JP5718535B2 - オレキシン受容体アンタゴニストとしての2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド及び3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピコリンアミド誘導体 - Google Patents
オレキシン受容体アンタゴニストとしての2−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンズアミド及び3−(1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピコリンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
receptors: mediators of allostatic arousal.」、Curr Op Pharmacol.、2009、9:39−45参照。)。オレキシン類には、睡眠状態及び覚醒状態を調節することも観察されており、これは
、不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療方法の可能性を開くものである(Chemelli R.M.ら、Cell 1999、98、437−451)。
learning)、その他に細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じた多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作業記憶(working memory)とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究により、ヒトの脳は、特定の要となる時間間隔で(at certain key time intervals)長期記憶を統合することが示唆されている。記憶の統合の初期段階は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な段階は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない;事実、ある種の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている(R.Stickgoldら、Sleep−dependent memory consolidation;Nature 2005,437、1272−1278)。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けるとされている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。
2010、58(1)、179−184)、アルコール探索の条件誘発性再燃(cue
−induced reinstatement)(Lawrence AJら、Br J Pharmacol 2006、148(6)、752−759)及びニコチンの自己投与(Hollander JAら、Proc Natl Acad Sci 2008、105(49)、19480−19485;LeSage MGら、Psychopharmacology 2010、209(2)、203−212)が減少した。また、オレキシン−1受容体に対する拮抗により、アンフェタミン及びコカイン誘発CPPの発現が減少し(Gozzi Aら、PLoS One 2011、6(1)、e16406;Hutcheson DMら、Behav Pharmacol 2011、22(2)、173−181)、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展も減少した(Borgland SLら、Neuron 2006、49(4)、589−601;Quarta Dら、「The orexin−1 receptor
antagonist SB−334867 reduces amphetamine−evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization.」、Neurochem Int 2010、56(1)、11−15)。
drug addiction」:The fifth generation of
progress;K.L.Davis、D.Charney、J.T.Doyle、C.Nemeroff(eds.) 2002;chapter 97、1381−1397頁)。
depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron−ablated mice.」、Auton Neurosci 2006、126−127、139−145)。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、睡眠に関する問題(不眠並びに過眠)、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失だけでなく、「気分」及び感情が害されることも特徴としている(Liu Xら、Sleep 2007、30(1):83−90)。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、CSFオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである(Salomon RMら、Biol Psychiatry 2003、54(2)、96−104)。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された(Feng Pら、J Psychopharmacol 2008、22(7):784−791)。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルでも、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による治療によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることを示された(Nolletら、NeuroPharm 2011、61(1−2):336−46)。
Prud’hommeら、Neuroscience 2009、162(4)、1287−1298)。この化合物はまた、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示した(LeSage MGら、Psychopharmacology 2010、209(2)、203−212)。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるN−ビフェニル−2−イル−1−{[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)スルファニル]アセチル}−L−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃を防ぎ、またげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発される行動(運動感作)及び分子の(転写応答)変化を減少させた(Winrowら、Neuropharmacology 2009、58(1),185−94)。
換基が、WO/2003/002559に開示される化合物と異なる。
Ar1は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される5−又は6−員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-3)フルオロアルキル及び(C1-3)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され;
R1は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
R3は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-3)フルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R4は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)フルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R5は、モルフォリン環の環炭素原子上の1個の任意の置換基を表し、当該置換基は、独立に、メチル又はエチルであり;そして
Qは、CR6を表すか;又はR2が、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシである場合には、Qは、CR6又はNを表し;R6は、水素、フルオロ又はメチルを表す。
式(I)の化合物のモルフォリン環:
Ar1が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される5−又は6−員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールは、未置換であるか又は1個の(C1-4)アルキルにより置換され(特に、未置換であるか又は当該ヘテロアリールがピリミジニルである場合には、任意に、1個のメチルにより置換され);
R1が、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個の任意の置換基を表し;
R2が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
R3が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R4が、水素、メチル、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し;
Qが、CR6を表すか;又はR2がメチルである場合には、Qは、CR6又はNを表し;R6が、水素、フルオロ又はメチルを表す;
態様1)に従う化合物に関する。
Ar1は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される5−又は6−員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-3)フルオロアルキル及び(C1-3)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され;
R1は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ及びハロゲンから選択される1個の任意の置換基を表し;
R2は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
R3は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ又はハロゲンを表し;
R4は、水素又はハロゲンを表し;
QはCHを表すか;又はR2が(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す場合には、Qは、CH、CF又はNを表す。
を表し;R3が、水素、メチル、メトキシ又はフルオロを表し;R4が、水素又はフルオロを表し;そして、QがCR6を表すか;又はR2がメチルである場合には、QがCHを表すか;又はR2が、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す場合には、Qが、CH又はNを表す、態様1)〜19)のいずれか1つに従う化合物に関する。
合物に関する。
