳化剤を含有してもよい。好適な重量範囲は、組成物の、約０．１重量％〜約１０重量％又は約０．２重量％〜約５重量％の乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、又はカチオン性であってよい。好適な乳化剤は、例えば、米国特許第３，７５５，５６０号、同第４，４２１，７６９号、及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎのＤｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１７〜３２４頁（１９８６）に開示されている。好適な乳濁液は、所望の製品形態に応じて、幅広い粘度を有し得る。   The emulsion may further contain an emulsifier. The composition may contain any suitable percentage of emulsifier that renders the carrier sufficiently milky. Suitable weight ranges include from about 0.1% to about 10% or from about 0.2% to about 5% by weight of the emulsifier of the composition. The emulsifier may be nonionic, anionic or cationic. Suitable emulsifiers are disclosed, for example, in US Pat. Nos. 3,755,560, 4,421,769, and McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986). Suitable emulsions can have a wide range of viscosities, depending on the desired product form.

キャリアは、当業者に周知であるように増粘剤を更に含有して、好適な粘度及び流動学的特性を有する組成物を提供してもよい。   The carrier may further contain a thickening agent as is well known to those skilled in the art to provide a composition having suitable viscosity and rheological properties.

Ｅ．任意成分
いくつかの実施形態では、カラフトコンブ抽出物と組み合わせて、組成物中に皮膚色調剤を含ませることが望ましい場合がある。皮膚色調剤は、全体的な皮膚色調を更に改善するよう含められてもよい。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約５０重量％、４０重量％、３０重量％、２０重量％、１０重量％、５重量％又は３重量％迄の皮膚色調剤を含有する。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％又は１重量％の皮膚色調剤を含有する。好適な範囲は、組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、約０．２重量％〜約２０重量％、又は約１重量％〜約１０重量％の皮膚色調剤の好適な範囲を含む、下限及び上限の任意の組み合わせを含む。皮膚色調剤の効力がかなり多様であるため、皮膚色調剤の最適な量は選択される特定の活性物質に依存することにより、本明細書に列挙した量は、規準としてのみ使用されるべきである。 E. Optional In some embodiments, it may be desirable to include a skin tone in the composition in combination with the carafcomb extract. Skin tone may be included to further improve the overall skin tone. When present, the compositions of the present invention contain up to about 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% or 3% by weight of the skin tone of the composition. . When present, the composition of the present invention is at least about 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.2%, 0.5% or 1% by weight of the composition. Contains skin tone. The preferred range is from about 0.1% to about 50%, from about 0.2% to about 20%, or from about 1% to about 10% by weight of the composition. Including any combination of lower and upper limits. The amount listed here should only be used as a reference, as the effectiveness of skin tone preparations is so diverse that the optimum amount of skin tone depends on the particular active substance chosen. is there.

好適な皮膚色調剤には、糖アミン、アルブチン、デオキシアルブチン、ヘキシルレゾルシノール等の１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、ジラウリン酸スクロース、バクコイル（bakuchoil）（４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−エテニル−３，７−ジメチル−１，６オクタジエニル］フェノール又はモノテルペン（monterpene）フェノール）、ピレノイン（pyrenoine）（Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能）、キビ（panicum miliaceum）種子抽出物、アーラトン（arlatone）二酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、アクロマキシル（achromaxyl）、メチルニコチンアミド、油可溶性甘草抽出物、葉酸、ウンデシレン酸（即ち、ウンデセン酸）、ウンデシレン酸亜鉛、チアミン（ビタミンＢ１）及びその塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、ヒマワリ（helianthus annuus）（サンフラワー）及びブドウ（vitis vinifera）（グレープ）葉抽出物、カルノシン（即ち、ドラゴシン）、ゲンチシン酸メチル、１，２−ヘキサンジオール及び１，２−オクタンジオール（即ち、Ｓｙｍｒｉｓｅ ＡＧ，ＧｅｒｍａｎｙによりＳｙｍｄｉｏｌ ６８として販売されている組み合わせ）、イノシトール、、コウジ酸（koijic acid）、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、並びにプロピオン酸レチノール及びプロピオン酸レチニルを含むレチノイドが挙げられるが、これらに限定されない。   Suitable skin toning agents include sugar amines, arbutin, deoxyarbutin, hexyl resorcinol and other 1,3-dihydroxy-4-alkylbenzenes, sucrose dilaurate, bakuchoil (4-[(1E, 3S) -3- Ethenyl-3,7-dimethyl-1,6 octadienyl] phenol or monterpene phenol), pyrenoine (available from Biotech Marine, France), panicum miliaceum seed extract, arlatone Diacid, cinnamic acid, ferulic acid, achromaxyl, methylnicotinamide, oil-soluble licorice extract, folic acid, undecylenic acid (ie, undecenoic acid), undecylenic acid zinc, thiamine (vitamin B1) and its hydrochloride, L-tryptophan, sunflower helianthus annuus (sunflower) and grape (vitis vinifera) (grape) leaf extract, carnosine (ie dragosin), methyl gentisate, 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol (ie Symrise AG, A combination sold by Germany as Symdiol 68), inositol, koijic acid, hexamidine compounds, salicylic acid, and retinoids including retinyl propionate and retinyl propionate, but are not limited thereto.

所定の実施形態において、追加の皮膚色調剤は、糖アミン、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、ヘキシルレゾルシノール等の１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、及びレチノイドからなる群から選択される。本明細書で使用するとき、「糖アミン」には、その異性体及び互変異性体、並びにその塩（例えばＨＣｌ塩）及びその誘導体が含まれる。糖アミンの例としては、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、これらの異性体（例えば立体異性体）、及びこれらの塩（例えばＨＣｌ塩）が挙げられる。本明細書で使用するとき、「ヘキサミジン化合物」とは、式ＶＩを有する化合物を意味する。   In certain embodiments, the additional skin tone is selected from the group consisting of sugar amines, hexamidine compounds, salicylic acid, 1,3-dihydroxy-4-alkylbenzenes such as hexyl resorcinol, and retinoids. As used herein, “sugar amine” includes isomers and tautomers thereof, and salts thereof (eg, HCl salts) and derivatives thereof. Examples of sugar amines include glucosamine, N-acetylglucosamine, mannosamine, N-acetylmannosamine, galactosamine, N-acetylgalactosamine, isomers thereof (eg stereoisomers), and salts thereof (eg HCl salts) Is mentioned. As used herein, “hexamidine compound” means a compound having the formula VI.

