JP5712204B2 - Cyclopenta [c] pyrrole-2-carboxylic acid ester derivatives, their preparation and their therapeutic use - Google Patents

Cyclopenta [c] pyrrole-2-carboxylic acid ester derivatives, their preparation and their therapeutic use Download PDF

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Description

本発明は、シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エステル誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途に関する。   The present invention relates to cyclopenta [c] pyrrole-2-carboxylic acid ester derivatives, their preparation and their therapeutic use.

酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドラーゼ）を阻害する製品を見つけて開発する必要が依然としてある。本発明の化合物は、この目的を果たす。   There remains a need to find and develop products that inhibit the enzyme FAAH (fatty acid amide hydrolase). The compounds of the invention serve this purpose.

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：   The compounds of the present invention have the general formula (I):

Figure 0005712204
（式中、
Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、０から３にわたる数であって、ｍ＋ｏおよびｎ＋ｐのそれぞれが４以下であるような数を表し；
Ａは、共有結合、酸素原子、基Ｃ１−６−アルキレンまたは基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン（この場合、酸素原子によって表される末端は、基Ｒ１に結合され、およびアルキレン基によって表される末端は、二環の炭素に結合される。）を表し；
Ｒ１は、非置換であるまたは１つ以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換されている、基Ｒ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリルおよびベントリアゾリルから選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される基を表し；基Ｒ７は、同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員複素環を表し；
この複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子および基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子もしくは基Ｃ１−６−アルキルを表し、または、これらを有する原子と共に、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環（この環は、基Ｃ１−６−アルキルもしくはベンジルで場合により置換されている。）；ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環
を形成する。）
に対応する。
Figure 0005712204
 (Where
R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or NR 8 R 9 group;
m, n, o and p are each independently a number ranging from 0 to 3 such that each of m + o and n + p is 4 or less;
A is a covalent bond, an oxygen atom, a group C 1-6 -alkylene or a group —O—C 1-6 -alkylene (where the end represented by the oxygen atom is bound to the group R 1 and an alkylene group The end represented by is attached to a bicyclic carbon);
R 1 represents a group R 5 which is unsubstituted or substituted by one or more groups R 6 and / or R 7 ;
R 5 is phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzisothiazolyl, benzoisoxazolyl Represents a group selected from R, Indazolyl and Bentriazolyl;
R 6 is a halogen atom or cyano, —CH 2 CN, nitro, hydroxyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -thioalkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -Haloalkoxy, C 1-6 -halothioalkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene -O-, NR 8 R 9, NR 8 COR 9, NR 8 CO 2 R 9, NR 8 SO 2 R 9, NR 8 SO 2 NR 8 R 9, COR 8, CO 2 R 8, CONR 8 R 9, SO 2 R 8, SO 2 NR 8 R 9 or -O- - represents (C 1-3 alkylene) -O- group;
R 7 represents a group selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl; the group R 7 is optionally substituted with one or more groups R 6 which may be the same or different ;
R 3 represents a hydrogen or fluorine atom, a group C 1-6 -alkyl or trifluoromethyl group;
R 4 represents a 5-membered heterocycle selected from furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, imidazole, triazolyl and tetrazolyl;
The heterocyclic ring is unsubstituted, or halogen atom and group C 1-6 - alkyl, C 1-6 - haloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl -C 1-3 - Alkylene, C 1-6 -haloalkoxy, cyano, NR 8 R 9 , NR 8 COR 9 , NR 8 CO 2 R 9 , NR 8 SO 2 R 9 , NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , COR 8 , CO 2 R 8 , CONR 8 R 9 , CON (R 8 ) (C 1-3 -alkylene-NR 10 R 11 ), SO 2 R 8 , SO 2 NR 8 R 9 or —O— (C 1-3 -alkylene) Substituted with one or more substituents selected from -O-;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another represent a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl, or together with an atom having these,
In the case of NR 8 R 9 , a ring selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azepine, oxazepine and piperazine ring, which ring is optionally substituted with the group C 1-6 -alkyl or benzyl. ); In the case of NR 8 COR 9 , a lactam ring; in the case of NR 8 CO 2 R 9 , an oxazolidinone, oxazinone or oxazepinone ring; in the case of NR 8 SO 2 R 9 , a sultam ring; In the case of 8 SO 2 NR 8 R 9 , a thiazolidine dioxide or thiadiadinane dioxide ring is formed. )
Corresponding to

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一サブグループは、Ｒ２が水素原子またはヒドロキシル基を表す化合物によって構成される。一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二サブグループは、Ｒ２が水素原子を表す化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the first subgroup of compounds is constituted by compounds in which R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. Among the compounds of general formula (I), the second subgroup of compounds is constituted by compounds in which R 2 represents a hydrogen atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三サブグループは、ｍ、ｎおよびｏが値０または１を有し、およびｐが値０、１または２を有する化合物によって構成される。   Among the compounds of general formula (I), a third subgroup of compounds is constituted by compounds in which m, n and o have the value 0 or 1, and p has the value 0, 1 or 2.

このサブグループの中で、化合物のもう１つのサブグループは、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有するか、またはｍおよびｏが値１を有し、ｎが値０を有し、およびｐが値２を有する化合物によって構成される。   Within this subgroup, another subgroup of compounds is that m, n, o and p have the value 1, or m and o have the value 1, n has the value 0, and p is constituted by a compound having the value 2.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第四サブグループは、ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有する化合物によって構成される。   Among the compounds of general formula (I), the fourth subgroup of compounds is constituted by compounds in which m, n, o and p have the value 1.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五サブグループは、Ａが共有結合または酸素原子を表す化合物によって構成される。   Among the compounds of general formula (I), the fifth subgroup of compounds is constituted by compounds in which A represents a covalent bond or an oxygen atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第六サブグループは、Ａが酸素原子を表す化合物によって構成される。   Among the compounds of general formula (I), the sixth subgroup of compounds is constituted by compounds in which A represents an oxygen atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第七サブグループは、
Ｒ１が、非置換である、または１つ以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリルまたはイソキノリル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、または基Ｃ１−６ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチル、または基Ｃ１−６−アルコキシ、さらに特にメトキシもしくはエトキシ基を表し；
Ｒ７が、同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換されていることがあるフェニルを表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the seventh subgroup of compounds is
R 1 represents a group R 5 which is unsubstituted or substituted by one or more groups R 6 and / or R 7 ;
R 5 represents a phenyl, naphthyl, benzothiazolyl or isoquinolyl group;
R 6 represents a halogen atom, more particularly a fluorine or chlorine atom, or a group C 1-6 haloalkyl, more particularly trifluoromethyl, or a group C 1-6 -alkoxy, more particularly a methoxy or ethoxy group;
R 7 is constituted by a compound representing phenyl which may be substituted with one or more groups R 6 which may be the same or different.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第八サブグループは、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６および／またはＲ７で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニルを表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、または基Ｃ１−６ハロアルキル、さらに特にトリフルオロメチルを表し；
Ｒ７が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素もしくは塩素原子、または基Ｃ１−６−アルコキシ、さらに特にメトキシもしくはエトキシ基から選択される、同じであるまたは異なることがある、１つ以上の基Ｒ６で置換されていることがあるフェニルを表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the eighth subgroup of compounds is
R 1 represents a group R 5 substituted with one or more groups R 6 and / or R 7 ;
R 5 represents phenyl;
R 6 represents a halogen atom, more particularly a fluorine or chlorine atom, or a group C 1-6 haloalkyl, more particularly trifluoromethyl;
R 7 is a halogen atom, more especially fluorine or chlorine atom or a group C, 1-6 - alkoxy, more particularly selected from methoxy or ethoxy group, preferred or different same, one or more groups R 6 Consists of compounds that represent phenyl, which may be substituted with

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第九サブグループは、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、２−ナフチル基を表し；
Ｒ６が、基Ｃ１−６−アルコキシ、さらに特にメトキシまたはエトキシ基を表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the ninth subgroup of compounds is
R 1 represents a group R 5 substituted with one or more groups R 6 ;
R 5 represents a 2-naphthyl group;
R 6 is constituted by a compound representing the group C 1-6 -alkoxy, more particularly a methoxy or ethoxy group.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十サブグループは、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、１−ナフチル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素または塩素原子を表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the tenth subgroup of compounds is
R 1 represents a group R 5 substituted with one or more groups R 6 ;
R 5 represents a 1-naphthyl group;
R 6 is constituted by a compound which represents a halogen atom, more particularly a fluorine or chlorine atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十一サブグループは、
Ｒ１が、１つ以上の基Ｒ６で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、２−ベンゾチアゾリル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子、さらに特にフッ素または塩素原子を表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the eleventh subgroup of compounds is
R 1 represents a group R 5 substituted with one or more groups R 6 ;
R 5 represents a 2-benzothiazolyl group;
R 6 is constituted by a compound which represents a halogen atom, more particularly a fluorine or chlorine atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十二サブグループは、
Ｒ１が、非置換の基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、７−イソキノリル基を表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the twelfth subgroup of compounds is
R 1 is a radical R 5 unsubstituted;
R 5 is constituted by a compound representing a 7-isoquinolyl group.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十三サブグループは、
Ｒ１が、非置換の基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、６−イソキノリル基を表す
化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the thirteenth subgroup of compounds is
R 1 is a radical R 5 unsubstituted;
R 5 is constituted by a compound representing a 6-isoquinolyl group.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十四サブグループは、Ｒ３が水素原子を表す化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the fourteenth subgroup of compounds is constituted by compounds in which R 3 represents a hydrogen atom.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十五サブグループは、
Ｒ４が、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基が、非置換であり、または１つ以上の基Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す
化合物によって構成される。さらに特に、基Ｃ１−６−アルキルは、メチルである。 Among the compounds of general formula (I), the fifteenth subgroup of compounds is
R 4 represents a group selected from thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oxazolyl and isoxazolyl;
This group is unsubstituted or substituted by one or more groups C 1-6 -alkyl, CONR 8 R 9 or CON (R 8 ) (C 1-3 -alkylene-NR 10 R 11 ) ;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently constituted by a compound representing a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl. More particularly, the group C 1-6 -alkyl is methyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十六サブグループは、Ｒ４が４−チアゾリル基を表し、この基が非置換である化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the sixteenth subgroup of compounds is constituted by compounds in which R 4 represents a 4-thiazolyl group and this group is unsubstituted.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十七サブグループは、
Ｒ４が、２−チアゾリル基であり；
この基は、非置換であり、または１つ以上の基ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す
化合物によって構成される。さらに特に、基Ｃ１−６−アルキルは、メチルである。 Among the compounds of general formula (I), the seventeenth subgroup of compounds is
R 4 is a 2-thiazolyl group;
This group is unsubstituted or substituted by one or more groups CONR 8 R 9 ;
R 8 and R 9 are each independently constituted by a compound representing a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl. More particularly, the group C 1-6 -alkyl is methyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十八サブグループは、Ｒ４が１，２，３−チアジアゾール−４−イル基を表し、この基が非置換である化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the eighteenth subgroup of compounds is constituted by compounds in which R 4 represents a 1,2,3-thiadiazol-4-yl group and this group is unsubstituted. .

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十九サブグループは、Ｒ４が１，２，３−チアジアゾール−２−イル基を表し、この基が１つ以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されている化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), a nineteenth subgroup of compounds is that R 4 represents a 1,2,3-thiadiazol-2-yl group, wherein this group is one or more groups C 1-6 Consists of compounds substituted with alkyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十サブグループは、
Ｒ４がイソオキサゾール−５−イル基を表し；
この基が、１つ以上の基ＣＯＮＲ８Ｒ９またはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す
化合物によって構成される。さらに特に、基Ｃ１−６−アルキルは、メチルまたはエチルである。 Among the compounds of general formula (I), the twentieth subgroup of compounds is
R 4 represents an isoxazol-5-yl group;
This group is substituted by one or more groups CONR 8 R 9 or CON (R 8 ) (C 1-3 -alkylene-NR 10 R 11 );
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently constituted by a compound representing a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl. More particularly, the group C 1-6 -alkyl is methyl or ethyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十一サブグループは、Ｒ４が基１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル基を表し、この基が１つ以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されている化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), a twenty-first subgroup of compounds is that R 4 represents a group 1H-1,2,4-triazol-5-yl group, wherein the group is one or more groups Consists of compounds substituted with C 1-6 -alkyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十二サブグループは、
Ｒ４が、２−オキサゾリル基であり；
この基が、非置換であり、または１つ以上の基ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されており；
Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す
化合物によって構成される。さらに特に、基Ｃ１−６−アルキルは、メチルである。 Among the compounds of general formula (I), the twenty-second subgroup of compounds is
R 4 is a 2-oxazolyl group;
This group is unsubstituted or substituted by one or more groups CONR 8 R 9 ;
R 8 and R 9 are each independently constituted by a compound representing a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl. More particularly, the group C 1-6 -alkyl is methyl.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二十三サブグループは、同時にＲ１および／またはＲ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはｎおよび／またはｍおよび／またはｏおよび／またはｐおよび／またはＡが上の基に関して定義したとおりである一般式（Ｉ）の化合物によって構成される。 Among the compounds of general formula (I), the twenty-third subgroup of compounds is simultaneously R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 and / or n and / or m and / or Consists of compounds of general formula (I) in which o and / or p and / or A are as defined for the above groups.

一般式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を挙げることができる（ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェアによって生成したＩＵＰＡＣ名）：
１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
４．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エンド）
５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
６．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エンド）
７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル（エキソ）
８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル（エキソ）
１０．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
１１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
１２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
１３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル（エキソ）
１４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
１５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］メチル（エキソ）
１６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
１７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
１８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
１９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）メチル（エキソ）
２０．（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エキソ）
２１．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エンド）
２２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
２３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］メチル（エキソ）
２４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
２５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
２６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル（エキソ）
２７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
２８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
２９．（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エキソ）
３０．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エンド）
３１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
３２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
３３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
３４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
３５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
３６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
３７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
３８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（イソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
３９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（イソキノリン−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
４０．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
４１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）メチル（エキソ）
４２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝イソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）、およびこの塩酸塩
４３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル（エキソ）
４４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
４５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）。 Among the compounds of general formula (I), the following compounds may be mentioned (IUPAC names generated by AutoNom software):
1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (exo)
2. (3aR, 5s, 6aS) -5- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-2-ylmethyl (exo)
3. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (exo)
4). (3aR, 5r, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (endo)
5. (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (exo)
6). (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (endo)
7). (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl (exo)
8). (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Methyl (exo)
9. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl (exo)
10. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
11. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] methyl (exo)
12 (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
13. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl ) Methyl (exo)
14 (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl (exo)
15. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) thiazol-2-yl] methyl (exo)
16. (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
17. (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
18. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-2-ylmethyl (exo)
19. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoyloxazol-2-yl) methyl (exo)
20. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(6-Methoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (exo)
21. (3aR, 4R, 6aS) -4- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (endo)
22. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl ( Exo)
23. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) thiazol-2-yl ] Methyl (exo)
24. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (Exo)
25. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5 Il] methyl (exo)
26. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) oxazol-2-yl] methyl (exo)
27. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (Exo)
28. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5- Il] methyl (exo)
29. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (exo)
30. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-4-ylmethyl (endo)
31. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl ) Methyl (exo)
32. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
33. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
34. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
35. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
36. (3aR, 5s, 6aS) -5- (2,4-Dichlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
37. (3aR, 5s, 6aS) -5- (2,4-dichlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] methyl ( Exo)
38. (3aR, 5s, 6aS) -5- (isoquinolin-7-yloxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
39. (3aR, 5s, 6aS) -5- (isoquinolin-6-yloxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
40. (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoyl Isoxazol-5-yl) methyl (exo)
41. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoyloxazol-2-yl) methyl ( Exo)
42. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} isoxazole- 5-yl) methyl (exo) and its hydrochloride salt (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) oxazol-2-yl ] Methyl (exo)
44. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-dimethylcarbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
45. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-methylcarbamoylisoxazole-5- Yl) methyl (exo).