2+1、5+1、7+1、7+2+1、7+5+1、12+1、12+2+1、12+5+1、13+1、13+2+1、13+5+1、15+1、15+2+1、15+5+1、19+1、19+2+1、19+5+1、19+7+1、19+7+2+1、19+7+5+1、19+12+1、19+12+2+1、19+12+5+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+5+1、19+15+1、19+15+2+1、19+15+5+1、21+1、21+2+1、21+5+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+5+1、21+12+1、21+12+2+1、21+12+5+1、21+13+1、21+13+2+1、21+13+5+1、21+15+1、21+15+2+1、21+15+5+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+5+1、21+19+7+1、21+19+7+2+1、21+19+7+5+1、21+19+12+1、21+19+12+2+1、21+19+12+5+1、21+19+13+1、21+19+13+2+1、21+19+13+5+1、21+19+15+1、21+19+15+2+1、21+19+15+5+1、32+1、32+2+1、32+5+1、32+7+1、32+7+2+1、32+7+5+1、32+12+1、32+12+2+1、32+12+5+1、32+13+1、32+13+2+1、32+13+5+1、32+15+1、32+15+2+1、32+15+5+1、32+19+1、32+19+2+1、32+19+5+1、32+19+7+1、32+19+7+2+1、32+19+7+5+1、32+19+12+1、32+19+12+2+1、32+19+12+5+1、32+19+13+1、32+19+13+2+1、32+19+13+5+1、32+19+15+1、32+19+15+2+1、32+19+15+5+1、32+21+1、32+21+2+1、32+21+5+1、32+21+7+1、32+21+7+2+1、32+21+7+5+1、32+21+12+1、32+21+12+2+1、32+21+12+5+1、32+21+13+1、32+21+13+2+1、32+21+13+5+1、32+21+15+1、32+21+15+2+1、32+21+15+5+1、32+21+19+1、32+21
+19+2+1、32+21+19+5+1、32+21+19+7+1、32+21+19+7+2+1、32+21+19+7+5+1、32+21+19+12+1、32+21+19+12+2+1、32+21+19+12+5+1、32+21+19+13+1、32+21+19+13+2+1、32+21+19+13+5+1、32+21+19+15+1、32+21+19+15+2+1、32+21+19+15+5+1、33+1、33+2+1、33+5+1、33+7+1、33+7+2+1、33+7+5+1、33+12+1、33+12+2+1、33+12+5+1、33+13+1、33+13+2+1、33+13+5+1、33+15+1、33+15+2+1、33+15+5+1、33+19+1、33+19+2+1、33+19+5+1、33+19+7+1、33+19+7+2+1、33+19+7+5+1、33+19+12+1、33+19+12+2+1、33+19+12+5+1、33+19+13+1、33+19+13+2+1、33+19+13+5+1、33+19+15+1、33+19+15+2+1、33+19+15+5+1、34+1、34+2+1、34+5+1、34+7+1、34+7+2+1、34+7+5+1、34+12+1、34+12+2+1、34+12+5+1、34+13+1、34+13+2+1、34+13+5+1、34+15+1、34+15+2+1、34+15+5+1、34+19+1、34+19+2+1、34+19+5+1、34+19+7+1、34+19+7+2+1、34+19+7+5+1、34+19+12+1、34+19+12+2+1、34+19+12+5+1、34+19+13+1、34+19+13+2+1、34+19+13+5+1、34+19+15+1、34+19+15+2+1、34+19+15+5+1、35+1、35+2+1、35+5+1、35+7+1、35+7+2+1、35+7+5+1、35+12+1、35+12+2+1、35+12+5+1、35+13+1、35+13+2+1、35+13+5+1、35+15+1、35+15+2+1、35+15+5+1、35+19+1、35+19+2+1、35+19+5+1、35+19+7+1、35+19+7+2+1、35+19+7+5+1、35+19+12+1、35+19+12+2+1、35+19+12+5+1、35+19+13+1、35+19+13+2+1、35+19+13+5+1、35+19+15+1、35+19+15+2+1、35+19+15+5+1;
37+1、37+2+1、37+5+1、37+21+1、37+21+2+1、37+21+5+1、37+32+1、37+32+2+1、37+32+5+1、37+33+1、37+33+2+1、37+33+5+1、37+34+1、37+34+2+1、37+34+5+1、37+35+1、37+35+2+1、37+35+5+1、38+1、38+2+1、38+5+1、38+21+1、38+21+2+1、38+21+5+1、38+32+1、38+32+2+1、38+32+5+1、38+33+1、38+33+2+1、38+33+5+1、38+34+1、38+34+2+1、38+34+5+1、38+35+1、38+35+2+1、38+35+5+1、40+1、40+2+1、40+5+1、40+21+1、40+21+2+1、40+21+5+1、40+32+1、40+32+2+1、40+32+5+1、40+33+1、40+33+2+1、40+33+5+1、40+34+1、40+34+2+1、40+34+5+1、40+35+1、40+35+2+1、40+35+5+1;
6+1、7+6+1、14+6+1、20+6+1、20+7+6+1、20+14+6+1、22+6+1、22+7+6+1、22+14+6+1、25+6+1、25+7+6+1、25+14+6+1、25+22+6+1、25+22+7+6+1、25+22+14+6+1、27+6+1、27+7+6+1、27+14+6+1、27+22+6+1、27+22+7+6+1、27+22+14+6+1、27+25+6+1、27+25+7+6+1、27+25+14+6+1、27+25+22+6+1、27+25+22+7+6+1、27+25+22+14+6+1、28+6+1、28+7+6+1、28+14+6+1、32+6+1、32+7+6+1、32+14+6+1、32+22+6+1、32+22+7+6+1、32+22+14+6+1、32+25+6+1、32+25+7+6+1、32+25+14+6+1、32+25+22
+6+1、32+25+22+7+6+1、32+25+22+14+6+1、32+27+6+1、32+27+7+6+1、32+27+14+6+1、32+27+22+6+1、32+27+22+7+6+1、32+27+22+14+6+1、32+27+25+6+1、32+27+25+7+6+1、32+27+25+14+6+1、32+27+25+22+6+1、32+27+25+22+7+6+1、32+27+25+22+14+6+1、32+28+6+1、32+28+7+6+1、32+28+14+6+1、36+6+1、36+7+6+1、36+14+6+1。
塩等をも意味することが意図されている。
キシ基を意味する。例えば、(C1-3)フルオロアルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の(C1)フルオロアルコキシ基である。
[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピラジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;[(R)−3−(4−メトキシ−3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3
−(3−ピリジン−4−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−3−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−カルボニル]−ベンゾニトリル;
(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メトキシ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メトキシ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピロール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
{(R)−3−[3−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
{(R)−3−[3−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(6−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(6−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;及び
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン。
[(R)−3−(4−ヒドロキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル
]−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−フルオロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3
−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−クロロ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−
イル]−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル
)−モルフォリン−4−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メトキシ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メトキシ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール
−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R
)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;及び
[(R)−3−(4−クロロ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン。
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;及び
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン。
mgから500mg/日の間、さらに25mgから400mg/日の間、とりわけ50mgから200mg/日の間に含まれる。
し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること(特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること)を意味する。
の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア;下肢静止不能症候群;睡眠時無呼吸;時差ぼけ症候群;交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害;慢性不眠の間歇治療;環境による一過性の不眠症(新しい環境、騒音)又はストレス;悲嘆;疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び/又は反応工程の実行順序を変更してもよい。
塩化物は、通常、塩化オキサリル又は塩化チオニル等の塩素化試薬を用いて製造される。
HClのジオキサン溶液又はTFAで処理することによってBoc−脱保護することができ、対応するヨードフェニルアラニンを、そのHCl又はTFA塩A−2として与える。市販の又は上記の通りに製造されたラセミ体又はエナンチオマーを富化したヨードフェニルアラニンA−2は、THF等の溶媒中で、ボランにより還元することができ、対応するアミノアルコールA−3を与える。A−3は、クロロアセチルクロリドによるアシル化により、アミドA−4を与え、この化合物は、THF等の溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムtertブトキシド等の塩基で処理することによりモルフォリノンA−5を与える。A−5は、例えば、銅、パラジウム又は亜鉛触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することにより、A−6型の中間体を与える。あるいは、A−5は、その対応するボロン酸又はエステルへ変換し、次いで、Suzuki反応を行うことによっても、A−6型の中間体を与える。A−6は、THF等の溶媒中におけるボランによる還元により、構造1の化合物を与える。