式中、Ｒ¹及びＲ²は任意であるか、又は有機酸（例えばスルホン酸等）である。一実施形態において、ヘキサミジン化合物はジイセチオン酸ヘキサミジンである。

In formula, R < ¹ > and R < ² > are arbitrary or are organic acids (for example, sulfonic acid etc.). In one embodiment, the hexamidine compound is hexamidine diisethionate.

色素沈着過剰は、皮膚炎症から生じ得る。色素沈着過剰、より詳細には炎症後色素沈着過剰を引き起こす一過性炎症事象としては、挫創病変、内方発育毛、引っ掻き傷、虫刺され、界面活性剤損傷、アレルゲン、及び短時間の紫外線暴露が挙げられるが、これらに限定されない。炎症後色素沈着過剰を含む、炎症誘導による色素沈着過剰は、本発明の組成物中に抗炎症剤を組み込むことにより対処することができる。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約２０重量％、１０重量％、５重量％、３重量％又は１重量％迄の抗炎症剤を含有する。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の少なくとも約０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．５重量％又は１重量％の抗炎症剤を含有する。好適な範囲は、下限と上限との任意の組み合わせを含む。好適な抗炎症剤には、非ステロイド系の抗炎症剤（イブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、エトフェナマート、アスピリン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム及びフェルビナクが挙げられるが、これらに限定されないＮＳＡＩＤＳ）、グリシルリジン酸（グリシルリジン、グリシルリキシン酸（glycyrrhixinic acid）及びグリシルレチン酸グリコシドとしても知られている）及びグリシルリジン酸二カリウム等の塩、グリシルレテン酸（glycyrrhetenic acid）、甘草抽出物、ビサボロール（例えば、αビサボロール）、マンジスタ（キイチゴ属の植物、特にクルマバアカネ（Rubia cordifolia）から抽出される）、及びガッグル（guggal）（コミフォラ属の植物、特にコミフォラムクリ（Commiphora mukul）から抽出される）、コーラノキ抽出物、カミツレ、ムラサキツメクサ抽出物、及びムチサンゴ（sea whip）抽出物（ヤギ目の植物からの抽出物）、上記のいずれかの誘導体、及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。   Hyperpigmentation can result from skin inflammation. Transient inflammatory events that cause hyperpigmentation, and more particularly post-inflammation hyperpigmentation, include wound lesions, ingrowth hair, scratches, insect bites, surfactant damage, allergens, and brief UV exposure However, it is not limited to these. Inflammation-induced hyperpigmentation, including post-inflammation hyperpigmentation, can be addressed by incorporating anti-inflammatory agents in the compositions of the invention. When present, the compositions of the present invention contain up to about 20%, 10%, 5%, 3% or 1% by weight of the composition of anti-inflammatory agent. When present, the composition of the present invention is at least about 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.5% by weight of the composition. % Or 1% by weight of anti-inflammatory agent. Suitable ranges include any combination of lower and upper limits. Suitable anti-inflammatory agents include non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS including but not limited to ibuprofen, naproxen, flufenamic acid, etofenamate, aspirin, mefenamic acid, meclofenamic acid, piroxicam and felbinac), Glycyrrhizic acid (also known as glycyrrhizic acid, glycyrrhixinic acid and glycyrrhetic acid glycoside) and dipotassium glycyrrhizic acid, glycyrrhetenic acid, licorice extract, bisabolol (eg, α-bisabolol), Mandista (extracted from Rubus cordifolia plants, especially Rubia cordifolia), and guggal (extracted from Comifora plants, especially Commiphora mukul), Koranoki extract Things, chamomile, red clover extract, and sea whip (sea whip) extract (extract from goat th plant), a derivative of any of the above, and mixtures thereof without limitation.

本発明の組成物は、１つ以上の日焼け止め活性物質（日焼け止め剤）及び／又は紫外線吸収剤を含んでよい。本明細書において「日焼け止め活性物質」には、集合的に日焼け止め活性物質、日焼け止め剤、及び／又は紫外線吸収剤が含まれる。日焼け止め活性物質には、日焼け止め剤と物理的日焼け防止剤の双方が含まれる。日焼け止め活性物質は、有機又は無機であってよい。好適な日焼け止め活性物質の例は、「日焼け止め剤」としてＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｕｎｃｉｌ’ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに開示されている。特に好適な日焼け止め活性物質は、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート（ＰＡＲＳＯＬ（商標）ＭＣＸとして市販）、４，４−ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン（ＰＡＲＳＯＬ（商標）１７８９として市販）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、ジガロイルトリオレエート、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、エチル−４−（ビス（ヒドロキシプロピル）アミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−エチルヘキシルサリチレート、グリセリル−ｐ−アミノベンゾエート、３，３，５−トリ−メチルシクロヘキシルサリチレート、アントラニル酸メチル、ｐ−ジメチル−アミノ安息香酸又はアミノベンゾエート、２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸、２−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−５−スルホンベンゾオキサゾイン酸、オクトクリレン、酸化亜鉛、ベンジリデンカンファー及びその誘導体類、二酸化チタン、並びにこれらの混合物である。   The composition of the present invention may comprise one or more sunscreen actives (sunscreen agents) and / or UV absorbers. As used herein, “sunscreen active substance” collectively includes sunscreen active substances, sunscreen agents, and / or UV absorbers. Sunscreen actives include both sunscreen agents and physical sunscreen agents. Sunscreen actives may be organic or inorganic. Examples of suitable sunscreen actives are disclosed as "sunscreens" in Personal Care Product Council's International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Thirteenth Edition. Particularly suitable sunscreen actives are 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamate (commercially available as PARSOL ™ MCX), 4,4-t-butylmethoxydibenzoylmethane (commercially available as PARSOL ™ 1789), 2 -Hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyldimethyl-p-aminobenzoic acid, digalloyl trioleate, 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, ethyl-4- (bis (hydroxypropyl) aminobenzoate, 2-ethylhexyl- 2-cyano-3,3-diphenyl acrylate, 2-ethylhexyl salicylate, glyceryl-p-aminobenzoate, 3,3,5-tri-methylcyclohexyl salicylate, methyl anthranilate, p-dimethyl-aminobenzoic acid Or Ami Benzoate, 2-ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoate, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid, 2- (p-dimethylaminophenyl) -5-sulfonebenzoxazoic acid, octocrylene, zinc oxide, benzylidene camphor and Derivatives thereof, titanium dioxide, and mixtures thereof.

