JP5712135B2 - ベンゾイミダゾール誘導体及びgabaaレセプター複合体を調節するためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
又はそのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Rは下記に定義されているとおりである。
その第1態様において、本発明は、一般式Iの化合物:
又はそのN−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体のいずれかの混合物
又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Rは、ピリジル基を表し、
このピリジル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合により置換されている。
ここで、X及びYの一方は、Nを表し、X及びYの他方は、CHを表し、R1は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシを表す。
2−[1−(2’−メトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
2−[1−(2’−クロロ−[2,3’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
2−[1−(3’−フルオロ−[2,4’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−[2,4’]ビピリジニル−3’−カルボニトリル;
又はそのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
本出願及び添付の請求項の全体を通して使用されるとき、以下の用語は示された意味を有する。
本発明の化合物を、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、薬学的(すなわち、生理学的)に許容される塩及び本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体形態で存在できることが当業者に理解される。
本発明の文脈において、N−オキシドは、芳香族N−複素環式化合物の窒素原子、非芳香族N−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンを含む、第三級アミンの酸化物誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含有する化合物のN−オキシドは、1−オキシ−ピリジン−2、−3又は−4イル誘導体であることができる。
本発明の化合物を標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈において、標識化合物は、天然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に代えられている1つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
本発明の化合物を、従来の化学合成の方法、例えば実施例に記載されているものにより調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発物質は、既知であるか又は市販の化学薬品から従来の方法により容易に調製することができる。
本発明の化合物は、GABAAレセプター複合体を調節することができる。特定のサブユニットを含むGABAAレセプター複合体に結合する能力についてこれらを試験することができる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態(その疾患、障害又は状態はGABAAレセプター複合体の調節に対して反応性がある)を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする、ヒトを含む動物の生体などに投与することを含む方法を提供する。
2−ブロモ−ピリジン−4−イルアミン2(4.3g、;25mmol)及びNaH60%(1.5g;37mmol)を無水THF(50ml)中、0℃で1時間撹拌し、次に、無水THF(50ml)中の4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル1(5g;25mmol)の溶液を滴加した。得られた***液を室温にし、一晩撹拌して反応を完了させた。LCMSは、生成物への完全な変換を示し、反応をiPrOH及びH2Oの添加により停止させた。沈殿物が形成され、これを濾取し、減圧下で乾燥して、3を黄色固体(7.5g)として得た。収率85%。生成物の同一性をNMR及びLCMSで確認し、次のステップに付した。
4−(2−ブロモ−ピリジン−4−イルアミノ)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル3(6g;17mmol)をMeOH(200ml)に溶解し、ラネーニッケル(0.6g;4.5mmol)を加え、続いてH2の雰囲気下で3時間水素化した。LCMSは完全な変換を示し、反応混合物をセライト床で濾過して、触媒を除去した。MeOHで十分に洗浄し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させると、4を褐色の固体として得た。収量3.2g;60%。生成物の同一性をNMR及びLCMSで確認し、次のステップに付した。
3−アミノ−4−(2−ブロモ−ピリジン−4−イルアミノ)−安息香酸メチルエステル4(3g;9.3mmol)を50mlの無水THFに溶解し、オルトギ酸トリメチル(1.4ml;13.9mmol)及びp−トルエンスルホン酸(1g)を加え、反応混合物を60℃に6時間加熱した。LCMSは、ほぼ完全な変換を示し、反応を、重炭酸ナトリウムで停止させ、EtOAc(500ml*3)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して目的の生成物5を得た。化合物はNMR及びHPLCで見ると十分に純粋なので、次のステップに進めた。
1−(2−ブロモ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル5(32g;96mmol)を550mlの無水THFに溶解し、−10℃に冷却した。この溶液に、MeMgBr(3M、128ml;385mmol)を滴加し、添加の終了した後、反応混合物を室温に到達させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応をNH4Cl(飽和)の添加により停止させ、続いてEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮して、32gの不純な固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3)による精製によって、所望の画分7.2gを濃縮した後、純粋な生成物を得た。収率22.5%。化合物はNMR及びHPLCで見ると十分に純粋なので、次のステップに進めた。
化合物6(1当量)の溶液及びヘテロアリールボロン酸(1.5当量)又は対応するボロン酸エステルを、DME/H2O/1,3−プロパンジオール又はジオキサン/H2O/EtOHに溶解/懸濁し、Na2CO2(約3当量)を加えた。触媒(Ph3P)2PdCl2(5mol%)又は(Ph3P)4Pd(5mol%)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル(勾配)又はCH2Cl2/MeOH/NH4(水溶液)(95:5:0.1%)のいずれかを移動相として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物7a〜7eを得た。
[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、361.1665Daを示し、計算値は361.165906Daであり、偏差は1.6ppmである。