アリールハライドを用いてSuzuki反応を行うことにより、目的化合物を与える。
スキームGに示されるように製造したラセミ体又はエナンチオマーを富化したBoc−保護ハロフェニルアラニン誘導体(X=Br又はI)K−1は、THF等の溶媒中、その無水混合物を介して、NaBH4で還元することができ、Boc−保護アミノアルコールK−2を与える。K−2は、Dess−Martin酸化により、対応するアルデヒドK−3を与え、この化合物は、アルキル亜鉛又はマグネシウム試薬を用いてアルキル化することができ、2級アルコールK−4を与える。K−4は、4M HClのジオキサン溶液又はTFAによる処理でBoc−脱保護することにより、アミノアルコールK−5を与え、この化合物は、上記の反応スキームAの変換シークエンスに従って構造1の化合物に変換することができる。
、いかなる場合も本発明を限定するものではない。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用HPLCで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC−MSデータで特徴付ける(保持時間tRはmin.で示す;質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。本発明の化合物が、構造異性体の混合物である場合、特にそれら異性体がLC−MSスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
方法A:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Zorbax SB−aq(3.5μm、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
方法C:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Zorbax Extend C18(5μm、4.6×50mm)。条件:MeCN[溶出液A];13mmol/L、NH3水溶液[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
方法E:カラム:Waters XBridge(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%HCOOH[溶出液B];勾配:6.4minに渡って90%Bから5%Bへ(流速:75mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
方法F:カラム:Waters XBridge(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B];勾配:6.5minに渡って90%Bから5%Bへ(流速:75mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
ラセミ体で得られた目的化合物を、下記の条件でそれらのエナンチオマーに分離する:カラム:(R,R)Whelk−01 21x250mm、5μM、MTBE中15%MeCN+0.1%DEA(流速:16mL/min)。検出:UV/Vis。
acac アセチルアセトナート
aq. 水性
atm 雰囲気
BSA ウシ血清アルブミン
Boc ブトキシカルボニル
CDI カルボニルジイミダゾール
d 日
dba ジベンジリデンアセトン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、エチル−
ジイソプロピルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMCDA トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP Dess−Martinペルヨージナン
DMSO ジメチルスルフォキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−
カルボジイミド
eq. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
Ex. 実施例
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
iBu イソブチル
iPr イソプロピル
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lit. 文献
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeLi メチルリチウム
MTBE メチル−tert.ブチルエーテル
min 分
NaOAc 酢酸ナトリウム
nBuLi n−ブチル−リチウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
nPr n−プロピル
OAc アセテート
Pd(dppf)Cl2・DCM [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の
ジクロロメタンとの錯体
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
rac ラセミ体
RT 室温
s 秒
sat. 飽和
sol. 溶液
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
tR 保持時間
(R)−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩(A−7)Boc−3−ヨード−D−フェニルアラニン(5g、12.8mmol、Matrix Scientific及び3BSCから入手)を4M HClのジオキサン溶液(63.9mL、256mmol)中に溶解したものを、アルゴン下、RTにて15h撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.42min;[M+H]+=291.98。
ボラン.THF錯体 1M soln.(197mL、0.197mol)を、(R)−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩A−7(21.5g、65.8mmol)をTHF(200mL)中に懸濁した0℃の懸濁液に、アルゴン下で滴下し、添加が完了した後、反応混合物を70℃に2h加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOHでクェンチし、5min撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させた。残渣を2M aq.HClとMeOHの間で分画し、30min撹拌した後、真空濃縮した。残った水相を水でさらに希釈し、DCMで1回抽出した。層を分離し、有機相を2M aq.HClで再洗浄した後、廃棄した。酸性の水相を合わせ、5M aq.NaOHで塩基性化し、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.45min;[M+H]+=278.03。
クロロアセチルクロリド(1.05mL、13.1mmol)を、(R)−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−プロパン−1−オールA−8(3.03g、10.9mmol)とEt3N(1.98mL、14.2mmol)を、THF(50mL)に溶解した0℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた懸濁液をRTに温め、30min撹拌した。反応混合物を0℃に戻るまで冷却してから水でクェンチし、真空濃縮した。残った水相をEtOAc(2x)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(Brine)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.71min;[M(35Cl)+H]+=353.75。
鉱油中のNaH60%分散液(0.93g、23.2mmol)を、2−クロロ−N−[(R)−1−ヒドロキシメチル−2−(3−ヨード−フェニル)−エチル]−アセタミドA−9(3.72g、10.5mmol)をTHF(100mL)に溶解した0℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた懸濁液をRTに温め、1h撹拌した。反応混合物を0℃に戻るまで冷却してから水でクェンチし、真空濃縮した。残った水相をDCM(3x)で抽出し、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、それを(ヘキサン中EtOAcの50%から100%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.72min;[M+H+MeCN]+=359.01;1H NMR(CDCl3) δH:7.64(d、J=7.9Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.18(m、1H)、7.10(t、J=7.7Hz、1H)、6.25(s、1H)、4.20(s、2H)、3.91(dd、J1=11.7Hz、J2=3.7Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.60(dd、J1=11.7Hz、J2=6.1Hz、1H)、2.87(dd、J1=13.6Hz、J2=6.0Hz、1H)、2.72(dd、J1=13.6Hz、J2=8.5Hz、1H)。
(R)−5−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリン−3−オンA−10(1.0g、3.15mmol)、ピラゾール(322mg、4.73mmol)、K2CO3(872mg、6.31mmol)、塩化銅(I)(31mg、0.32mmol)及びL−プロリン(73mg、0.63mmol)を、DMF(8mL)中に混合したものを、アルゴン下、110℃に24h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水とDCMの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をDCM(2x)で再抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中EtOAcの50%から100%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.51min;[M+H]+=257.86。
ボラン.THF錯体 1M soln.(5.83mL、5.83mmol)を、(R)−5−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−3−オンA−11(500mg、1.94mmol)をTHF(7mL)に溶解した0℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、添加完了後、反応混合物を70℃に2.5h加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、MeOH及び2M aq.HClでクェンチした後、再度70℃に1時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を2M aq.HClとEtOACの間で分画した。層を分離し、有機相を2M aq.HClで再洗浄した後、廃棄した。酸性の水相を合
わせ、5M aq.NaOHで塩基性化し、EtOAC(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を無色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.41min;[M+H]+=244.07。