一実施形態において、組成物は、組成物の約１重量％〜約２０重量％、代替的に約２重量％〜約１０重量％の日焼け止め活性物質を含有してもよい。正確な量は、選択された日焼け止め活性物質と、当業者の知識の範囲内である所望の太陽光線保護指数（ＳＰＦ）に応じて変動するであろう。   In one embodiment, the composition may contain about 1% to about 20%, alternatively about 2% to about 10%, by weight of the composition of sunscreen active. The exact amount will vary depending on the sunscreen active selected and the desired sun protection factor (SPF) which is within the knowledge of those skilled in the art.

本発明の組成物は、本発明の利益を受け入れ難いほど変更しなければ、様々な他の成分を含有することができる。存在する場合、本発明の組成物は、組成物の約０．０００１重量％〜約５０重量％、約０．００１重量％〜約２０重量％、又は代替的に約０．０１重量％〜約１０重量％の任意構成成分を含有することができる。本明細書に列挙した量は規準としてのみ使用されるべきであり、組成物中に使用される任意構成成分の最適な量は、それらの効力がかなり多様であるため、選択される特定の活性物質に依存するであろう。したがって、本発明において有用ないくつかの任意構成成分の量は、本明細書に列挙した範囲外であり得る。   The compositions of the present invention can contain a variety of other ingredients, unless the benefits of the present invention are unacceptably altered. When present, the composition of the present invention is about 0.0001% to about 50%, about 0.001% to about 20%, or alternatively about 0.01% to about% by weight of the composition. It can contain 10% by weight of optional components. The amounts listed herein should only be used as criteria, and the optimal amount of optional components used in the composition will vary considerably in their potency, so that the specific activity selected Will depend on the substance. Accordingly, the amount of some optional components useful in the present invention may be outside the ranges listed herein.

組成物中に組み込まれる場合、任意成分は、過度の毒性、不適応性、不安定性、アレルギー反応等を示すことなく、ヒトの皮膚組織に接触させて用いるのに好適でなければならない。本発明の組成物は、抗挫創活性物質、落屑活性物質、抗セルライト剤、キレート剤、フラボノイド、日焼け活性物質、非ビタミン酸化防止剤及びラジカルスカベンジャー、育毛調整剤、しわ防止活性物質、抗皮膚萎縮防止活性物質、鉱物、フィトステロール及び／又は植物ホルモン、Ｎ−アシルアミノ酸化合物、抗菌活性物質又は抗真菌活性物質、並びに他の有用なスキンケア活性物質等の任意構成成分を含有してもよく、これらは、米国特許出願公開第２００６／０２７５２３７（Ａ１）号及び同第２００４／０１７５３４７（Ａ１）号に更に詳細に記載されている。   When incorporated into the composition, the optional ingredients must be suitable for use in contact with human skin tissue without exhibiting excessive toxicity, maladaptation, instability, allergic reactions, and the like. The composition of the present invention comprises anti-wounding active substance, desquamating active substance, anti-cellulite agent, chelating agent, flavonoid, sunburn active substance, non-vitamin antioxidant and radical scavenger, hair growth regulator, wrinkle-preventing active substance, anti-skin atrophy May contain optional components such as anti-active substances, minerals, phytosterols and / or plant hormones, N-acyl amino acid compounds, antibacterial or antifungal active substances, and other useful skin care active substances, U.S. Patent Application Publication Nos. 2006/0275237 (A1) and 2004/0175347 (A1).

Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｕｎｃｉｌ’ｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎには、皮膚ケア産業において通常使用されている非常に様々な非限定的な美容及び医薬成分が記載され、それらは本発明の組成物中で使用するのに好適な任意構成成分である。これらの成分クラスの例としては、研磨材、吸収剤、芳香剤等の美容構成成分、色素、顔料／着色剤、精油、アンチケーキング剤、消泡剤、抗菌剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、キレート化剤、化学的添加剤、着色剤、美容収斂剤、美容殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、皮膚軟化剤、外用鎮痛剤、フィルム形成剤又は材料、乳白剤、ｐＨ調整剤、保存剤、噴霧剤、還元剤、捕捉剤、皮膚冷却剤、皮膚保護剤、増粘剤粘度調節剤、ビタミン及びそれらの組み合わせが挙げられる。   Personal Care Product Council's International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Thirteenth Edition describes a wide variety of non-limiting beauty and pharmaceutical ingredients that are commonly used in the skin care industry. It is an optional component suitable for use in. Examples of these ingredient classes are: cosmetic components such as abrasives, absorbents, fragrances, dyes, pigments / colorants, essential oils, anti-caking agents, antifoaming agents, antibacterial agents, binders, biological additions Agent, buffer, filler, chelating agent, chemical additive, colorant, beauty astringent, cosmetic biocide, denaturant, drug astringent, emollient, topical analgesic, film forming agent or material, Examples include opacifiers, pH adjusters, preservatives, sprays, reducing agents, scavengers, skin cooling agents, skin protectants, thickener viscosity modifiers, vitamins and combinations thereof.

ＩＩ．例示的な組成物
以下は、本発明の組成物の非限定的な実施例である。これらの実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの改変が可能であり、当業者にはこれらのことが理解されよう。実施例においては、特に指定のない限り、全ての濃度が重量％として列挙されており、希釈剤、充填剤等の微量物質は除外し得る。そのため、列挙した配合は、列挙した成分及びこのような成分に関連するいかなる微量物質をも含む。当業者にとって明白なように、このような微量物質の選択は、本明細書に記載したように本発明を作るために選択した特定成分の物理的及び化学的特質によって変わることになる。 II. Exemplary Compositions The following are non-limiting examples of compositions of the present invention. These examples are given solely for the purpose of illustration and should not be construed as limiting the invention, and many modifications are possible without departing from the spirit and scope of the invention. Will understand these things. In the examples, all concentrations are listed as weight percent unless otherwise specified, and trace substances such as diluents and fillers may be excluded. As such, the listed formulations include the listed ingredients and any trace materials associated with such ingredients. As will be apparent to those skilled in the art, the selection of such trace materials will depend on the physical and chemical characteristics of the particular components selected to make the present invention as described herein.