一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含むことがある。これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。一般式（Ｉ）の化合物は、シスまたはトランス立体異性体の形態で存在することもある。これらの立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、ならびにラセミ混合物を含めてこれらの混合物も、本発明の一部を構成する。   The compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbons. These compounds may exist in the form of enantiomers or diastereomers. The compounds of general formula (I) may exist in the form of cis or trans stereoisomers. These stereoisomers, enantiomers and diastereomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures, also form part of the invention.

式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸付加塩の形態で存在することがある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。   The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or acid addition salts. Such addition salts form part of the present invention.

これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。   These salts are advantageously prepared using pharmaceutically acceptable acids, but other acid salts useful, for example, for the purification or isolation of compounds of formula (I) are also contemplated by the present invention. Part of it.

本発明に関しては、以下の定義が適用される：
Ｃｔ−ｚ（この場合、ｔおよびｚは１から８の値をとることができる。）、ｔからｚ個の炭素原子を含有する可能性がある炭素系鎖、例えば、Ｃ１−３、１から３個の炭素原子を含有する可能性がある炭素系鎖；
アルキル、線状または分岐飽和脂肪族基；例えば、基Ｃ１−６−アルキルは、炭素原子１から６個の線状または分岐炭素系鎖、さらに特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
アルキレン、線状または分岐飽和二価アルキル基、例えば、基Ｃ１−３−アルキレンは、炭素原子１から３個の線状または分岐二価炭素系鎖、さらに特にメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
シクロアルキル、環状アルキル基、例えば、基Ｃ３−７−シクロアルキルは、炭素原子３から７個の環状炭素系基、さらに特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
アルコキシ、線状または分岐飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｏ−アルキル；
チオアルキル、線状または分岐飽和脂肪族鎖を含有する基−Ｓ−アルキル；
ハロアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基；
ハロアルコキシ、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基；
ハロチオアルキル、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているチオアルキル基；
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
用語「エキソ」は、環接合部水素に対してシス位の基−Ａ−Ｒ１に相当する。用語「エンド」は、環接合部水素に対してトランス位の基−Ａ−Ｒ１に相当する。 For the present invention, the following definitions apply:
C tz (where t and z can take values from 1 to 8), carbon-based chains that may contain t to z carbon atoms, for example C 1-3 , Carbon-based chains that may contain from 1 to 3 carbon atoms;
Alkyl, linear or branched saturated aliphatic groups; for example the group C 1-6 -alkyl is a linear or branched carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, more particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , Tert-butyl, pentyl or hexyl;
Alkylene, linear or branched saturated divalent alkyl groups, for example the group C 1-3 -alkylene, are linear or branched divalent carbon-based chains of 1 to 3 carbon atoms, more particularly methylene, ethylene, 1-methylethylene. Or represents propylene;
A cycloalkyl, cyclic alkyl group, for example the group C 3-7 -cycloalkyl, represents a cyclic carbon-based group of 3 to 7 carbon atoms, more particularly cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
A group -O-alkyl containing an alkoxy, linear or branched saturated aliphatic chain;
A group containing a thioalkyl, linear or branched saturated aliphatic chain -S-alkyl;
Haloalkyl, an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms;
Haloalkoxy, an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms;
Halothioalkyl, a thioalkyl group in which one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms;
A halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine;
The term “exo” corresponds to the group —A—R 1 in the cis position relative to the ring junction hydrogen. The term “endo” corresponds to the group —A—R1 in the trans position relative to the ring junction hydrogen.

ｒおよびｓは、ＩＵＰＡＣ規則に従って、擬似不斉炭素原子の立体化学を示す。   r and s indicate the stereochemistry of the pseudo-asymmetric carbon atom according to the IUPAC rules.

本発明の化合物は、後続のスキームによって例示される様々な方法に従って調製することができる。これらの方法は、および使用される中間体化合物も、本発明の主題である。   The compounds of the present invention can be prepared according to various methods exemplified by the subsequent schemes. These methods and the intermediate compounds used are also the subject of the present invention.

Figure 0005712204
このように、第一の調製方法（スキーム１）は、一般式（ＩＩ）のアミン（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）と一般式（ＩＩＩ）のカルボナート（式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ３およびＲ４は、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）とを、トルエン、アセトニトリルまたはジクロロエタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることに存する。
Figure 0005712204
 Thus, the first preparation method (Scheme 1) comprises an amine of general formula (II) wherein A, R 1 , R 2 , m, n, o and p are defined by the general formula ( And carbonates of general formula (III) in which Z represents a hydrogen atom or a nitro group, and R 3 and R 4 are related to general formula (I) as defined above. In the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine in a solvent such as toluene, acetonitrile or dichloroethane at room temperature and reflux of the solvent. Reacting at a temperature between temperatures.

Figure 0005712204
式中のＡがさらに特に酸素原子または基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための第二の方法（スキーム２）は、第一の工程において一般式（ＩＩａ）のアルコール（式中、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｇは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである基Ａの一部、即ち共有結合または基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−のＣ１−６−アルキレン−部分を表し、ならびにＰＧは、保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ベンジルまたはベンゾヒドリルを表す。）を、
光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）を用いて一般式Ｒ１ＯＨ（ＩＶ）のアルコール誘導体（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである。）と、
または例えばパラジウムもしくは銅触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｏ−アリール化もしくはＯ−ヘテロアリール化反応を用いて、一般式Ｒ１Ｘ（ＩＶａ）のハロ誘導体（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりであり、およびＸは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。）と、
反応させ、
続いて、例えばトリフルオロ酢酸の存在下またはイソプロパノールもしくはジオキサン中の塩化水素の溶液の存在下で、脱保護して一般式（ＩＩｂ）のアミン（式中、Ｇ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（ＩＩａ）に関して定義したとおりであり、ならびにＲ１は、上で定義したとおりである。）を得ることに存する。このようにして得た一般式（ＩＩｂ）の誘導体を、次に、上（スキーム１）で説明した条件下、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとの縮合反応に従って一般式（Ｉ）の化合物に転化させる。
Figure 0005712204
 A further particular oxygen atom or a group -O-C 1-6 in the formula - alkylene - second method for obtaining the compounds of general formula (I) representing the (Scheme 2) are generally in a first step Alcohols of formula (IIa) wherein R 2 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) as defined above and G is as defined for general formula (I) Represents a part of the group A which is a covalent bond or a C 1-6 -alkylene- moiety of the group —O—C 1-6 -alkylene-, and PG represents a protecting group, for example Boc (tert-butyloxycarbonyl ), Cbz (benzyloxycarbonyl), benzyl or benzohydryl).
An alcohol derivative of the general formula R 1 OH (IV) using Mitsunobu reaction conditions (Synthesis, 1981, 1-28), wherein R 1 is as defined above;
Or a halo derivative of the general formula R 1 X (IVa) using, for example, an aromatic or heteroaromatic nucleophilic substitution or Buchwald O-arylation or O-heteroarylation reaction using a palladium or copper catalyst In which R 1 is as defined above and X represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
React,
Subsequent deprotection, for example in the presence of trifluoroacetic acid or in the presence of a solution of hydrogen chloride in isopropanol or dioxane, wherein the amine of general formula (IIb) (wherein G, R 2 , m, n, o And p are as defined for general formula (IIa) as defined above, and R 1 is as defined above. The derivative of general formula (IIb) thus obtained is then subjected to the general formula (II) according to the condensation reaction with the carbonate of general formula (III) as defined above under the conditions described above (Scheme 1). Conversion to the compound of I).

式中のＡがさらに特に酸素原子または基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−を表す一般式（Ｉ）の化合物を得るための１つの変形（スキーム２）は、上で定義したとおりの脱保護反応に従って、上で定義したとおりの一般式（ＩＩａ）のアルコールを脱保護して、一般式（ＩＩｃ）のアミノアルコールを得ること、および次に、一般式（ＩＩｃ）のこのアミノアルコール（式中、Ｇ、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（ＩＩａ）に関して定義したとおりである。）と、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとを、上（スキーム１）で説明した条件下で反応させて、一般式（Ｉａ）のカルバマート誘導体（式中、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（ＩＩａ）に関して定義したとおりである。）を得ることに存する。このようにして得たカルバマート誘導体（Ｉａ）を、次に、光延反応条件を用いて、上で定義したとおりの一般式Ｒ１ＯＨ（ＩＶ）のアルコールの作用により、または例えばパラジウムもしくは銅触媒を用いる、芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはブーフヴァルトＯ−アリール化もしくはＯ−ヘテロアリール化反応を用いて、上で定義したとおりの一般式Ｒ１Ｘ（ＩＶａ）のハロ誘導体の作用により、一般式（Ｉ）の化合物に転化させる。 One variant (Scheme 2) for obtaining compounds of the general formula (I) in which A represents more particularly an oxygen atom or a group —O—C 1-6 -alkylene- is a desorption as defined above. According to the protection reaction, the alcohol of the general formula (IIa) as defined above is deprotected to give the amino alcohol of the general formula (IIc) and then this amino alcohol of the general formula (IIc) (formula Wherein G, R 2 , m, n, o and p are as defined for general formula (IIa) as defined above) and a carbonate of general formula (III) as defined above. By reacting under the conditions described above (Scheme 1), the carbamate derivatives of general formula (Ia) wherein G, R 2 , R 3 , R 4 , m, n, o and p are Definition with regard to the defined general formula (IIa) As you did.) The carbamate derivative (Ia) thus obtained is then subjected to the action of an alcohol of the general formula R 1 OH (IV) as defined above, using Mitsunobu reaction conditions, or for example a palladium or copper catalyst. Using the aromatic or heteroaromatic nucleophilic substitution or Buchwald O-arylation or O-heteroarylation reaction used, by the action of a halo derivative of the general formula R 1 X (IVa) as defined above, Conversion to a compound of general formula (I).

Figure 0005712204
式中のＲ１が、とりわけタイプＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンの基Ｒ６でまたは上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ｒ７で置換されている基Ｒ５を表す、一般式（Ｉ）の化合物の合成のために、第三の方法（スキーム３）を開発した。このように、第一の工程は、一般式（ＩＩｄ）のアミン（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＵ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表す。）と、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）のカルボナートとを、上（スキーム１）で説明した条件下で反応させて、一般式（Ｉｂ）のカルバマート誘導体（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、上で定義した一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＵ１は、上で定義したとおりである。）を得ることに存する。次に、上で定義したとおりの一般式（Ｉｂ）の重要な中間体（Ｕ１は、基Ｒ６またはＲ７を導入するのに望ましい位置にある。）を用いて、パラジウム（０）などの遷移金属で触媒されるカップリング反応を、
例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸を用いる、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）タイプの反応により、
または、例えばアリールもしくはヘテロアリールトリ−アルキル第一すず誘導体を使用する、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）タイプの反応に従って、
または、例えばアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールハリド亜鉛酸塩を用いる、根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）タイプの反応により、行う（スキーム３）。
Figure 0005712204
 R 1 in the formula is in particular a group R 6 of type C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene or as defined above A third method (Scheme 3) was developed for the synthesis of compounds of general formula (I), which represents the group R 5 substituted with the group R 7 as defined for (I). Thus, the first step is the amine of general formula (IId) in which A, R 2 , R 5 , m, n, o and p are defined with respect to general formula (I) as defined above. And U 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or triflate group) and a carbonate of the general formula (III) as defined above under the conditions described above (Scheme 1) And the carbamate derivatives of general formula (Ib) in which A, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m, n, o and p are as defined above for general formula (I) As well as U 1 is as defined above). Then, using an important intermediate of general formula (Ib) as defined above (U 1 is in the desired position for introducing the group R 6 or R 7 ), palladium (0) etc. Coupling reactions catalyzed by transition metals of
For example, by a Suzuki type reaction using alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl boronic acids,
Or according to a Still type reaction, for example using aryl or heteroaryl tri-alkyl primary tin derivatives:
Alternatively, it is carried out by a Negishi type reaction using, for example, alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl halide zincate (Scheme 3).

本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉａ）：   Another subject of the invention is the general formula (Ia):

Figure 0005712204
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＧは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレンのＣ１−６−アルキレン部分を表す。）
の化合物に関する。
Figure 0005712204
 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) and G is a group A as defined for general formula (I). Represents a covalent bond or a C 1-6 -alkylene moiety of —O—C 1-6 -alkylene.)
Of the compound.

これらの化合物の中で、以下のものに言及することができる：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル。 Among these compounds, the following can be mentioned:
(3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl;
(3aR, 5r, 6aS) -5-Hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl.

本発明のもう１つの主題は、一般式（ＩＩ）：   Another subject of the invention is the general formula (II):

Figure 0005712204
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ａは、酸素原子または共有結合を表すが、但し、Ａが共有結合を表すときには、Ｒ１はベンゾチアゾリル基を表す。）
の化合物に関する。
Figure 0005712204
 Wherein R 1 , R 2 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) and A represents an oxygen atom or a covalent bond, provided that A represents a covalent bond. When represented, R 1 represents a benzothiazolyl group.)
Of the compound.

これらの化合物の中で、以下のものに言及することができる：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ，δ（ｐｐｍ）：７．１０（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ））；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール；
本発明のもう１つの主題は、一般式（ＩＩｅ）： Among these compounds, the following can be mentioned:
(3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-fluorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole (1H NMR 400 MHz DMSO, δ (ppm): 7.10 (t, 2H); 6.95 (m 2.85 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.75 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.70 (m, 2H));
(3aR, 5r, 6aS) -5- (4-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol;
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chloro-3-fluorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chlorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-ethoxy-2-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-chloro-1-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
(3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole;
Another subject of the invention is the general formula (IIe):

Figure 0005712204
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ａは、酸素原子または共有結合を表すが、但し、Ａが共有結合であるときには、Ｒ１はベンゾチアゾリル基を表す。）
の化合物に関する。
Figure 0005712204
 Wherein R 1 , R 2 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) and A represents an oxygen atom or a covalent bond, provided that A is a covalent bond In certain instances, R1 represents a benzothiazolyl group.)
Of the compound.

これらの化合物の中で、以下のものに言及することができる：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモフェノキシ）
ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 Among these compounds, the following can be mentioned:
(3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 5s, 6aS) -5- (3-bromophenoxy)
Hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 4R, 6aS) -4- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate;
(3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate.

一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＶａ）の他の化合物ならびにまた他の試薬は、市販されており、または文献に記載されており、または、これらの文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。   Other compounds of general formula (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV) and (IVa) and also other reagents are commercially available, or It can be prepared according to methods described in the literature or described in these literatures or known to those skilled in the art.

後続の実施例は、本発明の少数の化合物の調製を例示するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、単に本発明の例証に役立つものである。微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびに／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析に結合された液体クロマトグラフィー）スペクトルにより、得られた化合物の構造および不純物を確認する。   The following examples illustrate the preparation of a few compounds of the invention. These examples are not limiting and serve merely to illustrate the present invention. Microanalysis, IR and NMR spectra and / or LC-MS (liquid chromatography coupled to mass spectrometry) spectra confirm the structure and impurities of the resulting compound.

ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏度での融点を表す。   m. p. (° C.) represents the melting point in degrees Celsius.

Ｒｆは、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分析によって得た保持時間を示す。 R f indicates the retention time obtained by TLC (thin layer chromatography) analysis.

実施例の題の括弧内に示す番号は、下の表の第一列のものに対応する。   The numbers shown in parentheses in the title of the examples correspond to those in the first column of the table below.

ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ）命名法を、下の実施例における化合物の命名に用いた。   The IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemists) nomenclature was used to name the compounds in the examples below.