(R)−5−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリン−3−オンA−10(3.94g、12.4mmol)、1H−1,2,3−トリアゾール(1.08mL、18.6mmol)、K2CO3(3.43g、24.8mmol)、塩化銅(I)(123mg、1.24mmol)及びL−プロリン(286mg、2.48mmol)を、DMF(30mL)中に混合したものを、アルゴン下で110℃に190h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水とDCMの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をDCM(2x)で再抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中EtOAcの50%から100%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、第1の表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.55min;[M+H]+=259.19;1H NMR(CDCl3) δH:8.04(m、1H)、7.96(m、1H)、7.85(s、2H)、7.50(m、1H)、7.22(m、1H)、6.19(s、1H)、4.21(s、2H)、3.95(dd、J1=11.7Hz、J2=3.7Hz、1H)、3.86(m、1H)、3.64(m、1H)、3.02(m、1H)、2.89(m、1H)。続けてDCM:MeOH(95:5)で溶出させて、第2の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.43min;[M+H]+=259.20;1H NMR(CDCl3) δH:8.04(s、1H)、7.89(s、1H)、7.71(s、1H)、7.65(m、1H)、7.54(t、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=7.6Hz、1H)、6.12(s、1H)、4.21(s、2H)、3.95(dd、J1=11.7Hz、J2=3.6Hz、1H)、3.85(m、1H)、3.66(dd、J1=11.7Hz、J2=5.8Hz、1H)、3.04(dd、J1=13.6Hz、J2=5.7Hz、1H)、2.91(dd、J1=13.6Hz、J2=8.6Hz、1H)。
表題化合物を、A−13から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.52min;[M+H]+=245.18。
表題化合物を、A−14から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.46min;[M+H]+=245.18。
表題化合物を、A−10と1H−1,2,4−トリアゾールから、A−13について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.42min;[M+H]+=258.96。
表題化合物を、A−17から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.34min;[M+H]+=245.08。
表題化合物を、A−10とピロールから、A−13について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.64min;[M+H]+=257.08。
表題化合物を、A−19から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.51min;[M+H]+=242.94。
表題化合物を、Boc−3−ヨード−L−フェニルアラニン(Matrix Scientific)から、A−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.49min;[M+H+MeCN]+=333.88。
表題化合物を、A−21から、A−8について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.52min;[M+H+MeCN]+=319.06。
表題化合物を、A−22から、A−9について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.71min;[M(35Cl)+H]+=353.70。
表題化合物を、A−23から、A−10について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.72min;[M+H+MeCN]+=359.01。
表題化合物を、A−24から、A−13について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.65min;[M+H]+=259.18。
表題化合物を、A−25から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.42min;[M+H]+=245.19。
表題化合物を、G−32から、A−11について記載された反応シークエンスと同様に製造し、次いでprep.キラルHPLCに供した。LC−MS A:tR=0.68min;[M+H]+=272.14。
表題化合物を、A−41から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H]+=257.99。
(R)−3−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリン(B−5)
表題化合物を、A−10から、A−13について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.50min;[M+H+MeCN]+=345.02。
Boc2O(635mg、2.91mmol)をDCM(4mL)中に溶解した溶液を、(R)−3−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリンB−5(864mg、2.85mmol)とEt3N(0.4mL、2.99mmol)をDCM(4mL)中に溶解した
RTの溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を3h撹拌した。反応混合物を1M
aq.クエン酸でクェンチし、さらに10min撹拌した。層を分離し、水層をDCMで1回再抽出した。有機抽出物を合わせて1M aq.クエン酸と水(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.95min;[M−Me]+=388.82。
ビス(ピナコラート)ジボロン(732mg、2.88mmol)、次いで酢酸カリウム(772mg、7.86mmol)を、(R)−3−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルB−6(1.06g、2.62mmol)をDMSO(10mL)中に溶解したRTの溶液に、一度に添加し、アルゴンを得られた懸濁液中に1min通した。次いで、Pd(dppf)Cl2・DCM(128mg、0.16mmol)を一度に添加し、懸濁液を80℃に20min加熱した。反応混合物をRTに戻るまで冷却し、Et2Oで希釈し、Et2O及び少量のMeOHでリンスしたセライトのプラグを通してろ過した。揮発物を真空除去し、残渣をEt2O中に溶解し、水(2x)と飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、2番目のセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=1.01min;[M+H−tBu]+=348.18。
2−ブロモピリミジン(43mg、0.27mmol)を、(R)−3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルB−7(100mg、0.25mmol)をジオキサン(0.76mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で少しずつ添加した。次いで、EtOH(0.38mL)、次いで、2M aq.Na2CO3(0.38mL、0.74mmol)を添加し、アルゴンを得られた懸濁液中に1min通した。Pd(dppf)Cl2・DCM(12mg、6mol%)を一度に添加し、得られた混合物を80℃に2h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水でクェンチし、セライトのプラグを通してろ過し、TBMEで洗浄した。層を分離し、水相をTBME(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、2番目のセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS B:tR=0.79min;[M+H]+=356.05。
(R)−3−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリンB−5(100mg、0.33mmol)とDIPEA(57μL、0.33mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解したものを、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸E−2(62mg、0.33mmol)、TBTU(111mg、0.35mmol)及びDIPEA(57μL、0.33mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で添加し、得られた混合物を22h撹拌した。反応混合物をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、10min撹拌した後、水で希釈し、DCM(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせて2M aq.NaOH(1x)、2M aq.HCl(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をprep.HPLC(方法F)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS D:tR=0.93min;[M+H]+=474.91。
Pd2(dba)3(11mg、0.01mmol)、dppf(7mg、0.01mmol)、H2O(45μL、2.49mmol)及びシアン化亜鉛(73mg、0.62mmol)を、[(R)−3−(3−ヨード−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノンB−28(118m
g、0.25mmol)をDMF(2.49mL、〜0.1M soln.)中に溶解したRTの溶液に添加し、アルゴンを反応混合物中に5min通した後、90℃に17h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、sat.aq.NH4Clでクェンチした後、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出物合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中EtOAcの25%から75%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS D:tR=0.81min;[M+H]+=374.05。
表題化合物を、B−5及びE−3から、B−28について記載された手順と同様に製造した。LC−MS D:tR=0.94min;[M+H]+=488.85。
表題化合物を、B−30から、B−29について記載された手順と同様に製造した。LC−MS D:tR=0.85min;[M+H]+=388.04。
表題化合物を、C−7から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.48min;[M+H]+=334.06。
表題化合物を、B−32から、B−6について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.91min;[M−Me]+=418.86。
表題化合物を、B−33から、B−29について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.76min;[M−Me]+=318.13。
表題化合物を、B−34から、実施例1について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.72min;[M+H−tBu]+=320.04.