全ての実施例は、色素沈着過剰の処置、調節、改善及び／又は予防に使用することができる。本発明は、更に、１つ以上の色素過剰スポットのための局部的処置を含む治療計画、又は組成物によるより広い若しくは全般的な顔の皮膚処置を含む治療計画に関するものであってもよい。   All examples can be used to treat, modulate, ameliorate and / or prevent hyperpigmentation. The present invention may further relate to a treatment plan that includes a local treatment for one or more pigment excess spots or a treatment plan that includes a broader or general facial skin treatment with the composition.

^*１−Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｍａｒｉｎｅ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能。
^*２−ＳＥＰＰＩＣ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＳｅｐｉｗｈｉｔｅ。
^*３−Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨから入手可能なＥｍｕｌｇａｄｅ ＰＬ ６８／５０。
^*４−ＳＥＰＰＩＣ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＳｅｐｉｇｅｌ ３０５。
^*５−Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩから入手可能なＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＤＣ１５０３。

^* 1- Available from Biotech Marine, France.
^* 2-Sepiwhite available from SEPPIC, France.
^* Emulgade PL 68/50 available from 3-Cognis GmbH.
^* Sepigel 305 available from 4-SEPPIC, France.
^* 5-Dow Corning, Inc. Dow Corning DC1503, available from Midland, MI.

本発明の組成物は、一般に、局所塗布組成物を製造する技術分野において知られているような従来の方法によって調製される。このような方法は、通常、加熱、冷却、真空の適用等を用いて又は用いずに、成分を１つ以上の工程で混合して比較的均一な状態にするものである。一般に、乳濁液は、最初に水相物質を脂肪相物質とは別個に混合し、その後２相を適宜組み合わせて、所望の連続層を得ることにより調製される。組成物は、好ましくは、安定性（物理的安定性、化学的安定性、光安定性）、及び／又は活性物質の送達を最適化するように調製される。この最適化には、適切なｐＨ（例えば、７未満）、活性剤と錯体になり、ひいては安定性又は分配にマイナスの影響を与え得る物質の排除（例えば、汚染鉄の排除）、錯体形成を防止する手法（例えば、適切な分散剤又は二重区画包装）の使用、適切な光安定性の手法（例えば、日焼け止め剤／日焼け防止剤の組み込み、不透明包装の使用）の使用等が含まれてもよい。   The compositions of the present invention are generally prepared by conventional methods such as are known in the art for producing topical coating compositions. Such methods usually involve mixing the components in one or more steps, with or without heating, cooling, application of vacuum, etc., to a relatively uniform state. In general, emulsions are prepared by first mixing the aqueous phase material separately from the fatty phase material and then combining the two phases as appropriate to obtain the desired continuous layer. The composition is preferably prepared to optimize stability (physical stability, chemical stability, light stability) and / or delivery of the active agent. This optimization involves appropriate pH (eg, less than 7), elimination of substances that are complexed with the activator and thus can negatively impact stability or distribution (eg, elimination of contaminating iron), complex formation. Including the use of techniques to prevent (eg, suitable dispersants or double compartment packaging), the use of appropriate light stability techniques (eg, incorporation of sunscreen / sunscreen agents, use of opaque packaging), etc. May be.

ＩＩＩ．処置方法
処置、塗布、調節又は改善の様々な方法として、前述した組成物を使用することができる。組成物は、皮膚表面に塗布されてもよい。組成物は、ＰＡＲ２阻害を必要とする皮膚表面に塗布されてもよい。例えば、組成物は、色素過剰スポット又はまだらな色調を含む皮膚表面に塗布されてもよい。組成物は、メラニン調節及び／又は低減を必要とする皮膚表面に塗布されてもよい。最も問題の皮膚表面は、顔の皮膚表面、手及び腕の皮膚表面、足及び脚の皮膚表面、並びに首及び胸の皮膚表面（例えば、デコルタージュ）等の、衣服で覆われない皮膚表面である傾向がある（が、これらに限定されない）。特に、色素過剰スポットの識別は額、口周囲、頤、眼窩周囲、鼻及び／又は頬の皮膚表面を含む顔の皮膚表面であってもよい。 III. Treatment Methods The compositions described above can be used as various methods of treatment, application, adjustment or improvement. The composition may be applied to the skin surface. The composition may be applied to the skin surface in need of PAR2 inhibition. For example, the composition may be applied to a skin surface that contains over-pigmented spots or mottled tones. The composition may be applied to the skin surface in need of melanin regulation and / or reduction. Most problematic skin surfaces are skin surfaces that are not covered by clothing, such as facial skin surfaces, hand and arm skin surfaces, foot and leg skin surfaces, and neck and chest skin surfaces (eg, decoltages). There is a tendency (but not limited to). In particular, the hyperpigmented spot identification may be on the skin surface of the face including the forehead, perimeter, eyelid, periorbital, nose and / or cheek skin surfaces.

本方法は、組成物による処置のために皮膚表面を識別する工程を含んでもよい。色素過剰スポットは、使用者、又は例えば皮膚科医、美容師、若しくは他の介護者等の第三者により識別されてもよい。識別は、寸法及び／又は色に基づいて、処置を必要とする皮膚の色素過剰スポットを視覚的に検査することにより行われてもよい。メラニンの識別は、ＳＩＡｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｖ（Ａｓｔｒｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａ，Ｌｔｄ．，ＵＫから入手可能）又はＶＩＳＩＡ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｅｘｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓシステム（Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪから入手可能）等の市販の撮像装置により行われてもよい。両方の装置は、皮膚の画像を収集し、メラニン等の発色団を識別することが可能である。次にこれらの画像を使用して、色素過剰スポット又はまだらな色調を識別することができる。   The method may include identifying the skin surface for treatment with the composition. The hyperpigmented spot may be identified by the user or a third party such as a dermatologist, beautician, or other caregiver. Identification may be done by visually inspecting the hyperpigmented skin spots requiring treatment based on size and / or color. The identification of melanin is SIAscope® V (available from Astron Clinica, Ltd., UK) or VISIA® Complexion Analysis system (commercially available from Canada Field Scientific, Inc., Fairfield, NJ), etc. It may be performed by an imaging device. Both devices are capable of collecting skin images and identifying chromophores such as melanin. These images can then be used to identify dye excess spots or mottled tones.