（化合物６）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エンド） (Compound 6)
(3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (endo)

１．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００６／１０８０５９に記載されている方法に従って得たもの）を４．４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、その後、０．１９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−ヨードベンゼンおよび０．０３ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加する。混合物を９０℃で１５時間攪拌する。得られた混合物を、水および酢酸エチルの添加により希釈する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その後、併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過の後、蒸発乾固させる。残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出させる、シリカゲルでクロマトグラフィーによって精製する。０．１７５ｇ（５２％）の期待生成物を無色油の形態で得る。 1.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butylcarboxylate 0.20 g (0.88 mmol) of (3aR, 5r, 6aS ) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (obtained according to the method described in WO 2006/108059) in 4.4 mL dimethylformamide, Then 0.19 g (1.10 mmol) 1-bromo-3-iodobenzene and 0.03 g (1.32 mmol) sodium hydride are added. The mixture is stirred at 90 ° C. for 15 hours. The resulting mixture is diluted by the addition of water and ethyl acetate. The mixture is extracted with ethyl acetate, after which the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 0.175 g (52%) of the expected product is obtained in the form of a colorless oil.

１．２．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、０．１７０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の、工程１．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．０８８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の４−エトキシフェニルボロン酸および０．４３４ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、テトラヒドロフランと水の９／１混合物５ｍＬに導入する。０．０３６ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、媒体を７５℃で１５時間加熱する。媒体を放置して室温に冷却し、その後、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．１４５ｇ（７７％）の期待生成物を油の形態で得る。 1.2. (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl 170 g (0.44 mmol) of step 1.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate, tert-butyl carboxylate, 0.088 g (0.53 mmol) of 4 -Ethoxyphenylboronic acid and 0.434 g (1.33 mmol) of cesium carbonate are introduced into 5 mL of a 9/1 mixture of tetrahydrofuran and water. 0.036 g (0.44 mmol) of PdCl 2 dppf. CH 2 Cl 2 is added and the medium is heated at 75 ° C. for 15 hours. The medium is allowed to cool to room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. The organic phase is separated and extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 0.145 g (77%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
１．３．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール LC-MS: M + H = 424
1.3. (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

０．１４ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の、工程１．２．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタンに溶解し、その後、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１．７１ｍＬ（６．８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間攪拌する。ジクロロメタンでの抽出後に１Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、その後、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、０．０８４ｇの無色油を得る。   0.14 g (0.34 mmol) of step 1.2. Ter-butyl (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate obtained in Dissolve and then add 1.71 mL (6.85 mmol) of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Treatment with 1M sodium hydroxide after extraction with dichloromethane, followed by dehydration with sodium sulfate and evaporation to dryness gives 0.084 g of a colorless oil.

１．４．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル   1.4. (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4'-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl

０．０７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の、工程１．３．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを２．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その後、０．０６ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル（４−ニトロフェニル）カルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）を添加する。混合物を室温で１５時間攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈する。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で、次に２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させる。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．０８８ｇ（６７％）の期待生成物を黄色油の形態で得る。   0.07 g (0.28 mmol) of step 1.3. (3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole obtained in 1) was dissolved in 2.5 mL of dichloromethane, Add 06 mL (0.34 mmol) N, N-diisopropylethylamine and 0.09 g (0.31 mmol) thiazol-4-ylmethyl (4-nitrophenyl) carbonate (WO2008 / 013834). The mixture is stirred at room temperature for 15 hours and then diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed successively with 1M aqueous sodium hydroxide solution and then twice with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 0.088 g (67%) of the expected product is obtained in the form of a yellow oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；５．３５（Ｓ，２Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: M + H = 465
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.15 (D, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 5.35 (S, 2H); 5.00 (m, 1H) 4.10 (q, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); m, 2H); 1.35 (t, 3H).

（化合物７）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル（エキソ） (Compound 7)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl (exo)

２．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   2.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole

２．００ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成：ＷＯ２００６／１０８０５９）を８８ｍＬのトルエンに溶解する。２．７７ｇ（１０．５６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１．４７ｇ（１１．４４ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノールを添加し、その後、媒体を０℃に冷却し、続いて１０ｍＬのトルエン中の１．６９ｇ（９．６８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液をゆっくりと添加する。媒体を１４時間、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を５０ｍＬのジクロロメタンに溶かし、続いてジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５０ｍＬをゆっくりと添加することにより脱保護する。１時間、室温で攪拌した後、媒体を真空下で濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸水溶液に溶かす。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、その後、炭酸カリウムの添加によりｐＨ１０にゆっくりと塩基性化する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。これらの３つの有機抽出物を併せ、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２から９５／５／０．５混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。１．２２ｇ（６１％）の期待生成物を蝋の形態で得る。   2.00 g (8.80 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (synthesis: WO2006 / 108059) in 88 mL of toluene Dissolve in 2.77 g (10.56 mmol) triphenylphosphine and 1.47 g (11.44 mmol) 4-chlorophenol were added, after which the medium was cooled to 0 ° C. followed by 1.69 g in 10 mL toluene. Slowly add a solution of (9.68 mmol) of diethyl azodicarboxylate. The medium is stirred for 14 hours at room temperature. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The resulting residue is dissolved in 50 mL of dichloromethane, followed by deprotection by slow addition of 50 mL of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. After stirring for 1 hour at room temperature, the medium is concentrated under vacuum and the residue is dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate and then slowly basified to pH 10 by addition of potassium carbonate. The aqueous phase is extracted 3 times with dichloromethane. These three organic extracts are combined, washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 98/2 / 0.2 to 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. 1.22 g (61%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）。 LC-MS: M + H = 238
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.35 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 4.95 (m, 1H); 3.55 (broads, 1H); 80 (m, 2H); 2.75-2.60 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.70 (m, 2H).

２．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル   2.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl

０．０７０ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の１，２，３−チアジアゾール−４−メタノール（ＤＤ２３２４９５）および０．１８ｍＬ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、その後、０℃に冷却する。２ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した０．１１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを添加する。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後、０．１２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の、工程２．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの溶液を添加する。混合物を６０℃で１５時間加熱する。   0.070 g (0.61 mmol) 1,2,3-thiadiazole-4-methanol (DD232495) and 0.18 mL (1.06 mmol) N, N-diisopropylethylamine were dissolved in 1 mL 1,2-dichloroethane. Then, it is cooled to 0 ° C. Add 0.11 g (0.56 mmol) of p-nitrophenyl chloroformate dissolved in 2 mL of 1,2-dichloroethane. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, after which 0.12 g (0.50 mmol) of step 2.1. The solution of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chlorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole obtained in 1 above is added. The mixture is heated at 60 ° C. for 15 hours.

室温に冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。その後、併せた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液でおよび次に塩化ナトリウム飽和水溶液で、順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した後、これらを濾過し、蒸発乾固させる。ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させる、シリカゲルのカラムでの精製の後、０．０６８ｇ（５８％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   After cooling to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added and the product is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are then washed successively with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. After the organic phases have been dehydrated with sodium sulfate, they are filtered and evaporated to dryness. After purification on a column of silica gel, eluting with a 99/1 / 0.1 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia, 0.068 g (58%) of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１２２−１２４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；５．５５（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 122-124 ° C
LC-MS: M + H = 380
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.20 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 5.55 (s, 2H); 4.95 (M, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.05-1.90 (m, 2H); 1.90- 1.80 (m, 2H).

（化合物８）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル（エキソ） (Compound 8)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Methyl (exo)

３．１．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）メタノール   3.1. (5-tert-butyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) methanol

１ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）の５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルを４５ｍＬのメタノールに溶解し、攪拌しながら室温で０．３５３ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。媒体を１時間、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を、塩化ナトリウムで飽和させた水溶液に溶かす。この水溶液を、攪拌しながら１Ｎ塩酸水溶液をゆっくりと添加することにより、ｐｈ７にする。１時間、室温で攪拌した後、水性相をジクロロメタンで３回抽出し、その後、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。０．８０２ｇ（１００％）の期待生成物を油の形態で得る。   1 g (4.67 mmol) of ethyl 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate was dissolved in 45 mL of methanol and 0.353 g (9.33 mmol) of hydrogenated at room temperature with stirring. Add sodium boron in small portions. The medium is stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated under vacuum. The resulting residue is dissolved in an aqueous solution saturated with sodium chloride. The aqueous solution is brought to ph7 by slowly adding 1N aqueous hydrochloric acid with stirring. After stirring for 1 hour at room temperature, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane, then the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 0.802 g (100%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１０（ｄ，２Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）。 LC-MS: M + H = 173
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 5.10 (d, 2H); 4.60 (t, 1H); 1.65 (s, 9H).

３．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル   3.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Methyl

この方法は、実施例２、工程２．２．において説明した手順に従って行う。０．１０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の、工程２．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．０７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の、工程３．１．において得た、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）メタノール、０．０８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸パラ−ニトロフェニルおよび０．１５ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーの後、０．０８ｇ（５４％）の期待生成物を蝋の形態で得る。   This method is described in Example 2, Step 2.2. This is performed according to the procedure described in. 0.10 g (0.42 mmol) of step 2.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chlorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.07 g (0.46 mmol), obtained in step 3.1. (5-tert-butyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl) methanol, 0.08 g (0.42 mmol) para-nitrophenyl chloroformate and 0.15 mL (0.88 mmol) obtained in After chromatography on preparative silica gel plates starting with N, N-diisopropylethylamine and eluting with a 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia, 0.08 g (54%) The expected product is obtained in the form of a wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；５．４（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。 LC-MS: M + H = 436
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.30 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 5.4 (s, 2H); 4.95 (m, 1H); 3.55 (M, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.45 (s, 9H) .

（化合物１６）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound 16)
(3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )

４．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   4.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例２、工程２．１．において説明した手順に従って行う。１．４ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成：ＷＯ２００６／１０８０５９）、１．３９ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチルフェノール、１．３９ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル、２．２６ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液３０ｍＬで出発して、０．４８ｇ（２９％）の期待生成物を蝋の形態で得る。   This method is described in Example 2, Step 2.1. This is performed according to the procedure described in. 1.4 g (6.16 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (synthesis: WO 2006/108059), 1.39 g 30 mL of (8.62 mmol) 3-trifluoromethylphenol, 1.39 g (8.01 mmol) diethyl azodicarboxylate, 2.26 g (8.62 mmol) triphenylphosphine and 4N solution of hydrogen chloride in dioxane. Starting, 0.48 g (29%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．３０−７．０５（ｍ，３Ｈ）；４．９５（ｔｑ，１Ｈ）；３．０５−２．７０（ｍ，６Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）。 LC-MS: M + H = 272
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.45 (t, 1H); 7.30-7.05 (m, 3H); 4.95 (tq, 1H); 3.05-2.70 (M, 6H); 2.25 (m, 2H); 1.65 (m, 2H).

４．２．３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート
約０℃に冷却した１５ｍＬのジクロロメタン中の２．０ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）の３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール、１．７１ｍＬ（２１．１１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１７ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液に、２．８４ｇ（１４．０７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを少しずつ添加する。媒体を０℃で１時間、その後、室温で１時間、攪拌し続ける。 4.2.3 3-carbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate 2.0 g (14.07 mmol) 3-carbamoylisoxazol-5-ylmethanol in 15 mL dichloromethane cooled to about 0 ° C. To a solution of 1.71 mL (21.11 mmol) of pyridine and 0.17 g (1.41 mmol) of N, N-dimethylaminopyridine, 2.84 g (14.07 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate was added in portions. To do. The medium is kept stirring for 1 hour at 0 ° C. and then for 1 hour at room temperature.

形成した沈殿を濾過し、その後、ジイソプロピルエーテルで入念にすすぐ。真空下、約６０℃で乾燥させた後、３．１２ｇ（７２％）の期待生成物を白色固体の形態で得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いる。   The formed precipitate is filtered and then carefully rinsed with diisopropyl ether. After drying at about 60 ° C. under vacuum, 3.12 g (72%) of the expected product is obtained in the form of a white solid, which is used in the next step without further purification.

ｍ．ｐ．（℃）：１４３−１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）。 m. p. (° C): 143-145 ° C
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.40 (d, 2H); 8.25 (broad s, 1H); 7.90 (broad s, 1H); 7.65 (d, 2H); 7 0.0 (s, 1H); 5.50 (s, 2H).

４．３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル   4.3. (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl

この方法は、実施例１、工程１．３．において説明した手順に従って行う。０．１５ｇの、工程４．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．１８ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の、工程４．２．において得た、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．０３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．２１ｍＬ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１から９７／３／０．３の混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．２１ｇ（８７％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   This method is described in Example 1, Step 1.3. This is performed according to the procedure described in. 0.15 g of step 4.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.18 g (0.61 mmol), obtained in step 4.2. 3-carbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate, 0.03 g (0.28 mmol) N, N-dimethylaminopyridine and 0.21 mL (1.22 mmol) N, N- After chromatography on silica gel starting with diisopropylethylamine and eluting with a mixture of dichloromethane / methanol and 30% aqueous ammonia 99/1 / 0.1 to 97/3 / 0.3, 0.21 g (87%) The expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１３０−１３２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 130-132 ° C
LC-MS: M + H = 440
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.20 (D, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.10 (m, 1H); 3.55 (m, 2H) 3.20 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H).

（化合物２２）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル（エキソ） (Compound 22)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl ( Exo)

５．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   5.1. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例２、工程２．１．において説明した手順に従って行う。１．４ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成：ＷＯ２００６／１０８０５９）、１．５１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）の７−エトキシ−２−ナフトール、１．２８ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルおよび１．９３ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液３０ｍＬで出発して、１．３６ｇ（７４％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is described in Example 2, Step 2.1. This is performed according to the procedure described in. 1.4 g (6.16 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (synthesis: WO 2006/108059), 1.51 g 30 mL of 4N solution of hydrogen chloride in (8.00 mmol) 7-ethoxy-2-naphthol, 1.28 g (7.39 mmol) diethyl azodicarboxylate and 1.93 g (7.39 mmol) triphenylphosphine and dioxane. Starting with 1.36 g (74%) of the expected product in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｄｑ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: M + H = 298
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.70 (d, 2H); 7.20 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.05 (m, 1H); 4.15 (Dq, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.85-2.50 (m, 4H); 2.10 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.40 ( t, 3H).

５．２．２−ヒドロキシメチルチアゾール−４−カルボン酸メチル
５．２．１．２−［（アセチルオキシ）メチル］チアゾール−４−カルボン酸エチル
２．７ｇ（１０．８０ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを１０８ｍＬのアセトニトリルに溶解する。２．２２５ｇ（２２．６７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、媒体を室温で１４時間攪拌する。得られた混合物を減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。２．３４７ｇ（９５％）の期待生成物を蝋の形態で得る。 5.2.2-Hydroxymethylthiazole-4-carboxylate methyl 5.2.1.2-[(acetyloxy) methyl] thiazole-4-carboxylate 2.7 g (10.80 mmol) of 2- (bromomethyl) ) Dissolve ethyl thiazole-4-carboxylate in 108 mL acetonitrile. 2.225 g (22.67 mmol) of potassium acetate are added and the medium is stirred at room temperature for 14 hours. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in aqueous sodium chloride solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 2.347 g (95%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｄｑ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.35 (dq, 2H); 2.10 (s, 3H); 35 (t, 3H).

５．２．２．２−ヒドロキシメチルチアゾール−４−カルボン酸メチル
２．３４７ｇ（１０．２４ｍｍｏｌ）の、工程５．２．１．において得た、２−アセトキシメチルチアゾール−４−カルボン酸エチルを、ジクロロメタンとメタノールの５／１混合物１００ｍＬに溶解する。メタノール中のナトリウムメトキシドの４．３７Ｎ溶液２．５８ｍＬ（１１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を室温で２時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．９２ｇの期待生成物を白色粉末の形態で得る。 5.2.2.2 Methyl 2-hydroxymethylthiazole-4-carboxylate 2.347 g (10.24 mmol) of step 5.2.1. The ethyl 2-acetoxymethylthiazole-4-carboxylate obtained in 1) is dissolved in 100 ml of a 5/1 mixture of dichloromethane and methanol. 2.58 mL (11.26 mmol) of a 4.37N solution of sodium methoxide in methanol is added and the medium is stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in a saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. 0.92 g of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１５８−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。 Melting point (° C): 158-160 ° C
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.10 (s, 1H); 4.95 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.50 (broad s, 1H).

