JP5711811B2 - ビタミンd化合物の解離試薬 - Google Patents
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Description
たとえば、Haddad, J.G. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 33 (1971) 992-995、およびEisman, J.A. et al, Anal. Biochem. 80 (1977) 298-305には、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて血液試料中の25−ヒドロキシビタミンD濃度を測定することが記載されている。
冠詞“a”および“an”は、本明細書中で1または1より多い(すなわち、少なくとも1)その冠詞をもつ目的語を表わすために用いられる。
別に記載しない限り、“ビタミンD化合物”は、下記の構造式IおよびIIに従ったビタミンD2主鎖またはビタミンD3主鎖を含むすべての天然化合物を含むと解釈すべきである。
他の周知のD化合物は、24,25−ジヒドロキシビタミンD2、24,25−ジヒドロキシビタミンD3およびC3−エピ 25−ヒドロキシビタミンDである。
本発明による“炭酸水素塩”は、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)、炭酸水素アンモニウム(NH4HCO3)、炭酸水素カルシウム(Ca(HCO3)2)および炭酸水素マグネシウム(Mg(HCO3)2)からなる群から選択される化合物である。
本発明による“炭酸エステル”は、カルボニル基に2つのアルコキシ基が隣接したものである。これらの炭酸エステルの一般式はR1O(C=O)OR2である。環式炭酸エステル(たとえば炭酸エチレン)または非環式炭酸エステル(たとえば、炭酸ジメチル)、およびそのヒドロキシル化またはハロゲン化誘導体を使用できる。
他の態様において、前記方法による工程ii)の還元剤は、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエチルアミン−HCl、TCEP、システイン−HClおよびジチオトレイトール(DTT)からなる群から選択される。
他の態様において、前記方法による工程iii)のアルカリ化剤は、それぞれ0.1M〜2.0M、または0.1M〜1.5M、または0.2M〜1.75M、または0.2M〜1.0M、または少なくとも0.1、0.2、0.3もしくは0.4M、または多くとも2.0、1.7、1.5、1.3、1.0もしくは0.75Mの濃度をもつ。
他の態様において、本発明による方法に用いるアルカリ化剤は、試料 + 試薬i) + 還元剤ii) + アルカリ化剤iii)の混合物中において、それぞれ0.1M〜0.6M、または0.2M〜0.5M、または少なくとも0.1もしくは0.2M、または多くとも0.6もしくは0.5Mの最終濃度をもつ。
ある態様において、前記方法による工程a)の試料、工程i)の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質を含む試薬 + 工程ii)の還元剤 + 工程iii)のアルカリ化剤は、いかなるピペッティング順序で添加してもよい。混合した時点で本発明の方法による工程b)は他の態様において少なくとも10、12、15または20秒間、9.5〜14のpHをもつことを特徴とするものであってもよく、さらに好ましくは工程b)は混合した時点で少なくとも10、12、15または20秒間、10.5〜14のpHをもつ。
1態様において本発明は、被験試料中のビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるための試薬組成物であって、0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質、および還元剤を含有する、試薬組成物に関する。
他の態様において本発明は、還元剤が2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエチルアミン−HCl、TCEP、システイン−HClおよびジチオトレイトール(DTT)からなる群から選択されることを特徴とする試薬組成物に関する。
試薬混合物:
本明細書中で以下において用いる用語“試薬混合物”は、被験試料、本発明による試薬組成物、およびアルカリ化剤を含む。
他の態様において試薬混合物は、用いるアルカリ化剤がそれぞれ0.1M〜2.0M、または0.1M〜1.5M、または0.2M〜1.75M、または0.2M〜1.0M、または少なくとも0.1、0.2、0.3もしくは0.4M、または多くとも2.0、1.7、1.5、1.3、1.0もしくは0.75Mの濃度をもつことを特徴とする。
他の態様において、本発明による方法に用いるアルカリ化剤は、試薬混合物中においてそれぞれ0.1M〜0.6M、または0.2M〜0.5M、または少なくとも0.1もしくは0.2M、または多くとも0.6もしくは0.5Mの最終濃度をもつ。
被験試料、開示した試薬組成物およびアルカリ化剤をいずれかのピペッティング順序で添加して、試薬混合物を調製することができる。混合した時点で試薬混合物は他の態様においてそれが少なくとも10、12、15または20秒間、9.5〜14のpHをもつことを特徴とし、さらに好ましくは試薬混合物は混合した時点で少なくとも10、12、15または20秒間、10.5〜14のpHをもつ。
工程を伴う。試薬混合物中に存在する還元剤の残りは、非特異的タンパク質、好ましくはたとえばヒト血清アルブミン(HSA)の添加により遮蔽することができる。この非特異的タンパク質は別個に添加してもよく、あるいは検出剤をも含む溶液に単純に含有させてもよい。還元剤の残留還元能を遮蔽することにより、ビタミンD化合物に対するタンパク質系の特異的結合剤を用いて支障なくビタミンD化合物を検出することができる。