組成物を皮膚表面に塗布する多数の投与計画が存在する。組成物は、処置期間中、少なくとも１日１回、１日２回、又は１日により頻繁に塗布されてもよい。１日２回塗布される場合、第１及び第２の塗布は、少なくとも１〜１２時間の間隔を空ける。一般に、組成物は、朝及び／又は就寝前の夜に塗布され得る。   There are a number of dosing regimens for applying the composition to the skin surface. The composition may be applied at least once a day, twice a day, or more frequently during the treatment period. When applied twice a day, the first and second applications are spaced at least 1 to 12 hours apart. In general, the composition may be applied in the morning and / or at night before going to bed.

組成物は、皮膚表面に塗布されて十分な接触時間残留され、及び／又は、十分な回数、繰り返し塗布されて、所望のＰＡＲ２阻害を達成してもよい。所定の実施形態において、接触時間は、約１時間、２時間、６時間、８時間、１２時間又は２４時間を越える。接触時間は、組成物の塗布から、組成物が除去される迄の時間である。所定の実施形態において、組成物は、基質を濯ぎ又は洗浄することにより除去され得る。   The composition may be applied to the skin surface to leave sufficient contact time and / or repeatedly applied a sufficient number of times to achieve the desired PAR2 inhibition. In certain embodiments, the contact time is greater than about 1 hour, 2 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, or 24 hours. The contact time is the time from application of the composition to removal of the composition. In certain embodiments, the composition can be removed by rinsing or washing the substrate.

処置期間は、理想的には、ＰＡＲ２阻害を与えるのに十分な時間である。処置期間は、色素過剰スポットの外観の改善、メラニンにおける低減、又は皮膚色調の均一化を提供するのに十分な時間であり得る。改善は、色素過剰スポットの大きさの検知可能性の低下、色素過剰スポットの色の薄化（例えば、色の明るさの上昇）、又は色素過剰スポットのメラニンの減少であってもよい。処置期間は、単一の塗布又は多数の塗布を含むことができる。組成物は、少なくとも毎日塗布されてもよい。別の実施形態では、組成物は、少なくとも１日２回塗布される。少なくとも約１週間にわたって多数の塗布が行われてもよい。代替的に、処置期間は、約４週間を越え、又は約８週間を越えてもよい。所定の実施形態では、処置期間は、数ヶ月（即ち３〜１２ヶ月）又は数年間にわたり延長するであろう。   The treatment period is ideally sufficient time to give PAR2 inhibition. The treatment period may be sufficient time to provide an improved appearance of the hyperpigmented spot, a reduction in melanin, or a uniform skin tone. The improvement may be a decrease in the detectability of the size of the excess dye spot, a thinning of the color of the excess dye spot (eg, an increase in color brightness), or a reduction in the melanin of the excess dye spot. The treatment period can include a single application or multiple applications. The composition may be applied at least daily. In another embodiment, the composition is applied at least twice a day. Multiple applications may be made over at least about a week. Alternatively, the treatment period may be greater than about 4 weeks, or greater than about 8 weeks. In certain embodiments, the treatment period will extend over several months (ie, 3-12 months) or years.

組成物を皮膚表面に塗布する工程は、局部的塗布により行われてもよい。組成物の塗布に関連して、用語「局部的な」、「局部」又は「局部的に」は、組成物が標的範囲（色素過剰スポット等）に送達される一方、処置を必要としない皮膚表面への送達を最小限にすることを意味する。局部的塗布により、適度の量の組成物が、色素過剰スポット等の標的範囲に隣接した範囲に塗布される（即ち、組成物は幾分かの拡がりを有することなく、色素過剰スポットの境界線内に塗布され又は残留する見込みはない）ことが理解される。組成物又は皮膚科学的に許容可能なキャリアの形態は、局部的塗布を容易にするように選択されるべきである。本発明の所定の実施形態は、組成物を色素過剰スポットに局部的に塗布することを想定しているが、本発明の組成物は１つ以上の顔の皮膚表面に対してより全般的に又は広く塗布されて、顔の皮膚領域内の色素過剰スポットの外観を低減できることを認識するであろう。   The step of applying the composition to the skin surface may be performed by local application. In connection with the application of the composition, the terms “local”, “local” or “locally” mean that the composition is delivered to a target area (such as an over-pigmented spot) but does not require treatment. It means minimizing delivery to the surface. With local application, a moderate amount of the composition is applied to a range adjacent to the target area, such as a dye overspot (ie, the composition does not have any spread, and the boundary of the overspot dye). It is understood that there is no likelihood of being applied or remaining within. The form of the composition or dermatologically acceptable carrier should be selected to facilitate topical application. While certain embodiments of the present invention contemplate applying the composition locally to the over-pigmented spot, the compositions of the present invention are more generally applied to one or more facial skin surfaces. Or, it will be recognized that it can be applied widely to reduce the appearance of excess pigment spots in the facial skin area.

いくつかの実施形態では、組成物は局部的及び全般的な塗布に適した様々なアプリケーターにより送達されてもよい。いくつかのアプリケーターの例は、図１〜３に示されている。図１にて、好適なアプリケーター１０は、組成物を収容し得るボトル１４と共に示されている点滴器１２であってもよい。図２は、組成物を収容し得るハウジング２４を有する棒状物２２としてのアプリケーター２０を示す。棒状物２２は、取っ手部２６、柄部２７及びアプリケーターヘッド２８を備えてもよい。アプリケーターヘッド２８は、組成物を解放可能に保持し得る繊維、泡状体、綿又は任意の他の好適な材料を含んでもよい。図３は、本体３４と、細い分配先端部３６とを有する細先端チューブ３２としてのアプリケーター３０を示す。組成物は本体３４内に貯蔵され、尖った先端部３６を通して分配されてもよい。第１の組成物を色素過剰スポットに局部的に塗布できる、綿棒等の他のアプリケーターも使用することができる。他の好適なアプリケーターには、Ｓｈｙａ Ｈｓｉｎ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｉｗａｎから入手可能なＳＨ−０１２７ペンアプリケーターと、ＳｗａｂＰｌｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｎａから入手可能なＸｐｒｅｓｓ Ｔｉｐ又は液体充填スワブ（liquid filled swab）のいずれかとが挙げられる。アプリケーターは、およそ約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する色素過剰スポットに組成物を容易に塗布し、また、約１〜約５０ｕＬ／ｃｍ²又は約１〜約５ｕＬ／ｃｍ²の量の組成物を投与できるよう構成されていてもよい。別の実施形態では、組成物は１つ以上の色素過剰スポットに塗布され、より一般的には、１つ以上の顔の皮膚表面に同時に（即ち、３０分間未満、又は典型的には５分間未満にわたり）塗布される。 In some embodiments, the composition may be delivered by a variety of applicators suitable for local and general application. Some examples of applicators are shown in FIGS. In FIG. 1, a suitable applicator 10 may be a dropper 12 shown with a bottle 14 that may contain the composition. FIG. 2 shows the applicator 20 as a rod 22 having a housing 24 that can contain the composition. The rod-like object 22 may include a handle portion 26, a handle portion 27, and an applicator head 28. Applicator head 28 may include fibers, foams, cotton or any other suitable material that can releasably hold the composition. FIG. 3 shows the applicator 30 as a narrow tip tube 32 having a body 34 and a narrow dispensing tip 36. The composition may be stored in the body 34 and dispensed through the pointed tip 36. Other applicators, such as cotton swabs, that can apply the first composition locally to the dye excess spot can also be used. Other suitable applicators include Shya Hsin Plastic Works, Inc. SH-0127 pen applicator available from Taiwan, Taiwan and SwabPlus, Inc. , Either Xpress Tip available from China or a liquid filled swab. Applicator easily applying the composition to the hyperpigmentations spot having a diameter of approximately about 2mm~ about 10 mm, also the composition of from about 1 to about 50 uL / cm ² or from about 1 to about an amount of 5 uL / cm ² It may be configured to be administered. In another embodiment, the composition is applied to one or more pigment excess spots, and more commonly, to one or more facial skin surfaces simultaneously (ie, less than 30 minutes, or typically 5 minutes). Less than).