５．３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル］メチル   5.3. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methoxycarbonyl) thiazol-2-yl ] Methyl

この方法は、実施例２、工程２．２．において説明した手順に従って行う。０．２５ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の、工程５．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．１８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の、工程５．２．において得た、２−ヒドロキシメチルチアゾール−４−カルボン酸メチル、０．２０ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸パラ−ニトロフェニルおよび０．３７ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．２５ｇの期待生成物を蝋の形態で得る。   This method is described in Example 2, Step 2.2. This is performed according to the procedure described in. 0.25 g (0.84 mmol) of step 5.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-ethoxy-2-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.18 g (1.09 mmol), obtained in step 5.2. Starting with methyl 2-hydroxymethylthiazole-4-carboxylate, 0.20 g (1.01 mmol) para-nitrophenyl chloroformate and 0.37 mL (2.10 mmol) N, N-diisopropylethylamine. After chromatography on silica gel, eluting with a 99/1 / 0.1 mixture of dichloromethane, methanol and aqueous ammonia, 0.25 g of the expected product is obtained in the form of a wax.

５．４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル   5.4. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl

封管の中で、０．１２５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の、工程５．３．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル］メチルを、５ｍＬのメタノールに溶解する。メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液１０ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を添加し、封管の中の媒体を攪拌しながら６０℃で１４時間加熱する。   In a sealed tube, 0.125 g (0.25 mmol) of step 5.3. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methoxycarbonyl) thiazole 2-yl] methyl is dissolved in 5 mL of methanol. 10 mL (70 mmol) of a 7N solution of ammonia in methanol is added and the medium in the sealed tube is heated at 60 ° C. with stirring for 14 hours.

室温に冷却した媒体を真空下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出させるシリカゲルの分取プレートでのクロマトグラフィーに付す。このようにして０．０７２ｇ（５９％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   The medium cooled to room temperature is concentrated under vacuum and the residue obtained is chromatographed on a silica gel preparative plate eluting with a 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. . In this way 0.072 g (59%) of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１４３−１４５℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｄｑ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ）。 Melting point (° C): 143-145 ° C
LC-MS: M + H = 482
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.30 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.20 (M, 2H); 6.95 (m, 2H); 5.40 (s, 2H); 5.10 (m, 1H); 4.15 (dq, 2H); 3.60 (m, 2H) 3.25 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.15-2.05 (m, 2H); 2.05-1.90 (m, 2H); 1.40 (t , 3H).

（化合物２５）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ） (Compound 25)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5 Il] methyl (exo)

６．１．３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート   6.1.3-Methylcarbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate

この方法は、実施例４（工程４．２．）において説明した手順に従って行う。２．００ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）の３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメタノール、２．５８ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニル、１．５２ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．１５７ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで出発して、２．６ｇ（６３％）の純粋な生成物を白色粉末の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 4 (Step 4.2.). 2.00 g (12.81 mmol) 3-methylcarbamoylisoxazol-5-ylmethanol, 2.58 g (12.81 mmol) 4-nitrophenyl chloroformate, 1.52 g (19.21 mmol) pyridine and Starting with 157 g (1.28 mmol) of N, N-dimethylaminopyridine, 2.6 g (63%) of pure product are obtained in the form of a white powder.

ｍ．ｐ．（℃）：１６６−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｄ，３Ｈ）。 m. p. (° C): 166-168 ° C
1 H NMR; CDCl 3 ) δ (ppm): 8.40 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 6.90 (broad s, 1H); 5 .50 (s, 2H); 3.10 (d, 3H).

６．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル   6.2. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5 Ill] methyl

この方法は、実施例１、工程１．３．において説明した手順に従って行う。０．１５ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の、工程５．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．１７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の、工程６．１．において得た、３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．０３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．１９ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．１３ｇ（５４％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   This method is described in Example 1, Step 1.3. This is performed according to the procedure described in. 0.15 g (0.50 mmol) of step 5.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-ethoxy-2-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.17 g (0.55 mmol), obtained in step 6.1. 3-methylcarbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate, 0.03 g (0.28 mmol) N, N-dimethylaminopyridine and 0.19 mL (1.11 mmol) N, N After chromatography on silica gel starting with diisopropylethylamine and eluting with a 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and aqueous ammonia, 0.13 g (54%) of the expected product in the form of a white powder. obtain.

融点（℃）：１０８−１１０℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｄｑ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｄ，３Ｈ）；２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｔ，３Ｈ）。 Melting point (° C): 108-110 ° C
LC-MS: M + H = 480
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.69 (s, 1H); 7.69 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.16 (s, 1H); 6.95 (M, 2H); 6.81 (s, 1H), 5.25 (s, 2H); 5.06 (m, 1H); 4.12 (dq, 2H); 3.56 (m, 2H) 3.23 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.77 (d, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.38 ( t, 3H).

（化合物２６）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル（エキソ） (Compound 26)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) oxazol-2-yl] methyl (exo)

７．１．２−ヒドロキシメチルオキサゾール−４−カルボン酸メチル
７．１．１．２−［（アセチルオキシ）メチル］オキサゾール−４−カルボン酸エチル
９．５ｇ（１０．８０ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを１３５ｍＬのアセトニトリルに溶解する。９．９６ｇ（１０１．４７ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを添加し、媒体を室温で１４時間攪拌する。 7.1.2-Hydroxymethyloxazole-4-carboxylate methyl 7.1.1.2-[(acetyloxy) methyl] oxazole-4-carboxylate 9.5 g (10.80 mmol) of 2- (bromomethyl) ) Dissolve ethyl oxazole-4-carboxylate in 135 mL acetonitrile. 9.96 g (101.47 mmol) of potassium acetate are added and the medium is stirred at room temperature for 14 hours.

得られた混合物を真空下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。８．５０ｇの油性残留物を得て、この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用する。   The resulting mixture is concentrated under vacuum. The residue obtained is dissolved in aqueous sodium chloride solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 8.50 g of an oily residue is obtained and this product is used in the next step without further purification.

７．１．２．２−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
８．５０ｇ（１１．１６ｍｍｏｌ）の、工程７．１．１．において得た、２−アセトキシメチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルを、ジクロロメタンとメタノールの５／１混合物２８０ｍＬに溶解する。メタノール中のナトリウムメトキシドの４．３７Ｎ溶液２．５５ｍＬ（１１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を室温で３時間攪拌する。 7.1.2.2 of 2- (hydroxymethyl) oxazole-4-carboxylate 8.50 g (11.16 mmol) of step 7.1.1. 2-acetoxymethyloxazole-4-carboxylate obtained in 1 above is dissolved in 280 mL of a 5/1 mixture of dichloromethane and methanol. 2.55 mL (11.16 mmol) of a 4.37N solution of sodium methoxide in methanol is added and the medium is stirred at room temperature for 3 hours.

得られた混合物を０℃に冷却し、続いて１０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を塩化ナトリウム飽和水溶液に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１から９７／３／０．３の混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。１．３ｇの期待生成物を褐色油の形態で得る。   The resulting mixture is cooled to 0 ° C., followed by the addition of 10 mL of saturated aqueous ammonium chloride and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in a saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture 99/1 / 0.1 to 97/3 / 0.3 of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. 1.3 g of the expected product are obtained in the form of a brown oil.

融点（℃）：８１−８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，１Ｈ）。 Melting point (° C): 81-82 ° C
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 8.25 (s, 1 H); 4.85 (s, 2 H); 4.00 (s, 3 H); 3.50 (s, 1 H).

７．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メトキシカルボニル）オキサゾール−２−イル］メチル   7.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methoxycarbonyl) oxazol-2-yl] methyl

この方法は、実施例２、工程２．２．において説明した手順に従って行う。０．１５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の、工程２．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．１２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の、工程７．１．２．において得た、２−ヒドロキシメチルオキサゾール−４−カルボン酸メチル、０．１５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸パラ−ニトロフェニルおよび０．２７ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させる、シリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．２４ｇ（９０％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is described in Example 2, Step 2.2. This is performed according to the procedure described in. 0.15 g (0.63 mmol) of step 2.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chlorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.12 g (0.82 mmol), obtained in step 7.1.2. Starting with methyl 2-hydroxymethyloxazole-4-carboxylate, 0.15 g (0.76 mmol) para-nitrophenyl chloroformate and 0.27 mL (1.58 mmol) N, N-diisopropylethylamine obtained in After chromatography on silica gel, eluting with a 99/1 / 0.1 mixture of dichloromethane, methanol and aqueous ammonia, 0.24 g (90%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

７．３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル   7.3. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) oxazol-2-yl] methyl

この方法は、実施例５、工程５．４．において説明した手順に従って行う。０．２４ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の、工程７．２において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メトキシカルボニル）オキサゾール−２−イル］メチルおよびエタノール中のメチルアミンの８Ｎ溶液８．００ｍＬ（６４ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９５／５／０．５混合物で溶出させる分取シリカゲルプレートでのクロマトグラフィーの後、０．１１ｇ（４５％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   This method is described in Example 5, Step 5.4. This is performed according to the procedure described in. 0.24 g (0.58 mmol) of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid obtained in step 7.2 Start with 8.00 mL (64 mmol) of an 8N solution of methylamine in [4- (methoxycarbonyl) oxazol-2-yl] methyl and ethanol and elute with a 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, methanol and aqueous ammonia. After chromatography on a preparative silica gel plate, 0.11 g (45%) of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１０４−１０６℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４２０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 104-106 ° C
LC-MS: H + M = 420
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 5.20 (S, 2H); 4.95 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.80 (d, 3H) 2.05-1.95 (m, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H).

（化合物３１）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound 31)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl ) Methyl (exo)

８．１．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール・塩酸塩（１：１）   8.1. (3aR, 5r, 6aS) -octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol hydrochloride (1: 1)

３．００ｇ（１３．２０ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成：ＷＯ２００６／１０８０５９参照）を、ジオキサンと１，２−ジクロロエタンの２／１混合物１５０ｍＬに溶解する。攪拌しながらジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液３０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ）を媒体に注入する。３時間、室温で攪拌した後、媒体を濃縮乾固させ、塩酸塩の形態で得られた生成物を、この塩の構成のためにジエチルエーテルに溶かす。濾過および減圧下での乾燥の後、１．７４５ｇ（８１％）の期待生成物を吸湿性固体の形態で得る。   3.00 g (13.20 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (synthesis: see WO 2006/108059) And 150 mL of a 2/1 mixture of 1,2-dichloroethane. While stirring, 30 mL (120 mmol) of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane is injected into the medium. After stirring for 3 hours at room temperature, the medium is concentrated to dryness and the product obtained in the form of the hydrochloride is dissolved in diethyl ether for the formation of this salt. After filtration and drying under reduced pressure, 1.745 g (81%) of the expected product is obtained in the form of a hygroscopic solid.

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｔｑ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）。 1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.40 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 5.10 (s, 1H); 4.15 (tq, 1H); 3.25 (M, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.80 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.55 (m, 2H).

８．２．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル   8.2. (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl

０．６２７ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）の５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．１７ｍＬ（６．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、媒体を０℃に冷却し、その後、５ｍＬのジクロロメタン中の０．６４７ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルの溶液を添加する。媒体を室温で１時間攪拌し、その後、ジクロロメタンとメタノールの２／１混合物１５ｍＬ中の０．５０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の、工程８．１．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール・塩酸塩および０．５９ｍＬ（３．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、前もって−１０℃に冷却した、溶液をゆっくりと添加する。３時間、室温で攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、媒体をジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの９９／１およびその後９８／２混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．７８ｇ（７９％）の期待生成物を油の形態で得る。   0.627 g (3.67 mmol) of ethyl 5- (hydroxymethyl) isoxazole-3-carboxylate is dissolved in 10 mL of dichloromethane and 1.17 mL (6.72 mmol) of N, N-diisopropylethylamine is added; The medium is cooled to 0 ° C. and then a solution of 0.647 g (3.21 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate in 5 mL of dichloromethane is added. The medium is stirred at room temperature for 1 hour, after which 0.50 g (3.06 mmol) in 15 mL of a 2/1 mixture of dichloromethane and methanol, step 8.1. Of (3aR, 5r, 6aS) -octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol hydrochloride and 0.59 mL (3.36 mmol) of N, N-diisopropylethylamine in advance to −10 ° C. Slowly add the cooled solution. After stirring for 3 hours at room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added and the medium is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a 99/1 dichloromethane and methanol and then 98/2 mixture. 0.78 g (79%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝３２５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｄｑ，２Ｈ）；４．１０（ｔｑ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，５Ｈ）。 LC-MS: H + M = 325
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 6.90 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.60 (d, 1H); 4.40 (dq, 2H); 4.10 (Tq, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.35 (m, 5H) .

８．３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル
０．７６ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の、工程８．２．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルを２４ｍＬのトルエンに溶解する。０．７３７ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび０．５２７ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノールを添加して媒体を０℃に冷却し、その後、３ｍＬのトルエン中の０．４９ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルの溶液をゆっくりと添加する。媒体を１４時間、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮する。得られた残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンでおよびその後ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．８７ｇ（６１％）の期待生成物を蝋の形態で得る。 8.3. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl 0.76 g (2.34 mmol) of step 8.2. (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl obtained in Dissolve in 0.737 g (2.81 mmol) of triphenylphosphine and 0.527 g (3.05 mmol) of 4-bromophenol were added to cool the medium to 0 ° C., after which 0.49 g (2 .81 mmol) of a solution of diethyl azodicarboxylate is slowly added. The medium is stirred for 14 hours at room temperature and then concentrated under vacuum. The obtained residue is dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane and then with a 99/1 mixture of dichloromethane and methanol. 0.87 g (61%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４７９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｔｑ，１Ｈ）；４．３５（ｄｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: H + M = 479
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.45 (d, 2H); 6.95 (s, 1H); 6.90 (d, 2H); 5.25 (s, 2H); 4.95 (Tq, 1H); 4.35 (dq, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 1.95 (m, 2H) 1.85 (m, 2H); 1.35 (t, 3H).

８．４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル
この方法は、実施例５、工程５．４において説明した手順に従って行う。５ｍＬのメタノール中の０．３５０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の、工程８．３．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルおよびメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９９／１／０．１から９８／２／０．２の混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０７２ｇ（５９％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。 8.4. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl 5. Follow the procedure described in step 5.4. 0.350 g (0.73 mmol) in 5 mL methanol, step 8.3. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] Chromatographic chromatography on silica gel starting with 5 mL (35 mmol) of a 7N solution of ammonia in methyl and methanol and eluting with a mixture of dichloromethane / methanol / aqueous ammonia 99/1 / 0.1 to 98/2 / 0.2. Later, 0.072 g (59%) of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１３２−１３４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４５０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｔｑ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 132-134 ° C
LC-MS: H + M = 450
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (S, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.95 (tq, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.85 (m, 2H) 2.22 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).

８．５．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル
不活性雰囲気下、０．２０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の、工程８．４．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル、０．０７４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸および０．４３４（１．３３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、テトラヒドロフランと水の１０／１混合物１１ｍＬに入れる。０．０３６ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その後、媒体を約７５℃で１５時間加熱する。 8.5. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl ) Methyl 0.20 g (0.44 mmol) in inert atmosphere, step 8.4. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl, obtained in 0 0.074 g (0.53 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid and 0.434 (1.33 mmol) of cesium carbonate are placed in 11 mL of a 10/1 mixture of tetrahydrofuran and water. 0.036 g (0.04 mmol) of PdCl 2 dppf · CH 2 Cl 2 is added and then the medium is heated at about 75 ° C. for 15 hours.