[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、365.1172Daを示し、計算値は365.116369Daであり、偏差は2.3ppmである。
[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、349.1471Daを示し、計算値は349.145919Daであり、偏差は3.4ppmである。
[M+H]+のLC−ESI−HRMSは、356.1517Daを示し、計算値は356.15059Daであり、偏差は3.1ppmである。
本発明の化合物を、Mirza NRら、NS11394([3’−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ビフェニル−2−カルボニトリル])、特有のサブタイプ選択性GABAAレセプターの正のモジュレーター:インビトロ作用、薬物動態特性及びインビボ抗不安効能(a unique subtype−selective GABAA receptor positive modulator:In vitro actions,pharmacokinetic properties and in−vivo anxiolytic efficacy);Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Fast Forward;first published on September 12,2008;DOI:10.1124/jpet.108.138859に記載されたものなどの、細胞溶媒又は実験動物における標準的な薬理学的手順を使用して、インビトロ作用、薬物動態特性及びインビボ作用について試験することができる。
3H−フルニトラゼパム(3H−FNM)結合のインビトロ阻害
GABA認識部位及びベンゾジアゼピン調節ユニットを3H−フルニトラゼパムで選択的に標識することができる。
調製は、指示のない限り0〜4℃で実施される。雄Wistarラット(150〜200g)からの大脳皮質を、Ultra−Turraxホモジナイザーを使用して、20mlのTris−HCl(30mM、pH7.4)において5〜10秒間均質化する。懸濁液を、27,000×gで15分間遠心分離し、ペレットを緩衝剤で3回洗浄する(27,000×gで10分間遠心分離する)。洗浄したペレットを20mlの緩衝剤で均質化し、水浴(37℃)で30分間インキュベートして、内在性GABAを除去し、次に27,000×gで10分間遠心分離する。次にペレットを緩衝剤で均質化し、27,000×gで10分間遠心分離する。最終ペレットを30mlの緩衝剤に再懸濁し、調製物を凍結し、−20℃で保存する。
膜調製物を解凍し、27,000×gにより2℃で10分間遠心分離する。ペレットを、Ultra−Turraxホモジナイザーを使用して20mlの50mM Tris−クエン酸、pH7.1で2回洗浄し、27,000×gで10分間遠心分離する。最終ペレットを50mMのTris−クエン酸、pH7.1に再懸濁し(元の組織1gあたり500mlの緩衝剤)、次に結合アッセイに使用する。組織の0.5mlのアリコートを、25μlの試験溶液及び25μlの3H−FNM(1nM、最終濃度)に加え、混合し、2℃で40分間インキュベートする。非特異的結合を、クロナゼパム(1μM、最終濃度)を使用して決定する。インキュベートした後、試料を5mlの氷冷緩衝剤に加え、Whatman GF/Cガラス繊維フィルターに吸引によって直接注ぎ、直ちに5mlの氷冷緩衝剤で洗浄する。フィルターの放射能の量を、従来の液体シンチレーションカウントにより決定する。特異的結合は、全結合引く非特異的結合である。
IC50の計算の前に、特異的結合の25〜75%の阻害が得られなければならない。
式中、
Coは、対照アッセイにおける特異的結合であり、
Cxは、試験アッセイにおける特異的結合である。
(計算は、通常の質量作用動態を仮定する)。
Claims (6)
- R 1 が、ハロ、シアノ、又はC 1−6 アルコキシを表す、請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩。
- XがNを表し、YがCHを表し、R1がハロ又はC 1−6 アルコキシを表す、
請求項1に記載の化合物、そのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩。 - 2−[1−(2’−メトキシ−[2,3’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
2−[1−(2’−クロロ−[2,3’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
2−[1−(3’−フルオロ−[2,4’]ビピリジニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−2−オール;
4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−[2,4’]ビピリジニル−3’−カルボニトリル;
又はそのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物又はそのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物又はそのN−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩を含む、不安障害、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、ストレス障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、急性ストレス障害、睡眠障害、記憶障害、神経症、痙攣性障害、てんかん、発作、痙攣、小児の熱性痙攣、気分障害、抑うつ障害、双極性障害、抑うつ、大うつ病性障害、一回発症大うつ病性障害、再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、躁病、双極I型躁病、双極II型躁病、気分循環性障害、精神病性障害、統合失調症、認知障害、学習障害、記憶障害又は機能障害、認知症、注意欠陥、注意欠陥多動障害、ダウン症候群、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、認知機能障害、統合失調症における認知障害、抜毛癖、吃音症、全身性チック障害、筋肉緊張性障害、脳虚血、卒中、頭部外傷、脳虚血により生じる神経変性、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中程度の疼痛又は激痛からなる疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、中枢神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する、末梢神経損傷に関連する、幻肢痛に関連する、線維筋痛症に関連する、慢性局所性疼痛症候群に関する疼痛、体性痛、内臓痛又は皮膚痛、炎症又は感染により引き起こされる疼痛、骨関節症に関連する疼痛、リウマチ様関節炎、神経興奮性亢進障害、末梢神経興奮性亢進、慢性頭痛、片頭痛、片頭痛関連障害、緊張型頭痛、侵害受容性嘔吐、急性、遅発性及び先行性嘔吐、化学療法又は放射線により誘発される特定の嘔吐、乗物酔い、術後悪心、嘔吐、摂食障害、栄養補給障害、肥満症、体重増加、神経性食欲不振、神経性過食症、神経性オルトレキシア、むちゃ食い障害、月経前症候群、神経痛、三叉神経痛、筋痙攣、痙縮、対麻痺患者における痙縮、物質乱用又は依存、アルコール離脱症状、耳鳴、日周期リズムの障害、時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しめられている対象における日周期リズムの障害、1型糖尿病、2型糖尿病、高インスリン血症、異脂肪血症、高脂血症、炎症性疾患又は自己免疫性障害を治療、予防又は緩和するための医薬組成物。
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