本明細書に記載するいくつかの方法は、本発明の組成物をアプリケーターで塗布することを想定しているが、アプリケーターは必要なく、本発明の組成物は人の指で直接、又は他の従来の様式で塗布できることが認識されるであろう。   Some methods described herein assume that the composition of the present invention is applied with an applicator, but an applicator is not required and the composition of the present invention can be applied directly with a human finger, or other It will be appreciated that it can be applied in a conventional manner.

好適な方法は、上記の工程のうちの任意の１つ以上を含む。角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する１つの好適な方法は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を、角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、皮膚表面上に塗布する工程を含む。角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害する別の好適な方法は、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を皮膚表面に塗布する工程を含み、組成物は角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、少なくとも毎日塗布される。   Suitable methods include any one or more of the above steps. One suitable method for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes is to use a composition comprising a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound and a carafcomb extract to inhibit PAR2 activation of keratinocytes. Applying for a sufficient period of time on the skin surface. Another suitable method for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes comprises applying a composition comprising a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound and a carafcomb extract to the skin surface, the composition comprising Applied at least daily for a period sufficient to inhibit PAR2 activation of the transformed cells.

ＩＶ．試験方法
以下の方法は、本発明の様々な実施形態の所定の特徴及び利点を説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。 IV. Test Methods The following methods are provided to illustrate certain features and advantages of various embodiments of the invention and should not be construed as limiting the scope of the invention.

ＰＡＲ−２阻害アッセイ−本アッセイの原理は、活性化ＰＡＲ−２受容体へβアレスチンを動員して、基質を切断して定量化可能な発光シグナルを生じる活性βガラクトシダーゼ酵素の形成をもたらすことに依存する。ＰＡＲ−２はトリプシンの添加、またＳＬＩＧＲＬペプチドの添加のいずれかによって活性化されることができる。   PAR-2 Inhibition Assay—The principle of this assay is to recruit β-arrestin to the activated PAR-2 receptor, resulting in the formation of an active β-galactosidase enzyme that cleaves the substrate and produces a quantifiable luminescent signal. Dependent. PAR-2 can be activated either by addition of trypsin or by addition of SLIGRL peptide.

βガラクトシダーゼのα断片に結合したＰＡＲ−２受容体を発現している細胞、及びβガラクトシダーゼのβ断片に結合したβアレスチンを発現している細胞は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡから得られる。細胞を、Ｔ７５又はＴ１５０培養フラスコ内にて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清、５００単位／ｍＬペニシリン、５００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシン、８００ｕｇ／ｍＬゲンタマイシン、及び３００ｕｇ／ｍＬハイグロマイシンで補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正イーグル培地からなる培養液（培地の全構成成分は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手可能）中で、ＣＯ₂インキュベーター内にて３７℃で増殖する。細胞がおよそ８０％コンフルエンシーに到達した際、細胞解離バッファ（Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから商品番号１３１５１−０１４として入手可能）を使用して細胞をフラスコから剥離する。血球計を使用して細胞を計数し、３８４ウェルプレート内にて２０ｕＬ／ウェルのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）培地（Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから入手可能）中、１００００細胞／ウェルで播種する。細胞を２４〜４８時間培養する。 Cells expressing the PAR-2 receptor bound to the β fragment of β-galactosidase and cells expressing β-arrestin bound to the β-fragment of β-galactosidase are disclosed in DiscoverRx Corp. , Freemont, CA. Cells were dulbecco's supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum, 500 units / mL penicillin, 500 ug / mL streptomycin, 800 ug / mL gentamicin, and 300 ug / mL hygromycin in T75 or T150 culture flasks. Grows at 37 ° C. in a CO ₂ incubator in culture medium consisting of modified Eagle's medium (all components of the medium are available from Invitrogen Corp., Carlsbad, Calif.). When the cells reach approximately 80% confluency, the cells are detached from the flask using a cell dissociation buffer (available as product number 13151-014 from Corp., Carlsbad, Calif.). Cells are counted using a hemacytometer and seeded at 10000 cells / well in 20 uL / well Opti-MEM® medium (available from Corp., Carlsbad, Calif.) In a 384 well plate. Cells are cultured for 24-48 hours.