室温に冷却した後、媒体をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かす。水性相をジクロロメタンで２回抽出し、その後、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、ジクロロメタンでおよびその後ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．１４ｇ（７２％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   After cooling to room temperature, the medium is dissolved in dichloromethane and saturated aqueous sodium carbonate. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, then the combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with dichloromethane and then with a 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. 0.14 g (72%) of the expected product is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：２００−２０１℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４６４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 200-201 ° C
LC-MS: H + M = 464
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.65 (t, 2H); 7.55 (d, 2H) 7.25 (t, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 3.55 (M, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 1.90 (m, 2H).

（化合物２７）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound 27)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (Exo)

９．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル   9.1. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazole-5 Ill] methyl

この方法は、実施例８、工程８．３において説明した手順に従って行う。０．６０ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の、工程８．２．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル、０．３９ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−ナフトール、０．３５ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０．５８ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンで出発し、ジクロロメタンでおよびその後ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．９４ｇ（５４％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 8, step 8.3. 0.60 g (1.85 mmol) of step 8.2. (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl, 0.39 g Starting with (2.22 mmol) 4-chloro-1-naphthol, 0.35 g (2.03 mmol) diethyl azodicarboxylate and 0.58 g (2.22 mmol) triphenylphosphine, with dichloromethane and then with dichloromethane After chromatography on silica gel eluting with a 99/1 mixture of methanol, 0.94 g (54%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝５０２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．２０（ｔｑ，１Ｈ）；４．４０（ｄｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: H + M = 502
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.25 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.60 (D, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 5.20 (tq, 1H); 4.40 (dq, 2H) 3.55 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.35 ( t, 3H).

９．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル   9.2. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl

この方法は、実施例８、工程８．４において説明した手順に従って行う。０．４０ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の、工程９．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルおよびメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液１０ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水の９９／１／０．１から９８／２／０．２の混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．２３ｇ（６１％）の期待生成物を固体の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 8, step 8.4. 0.40 g (0.82 mmol) of step 9.1. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) iso Oxazol-5-yl] methyl and starting with 10 mL (70 mmol) of a 7M solution of ammonia in methanol and eluting with a mixture of dichloromethane / methanol / aqueous ammonia 99/1 / 0.1 to 98/2 / 0.2 After chromatography on silica gel, 0.23 g (61%) of the expected product is obtained in solid form.

ｍ．ｐ．（℃）：１８５−１８７
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。 m. p. (° C): 185-187
LC-MS: H + M = 456
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.25 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.70 (T, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.80 (s, 1H), 5.25 (s, 2H) 5.20 (m, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); m, 2H).

（化合物２８）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ） (Compound 28)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5- Il] methyl (exo)

この方法は、実施例８、工程８．４において説明した手順に従って行う。０．４０ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の、工程９．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルおよびエタノール中のメチルアミンの８Ｍ溶液１０ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）で出発し、ジクロロメタン メタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．１６ｇ（５５％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 8, step 8.4. 0.40 g (0.82 mmol) of step 9.1. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) iso After chromatography on silica gel starting with 10 mL (80 mmol) of an 8M solution of methylamine in oxazol-5-yl] methyl and ethanol and eluting with a 99/1 / 0.1 mixture of dichloromethane methanol and 30% aqueous ammonia. 0.16 g (55%) of the expected product in the form of a white powder.

ｍ．ｐ．（℃）：１３１−１３３℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４７０
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。 m. p. (° C): 131-133 ° C
LC-MS: H + M = 470
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.70 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.65 (T, 1H); 7.60 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.82 (s, 1H), 5.25 (s, 2H); 5.20 (m, 1H) 3.55 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.80 (d, 3H); 2.15 (m, 2H); m, 2H).

（化合物１８）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
１１．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００６／１０８０５９）、０．１９ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の３−ブロモフェノール、０．２１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび０．３４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の樹脂担持トリフェニルホスフィン（ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン、ポリスチレン上に３．２ｍｍｏｌ／ｇ）を３．５ｍＬのトルエンに溶解する。混合物を室温で１５時間攪拌する。樹脂を濾過した後、酢酸エチルを添加し、その後、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして０．１４ｇ（４２％）の期待生成物を油の形態で得る。 (Compound 18)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-2-ylmethyl (exo)
11.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butylcarboxylate 0.20 g (0.88 mmol) of (3aR, 5r, 6aS ) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butylcarboxylate (WO 2006/108059), 0.19 g (1.10 mmol) of 3-bromophenol, 0.21 g (1. 06 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate and 0.34 g (1.09 mmol) of resin-supported triphenylphosphine (polymer-supported triphenylphosphine, 3.2 mmol / g on polystyrene) in 3.5 mL of toluene. . The mixture is stirred at room temperature for 15 hours. After filtering the resin, ethyl acetate is added and then the organic phase is washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. In this way 0.14 g (42%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

１１．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、０．１４ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の、工程１１．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．０８ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の４−エトキシフェニルボロン酸および０．０４ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の塩化リチウムを、エタノールとトルエンと水の１／１／０．４混合物３．６ｍＬに入れる。０．４６ｍＬ（０．９２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を媒体に添加する。１５時間、７５℃で攪拌した後、媒体を放置して室温に冷却し、その後、酢酸エチルおよび水に溶かす。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、その後、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして０．０８８ｇ（５７％）の期待生成物を蝋の形態で得る。 11.2. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl 14 g (0.37 mmol) of step 11.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl, 0.08 g (0.51 mmol) 4 -Ethoxyphenylboronic acid and 0.04 g (1.04 mmol) of lithium chloride are placed in 3.6 mL of a 1/1 / 0.4 mixture of ethanol, toluene and water. 0.46 mL (0.92 mmol) of 2M aqueous sodium carbonate and 0.02 g (0.02 mmol) of Pd (PPh 3 ) 4 are added to the medium. After stirring for 15 hours at 75 ° C., the medium is left to cool to room temperature and then dissolved in ethyl acetate and water. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, after which the combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. In this way 0.088 g (57%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

１１．３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   11.3. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例１、工程１．２において説明した手順に従って行う。０．０８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の、工程１１．２．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１．０４ｍＬで出発して、０．０６ｇ（９６％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.2. 0.08 g (0.21 mmol) of step 11.2. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate in tert-butyl and dioxane Starting with 1.04 mL of a 4N solution of hydrogen chloride, 0.06 g (96%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

１１．４．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル   11.4. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl

この方法は、実施例１、工程１．３において説明した手順に従って行う。０．０６ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の、工程１１．３．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．０４ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）で出発し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０５ｇ（６９％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.3. 0.06 g (0.20 mmol) of step 11.3. (3aR, 5s, 6aS) -5-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.04 mL (0.22 mmol) of N, N— Silica gel starting with diisopropylethylamine and 0.05 g (0.18 mmol) thiazol-4-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate (WO 2008/013834) and eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate After chromatography on, 0.05 g (69%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４６５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ．１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，３Ｈ） LC-MS: H + M = 465
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.80 (d.1H); 7.75 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.15 (D, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.85 (d, 1H); 5.35 (s, 2H); 5.10 (m, 1H) 4.10 (q, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.90 ( m, 2H); 1.40 (t, 3H)

（化合物１）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
１２．１．（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル (Compound 1)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (exo)
12.1. (3aR, 5r, 6aS) -5-Hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl

この方法は、実施例１、工程１．３において説明した手順に従って行う。１．０２ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）の、実施例８の工程８．１．に従って得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール・塩酸塩、２．０９ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）および３．２５ｍＬ（１８．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２およびその後９７／３／０．３混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．３４ｇ（２０％）の期待生成物を蝋の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.3. 1.02 g (6.23 mmol) of step 8.1. (3aR, 5r, 6aS) -octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol hydrochloride, 2.09 g (7.85 mmol) thiazol-4-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate (WO2008) / 013834) and 3.25 mL (18.66 mmol) N, N-diisopropylethylamine, followed by a mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia 98/2 / 0.2 and then 97/3 / 0.3 After chromatography on silica gel eluting, 0.34 g (20%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

１２．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル   12.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate

この方法は、実施例１１、工程１１．１において説明した手順に従って行う。０．０４ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の、工程１２．１．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，３−チアゾール−２−イルメチル、０．０２ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−クロロフェノール、０．０４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび０．０８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の樹脂担持トリフェニルホスフィン（ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン、ポリスチレン上に３．２ｍｍｏｌ／ｇ）で出発し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０２５ｇ（４１％）の期待生成物を固体の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 11, step 11.1. 0.04 g (0.16 mmol) of step 12.1. Of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate 1,3-thiazol-2-ylmethyl, 0.02 g (0.19 mmol) 4-chlorophenol, 0.04 g (0.20 mmol) diisopropyl azodicarboxylate and 0.08 g (0.25 mmol) resin-supported triphenylphosphine (polymer-supported triphenylphosphine, 3.2 mmol / wt on polystyrene) After chromatography on silica gel, starting with g) and eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, 0.025 g (41%) of the expected product is obtained in the form of a solid.

ｍ．ｐ．（℃）：７５−７７℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝３７９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｂｒｏａｄ ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒｏａｄ ｍ，２Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）。 m. p. (° C): 75-77 ° C
LC-MS: H + M = 379
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.8 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 5.35 (S, 2H); 4.95 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.25 (broad m, 2H); 2.85 (broad m, 2H); 2.0 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).

（化合物２９）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エキソ） (Compound 29)
(3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (exo)

１３．１．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、１．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，６ａＳ）−４−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解する；媒体を−７８℃に冷却し、その後、テトラヒドロフラン中１Ｎのリチウムトリ−ｓｅｃ−ボロヒドリド（Ｌ−セレクトリド）の溶液６．６６ｍＬ（６．６６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。攪拌しながら３時間にわたって媒体を放置して室温に温め、その後、０℃に冷却し、その後、３５％過酸化水素水溶液を、ガスの発生が終わるまで、一滴ずつ添加する。媒体を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．８２６ｇ（８２％）の期待生成物を無色油の形態で得る。 13.1. (3aR, 4R, 6aS) -4-Hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butylcarboxylate 1.00 g (4.44 mmol) of (3aR, 6aS)-under inert atmosphere Dissolve tert-butyl 4-oxohexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate in 15 mL anhydrous tetrahydrofuran; cool the medium to −78 ° C. and then add 1N lithium tri-sec in tetrahydrofuran. -Add 6.66 mL (6.66 mmol) of a solution of borohydride (L-selectride) dropwise. The medium is left to warm to room temperature over 3 hours with stirring, then cooled to 0 ° C. and then a 35% aqueous hydrogen peroxide solution is added dropwise until gas evolution ceases. The medium is diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. 0.826 g (82%) of the expected product is obtained in the form of a colorless oil.

１３．２．（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル   13.2. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate

この方法は、実施例１１、工程１１．１において説明した手順に従って行う。０．１５ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の、工程１３．１．において得た、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．１３０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−１−ナフトール、０．１６０ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび０．２０６ｇ（０．６５９ｍｍｏｌ）の樹脂担持トリフェニルホスフィン（ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン、ポリスチレン上に３．２ｍｍｏｌ／ｇ）で出発し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０７７ｇ（３０％）の期待生成物を得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 11, step 11.1. 0.15 g (0.66 mmol) of step 13.1. (3aR, 4R, 6aS) -4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate, 0.130 g (0.73 mmol) of 4-chloro-1- Naphthol, 0.160 g (0.79 mmol) diisopropyl azodicarboxylate and 0.206 g (0.659 mmol) resin-supported triphenylphosphine (polymer-supported triphenylphosphine, 3.2 mmol / g on polystyrene) Starting and chromatographing on silica gel eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate, 0.077 g (30%) of the expected product is obtained.

１３．３．（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   13.3. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例１、工程１．２において説明した手順に従って行う。０．１０３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の、工程１３．２．において得た、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１．３３ｍＬで出発し、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９７／３／０．３およびその後９６／４／０．４混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０６８ｇ（８９％）の期待生成物を赤色油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.2. 0.103 g (0.27 mmol) of step 13.2. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate chlorinated in tert-butyl and dioxane Chromatography on silica gel starting with 1.33 mL of a 4N solution of hydrogen and eluting with a 97/3 / 0.3 and then 96/4 / 0.4 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia followed by 0. 068 g (89%) of the expected product is obtained in the form of a red oil.

１３．４．（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル   13.4. (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl

この方法は、実施例１、工程１．３において説明した手順に従って行う。０．０５９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の、工程１３．３．において得た、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．０４ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０６６ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）で出発し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０１７ｇ（１９％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.3. 0.059 g (0.21 mmol) of step 13.3. Of (3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-chloro-1-naphthyl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.04 mL (0.25 mmol) of N, N-diisopropylethylamine And 0.066 g (0.23 mmol) thiazol-4-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate (WO 2008/013834), eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. After chromatography, 0.017 g (19%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４２９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．７５−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）。 LC-MS: H + M = 429
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.10 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.75-7.60 (m, 4H) 7.00 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.90 (s, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.30 ( m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.20 (m, 2H); 1.90 (m, 1H); 1.55 (m, 1H).

（化合物３０）
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エンド）
１４．１．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (Compound 30)
(3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-4-ylmethyl (endo)
14.1. (3aR, 4R, 6aS) -4- (3-Bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate

この方法は、実施例１、工程１．１において説明した手順に従って行う。０．１５０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の、工程１３．１．において得た、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．１４４ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン、０．０２４ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムおよび３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで出発し、シリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０８３ｇ（３３％）の期待生成物を無色油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.1. 0.150 g (0.66 mmol) of step 13.1. (3aR, 4R, 6aS) -4-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate, 0.144 g (0.82 mmol) of 1-bromo-3- After chromatography on silica gel starting with fluorobenzene, 0.024 g (0.99 mmol) sodium hydride and 3 mL N, N-dimethylformamide, 0.083 g (33%) of the expected product is a colorless oil. In the form of

１４．２．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル   14.2. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4'-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -tert-butyl carboxylate

この方法は、実施例１１、工程１１．２において説明した手順に従って行う。０．１２３ｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の、工程１４．１．において得た、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（３−ブロモフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．０７５ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−エトキシフェニルボロン酸、０．０３９ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の塩化リチウム、０．４０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）の２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液および０．０２ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で出発し、シリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．１０５ｇ（７７％）の期待生成物を無色油の形態で得る。 This method is performed according to the procedure described in Example 11, step 11.2. 0.123 g (0.324 mmol) of step 14.1. Of (3aR, 4R, 6aS) -4- (3-bromophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl, 0.075 g (0.45 mmol) of 4 Starting with -ethoxyphenylboronic acid, 0.039 g (0.91 mmol) lithium chloride, 0.40 mL (0.80 mmol) 2N aqueous sodium carbonate solution and 0.02 g (0.02 mmol) Pd (PPh 3 ) 4 After chromatography on silica gel, 0.105 g (77%) of the expected product is obtained in the form of a colorless oil.

１４．３．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   14.3. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4'-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例１、工程１．２において説明した手順に従って行う。０．１０５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の、工程１４．２．において得た、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１．２４ｍＬで出発し、シリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０６８ｇ（８４％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.2. 0.105 g (0.25 mmol) of step 14.2. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate in tert-butyl and dioxane Starting with 1.24 mL of a 4N solution of hydrogen chloride, after chromatography on silica gel, 0.068 g (84%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

１４．４．（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル   14.4. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4'-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-4-ylmethyl

この方法は、実施例１、工程１．３において説明した手順に従って行う。０．０５３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の、工程１４．３．において得た、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、０．０４ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．０６８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のチアゾール−４−イル４−ニトロフェニルカルボナート（ＷＯ２００８／０１３８３４）で出発し、シクロヘキサンと酢酸エチルの９５／５およびその後９０／１０混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．０５５ｇ（６３％）の期待生成物を油の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 1, Step 1.3. 0.053 g (0.19 mmol) of step 14.3. (3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 0.04 mL (0.23 mmol) N, N— Silica gel starting with diisopropylethylamine and 0.068 g (0.21 mmol) thiazol-4-yl 4-nitrophenyl carbonate (WO 2008/013834) and eluting with a 95/5 and then 90/10 mixture of cyclohexane and ethyl acetate After chromatography on, 0.055 g (63%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４６５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｑ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: H + M = 465
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.10 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.20 (D, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.90 (q, 1H) 4.10 (q, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.10 ( m, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (t, 3H).