(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン塩酸塩(B−36)
表題化合物を、B−35から、A−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.37min;[M+H]+=276.11。
表題化合物を、B−6から、B−29について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.77min;[M−Me]+=288.18。
表題化合物を、B−37から、実施例1について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.88min;[M+H−tBu]+=290.01。
表題化合物を、B−38から、A−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.37min;[M+H]+=276.11。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)から、B−39の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.51min;[M+H]+=264.13。
表題化合物を、G−36から、B−39の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.54min;[M+H]+=260.21。
表題化合物を、G−37から、B−39の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.53min;[M(35Cl)+H]+=321.13。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)又はG−30から、B−18の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.52min;[M+H]+=273.85。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)又はG−30から、2−ブロモピリミジンを3−ブロモピリダジンヒドロブロミドに置き換えて、B−18の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.48min;[M+H+MeCN]+=315.22。
実施例1:[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
工程1:ヒドロキシアミン、H2O中〜50%(72μL、1.17mmol)を、3−[(R)−4−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンゾイル)−モルフォリン−3−イルメチル]−ベンゾニトリルB−29(30mg、0.08mmol)をEtOH(1mL)中に懸濁したRTの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を70℃に45min加熱した。揮発物を真空除去し、粗製ヒドロキシアミジン中間体を、工程2で直接使用した。
表題化合物を、B−31から、実施例1について記載された手順と同様に製造した。LC−MS D:tR=0.82min;[M+H]+=431.02。
(R)−2−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール(C−4)
表題化合物を、p−メトキシ−D−フェニルアラニンから、A−8について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.43min;[M+H]+=182.29。
表題化合物を、C−4から、A−9について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.61min;[M(35Cl)+H]+=257.88。
表題化合物を、C−5から、A−10について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.62min;[M+H+MeCN]+=263.17。
NIS(559mg、2.49mmol)をDCM(3mL)中に溶解した溶液を、(R)−5−(4−メトキシ−ベンジル)−モルフォリン−3−オンC−6(500mg、2.26mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(220μL、2.49mmol)をDCM(3mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を40min撹拌した。反応液をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、層を分離した。有機層を水(2x)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中EtOAcの50%から100%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.62min;[M+H+MeCN]+=388.95。
(R)−5−(3−ヨード−4−メトキシ−ベンジル)−モルフォリン−3−オン C−7(60mg、0.17mmol)、ピラゾール(18mg、0.30mmol)、K2CO3(48mg、0.35mmol)、塩化銅(I)(1.7mg、0.02mmol)及びL−プロリン(4mg、0.04mmol)をDMF(1mL)中で混合した混合物を、アルゴン下で110℃に168h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水とDCMの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をDCM(2x)で再抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、
真空蒸発させて、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1、DCM:MeOH、95:5で溶出する10gSNAP−カ−トリッジ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。LC−MS B:tR=0.53min;[M+H]+=288.16。
表題化合物を、C−8から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.44min;[M+H]+=273.91。
(R)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−モルフォリン(D−5)
表題化合物を、C−6から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.38min;[M+H]+=208.27。
表題化合物を、D−5及びE−2から、B−28について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.72min;[M+H]+=378.99。
表題化合物を、D−6から、C−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.80min;[M+H]+=504.81。
表題化合物を、D−7から、B−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS B:tR=0.81min;[M+H]+=505.02。
アリールハライド(0.20mmol)、次いでK2CO3(82mg、0.60mmol)を、{(R)−3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノンD−8(100mg、0.20mmol)をジオキサン(1.8mL)とH2O(0.9mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で連続的に一度に添加した。得られた混合物をアルゴンで1min脱気した後、Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を90℃に1h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水でクェンチした。得られた懸濁液を相分離フィルターに2度通し、DCMで抽出した(×2)。有機抽出物を合わせてセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をprep.HPLC(方法E)で精製して、所望の生成物を得た。
2−フルオロ−3−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(E−1)
表題化合物を、WO2008/069997に記載された手順と同様に製造した。Cs2CO3(6.98g、21.4mmol)、次いで1H−1,2,3−トリアゾール(1.24mL、21.4mmol)及びCu(I)I(103mg、0.536mmol)を、2−フルオロ−6−ヨード−3−メチル−安息香酸(3.0g、10.7mmol)をDMF(15mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で少しずつ添加し、得られた青色の懸濁液を80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を2M aq.HClでクェンチし、セライトのプラグを通してろ過した後、DCM(3x)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.55min;[M+H]+=222.01。
Br2(0.74mL、14.4mmol)を、3−メトキシ−4−メチル安息香酸(2.0g、12mmol)を酢酸(15mL)及び水(15mL)中に懸濁したRTの懸濁液に添加し、得られた混合物を60℃に2h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、ろ過し、冷水(40mL)でリンスして、2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル安息香酸を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS A:tR=0.76min、[M+H]+=非イオン化。1H NMR(DMSO) δH:7.49(s、1H)、7.29(s、1H)、3.82(s、3H)、2.17(s、3H)。
表題化合物を、4−フルオロ−3−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.72min、[M+H]+=非イオン化。1H NMR(DMSO) δH:13.52(bs、1H)、7.77(dd、1H)、7.44(dd、1H)、4.01(s、3H)。
表題化合物を、3,5−ジメチル−安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.75min、[M+H]+=非イオン化。1H NMR(DMSO)
δH:7.56(s、1H)、7.28(m、2H)、2.36(s、3H)、2.27(s、3H)。
表題化合物を、4−クロロ−3−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.77min、[M+H]+=非イオン化。1H NMR(DMSO) δH:13.60(bs、1H)、7.82(s、1H)、7.47(s、1H)、3.91(s、3H)。
工程1:K2CO3(8.18g、59.2mmol)を、2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(4.0g、29.6mmol)と1H−1,2,3−トリアゾール(1.72mL、29.6mmol)をDMF(80mL)中に溶解したRTの溶液に添加し、得られた懸濁液を120℃に4h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水でクェンチした後、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中EtOAcの33%から50%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾニトリルを白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.62min;[M+H]+=185.16。
Cs2CO3(742mg、2.28mmol)、次いで1H−1,2,3−トリアゾール(0.1mL、1.71mmol)、Cu(I)I(13mg、0.068mmol)及びDMCDA(40μL、0.23mmol)を、2−ブロモ−5−クロロ−4−メチル−安息香酸メチルエステル(300mg、1.14mmol)をDMF(3mL)中に溶解したRTの溶液に、少しずつ添加した。得られた懸濁液を120℃に4h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、2M aq.HClでクェンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、prep.HPLC(方法E)で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。LC−MS A:tR=0.72min;[M(35Cl)+H]+=238.01。
表題化合物を、2−ヨード−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから、E−27について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.68min;[M+H]+=非イオン化;1H NMR(DMSO) δH:12.01(m、1H)、8.20(m、2H)、8.10(s、2H)、7.95(m、1H)。
(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノール(G−6)