トリプシンによるＰＡＲ２活性化の潜在的な阻害剤をアッセイするために、各ウェルを水中の試験材料１ｕＬで処理する。各試験材料は、３重に試験する。細胞をＣＯ₂インキュベーター内で３０分間インキュベートした後、トリプシン１ｕＬを加える（およそ０．１ｕｇ／ｕＬ）。細胞をＣＯ₂インキュベーター内で１時間インキュベートした後、細胞溶解物基質溶液（１１ｕＬ／ウェル）を加える。溶解物基質溶液は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡからＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）検出キット（カタログ＃９３−０００１）内にて入手可能であり、キット内には、構成成分が以下の比で混合されている。
アッセイバッファ：基質１：基質２＝１９：５：１ To assay potential inhibitors of PAR2 activation by trypsin, each well is treated with 1 uL of test material in water. Each test material is tested in triplicate. After incubating the cells for 30 minutes in a CO ₂ incubator, 1 uL trypsin is added (approximately 0.1 ug / uL). Cells are incubated for 1 hour in a CO ₂ incubator before adding cell lysate substrate solution (11 uL / well). The lysate substrate solution was obtained from DiscoverRx Corp. , Freemont, CA, available in the PathHunter ™ detection kit (Catalog # 93-0001), in which the components are mixed in the following ratios.
Assay buffer: Substrate 1: Substrate 2 = 19: 5: 1

プレートを８００×ｇで手短に遠心分離して（およそ５分間）気泡を除去した後、室温で１時間インキュベートする。発光を各ウェルに関してＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）２１０１ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）上で読み取る。範囲は、溶媒対照＋トリプシンを有するウェル（高対照）と、溶媒対照を有し、トリプシンを有さない（低対照）ウェルとにより測定する。各処理のＰＡＲ２阻害パーセントを、発光シグナルの下記の式により計算する。   The plate is briefly centrifuged at 800 × g to remove air bubbles (approximately 5 minutes) and then incubated at room temperature for 1 hour. Luminescence is read for each well on the Envision ™ 2101 Multilabel Reader (available from PerkinElmer, Inc., Boston, Mass.). The range is measured by wells with solvent control + trypsin (high control) and wells with solvent control and no trypsin (low control). The percent PAR2 inhibition for each treatment is calculated by the following formula for the luminescent signal.

統計は、Ｔ−検定関数、不均一分布関数を有する片側棄却域を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡによりＥｘｃｅｌ内で行う。   Statistics are performed in Excel by Microsoft, Redmond, WA using a one-sided rejection area having a T-test function and a non-uniform distribution function.

上記に概略したアッセイを用いて、カラフトコンブ抽出物（例えばＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅ）、Ｎ−アシルアミノ酸（例えばＳｅｐｉｗｈｉｔｅ）及びビタミンＢ３（例えばナイアシンアミド）の様々な濃度及び組み合わせを試験した。１％ Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅの原料組成物（即ち、およそ０．０２５％〜０．０１％のカラフトコンブ抽出物を含有する組成物）、１％ Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ、５％ナイアシンアミド、及びそれらの組み合わせを調製し、使用前に希釈する。試験は、０．０４５、０．０２３及び０．００６の希釈係数にて行う。明確さのため、係数０．０４５で希釈された１％ Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ組成物は、０．０４５％のＳｅｐｉｗｈｉｔｅを含有する試験組成物（compositing）を与える。   Using the assay outlined above, various concentrations and combinations of caraft comb extract (eg, Phlorogine), N-acyl amino acids (eg, Sepiwhite) and vitamin B3 (eg, niacinamide) were tested. Prepare and use 1% Phlrogine raw material composition (ie, a composition containing approximately 0.025% to 0.01% carafcomb extract), 1% Sepiwhite, 5% niacinamide, and combinations thereof Dilute before. The test is performed with dilution factors of 0.045, 0.023 and 0.006. For clarity, a 1% Sepiwhite composition diluted by a factor of 0.045 gives a test composition containing 0.045% Sepiwhite.

下記の表に報告されている値は、ＰＡＲ２活性化の阻害パーセントである。下記の表に報告された全部の値は、およそｐ≦０．０５で統計的に有意であると思われる。図４は、表中のデータのグラフであり、Ｙ軸はＰＡＲ２阻害パーセントである。化合物の組み合わせの各化合物に関して、３つの棒グラフは、希釈係数０．０４５、０．０２３及び０．００６を表す。１００％の値は、トリプシンイニシエータが存在しない対照と等価なＰＡＲ２活性化の阻害を表す。   The value reported in the table below is the percent inhibition of PAR2 activation. All values reported in the table below appear to be statistically significant at approximately p ≦ 0.05. FIG. 4 is a graph of the data in the table, where the Y axis is the percent inhibition of PAR2. For each compound in the compound combination, the three bar graphs represent dilution factors of 0.045, 0.023, and 0.006. A value of 100% represents an inhibition of PAR2 activation equivalent to a control in the absence of trypsin initiator.

Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅを含有する試験組成物は、単独で阻害効果を殆ど示さないか全く示さない。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ及びナイアシンアミドは、個々に、より高い希釈で顕著な阻害効果を示す。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ及びナイアシンアミドは、一緒になって、特により高い希釈で卓越した阻害効果を示す。Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ、ナイアシンアミド及びＰｈｌｏｒｏｇｉｎｅの組み合わせは、Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅとナイアシンアミドとの組み合わせよりも更に大きい阻害効果を示す。この結果は、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅが単独では阻害効果を殆ど提供しないことから予想外である。理論に束縛されるものではないが、Ｐｈｌｏｒｏｇｉｎｅは、ナイアシンアミド／ＳｅｐｉｗｈｉｔｅのＰＡＲ２阻害効果を強化すると思われる。ＰＡＲ２活性化を阻害することにより、メラニン形成細胞から角化細胞への食作用によるメラノソームの移動が同様に阻害される。ＰＡＲ２活性化の阻害の増大は、角化細胞内のメラニンの存在を減少させ又は制限することによりそれ自体を現すものと思われる。   Test compositions containing Phlorogine show little or no inhibitory effect alone. Sepiwhite and niacinamide individually show significant inhibitory effects at higher dilutions. Sepiwhite and niacinamide together show an excellent inhibitory effect, especially at higher dilutions. The combination of Sepiwhite, niacinamide and Phlrogine shows an even greater inhibitory effect than the combination of Sepiwhite and niacinamide. This result is unexpected because Phlologine alone provides little inhibitory effect. Without being bound by theory, it appears that Phlorogine enhances the PAR2 inhibitory effect of niacinamide / Sepiwhite. By inhibiting PAR2 activation, migration of melanosomes by phagocytosis from melanocytes to keratinocytes is similarly inhibited. Increased inhibition of PAR2 activation appears to manifest itself by reducing or limiting the presence of melanin in keratinocytes.