（化合物番号４０）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound No. 40)
(3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoyl Isoxazol-5-yl) methyl (exo)

１５．１ ４−フルオロ−２−ベンゾチアゾール
２．００ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−ベンゾチアゾールカルボン酸をトルエンとエタノールの等量混合液５０ｍＬに溶解する。２．５０８ｇ（１３．１９ｍｍｏｌ）のパラ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加する。１４時間還流させた後、媒体を濃縮乾固させ、残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶かす。水性相を２回抽出し、その後、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。１．５ｇ（９７％）の期待生成物を油の形態で得る。 15.1 4-Fluoro-2-benzothiazole 2.00 g (10.14 mmol) of 4-fluoro-2-benzothiazolecarboxylic acid is dissolved in 50 mL of an equal volume of toluene and ethanol. 2.508 g (13.19 mmol) of para-toluenesulfonic acid monohydrate is added. After refluxing for 14 hours, the medium is concentrated to dryness and the residue is dissolved in a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The aqueous phase is extracted twice, after which the combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1.5 g (97%) of the expected product is obtained in the form of an oil.

１５．２ （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、１ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−ベンゾチアゾール（工程１５．１において得たもの）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。媒体を−７８℃に冷却し、４．４９ｍＬ（７．１８ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を一滴ずつ添加する。媒体を放置して０℃に温め、その後、再び−７８℃に冷却し、その後、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．６１８ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，６ａＳ）−５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を添加する。攪拌しながら１時間、媒体を放置して室温に冷却し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液で加水分解する。媒体をジクロロメタンで３回抽出し、その後、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後、真空下で濃縮する。ジクロロメタンでおよびその後ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィー、ならびに得られた固体のジエチルエーテルでの再構成の後、１ｇ（４１％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。 15.2 (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid tert -Butyl In an inert atmosphere, 1 g (6.53 mmol) of 4-fluoro-2-benzothiazole (obtained in step 15.1) is dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran. The medium is cooled to −78 ° C. and 4.49 mL (7.18 mmol) of 1.6 M n-butyllithium solution is added dropwise. The medium is allowed to warm to 0 ° C. and then cooled again to −78 ° C. and then 1.618 g (7.18 mmol) of (3aR, 6aS) -5-oxohexahydrocyclopenta in 5 mL of tetrahydrofuran [ c] Add a solution of pyrrole-2 (1H) -tert-butylcarboxylate. The medium is left to cool to room temperature with stirring for 1 hour and then hydrolyzed with saturated aqueous ammonium chloride. The medium is extracted three times with dichloromethane, then the combined organic phases are washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then concentrated under vacuum. After chromatography on silica gel eluting with dichloromethane and then with a 99/1 / 0.1 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia and reconstitution of the resulting solid with diethyl ether, 1 g (41%) The expected product is obtained in the form of a white powder.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝３７９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｄ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。 LC-MS: H + M = 379
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.95 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (t, 1H); 6.45 (s, 1H); 3.55 (T, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.00 (d, 2H); 1.45 (s, 9H) .

１５．３ （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール・塩酸塩
０．５０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。−５℃に冷却した媒体に、攪拌しながら、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５．００ｍＬ（２０．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、攪拌しながら１４時間、媒体を放置して室温に冷却する。この媒体を減圧下で濃縮乾固させる。得られた残留物のジエチルエーテルでの再構成および濾過の後、０．３８８ｇ（９３％）の期待生成物を褐色粉末の形態で得る。 15.3 (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol hydrochloride 0.50 g (1. 32 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid tert -Dissolve butyl in 30 mL dichloromethane. To a medium cooled to −5 ° C., slowly add 5.00 mL (20.00 mmol) of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane with stirring, and then leave the medium to room temperature with stirring for 14 hours. Cooling. The medium is concentrated to dryness under reduced pressure. After reconstitution of the resulting residue with diethyl ether and filtration, 0.388 g (93%) of the expected product is obtained in the form of a brown powder.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝２７９
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ １Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｄ，２Ｈ）。 LC-MS: H + M = 279
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.95 (d 1H); 7.45 (m, 1H); 7.35 (t, 1H); 3.45 (t, 2H); 3.25 ( m, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.15 (d, 2H).

１５．４ （３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル
封管の中で、０．３８０ｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール・塩酸塩を６ｍＬの１，２−ジクロロエタンに懸濁させる。０．４０８ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の、工程４．２．において得た、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．０７４ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび０．６３ｍＬ（３．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、媒体を１０分間、室温で攪拌し、その後、攪拌しながら７０℃で４時間加熱する。媒体を放置して室温に冷却し、ジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で希釈する。水性相をジクロロメタンで２回抽出し、その後、併せた有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９９／１／０．１およびその後９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルでのこの残留物のクロマトグラフィーの後、０．３９２ｇ（７２％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。 15.4 (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid ( 3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl In a sealed tube, 0.380 g (1.21 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5- (4-fluoro-1,3-benzothiazole-2- I) Octahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-ol hydrochloride is suspended in 6 mL of 1,2-dichloroethane. 0.408 g (1.33 mmol) of step 4.2. 3-carbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate, 0.074 g (0.60 mmol) N, N-dimethylaminopyridine and 0.63 mL (3.62 mmol) N, N- Diisopropylethylamine is added and the medium is stirred for 10 minutes at room temperature and then heated at 70 ° C. for 4 hours with stirring. The medium is allowed to cool to room temperature and diluted with dichloromethane and 1N aqueous sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, then the combined organic phases are washed once with saturated aqueous ammonium chloride and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. After chromatography of this residue on silica gel eluting with a 99/1 / 0.1 and then 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia, 0.392 g (72%) expected The product is obtained in the form of a white powder.

ｍ．ｐ．（℃）：１７３−１７４℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４４７
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｄ，２Ｈ）。 m. p. (° C): 173-174 ° C
LC-MS: H + M = 447
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.35 (T, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 5.25 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.45 (d, 2H) 3.00 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.00 (d, 2H).

（化合物４２）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝イソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound 42)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} isoxazole- 5-yl) methyl (exo)

１６．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル   16.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl

この方法は、実施例８、工程８．３において説明した手順に従って行う。０．７０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の、工程８．２．において得た、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル、０．６７９ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．２９０ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェノールおよび０．４５１ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルで出発し、ジクロロメタンでおよびその後ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、０．８０ｇ（８８．６％）の期待生成物を褐色蝋の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 8, step 8.3. 0.70 g (2.16 mmol) of step 8.2. (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazol-5-yl] methyl, 0.679 g (2.59 mmol) triphenylphosphine, 0.290 g (2.59 mmol) 4-fluorophenol and 0.451 g (2.59 mmol) diethyl azodicarboxylate, followed by dichloromethane and then 99 After chromatography on silica gel eluting with a 1/1 mixture, 0.80 g (88.6%) of the expected product is obtained in the form of a brown wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４１９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９０（ｔ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，３Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｔｑ，１Ｈ）；４．３５（ｄｑ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。 LC-MS: H + M = 419
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.90 (t, 2H); 6.70 (m, 3H); 5.15 (s, 2H); 4.75 (tq, 1H); 35 (dq, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 1.70 (m, 2H) ); 1.35 (t, 3H).

１６．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝イソオキサゾール−５−イル）メチル（塩酸塩１／１）
０．４０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−イル］メチルおよび０．０８４ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを５ｍＬのメタノールに溶解する。媒体を４時間、６０℃で加熱し、その後、放置して室温に冷却し、濃縮乾固させる。残留物を、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９７／３／０．３およびその後９５／５／０．５混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。０．２６７ｇ（６０．７％）の期待生成物を油の形態で得て、この油を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液１ｍＬを添加し、媒体を１時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。残留物のジエチルエーテルでの再構成、濾過および減圧下での乾燥の後、０．２６２ｇ（９０．９％）の対応する期待塩酸塩を白色粉末の形態で得る。 16.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} isoxazole- 5-yl) methyl (hydrochloride 1/1)
0.40 g (0.96 mmol) of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (ethoxycarbonyl) isoxazole -5-yl] methyl and 0.084 g (0.96 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine are dissolved in 5 mL of methanol. The medium is heated for 4 hours at 60 ° C., then allowed to cool to room temperature and concentrated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with a 97/3 / 0.3 and then 95/5 / 0.5 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia. 0.267 g (60.7%) of the expected product is obtained in the form of an oil, which is dissolved in 10 mL of dichloromethane. 1 mL of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane is added and the medium is stirred for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. After reconstitution of the residue with diethyl ether, filtration and drying under reduced pressure, 0.262 g (90.9%) of the corresponding expected hydrochloride is obtained in the form of a white powder.

融点（℃）：１４６−１４８℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４６１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，８Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 146-148 ° C
LC-MS: H + M = 461
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 10.10 (broad s, 1H); 9.05 (t, 1H); 7.10 (t, 2H); 6.95 (m, 3H); 25 (s, 2H); 4.90 (m, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.20 (m, 2H) ); 2.85 (s, 8H); 2.00 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).

（化合物３４）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ） (Compound 34)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )

１７．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール   17.1. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole

この方法は、実施例２、工程２．１において説明した手順に従って行う。５．０ｇ（２２．００ｍｍｏｌ）の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（合成：ＷＯ２００６／１０８０５９）、３．８７ｇ（２６．４０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−フルオロフェノール、４．４１ｇ（２５．３０ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル、６．６４ｇ（２５．３０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよびジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液２０ｍＬで出発して、４．８６ｇ（８６．５％）の期待生成物を蝋の形態で得る。   This method is performed according to the procedure described in Example 2, step 2.1. 5.0 g (22.00 mmol) of (3aR, 5r, 6aS) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate tert-butyl (synthesis: WO 2006/108059), 3.87 g 4N solution of hydrogen chloride in (26.40 mmol) 4-chloro-3-fluorophenol, 4.41 g (25.30 mmol) diethyl azodicarboxylate, 6.64 g (25.30 mmol) triphenylphosphine and dioxane. Starting with 20 mL, 4.86 g (86.5%) of the expected product is obtained in the form of a wax.

ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝２５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｔｑ，１Ｈ）；３．０５−２．７０（ｍ，６Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）。 LC-MS: H + M = 256
1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 7.25 (t, 1H); 6.65 (m, 2H); 4.85 (tq, 1H); 3.05-2.70 (m, 6H) ); 2.20 (m, 2H); 1.60 (m, 2H).

１７．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル
この方法は、実施例１、工程１．３において説明した手順に従って行う。１．２０ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の、工程１７．１．において得た、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、１．７３ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）の、工程４．２．において得た、３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イルメチル４−ニトロフェニルカルボナート、０．２８７ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび２．０４ｍＬ（１１．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで出発し、ジクロロメタンとメタノールと３０％アンモニア水の９８／２／０．２混合物で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、１．４５ｇ（７３％）の期待生成物を白色粉末の形態で得る。 17.2. (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl This method Is performed according to the procedure described in Example 1, step 1.3. 1.20 g (4.69 mmol) of step 17.1. Of (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-chloro-3-fluorophenoxy) octahydrocyclopenta [c] pyrrole, 1.73 g (5.63 mmol) of step 4.2. 3-carbamoylisoxazol-5-ylmethyl 4-nitrophenyl carbonate, 0.287 g (2.35 mmol) N, N-dimethylaminopyridine and 2.04 mL (11.73 mmol) N, N- After chromatography on silica gel starting with diisopropylethylamine and eluting with a 98/2 / 0.2 mixture of dichloromethane, methanol and 30% aqueous ammonia, 1.45 g (73%) of the expected product in the form of a white powder Get in.

融点（℃）：１００−１０２℃
ＬＣ−ＭＳ：Ｈ＋Ｍ＝４２４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｄ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）。 Melting point (° C): 100-102 ° C
LC-MS: H + M = 424
1 H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.80 (D, 2H); 5.25 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.20 (d, 2H); 2.85 (m, 2H) 2.00 (m, 2H); 1.90 (m, 2H).

下の表１は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理特性を例示するものである。   Table 1 below illustrates the chemical structure and physical properties of a few compounds of the present invention.

この表において：
１／１の塩基／塩比での塩酸塩の形態である実施例４２の化合物を除き、すべての化合物は、遊離塩基形態である； In this table:
All compounds are in the free base form, except for the compound of Example 42 which is in the form of the hydrochloride salt with a base / salt ratio of 1/1;

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下の表２は、表１の化合物についての、１Ｈ ＮＭＲ分析の結果、測定した融点（ｍ．ｐ．）および質量Ｍ＋Ｈ（またはＭ−Ｈ＝４６４＊の化合物３１についてのように値に星印（＊）が付いているときにはＭ−Ｈ）を与えるものである。 Table 2 below shows the values for 1 H NMR analysis of the compounds in Table 1 with values as for compound 31 with measured melting point (mp) and mass M + H (or M−H = 464 * ). When a mark (*) is attached, MH) is given.

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本発明の化合物を薬理試験に付して、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドラーゼ）に対するこれらの化合物の阻害効果を判定した。   The compounds of the present invention were subjected to pharmacological tests to determine the inhibitory effect of these compounds on the enzyme FAAH (fatty acid amide hydrolase).

プロトコル１：ＦＡＡＨでのアナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］の加水分解産物の測定に基づく酵素アイソトープ試験（ｒａｄｉｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｔｅｓｔ）（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４），６０（２），１７１−１７７）で阻害活性を立証した。例えば、マウス脳（小脳なし）を除去し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、膜ホモジネートを即時調製する。９６ウエルマルチスクリーン濾過プレートにおいて７０μＬの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応ならびに化合物のおよびアナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］の希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（４３μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈した試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する７μＬ／ウエル）および膜調製物（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２５℃での化合物と酵素の２０分間のプレインキュベーションの後、冷アナンダミドで希釈したアナンダミド［エタノールアミン １−３Ｈ］（比放射能１５−２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加（１０μＬ／ウエル、最終濃度１０μＭ、試験１回につき０．０１μＣｉ）により反応を開始させる。２５℃での２０分間のインキュベーションの後、１．５Ｍ ＮａＣｌバッファーおよび０．５Ｍ ＨＣｌ中で調製した活性炭の５Ｍ溶液（５０μＬ／ウエル）の添加により、酵素反応を停止させる。混合物を１０分間攪拌し、その後、真空下での濾過によりエタノールアミン［１−３Ｈ］を含有する水性相を回収し、液体シンチレーションによりカウントする。 Protocol 1 : Enzymatic isotope test based on measurement of anandamide [ethanolamine 1-3 H] hydrolyzate with FAAH (Life Science (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Biochemical and Biophysicals (Biophysicals) 2004), 60 (2), 171-177), the inhibitory activity was demonstrated. For example, mouse brain (without cerebellum) is removed and stored at −80 ° C. Membrane homogenate is prepared immediately by homogenizing the tissue in reaction buffer (10 mM Tris-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl and 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)) using a Precellys® machine. Enzyme reaction is performed in a final volume of 70 μL in a 96 well multiscreen filtration plate. Fatty acid free bovine serum albumin (BSA, 1mg / mL) and the reaction buffer supplemented with, used to dilute and anandamide [ethanolamine 1-3 H] enzymatic reaction and compounds. Reaction buffer containing BSA (43 μL / well), different concentrations of diluted test compound (7 μL / well containing 1% DMSO) and membrane preparation (10 μL / well, ie 200 μg tissue per test). Add sequentially to wells. After 20 minutes preincubation of compound and enzyme at 25 ° C., addition of anandamide [ethanolamine 1-3 H] (specific activity 15-20 Ci / mmol) diluted in cold anandamide (10 μL / well, final concentration 10 μM) The reaction is initiated by 0.01 μCi per test. After a 20 minute incubation at 25 ° C., the enzymatic reaction is stopped by the addition of a 5 M solution of activated carbon (50 μL / well) prepared in 1.5 M NaCl buffer and 0.5 M HCl. The mixture is stirred for 10 minutes, after which the aqueous phase containing ethanolamine [1- 3 H] is recovered by filtration under vacuum and counted by liquid scintillation.