ボラン−THF錯体 1M soln.(94mL、94mmol)を、2−フルオロ−5−ヨード安息香酸(10g、37.6mmol)をTHF(60mL)中に懸濁した0℃の懸濁液に、アルゴン下で滴下し、添加完了後、反応混合物を70℃に2h加熱した。
反応混合物を0℃に冷却し、MeOHでクェンチし、5min撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させた。残渣を2M aq.HClとMeOHの間で分画し、50℃にて30min撹拌した後、真空濃縮した。残った水相を水でさらに希釈し、DCM(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.66min;[M+H+Na]+=275.99;1H NMR(DMSO) δH:7.77(dd、J1=7.0Hz、J2=2.3Hz、1H)、7.64(m、1H)、7.01(dd、J1=10.1Hz、J2=8.6Hz、1H)、5.38(t、J=5.8Hz、1H)、4.52(d、J=5.8Hz、2H)。
三臭化リンのの1M DCM溶液(18.9mL、18.9mmol)を、(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−メタノールG−6(9.52g、37.8mmol)をDCM(215mL)中に溶解した0℃の溶液に滴下し、得られた混合物を1h撹拌した後、水でクェンチした。層を分離し、水相をDCM(2x)で再抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(ヘキサン中5%EtOAcで溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.92min;非イオン化;1H NMR(DMSO) δH:7.93(dd、J1=7.1Hz、J2=2.3Hz、1H)、7.74(ddd、J1=8.6Hz、J2=4.9Hz、J3=2.3Hz、1H)、7.10(dd、J1=10.0Hz、J2=8.7Hz、1H)、4.66(s、2H)。
ジエチル(Boc−アミノ)マロネート(6.96g、25.3mmol、市販又はジエチルアミノマロネート塩酸塩の従来のBoc−保護により製造。)をDMF(7mL)中に溶解した溶液を、水素化ナトリウム(0.926g、23.2mmol)をDMF(45mL)中に溶解した0℃の懸濁液に、N2下で滴下し、次いで、2−ブロモメチル−1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンG−14(6.62g、21.1mmol)をDMF(30mL)中に溶解した溶液を、懸濁液に添加した。得られた溶液をRTに温め、1h撹拌した。反応を水の添加によりクェンチし、混合物をDCM(3x)で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=1.05min;[M+H]+=510.02。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨード−ベンジル)−マロン酸ジエチルエステルG−22をEtOH(113mL)中に懸濁した懸濁液を40℃に加熱し、次いで、水(50mL)を添加し、撹拌容易なエマルジョンを得た。1M aq.NaOH(93mL)を注意深く添加し、反応混合物を100℃に16h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、揮発物を真空除去した。残った水相をTBMEで1回抽出し、この抽出物を廃棄した。水層を25%aq.HClで酸性化し、TBME(2x)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(25%から50%への勾配のEtOAcのヘキサン溶液で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS B:tR=0.80min;[M−Me]+=394.95。
rac−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(H−5)
工程1:DL−アラニンエチルエステル塩酸塩(10g、65.1mmol)をDCM(150mL)中に懸濁した懸濁液を、2M aq.NaOHで洗浄し、層を分離した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、ろ液を0℃に冷却した後、MgSO4水和物(11.3g)、次いでピバルアルデヒド(7.72g、89.6mmol)を添加し、得られた混合物をRTに温め、16h撹拌した。反応混合物をろ過し、真空蒸発させて、rac−エチル2−((2,2−ジメチルプロピリデン)アミノ)プロパノエートを得、それをさらに精製することなく使用した。
Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS D:tR=0.88min;[M+H+MeCN]+=375.06。
BH3−THF錯体をTHF(9mL、9mmol)中に溶解した1M soln.を、rac−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルH−5(1.2g、3.6mol)をTHF(10mL)中に溶解した0℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を0℃にて5min撹拌した後、RTに温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOHでクェンチした後、真空蒸発させた。残渣を2M aq.HClとTBMEの間で分画し、30min撹拌した。相を分離し、水相をTBME(2x)で再抽出し、有機抽出物を合わせて廃棄した。水層を2M aq.NaOHで塩基性化し、DCM(3x)で再抽出した。合わせたDCM抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS D:tR=0.74min;[M+H+MeCN]+=333.02。
NaOH 1M aq.soln.(10mL)、次いでNaOH32%(270μL)を、rac−2−アミノ−3−(3−ヨード−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オールH−6(850mg、2.92mmol)をDCM(10mL)中に溶解した0℃の溶液に添加した。10min後、クロロアセチルクロリド(261mL、3.21mmol)をDCM(10mL)中に溶解した溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下した。得られた懸濁液を35℃に30min加熱した後、生成物の生成が完了したのをLCMSで確認した。層を分離し、水層をDCM(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS A:tR=0.79min;[M(35Cl)+H]+=367.91。
rac−2−クロロ−N−[1−ヒドロキシメチル−2−(3−ヨード−フェニル)−1−メチル−エチル]−アセタミドH−7(1.0g、2.7mmol)をTHF(13mL)中に溶解したものを、KOtBu(6.8mL、6.8mmol、1MのTHFsoln.)のRTの溶液に、アルゴン下で滴下し、反応混合物を20min撹拌した。反応を1M aq.HClでクエンチし、水で希釈し、真空濃縮した。残った水相をDCM(3x)で抽出し、有機抽出物を合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS A:tR=0.75min;[M+H+MeCN]+=373.02。
DMCDA(85μL、0.538mmol)、次いで1H−1,2,3−トリアゾール(0.31mL、5.38mmol)を、rac−5−(3−ヨード−ベンジル)−5−メチル−モルフォリン−3−オンH−8(890mg、2.69mmol)、Cs2CO3(1.75g、5.38mmol)及びCuI(77mg、0.40mmol)をDMF(5mL)中で混合した混合物に、アルゴン下で添加し、得られた青色の懸濁液を120℃に18h加熱した。反応混合物をRTに冷却した後、水でクェンチし、セライト上でろ
過して水及びDCMでリンスした。層を分離し、水相をDCM(2x)で再抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を(ヘキサン中EtOAcの75%から100%への勾配で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た。LC−MS A:tR=0.69min;[M+H]+=273.21。
表題化合物を、H−9から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H]+=259.07。
(R)−3−オキソ−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(I−5)
Boc2O(1.79g、8.19mmol)を、(R)−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−3−オン A−13(1.06g、4.09mmol)とDMAP(51mg、0.41mmol)をEt3N:MeCN、3:1(16mL)中に溶解したRTの溶液に、アルゴン下で一度に添加し、得られた混合物を1.5h撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、3%aq.HCl、sat.aq.NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS B:tR=0.81min;[M+H−Boc]+=259.17。
工程1:[(R)−2−(2−オキソ−プロポキシ)−1−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(I−6)(500mg、1.34mmol)を、TFA(5mL)中に0℃にて溶解し、1h撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、工程2で直接使用した。
Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、(DCM:MeOH、95:5で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、第1の表題化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H]+=259.20。引き続き溶出させることで、第2の表題化合物(主生成物)を無色のオイルとして得た。LC−MS A:tR=0.54min;[M+H]+=259.21。
(R)−N−[(R)−1−(3−ヨード−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−クロロ−プロピオンアミド及び(S)−N−[(R)−1−(3−ヨード−ベンジル)−2−ヒドロキシ−エチル]−2−クロロ−プロピオンアミド(J−5)
表題化合物を、A−8及びrac−2−クロロプロパノイルクロリドから、H−7について記載された手順と同様に、ジアステレオマーの混合物として製造した。LC−MS A:tR=0.76min;[M(35Cl)+H]+=367.98。
表題化合物を、J−5から、H−8について記載された手順と同様に、単一のcis−立体異性体として製造した。LC−MS A:tR=0.76min;[M+H+MeCN]+=373.04。
表題化合物を、J−6から、H−9について記載された手順と同様に製造した。J−7 LC−MS A:tR=0.69min;[M+H]+=273.11。J−8(副生成物) LC−MS A:tR=0.70min;[M+H]+=273.14。
表題化合物を、J−7から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.57min;[M+H]+=259.07。
表題化合物を、J−8から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H]+=259.07。
表題化合物を、A−8及びrac−2−クロロブタノイルクロリドから、J−9について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.59min;[M+H]+=273.17。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)又はG−30から、J−9の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.57min;[M+H]+=277.11。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)から、J−9及びA−16の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.50min;[M+H+MeCN]+=318.14。
表題化合物を、A−8及びrac−2−クロロプロパノイルクロリドから、B−18の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.53min;[M+H]+=270.14。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)及びrac−2−クロロプロパノイルクロリドから、B−18の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.56min;[M+H]+=288.24。
表題化合物を、(R)−2−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)プロパン−1−オール(Chiral Quest)及びrac−2−クロロプロパノイルクロリドから、2−ブロモピリミジンを3−ブロモピリダジンヒドロブロミドで置き換えて、B−18の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.52min;[M+H]+=288.25。
[(R)−1−ヒドロキシメチル−2−(3−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(K−9)