本明細書に開示されている寸法及び値は、列挙した正確な数値に厳しく制限されるものとして理解すべきではない。それよりむしろ、特に規定がない限り、こうした各寸法は、列挙された値とその値周辺の機能的に同等の範囲との両方を意味することが意図される。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図している。   The dimensions and values disclosed herein are not to be understood as being strictly limited to the exact numerical values recited. Instead, unless otherwise specified, each such dimension is intended to mean both the recited value and a functionally equivalent range surrounding that value. For example, a dimension disclosed as “40 mm” is intended to mean “about 40 mm”.

相互参照される又は関連するあらゆる特許又は出願を含め、本明細書において引用される全ての文献は、明示的に除外ないしは制限されない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、それが本明細書において開示され請求されるいずれかの発明に関する先行技術であること、又はそれが単独で若しくは他のいかなる参照とのいかなる組み合わせにおいても、このような発明を教示する、提案する、又は開示することを認めるものではない。更に、本書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれた文献における同一の用語のいずれかの意味又は定義と相反する限りにおいて、本書においてその用語に与えられた定義又は意味が適用されるものとする。   All references cited herein, including any patents or applications that are cross-referenced or related, are hereby incorporated by reference in their entirety, unless expressly excluded or limited. Citation of any document is such prior art as to any invention disclosed and claimed herein, or whether such reference alone or in any combination with any other reference. No teaching, suggestion, or disclosure is permitted. Furthermore, to the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the definition or meaning given to that term in this document applies. Shall be.

本発明の特定の実施形態が例示され、記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の「特許請求の範囲」で扱うものとする。   While particular embodiments of the present invention have been illustrated and described, it would be obvious to those skilled in the art that various other changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, all such changes and modifications that fall within the scope of the invention are intended to be covered by the appended claims.

Claims (11)

角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するための美容方法であって、ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する組成物を皮膚表面に塗布する工程を含む、美容方法。   A cosmetic method for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes, comprising a step of applying a composition containing a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound and a carafcomb extract to the skin surface. 前記組成物が、前記角化細胞のＰＡＲ２活性化を阻害するのに十分な期間、皮膚表面に塗布される、請求項１に記載の美容方法。   The cosmetic method according to claim 1, wherein the composition is applied to the skin surface for a period of time sufficient to inhibit PAR2 activation of the keratinocytes. 前記皮膚表面が顔の皮膚表面である、請求項１または２に記載の美容方法。   The cosmetic method according to claim 1 or 2, wherein the skin surface is a facial skin surface. 前記組成物が、前記皮膚表面上の色素過剰スポットに塗布される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の美容方法。   The cosmetic method according to any one of claims 1 to 3, wherein the composition is applied to an excess pigment spot on the skin surface. 前記組成物が、前記皮膚表面に少なくとも１日１回又は２回、少なくとも４週間又は８週間塗布される請求項１〜４のいずれか一項に記載の美容方法。   The cosmetic method according to any one of claims 1 to 4, wherein the composition is applied to the skin surface at least once or twice a day for at least 4 weeks or 8 weeks. 前記組成物が、皮膚科学的に許容可能なキャリアを更に含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の美容方法。   The cosmetic method according to any one of claims 1 to 5, wherein the composition further contains a dermatologically acceptable carrier. 前記組成物が、皮膚色調剤、日焼け止め活性物質、抗炎症活性物質、又はそれらの組み合わせを更に含有し、前記皮膚色調剤が、糖アミン、アルブチン、デオキシアルブチン、１，３−ジヒドロキシ−４−アルキルベンゼン、ジラウリン酸スクロース、バクコイル（４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−エテニル−３，７−ジメチル−１，６オクタジエニル］フェノール又はモノテルペンフェノール）、ピレノイン、キビ種子抽出物、アーラトン二酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、アクロマキシル、メチルニコチンアミド、油可溶性甘草抽出物、葉酸、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、チアミン及びその塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、ヒマワリ及びブドウ葉抽出物、カルノシン、ゲンチシン酸メチル、１，２−ヘキサンジオール及び１，２−オクタンジオール、イノシトール、コウジ酸、ヘキサミジン化合物、サリチル酸、並びにレチノイドからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の美容方法。   The composition further comprises a skin tone, a sunscreen active, an anti-inflammatory active, or a combination thereof, wherein the skin tone is a sugar amine, arbutin, deoxyarbutin, 1,3-dihydroxy-4- Alkylbenzene, sucrose dilaurate, baccoyl (4-[(1E, 3S) -3-ethenyl-3,7-dimethyl-1,6octadienyl] phenol or monoterpenephenol), pyrenoin, millet seed extract, aratonic diacid, Cinnamic acid, ferulic acid, achromil, methylnicotinamide, oil-soluble licorice extract, folic acid, undecylenic acid, zinc undecylenate, thiamine and its hydrochloride, L-tryptophan, sunflower and grape leaf extract, carnosine, methyl gentisate 1,2-hexanediol and 1,2-octa Diol, inositol, kojic acid, hexamidine compounds, salicylic acid, and is selected from the group consisting of retinoids, cosmetic method according to any one of claims 1 to 6. 前記方法が、視覚的検査又は撮像装置により、ＰＡＲ２阻害を必要とする皮膚表面を識別する工程を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の美容方法。   The cosmetic method according to any one of claims 1 to 7, wherein the method further comprises the step of identifying a skin surface in need of PAR2 inhibition by visual inspection or an imaging device. 前記組成物が少なくとも毎日、少なくとも１時間の接触時間で塗布される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の美容方法。   The cosmetic method according to any one of claims 1 to 8, wherein the composition is applied at least daily with a contact time of at least 1 hour. ビタミンＢ３化合物、Ｎ−アシルアミノ酸化合物及びカラフトコンブ抽出物を含有する、角化細胞のＰＡＲ２活性化阻害用組成物。   A composition for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes, comprising a vitamin B3 compound, an N-acylamino acid compound, and a carafcomb extract. 角化細胞のＰＡＲ２活性化阻害用組成物であって、
ａ．０．５％〜１０％のナイアシンアミドと、
ｂ．０．００１〜１０％のＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンと、
ｃ．前記ナイアシンアミド及びＮ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンのＰＡＲ２阻害を強化するのに十分な量のカラフトコンブ抽出物と、
を含有する、組成物。 A composition for inhibiting PAR2 activation of keratinocytes,
a. 0.5% to 10% niacinamide,
b. 0.001-10% N-undecylenoyl-L-phenylalanine;
c. An amount of a carafcomb extract sufficient to enhance PAR2 inhibition of the niacinamide and N-undecylenoyl-L-phenylalanine;
A composition comprising:

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