プロトコル２：ＦＡＡＨでのアラキドノイル７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣ）の加水分解の蛍光産物の測定に基づく酵素試験における蛍光法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３４３：１４３−１５１，Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６），１１（５）：５１９−５２７およびＪ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００７），１６１：４７−５４）により、阻害活性を立証した。例えば、マウス脳（小脳なし）を採取し、−８０℃で保管する。Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）マシンを使用して反応バッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝８、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中で組織を均質化することにより、脳ホモジネートを即時調製する。黒色ポリスチレン３８４ウエルプレートにおいて５０μＬの最終容積で酵素反応を行う。脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１ｍｇ／ｍＬ）を補足した反応バッファーを、酵素反応、化合物の希釈およびＡＡＭＣの希釈に使用する。ＢＳＡを含有する反応バッファー（２５μＬ／ウエル）、異なる濃度の希釈した試験化合物（１％ＤＭＳＯを含有する５μＬ／ウエル）および膜調製物（１０μＬ／ウエル、即ち、試験１回につき２００μｇの組織）をウエルに順次添加する。２５℃での化合物と酵素の２０分間のプレインキュベーションの後、１ウエルにつき１０μＬの基質（ＡＡＭＣ、最終濃度１０μＭ）の添加により反応を開始させる。３７℃での４０分間のインキュベーションの後、生成されたアミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を蛍光カウンティング（Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）によって測定する。 Protocol 2 : Fluorescence method in enzyme test based on measurement of fluorescent product of hydrolysis of arachidonoyl 7-amino-4-methylcoumarinamide (AAMC) with FAAH (Analytical Biochemistry (2005), 343: 143-151, J. of Biomolecular Screening (2006), 11 (5): 519-527 and J. of Neurosciences Methods (2007), 161: 47-54). For example, mouse brain (without cerebellum) is collected and stored at −80 ° C. Brain homogenates are prepared immediately by homogenizing the tissue in reaction buffer (10 mM Tris-HCl, pH = 8, 150 mM NaCl and 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)) using a Precellys® machine. Enzymatic reaction is performed in a final volume of 50 μL in a black polystyrene 384 well plate. Reaction buffer supplemented with fatty acid-free bovine serum albumin (BSA, 1 mg / mL) is used for enzyme reaction, compound dilution and AAMC dilution. Reaction buffer containing BSA (25 μL / well), different concentrations of diluted test compound (5 μL / well containing 1% DMSO) and membrane preparation (10 μL / well, ie 200 μg tissue per test). Add sequentially to wells. Following a 20 minute preincubation of compound and enzyme at 25 ° C., the reaction is initiated by the addition of 10 μL substrate (AAMC, final concentration 10 μM) per well. After 40 minutes incubation at 37 ° C., the produced aminomethylcoumarin (AMC) is measured by fluorescent counting (Envision plate reader).

プロトコル１の条件下、最も活性である本発明の化合物は、０．００１μＭと１μＭの間のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。例えば、化合物３、７、１２、２３、２８および３４は、３．５ｎＭ、８９ｎＭ、１９ｎＭ、３４ｎＭ、１２ｎＭおよび３．２ｎＭのそれぞれのＩＣ５０値を有する。 The compounds of the invention that are most active under the conditions of Protocol 1 have IC 50 values (concentrations that inhibit 50% of FAAH's control enzyme activity) between 0.001 μM and 1 μM. For example, compounds 3, 7, 12, 23, 28 and 34 have IC 50 values of 3.5 nM, 89 nM, 19 nM, 34 nM, 12 nM and 3.2 nM, respectively.

プロトコル２の条件下、最も活性である本発明の化合物は、０．００１μＭと１μＭの間のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。例えば、化合物４４および４５は、７．４ｎＭおよび０．４７ｎＭのそれぞれのＩＣ５０値を有する。 The compounds of the invention that are most active under the conditions of protocol 2 have IC 50 values (concentrations that inhibit 50% of FAAH's control enzyme activity) between 0.001 μM and 1 μM. For example, compounds 44 and 45 have respective IC 50 values of 7.4 nM and 0.47 nM.

このように、本発明の化合物が酵素ＦＡＡＨに対する阻害活性を有することは明白である。   Thus, it is clear that the compounds of the present invention have inhibitory activity against the enzyme FAAH.

本発明の化合物のインビボ活性を鎮痛試験において評価した。   The in vivo activity of the compounds of the invention was evaluated in analgesic studies.

例えば、体重２５から３０ｇのオスＯＦ１マウスへのＰＢＱ（フェニルベンゾキノン；５％エタノールを含有する０．９％塩化ナトリウム溶液中２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与は、注射後５から１５分間以内に腹部伸展、平均で３０回の捩りまたは収縮を起こさせる。ＰＢＱの投与の６０分または１２０分前に、０．５％でＴｗｅｅｎ ８０に懸濁させた試験化合物を経口（ｐ．ｏ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。これらの条件下、最も強力である本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇの間の投薬量範囲で、ＰＢＱによって誘発される伸展の数を３５％から８０％減少させる。   For example, intraperitoneal (ip) administration of PBQ (phenylbenzoquinone; 2 mg / kg in 0.9% sodium chloride solution containing 5% ethanol) to male OF1 mice weighing 25-30 g Within 15 minutes of abdominal extension, cause 30 twists or contractions on average. Test compounds suspended in Tween 80 at 0.5% are administered orally (po) or intraperitoneally (ip) 60 or 120 minutes prior to administration of PBQ. Under these conditions, the most potent compounds of the invention reduce the number of PBQ-induced stretches by 35% to 80% at a dosage range between 1 mg / kg and 30 mg / kg.

例えば、表１の化合物２４および３５は、ＰＢＱで誘発される伸展の数を、３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量で、１２０分の時点で５０％減少させる。   For example, compounds 24 and 35 in Table 1 reduced the number of PBQ-induced extensions by 30 mg / kg p. o. Decrease by 50% at 120 minutes.

酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、様々な脂肪酸のアミドおよびエステルの内因性誘導体、例えばＮ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは２−アラキドノイルグリセロールの加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけカンナビノイドおよびバニロイド受容体と相互作用することにより、種々の薬理活性を発揮する。   The enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) is an endogenous derivative of various fatty acid amides and esters such as N-arachidonoylethanolamine (anandamide), N-palmitoylethanolamine, It catalyzes the hydrolysis of N-oleoylethanolamine, oleamide or 2-arachidonoylglycerol. These derivatives exert various pharmacological activities by inter alia interacting with cannabinoid and vanilloid receptors.

本発明の化合物は、この分解経路を遮断し、これらの内因性物質の組織内含量を増加させる。この点で、本発明の化合物は、内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨによって代謝される任意の他の基質が関与する病態の予防および処置に用いることができる。例えば以下の疾患および病訴に言及することができる：
疼痛、特に、神経性タイプの急性または慢性疼痛：偏頭痛、神経障害性疼痛（ヘルペスウイルスおよび糖尿病にならびに化学療法に関連づけられる形態を含む。）、炎症性疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群に関連づけられる急性または慢性疼痛、急性または慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、特に化学療法後の悪心、摂食障害、特に様々な性質の食欲不振および悪液質、神経学的および精神医学的病態：振戦、ジスキネジー、ジストニア、痙縮、強制的（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）および強迫（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ）行動、トゥレット症候群、任意の性質または起源のうつ病および不安のすべての形態、気分障害、精神病、急性および慢性神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄質外傷に関連づけられる病変、癲癇、睡眠障害（睡眠時無呼吸症を含む。）、心血管疾患、特に高血圧、心不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血、癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星芽腫、上衣腫（ｅｐｅｎｄｙｏｍａ）、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、松果体腫瘍、上衣芽種、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫）、免疫系障害、とりわけ、自己免疫疾患：乾癬、エリテマトーデス、結合組織疾患、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶反応、形質細胞系統に影響を及ぼす疾患、アレルギー性疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎、接触皮膚炎、寄生虫、ウイルスまたは細菌感染性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎、炎症性疾患、とりわけ関節疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗しょう症、眼の病訴：高眼圧症、緑内障、肺の病訴：呼吸器疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞、気腫、胃腸疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢、尿失禁および膀胱炎。 The compounds of the invention block this degradation pathway and increase the tissue content of these endogenous substances. In this regard, the compounds of the present invention can be used for the prevention and treatment of pathologies involving endogenous cannabinoids and / or any other substrate that is metabolized by the enzyme FAAH. For example, the following diseases and complaints can be mentioned:
Pain, especially neurological types of acute or chronic pain: migraine, neuropathic pain (including forms associated with herpes virus and diabetes and chemotherapy), inflammatory diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, degenerative joints Symptom, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, acute or chronic pain associated with irritable bowel syndrome, acute or chronic peripheral pain, dizziness, vomiting, nausea, especially nausea after chemotherapy, eating disorders, especially Anorexia and cachexia of various properties, neurological and psychiatric conditions: tremor, dyskinesia, dystonia, spasticity, compulsive and obsessive behavior, Tourette's syndrome, of any nature or origin All forms of depression and anxiety, mood disorders, psychosis, acute and chronic neurodegenerative diseases: Parkinson's disease, Ruzheimer's disease, geriatric dementia, Huntington's disease, cerebral ischemia and lesions associated with cranial and medullary trauma, hemorrhoids, sleep disorders (including sleep apnea), cardiovascular diseases, especially hypertension, cardiac arrhythmia, atheroma Atherosclerosis, heart attack, cardiac ischemia, renal ischemia, cancer: benign skin tumor, papilloma and brain tumor, prostate tumor, brain tumor (glioblastoma, medullary epithelioma, medulloblastoma, neuroblastoma, embryonic origin tumor) Astrocytoma, astroblastoma, ependymoma, oligodendroglioma, plexus tumor, neuroepithelioma, pineal tumor, ependymal bud, malignant meningioma, sarcoma, malignant melanoma, Schwann celloma), immune system disorders, especially autoimmune diseases: psoriasis, lupus erythematosus, connective tissue disease, Sjogren's syndrome, ankylosing spondylitis, anaplastic spondylitis, Behcet Disease, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, hay fever, graft rejection, diseases affecting plasma cell lineage, allergic diseases: immediate or delayed hypersensitivity Allergic rhinitis or allergic conjunctivitis, contact dermatitis, parasite, viral or bacterial infectious diseases: AIDS, meningitis, inflammatory diseases, especially joint diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, Gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, osteoporosis, eye complaints: ocular hypertension, glaucoma, lung complaints: respiratory disease, bronchospasm, cough, asthma, chronic bronchitis, chronic airways Obstruction, emphysema, gastrointestinal disease: irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disorder, ulcer, diarrhea, urinary incontinence and cystitis.

上で言及した病態を処置するための医薬製品の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態での、本発明の化合物の使用は、本発明の必須部分を構成する。   The use of a compound of the present invention in the form of a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, hydrate or solvate for the preparation of a pharmaceutical product for the treatment of the pathologies mentioned above comprises It constitutes an essential part of the present invention.

本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される水和物もしくは溶媒和物を含む医薬製品でもある。これらの医薬製品は、とりわけ上で言及した病態の処置に、これらの製品の治療用途がある。   The subject of the present invention is also a pharmaceutical product comprising a compound of formula (I), or an acid addition salt, or a pharmaceutically acceptable hydrate or solvate of a compound of formula (I). These pharmaceutical products have therapeutic uses for these products, especially in the treatment of the pathologies mentioned above.

本発明の態様のもう１つのものによると、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関する。これらの医薬化合物は、本発明の化合物、または該化合物の医薬的に許容される酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量と、場合により１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する。   According to another aspect of the present invention, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the present invention as an active ingredient. These pharmaceutical compounds comprise an effective dose of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, hydrate or solvate of the compound, and optionally one or more pharmaceutically acceptable doses. Contains a dosage form.

前記賦形剤は、剤型および所望の投与形態に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。   Said excipients are selected from the usual excipients known to the person skilled in the art according to the dosage form and the desired mode of administration.

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、髄腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼または直腸内投与用の本発明の医薬組成物の場合、上記式（Ｉ）、またはこの可能な酸付加塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分を、標準的な製薬用賦形剤との混合として単位投与形態で、動物および人間に、上記障害または疾患の予防または処置のために、投与することができる。   In the case of the pharmaceutical composition of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intrathecal, intranasal, transdermal, pulmonary, ocular or rectal administration, the above formula (I) Or an active ingredient of this possible acid addition salt, solvate or hydrate in a unit dosage form as a mixture with standard pharmaceutical excipients in animals and humans to prevent or For treatment, it can be administered.

適切な単位投与形態は、経口形態、例えば錠剤、軟または硬ゲルカプセル、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、ならびに直腸内または膣投与形態を含む。局所投与のために、本発明の化合物をクリーム、軟膏またはローションで使用することができる。   Suitable unit dosage forms are oral forms such as tablets, soft or hard gel capsules, powders, granules, chewing gum and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular and intranasal dosage forms, inhalation Forms for administration by, subcutaneous, intramuscular or intravenous dosage forms, as well as rectal or vaginal dosage forms. For topical administration, the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.

例として、錠剤の形態での本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含む場合がある：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
提示形態に応じて、体重１ｋｇにつき活性成分０．０１から２０ｍｇの１日あたりの投与を可能にするように前記単位形態を投薬する。 By way of example, a unit dosage form of a compound of the invention in the form of a tablet may contain the following ingredients:
50.0 mg of the compound of the present invention
Mannitol 223.75mg
Croscarmellose sodium 6.0mg
Corn starch 15.0mg
Hydroxypropyl methylcellulose 2.25mg
Magnesium stearate 3.0mg
Depending on the form presented, the unit form is dosed to allow administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg body weight per day.

より高いまたはより低い用量が適する特別な場合があり、このような用量も本発明一部を構成する。通常の慣例に従って、各患者に適した投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って医師により決定される。   There are special cases where higher or lower doses are suitable and such doses also form part of the invention. In accordance with normal practice, the appropriate dosage for each patient will be determined by the physician according to the mode of administration and the weight and response of the patient.

本発明の態様のもう１つのものによると、本発明は、上で言及した病態を処置するための方法にも関し、この方法は、本発明の化合物、該化合物の医薬的に許容される酸付加塩または溶媒和物もしくは水和物の、有効用量の投与を含む。   According to another of the aspects of the present invention, the present invention also relates to a method for treating the above mentioned pathological conditions, which comprises a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable acid of said compound. Administration of an effective dose of an addition salt or solvate or hydrate.