Boc−3−ヨード−D−フェニルアラニン(6.32g,16.2mmol)と4−メチル−モルフォリン(1.87mL、17mol)をTHF(13mL)中に溶解したものを、イソブチルクロロギ酸エステル(2.22mL、17mmol)をTHF(13mL)中に溶解した−15℃の溶液に滴下し、得られた懸濁液を1h撹拌した。冷反応混合物をろ過し、フィルターケークをTHFでリンスした。ろ液を、NaBH4(0.92g、24.2mmol)をジメチルアセタミド(7mL)中に溶解した0℃の溶液に滴下し、得られた懸濁液をRTに温め、1h撹拌した。反応混合物を0℃に戻るまで冷却し、1M aq.クエン酸でクェンチした。水をさらに添加し、混合物を真空濃縮した。残った水相を1M aq.HClで酸性化した後、ろ過した。フィルターケークを水でリンスし、HV下で乾燥して、表題化合物をオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。LC−MS A:tR=0.84min;[M−Me]+=362.93。
[(R)−1−ヒドロキシメチル−2−(3−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル K−9(5.32g、14.1mmol)をDCM(100mL)中に溶解したものを、DMP(6.78g、15.5mmol)をDCM(4
0mL)中に懸濁したRTの懸濁液に滴下し、得られた混合物を1.5h撹拌した。反応を20%aq.NaHCO3及び10%aq.Na2S2O3でクェンチし、1h撹拌した。層を分離し、水層をDCM(2x)で抽出した。有機抽出物を合わせて1M aq.HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。続いて、粗生成物を少量のDCMで粉砕して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LC−MS A:tR=0.87min;[M+H]+=非イオン化。
メチルマグネシウムブロミドの3.0M Et2Osoln.(8.4mL、25.2mmol)を、[(R)−1−ホルミル−2−(3−ヨード−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル K−10(4.72g、12.6mmol)をTHF(100mL)中に溶解した−78℃の溶液に滴下し、得られた混合物を0℃に温め、15min撹拌した。反応をsat.aq.NH4Clでクェンチし、揮発物を真空除去した。残った水相をDCM(3x)で抽出し、有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を(ヘキサン中の25%〜50%EtOAcで溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をジアステレオマーの〜1:1混合物として得た。LC−MS A:tR=0.88min;[M+H]+=376.97。
表題化合物を、K−11から、A−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H+MeCN]+=333.10。
表題化合物を、K−12及びクロロアセチルクロリドから、H−7について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.75min;[M(35Cl)+H]+=367.91。
表題化合物を、K−13から、H−8について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.76min;[M+H+MeCN]+=372.92。
表題化合物を、K−14から、H−9について記載された手順と同様に製造し、続いて、2つのジアステレオマーを、(EtOAcが50%から70%への勾配のヘキサン溶液で溶出する)フラッシュクロマトグラフィーで分離した。K−15又はK−16 LC−MS A:tR=0.70min;[M+H]+=273.18。K−16又はK−15 LC−MS A:tR=0.69min;[M+H]+=273.27。
表題化合物を、K−15又はK−16から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.55min;[M+H]+=259.21又はtR=0.56min;[M+H]+=259.30。
表題化合物を、K−16又はK−15から、A−12について記載された手順と同様に製造した。LC−MS A:tR=0.56min;[M+H]+=259.30又はtR=0.55min;[M+H]+=259.21。
rac−{3−[4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン(L−3)
表題化合物を、rac−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−ヨード−4−メチル−フェニル)−プロピオン酸 G−36から、D−8の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS B:tR=0.96min;[M+H]+=489.12。
表題化合物を、rac−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−3−ヨード−フェニル)−プロピオン酸 G−37から、D−8の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。LC−MS A:tR=0.93min;[M(35Cl)+H]+=508.96。
式(I)の実施例化合物の合成のための一般的方法F−1
TBTU(34mg、0.11mmol)を、必要な酸2(0.1mmol)及びDIPEA(25μL、0.15mmol)をDMF(0.5mL)中に溶解したRTの溶液に添加し、5min撹拌した後、所要のアミン1の遊離塩基又はHCl塩(0.1mmol)及びDIPEA(25μL、0.15mmol)をDMF(0.5mL)中に溶解した溶液を添加した。得られた混合物を、4日間撹拌した後、prep.HPLC(方法F)で直接精製して、所望の生成物を得た。
カルボン酸2の対応する酸塩化物(0.11mmol)をMeCN(0.5mL)中に溶解した新たに調製した溶液を、所要のアミン1の遊離塩基又はHCl塩(0.1mmol)及びEt3N(0.2mmol)をMeCN(0.5mL)中に溶解した溶液に添加し、得られた混合物を、RTにて4日間撹拌した。続いて、反応混合物をprep.HPLC(方法F)で直接精製して、所望の生成物を得た。一般的方法F−2により製造された実施例化合物は、実施例68〜74を含む。
[(R)−3−(4−ヒドロキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
三臭化ホウ素の1M DCMsoln.(0.8mL、0.8mmol)を、[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン 実施例5(72mg、0.16mmol)をDCM(5mL)中に溶解した−78℃の溶液に添加し、添加完了後、反応混合物をRTに温め、6h撹拌した。反応をsat.aq.NaHCO3でクェンチし、層を分離した。水層をDCM(2x)で抽出し、有機抽出物を合わせてNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をprep.HPLC(方法F)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS D:tR=0.80min;[M+H]+=443.03。
実施例192:[(R)−3−(4−メチル−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
表題化合物を、L−3から、実施例5について記載された手順と同様に製造し、prep.キラルHPLCで単離した。LC−MS A:tR=0.79min;[M+H]+=441.09。
表題化合物を、L−3から、実施例8について記載された手順と同様に製造し、prep.キラルHPLCで単離した。LC−MS A:tR=0.86min;[M+H]+=446.10。
表題化合物を、L−4から、実施例5について記載された手順と同様に製造し、prep.キラルHPLCで単離した。LC−MS D:tR=0.81min;[M+H]+=461.07。
工程1:(S)−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサチアゾール1,1−ジオキシドを、市販のL−プロリノールから、US5,130,432において実施例2について記載された手順に従って製造した。1H NMR(CDCl3) δH:4.58(dd、J1=8.6Hz、J2=6.9Hz、1H)、4.30(m、1H)、4.07(dd、J1=8.7Hz、J2=6.0Hz、1H)、3.72(m、1H)、3.30(dt、J1=11.2Hz、J2=7.1Hz、1H)、2.21(m、1H)、1.99(m、2H)、1.85(m、1H)。
ール−2−イル)安息香酸E−2から、B−28について記載された手順に従って製造した。LC−MS D:tR=0.92min;[M+H]+=400.19。
表題化合物を、2−(3−(S)−1−ピロリジン−2−イルメチル−フェニル)−2H−[1,2,3]トリアゾール塩酸塩及び5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸E−3から、B−28について記載された手順に従って製造した。LC−MS D:tR=0.96min;[M+H]+=414.21。
工程1:(S)−2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、市販の(S)−1−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸から、A−8について記載された手順に従って製造した。LC−MS B:tR=0.67min;[M+H]+=250.24。
C:tR=1.05min;[M+H−tBu]+=287.08。
表題化合物を、(S)−2−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−ピペリジン塩酸塩及び5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸E−3から、B−28について記載された手順に従って製造した。LC−MS
D:tR=0.94min;[M+H]+=427.92。
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した:
イン ヴィトロ アッセイ:細胞内カルシウムの測定:
ヒトオレキシン−1受容体及びヒトオレキシン−2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mLのG418、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び10%熱不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L−グルタミン含有HAM F−12)で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)に溶解した1%ゼラチンで被覆した384穴の黒色の透明底の滅菌プレート(Greiner)に1穴当り20、000個の細胞を播種する。播種したプレートは、5%のCO2下、37℃で一晩インキュベートする。
キュベートし、最後に各ウェル10μLの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を1秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた3nMのオレキシン−Aによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。IC50値(作働薬による反応を50%抑制するために必要とされる化合物の濃度)を測定し、そして同じプレート上の対照化合物(a on−plate reference compound)について得られたIC50値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞***レジメの調整により確立した。算出されるIC50値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてIC50値を数回求めた場合は、その相乗平均を示す。実施例化合物の拮抗活性を表13及び14に示す。
CYP3A4阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用い、テストステロンの6β位水酸化反応をP450アイソフォームの特異マーカーとして行った。最終濃度40μMの14C−テストステロンを、0.3mg/mLのヒト肝ミクロソームと共に、100mMリン酸緩衝液(pH7.4)中で全量150μLとして、96穴プレートにて、エッペンドルフサーモミキサーにより37℃、400rpmでインキュベートした。1.0μLの150倍濃度とした化合物のDMSO保存溶液を、阻害薬の最終濃度が0、0.1、0.5、1.0、5.0、10、25及び50μMとなるよう添加した。反応は、グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼを含む15μLのNADPH再生系を加えることで開始し、7分後に75μLのメタノールにより停止した。465g、4℃で20分間遠心分離した後、上清の50μLを下記の方法によるHPLCに供した。アッセイにおいて、阻害薬を除くDMSOの総濃度は、コントロールを含めて1%であった。
移動キャピラリー温度420℃。6β−ヒドロキシテストステロンに対して用いた質量移行(mass transition)は、スキャン時間30msで305.1から269.3であった。