Claims (18)

塩基のまたは酸付加塩の形態での、一般式（Ｉ）：
Figure 0005712204
 （式中、
Ｒ２は、水素もしくはフッ素原子またはヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシもしくはＮＲ８Ｒ９基を表し；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、０から３にわたる数であって、ｍ＋ｏおよびｎ＋ｐのそれぞれが４以下であるような数を表し；
Ａは、共有結合、酸素原子、基Ｃ１−６−アルキレンまたは基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン（この場合、酸素原子によって表される末端は、基Ｒ１に結合され、およびアルキレン基によって表される末端は、二環の炭素に結合される。）を表し；
Ｒ１は、１つ以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で場合により置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリルおよびベンゾトリアゾリルから選択される基を表し；
Ｒ６は、ハロゲン原子またはシアノ、−ＣＨ２ＣＮ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−ハロチオアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−基を表し；
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される基を表し；基Ｒ７は、同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で場合によって置換されており；基Ｒ７は、同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素もしくはフッ素原子、基Ｃ１−６−アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ４は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾール、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員複素環を表し；
この複素環は、非置換であり、またはハロゲン原子および基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素原子もしくは基Ｃ１−６−アルキルを表し、または、これらを有する原子と共に、
ＮＲ８Ｒ９の場合には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、オキサゼピンおよびピペラジン環から選択される環（この環は、基Ｃ１−６−アルキルもしくはベンジルで場合により置換されている。）；ＮＲ８ＣＯＲ９の場合には、ラクタム環；ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９の場合には、オキサゾリジノン、オキサジノンもしくはオキサゼピノン環；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９の場合には、スルタム環；ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９の場合には、チアゾリジンジオキシドもしくはチアジアジナンジオキシド環
を形成する。）
に対応する化合物。 Formula (I) in the form of a base or acid addition salt:
Figure 0005712204
 (Where
R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy or NR 8 R 9 group;
m, n, o and p are each independently a number ranging from 0 to 3 such that each of m + o and n + p is 4 or less;
A is a covalent bond, an oxygen atom, a group C 1-6 -alkylene or a group —O—C 1-6 -alkylene (where the end represented by the oxygen atom is bound to the group R 1 and an alkylene group The end represented by is attached to a bicyclic carbon);
R 1 represents a group R 5 optionally substituted with one or more groups R 6 and / or R 7 ;
R 5 is phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzisothiazolyl, benzoisoxazolyl Represents a group selected from ru, indazolyl and benzotriazolyl ;
R 6 is a halogen atom or cyano, —CH 2 CN, nitro, hydroxyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -thioalkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -Haloalkoxy, C 1-6 -halothioalkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene -O-, NR 8 R 9, NR 8 COR 9, NR 8 CO 2 R 9, NR 8 SO 2 R 9, NR 8 SO 2 NR 8 R 9, COR 8, CO 2 R 8, CONR 8 R 9, SO 2 R 8, SO 2 NR 8 R 9 or -O- - represents (C 1-3 alkylene) -O- group;
R 7 represents a group selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl; the group R 7 is optionally substituted with one or more groups R 6 which may be the same or different The group R 7 is optionally substituted with one or more groups R 6 which may be the same or different;
R 3 represents a hydrogen or fluorine atom, a group C 1-6 -alkyl or trifluoromethyl group;
R 4 represents a 5-membered heterocycle selected from furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, imidazole, triazolyl and tetrazolyl;
The heterocyclic ring is unsubstituted, or halogen atom and group C 1-6 - alkyl, C 1-6 - haloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl -C 1-3 - Alkylene, C 1-6 -haloalkoxy, cyano, NR 8 R 9 , NR 8 COR 9 , NR 8 CO 2 R 9 , NR 8 SO 2 R 9 , NR 8 SO 2 NR 8 R 9 , COR 8 , CO 2 R 8 , CONR 8 R 9 , CON (R 8 ) (C 1-3 -alkylene-NR 10 R 11 ), SO 2 R 8 , SO 2 NR 8 R 9 or —O— (C 1-3 -alkylene) Substituted with one or more substituents selected from -O-;
R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another represent a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl, or together with an atom having these,
In the case of NR 8 R 9 , a ring selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, azepine, oxazepine and piperazine ring, which ring is optionally substituted with the group C 1-6 -alkyl or benzyl. ); In the case of NR 8 COR 9 , a lactam ring; in the case of NR 8 CO 2 R 9 , an oxazolidinone, oxazinone or oxazepinone ring; in the case of NR 8 SO 2 R 9 , a sultam ring; In the case of 8 SO 2 NR 8 R 9 , a thiazolidine dioxide or thiadiadinane dioxide ring is formed. )
Compounds corresponding to Ｒ２が、水素原子またはヒドロキシル基を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 2. A compound of formula (I) according to claim 1, in the form of a base or acid addition salt, characterized in that R2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ｍ、ｎ、ｏおよびｐが値１を有するか、またはｍおよびｏが値１を有し、ｎが値０を有し、およびｐが値２を有することを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。   a base or acid, characterized in that m, n, o and p have a value of 1 or m and o have a value of 1, n has a value of 0 and p has a value of 2 3. A compound of formula (I) according to claim 1 or 2 in the form of an addition salt. Ａが、共有結合または酸素原子を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。   A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, in the form of a base or acid addition salt, characterized in that A represents a covalent bond or an oxygen atom. Ｒ１が、非置換であるまたは１つ以上の基Ｒ６および／もしくはＲ７で置換されている基Ｒ５を表し；
Ｒ５が、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリルまたはイソキノリル基を表し；
Ｒ６が、ハロゲン原子または基Ｃ１−６−ハロアルキルまたは基Ｃ１−６−アルコキシを表し；
Ｒ７が、同一であるまたは異なることがある１つ以上の基Ｒ６で置換されていることがあるフェニルを表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。 R 1 represents a group R 5 which is unsubstituted or substituted by one or more groups R 6 and / or R 7 ;
R 5 represents a phenyl, naphthyl, benzothiazolyl or isoquinolyl group;
R 6 represents a halogen atom or a group C 1-6 -haloalkyl or a group C 1-6 -alkoxy;
R 7, characterized in that represents phenyl which may be substituted are the same or with one or more groups R 6 which differ there is, in the form of a base or an acid addition salt, according to claim 1 A compound of formula (I) according to any one of 1 to 4. Ｒ３が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。 R 3, characterized in that a hydrogen atom, in the form of a base or an acid addition salt, the compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 5. Ｒ４が、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される基を表し；
この基が、非置換であり、または１つ以上の基Ｃ１−６−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくはＣＯＮ（Ｒ８）（Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１）で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す
ことを特徴とする、塩基のまたは酸付加塩の形態での、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。 R 4 represents a group selected from thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oxazolyl and isoxazolyl;
This group is unsubstituted or substituted by one or more groups C 1-6 -alkyl, CONR 8 R 9 or CON (R 8 ) (C 1-3 -alkylene-NR 10 R 11 ) ;
2. In the form of a base or acid addition salt, characterized in that R 8 , R 9 , R 10 and R 11 independently of one another represent a hydrogen atom or a group C 1-6 -alkyl. To a compound of formula (I) according to any one of 6 to 6. （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エンド）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エンド）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１，２，３−チアジアゾール−４−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−２−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（６−メトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エンド）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）チアゾール−２−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−［（４−クロロ−１−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エキソ）
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［（４’−エトキシビフェニル−３−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸チアゾール−４−イルメチル（エンド）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［３−（メチルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（イソキノリン−７−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（イソキノリン−６−イルオキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−カルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（４−カルバモイルオキサゾール−２−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝イソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）およびこの塩酸塩
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（７−エトキシ−２−ナフチル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸［４−（メチルカルバモイル）オキサゾール−２−イル］メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキシ］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸（３−メチルカルバモイルイソオキサゾール−５−イル）メチル（エキソ）
から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。 (3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-2-ylmethyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (exo)
(3aR, 5r, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (endo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -thiazol-2-ylmethyl carboxylate (exo)
(3aR, 5r, 6aS) -5-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-2-ylmethyl (endo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ) Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl ) Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) thiazol-2-yl] methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
(3aR, 5s, 6aS) -5- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-2-ylmethyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoyloxazol-2-yl) methyl (exo)
(3aR, 4S, 6aS) -4-[(6-Methoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (exo)
(3aR, 4R, 6aS) -4- [3- (Trifluoromethyl) phenoxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (endo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoylthiazol-2-yl) methyl ( Exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) thiazol-2-yl ] Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (Exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5 Il] methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (methylcarbamoyl) oxazol-2-yl] methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (Exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazole-5- Il] methyl (exo)
(3aR, 4S, 6aS) -4-[(4-Chloro-1-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate thiazol-4-ylmethyl (exo)
(3aR, 4R, 6aS) -4-[(4′-Ethoxybiphenyl-3-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid thiazol-4-ylmethyl (endo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl ) Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-2-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo )
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Chloro-3-fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] Methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (2,4-Dichlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (2,4-dichlorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [3- (methylcarbamoyl) isoxazol-5-yl] methyl ( Exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (isoquinolin-7-yloxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (isoquinolin-6-yloxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5r, 6aS) -5- (4-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl) -5-hydroxyhexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-carbamoyl Isoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-Ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (4-carbamoyloxazol-2-yl) methyl ( Exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} isoxazole- 5-yl) methyl (exo) and its hydrochloride salt (3aR, 5s, 6aS) -5-[(7-ethoxy-2-naphthyl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid [4- (Methylcarbamoyl) oxazol-2-yl] methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5- (4-Fluorophenoxy) hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-dimethylcarbamoylisoxazol-5-yl) methyl (exo)
(3aR, 5s, 6aS) -5-[(4'-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] hexahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 (1H) -carboxylic acid (3-methylcarbamoylisoxazole-5- Yl) methyl (exo)
8. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 , selected from: 一般式（ＩＩ）：
Figure 0005712204
 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）
のアミンを一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0005712204
 （式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、ならびにＲ３およびＲ４は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）
のカルボナートと、塩基の存在下、溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させることに存する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。 General formula (II):
Figure 0005712204
 (In the formula, A, R 1 , R 2 , m, n, o and p are as defined for the general formula (I) according to claim 1).
The amine of general formula (III):
Figure 0005712204
 (Wherein Z represents a hydrogen atom or a nitro group, and R 3 and R 4 are as defined for general formula (I) according to claim 1).
Comprising the step of reacting with a carbonate of formula (I) in the presence of a base in a solvent at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. Compound preparation method. 一般式（Ｉａ）：
Figure 0005712204
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＧは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレンのＣ１−６−アルキレン部分を表す。）
の化合物を、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件を用いて一般式Ｒ１ＯＨ（ＩＶ）のアルコール誘導体（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりである。）と、または
芳香族もしくはヘテロ芳香族求核置換またはブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）Ｏ−アリール化もしくはＯ−ヘテロアリール化反応を用いて一般式Ｒ１Ｘ（ＩＶａ）のハロ誘導体（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、およびＸは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。）と
反応させることに存する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。 Formula (Ia):
Figure 0005712204
 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) as defined in claim 1 and G is for general formula (I) Represents a part of a group A as defined, ie a covalent bond or a C 1-6 -alkylene moiety of a group —O—C 1-6 -alkylene.)
Using a Mitsunobu reaction condition, an alcohol derivative of the general formula R 1 OH (IV), wherein R 1 is as defined for the general formula (I) according to claim 1. Or a halo derivative of the general formula R 1 X (IVa) using an aromatic or heteroaromatic nucleophilic substitution or a Buchwald O-arylation or O-heteroarylation reaction, wherein R 1 Is as defined with respect to general formula (I) according to claim 1 and X represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom). 9. A process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 8. 一般式（Ｉｂ）：
Figure 0005712204
 （式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＵ１は、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフラート基を表し、Ｕ１は、基Ｒ６またはＲ７を導入するのに望ましい位置にある。）
の化合物を用いて、遷移金属触媒で触媒されるカップリング反応を、
鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）タイプの反応により、
または、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）タイプの反応に従って、
または、根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）タイプの反応により、
行うことに存する工程を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、タイプＣ１−６−アルキル、Ｃ３―７−シクロアルキルもしくはＣ３―７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキレンの基Ｒ６でまたは請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ｒ７で置換されている、基Ｒ５を表す。）の化合物の調製方法。 Formula (Ib):
Figure 0005712204
 Wherein A, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) according to claim 1, and U 1 is Represents a chlorine, bromine or iodine atom or a triflate group, U 1 is in the desired position for introducing the group R 6 or R 7 )
A coupling reaction catalyzed by a transition metal catalyst ,
By the reaction of Suzuki (Suzuki) type,
Or, according to the reaction of the scan Till (Stille) type,
Or, by the reaction of Negishi (Negishi) type,
Comprising the steps of consisting in performing the formula (I) (In the formula, R 1 according to any one of claims 1 8, Type C 1-6 - alkyl, C 3-7 - cycloalkyl or Represents the group R 5 which is substituted with a group R 6 of C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylene or with a group R 7 as defined for general formula (I) according to claim 1. .) Preparation method of compound. 一般式（Ｉａ）
Figure 0005712204
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ならびにＧは、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりの基Ａの一部、即ち、共有結合または基−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレンのＣ１−６−アルキレン部分を表す。）
の化合物。 Formula (Ia)
Figure 0005712204
 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , m, n, o and p are as defined for general formula (I) as defined in claim 1 and G is for general formula (I) Represents a part of a group A as defined, ie a covalent bond or a C 1-6 -alkylene moiety of a group —O—C 1-6 -alkylene.)
Compound. 一般式（ＩＩ）、
Figure 0005712204
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１において定義したとおりであり、Ａは、酸素原子または共有結合を表すが、但し、Ａが共有結合を表すときには、Ｒ１はベンゾチアゾリル基を表す。）
の化合物。 Formula (II),
Figure 0005712204
 Wherein R 1 , R 2 , m, n, o and p are as defined in claim 1 and A represents an oxygen atom or a covalent bond, provided that when A represents a covalent bond And R 1 represents a benzothiazolyl group.)
Compound. 一般式（ＩＩｅ）：
Figure 0005712204
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、請求項１において定義したとおりであり、Ａは、酸素原子または共有結合を表すが、但し、Ａが共有結合を表すときには、Ｒ１はベンゾチアゾリル基を表す。）
の化合物。 General formula (IIe):
Figure 0005712204
 Wherein R 1 , R 2 , m, n, o and p are as defined in claim 1 and A represents an oxygen atom or a covalent bond, provided that when A represents a covalent bond And R 1 represents a benzothiazolyl group.)
Compound. 薬物として使用するための、塩基のまたは医薬的に許容される酸付加塩の形態での、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。   9. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8 in the form of a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt for use as a medicament. 塩基のまたは医薬的に許容される酸付加塩の形態での、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、場合により１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含有する、医薬組成物。   9. At least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8, optionally in the form of a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and optionally one or more pharmaceutically. A pharmaceutical composition comprising an acceptable excipient. 内因性カンナビノイドおよび／または酵素ＦＡＡＨにより代謝される任意の基質が関与する病態を予防または処置するための薬物の調製のための、塩基のまたは医薬的に許容される酸付加塩の形態での、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   In the form of a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt for the preparation of a medicament for preventing or treating a condition involving any substrate metabolized by endogenous cannabinoids and / or the enzyme FAAH. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 8. 神経性タイプの急性もしくは慢性疼痛、炎症性疾患と関連づけられる急性もしくは慢性疼痛、急性もしくは慢性末梢性疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食行動障害、神経学的および精神医学的病態、急性もしくは慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫系障害、アレルギー疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌感染性疾患、炎症性疾患、骨粗しょう症、眼の病訴、肺の病訴、胃腸疾患、尿失禁または膀胱炎を予防または処置するための薬物の調製のための、塩基のまたは医薬的に許容される酸付加塩の形態での、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。   Neurological types of acute or chronic pain, acute or chronic pain associated with inflammatory diseases, acute or chronic peripheral pain, dizziness, vomiting, nausea, eating behavior disorders, neurological and psychiatric conditions, acute or chronic Neurodegenerative diseases, epilepsy, sleep disorders, cardiovascular diseases, renal ischemia, cancer, immune system disorders, allergic diseases, parasites, viral or bacterial infectious diseases, inflammatory diseases, osteoporosis, eye complaints, pulmonary 9. A base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt for the preparation of a medicament for preventing or treating a complaint, gastrointestinal disease, urinary incontinence or cystitis. Use of a compound of formula (I) according to claim 1.
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