脳透過性を評価するため、雄のウィスター系ラット(n=3)に経口投与(100mg/kg)してから1h又は3h(若しくはその他の時間)後に、血漿([P])及び脳([B])における化合物の濃度を測定した。化合物は、100%PEG400、又はPEG400/0.5%MC(10%/90%)のいずれかと共に処方した。試料は、個体ごとに同じ時間(±5min)に採取した。血液は、尾静脈から抗凝結剤としてEDTAを入れた容器に採取し、遠心分離して血漿を得た。脳は、10mLの0.9%NaClで心灌流した後に採取し、等量の冷リン酸緩衝液(pH7.4)と共にホモジナイズした。すべての試料をMeOHで抽出し、LC−MS/MSで分析した。濃度は、検量線を用いて求めた。3匹のラット間での個体間変動は限定的であった。上記で試験した本発明の具体的な化合物は、以下の表16に示す脳内濃度([B])を示した。なお、実施例11−37及び94の化合物は、100%PEGと共に処方し、3時間後に採取を行った。下記のその他の実施例は、PEG400/0.5%MC(10%/90%)と共に処方し、1時間後に採取を行った。
Claims (16)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Ar1は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される5−又は6−員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールは、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-3)フルオロアルキル及び(C1-3)フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され;
R1は、存在しないか、又は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個の置換基を表し;
R2は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
R3は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-3)フルオロアルキル又
はハロゲンを表し;
R4は、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)フルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R5は、存在しないか、又は、モルフォリン環の環炭素原子上の1個の置換基を表し、当該置換基は、独立に、メチル又はエチルであり;そして
Qは、CR6を表すか;又はR2が、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシである場合には、Qは、CR6又はNを表し;R6は、水素、フルオロ又はメチルを表す。 - 式(I)の化合物のモルフォリン環:
Ar1が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される5−又は6−員のヘテロアリールを表し;当該ヘテロアリールは、未置換であるか又は1個の(C1-4)アルキルにより置換され;
R1が、存在しないか、又は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される1個の置換基を表し;
R2が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
R3が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し;
R4が、水素、メチル、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し;
Qが、CR6を表すか;又はR2がメチルである場合には、Qは、CR6又はNを表し;R6が、水素、フルオロ又はメチルを表す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ar1が、ピラゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル又はピリミジン−2−イルを表し、これらの基が、未置換であるか、又は、ピリミジン−2−イルの場合には、任意に、1個のメチルにより置換される;請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ又はクロロを表し;R3が、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表し;R4が、水素、メチル、トリフルオロメチル又はフルオロを表し;かつQがCR6を表すか;又はR2がメチルである場合には、Qが、CR6又はNを表し;R6が、水素、フルオロ又はメチルを表す;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- QがCHを表す;請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。 - R2が、水素又はクロロを表し;R3が、水素、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表し、R4が水素又はメチルを表し;かつQがCHを表す;請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフ
ォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピラジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;[(R)−3−(4−メトキシ−3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;[(R)−3−(4−メトキシ−3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(S)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3
−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリジン−4−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
4−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−3−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−カルボニル]−ベンゾニトリル;
(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メトキシ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メトキシ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピロール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
{(R)−3−[3−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
{(R)−3−[3−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−ベンジル]−モルフォリン−4−イル}−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン
;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピラジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−オキサゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−チオフェン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(6−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イル)−[(R)−3−(3−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(6−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ピリジン−2−イル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;及び
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
[(R)−3−(4−ヒドロキシ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フ
ェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メトキシ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3R,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(3S,5R)−3−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリ
ン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−フルオロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(4−メチル−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−クロロ−3−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェ
ニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)
−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(2−フルオロ−3−メチル−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(2−フルオロ−3−メトキシ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メトキシ−4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4,5−ジフルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−5−メトキシ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−2−エチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(3−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]
−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2S,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−ピリダジン−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(2R,3R)−2−メチル−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−クロロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3
−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4,5−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(3,4−ジメチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−フルオロ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−フルオロ−3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−2−メチル−5−(3−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(2R,5R)−5−(2−フルオロ−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−2−メチル−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(4−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(2−メチル−5−ピラゾール−1−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(3−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
(4−クロロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[(R)−3−(2−メチル−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;
[(R)−3−(4−メチル−3−チアゾール−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−
4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン;及び
[(R)−3−(4−クロロ−3−ピリミジン−2−イル−ベンジル)−モルフォリン−4−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン。 - 有効成分としての請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1又は2種以上と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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