原則として、1種類以上のビタミンD化合物に結合するすべてのタンパク質系結合パートナー、たとえば特異的に結合するポリペプチドを特異的結合剤として使用できる。特異的結合剤は抗体またはビタミンD結合タンパク質そのものであってもよい。
1態様において本発明は、ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるために、試薬組成物をアルカリ化剤と一緒に使用することに関する。
他の態様において本発明は、ビタミンD化合物を検出する方法において被験試料中に存在すると予想されるビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるために、0.1M〜2.0Mの炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質および2mM〜30mMの還元剤を含有する試薬組成物を、1M〜1.5Mのアルカリ化剤溶液と一緒に使用することに関する。
1態様において本発明は、ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるためのキットであって、0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質および還元剤を含む試薬組成物を含むキットに関する。
25−ヒドロキシビタミンDの検出のためのアッセイ法
市販のアッセイ法を製造業者の指示に従って使用する。25−ヒドロキシビタミンDの測定を、文献の記載に従って、HPLC(25(OH)ビタミンD3の検査、“Immundiagnostik” Company,ベンスハイム,注文No.KC 3400)により、またはLC−MS/MS(Vogeser, M. et al, Clin. Chem. 50 (2004) 1415-1417)により実施する。
1.1 ヒドロキシビタミンD2−3−2’−シアノエチルエーテルの合成
20.6mg(50μmol)の25−ヒドロキシビタミンD2(Fluka No.17937)を、内部温度計付き25ml三口丸底フラスコ内で10mlの乾燥アセトニトリルにアルゴン雰囲気下で溶解する。1.5mlのtert.−ブタノール/アセトニトリル(9:1)を溶液に添加し、氷浴内で6℃に冷却する。次いで820μlのアクリロニトリル溶液(1.0mlアセトニトリル中の86μlアクリロニトリル)を添加し、6℃で15分間撹拌する。次いで205μlの水素化カリウム溶液(25mgのKH,0.5mlのtert.−ブタノール/アセトニトリル9:1中)を添加する。短時間の凝集が起きた後に透明な溶液が得られる。反応溶液を6℃でさらに45分間、続いて4℃で60分間、撹拌する。
上記で得たニトリル全体を15mlのジエチルエーテルに溶解し、水素化リチウム7.5mgのジエチルエーテル7.5ml中における懸濁液と、撹拌しながら混合する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。その後、水素化アルミニウムリチウム38.4のジエチルエーテル6.6ml中における懸濁液を添加する。その結果、混合物が強く混濁する。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次いで反応混合物を氷浴内で0〜5℃に冷却し、35mlの水を慎重に添加する。6.6mlの10M水酸化カリウム溶液の添加によりpHを強塩基性にする。
溶離剤A = Millipore−H2O + 0.1%トリフルオロ酢酸;
溶離剤B = 95%アセトニトリル + 5% Millipore−H2O + 0.1% TFA;
勾配:50% Bから100% Bまで100分間で
流速:30ml/分
温度:室温
カラム寸法:直径=5.0cm;長さ=25cm
カラム材料:Vydac C18/300Å/15〜20μm
検出波長:226nm
分析用HPLC(Vydac C18/300Å/5μm;4.6×250mm)によってその生成物含量が85%より多い画分を丸底フラスコにプールし、凍結乾燥させる。13.7mg(収率:58%)が無色の凍結乾燥物として得られる。
13.7mg(25μmol)のヒドロキシビタミンD2−3−3’−アミノプロピルエーテルを3.5mlのDMSOに溶解し、28.7mg(30μmol)のビオチン−(ベータ−Ala)−Glu−Glu−Lys(epison)−ヘミ−スベレート−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(Roche Applied Science、No.11866656)および12.5μlのトリエチルアミンを添加し、それを室温で一夜撹拌する。反応溶液を4.5mlのDMSOで希釈し、0.45μmのマイクロフィルターにより濾過し、続いて分取HPLC(条件は実施例2.3b)を参照)により精製する。分析用HPLCによって85%より多量の生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させる。9.8(収率:30%)の精製ビオチンコンジュゲートが得られる。
ビタミンD結合タンパク質を100mMリン酸カリウム/150mM塩化ナトリウム緩衝液(pH8.5)へ移し、タンパク質濃度を5〜10mg/mlに調整する。ルテニウム化試薬(ルテニウム(II)トリス(ビピリジル)−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)をDMSOに溶解し、抗体溶液に3対1のモル比で添加する。45分間の反応時間後、1−リジンの添加により反応を停止し、ルテニウム化ビタミンD結合タンパク質(= DBP−Ru)をSuperdex 200カラムでのゲル濾過によって精製する。
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。
この例では、15μlの試料を15μlの試薬組成物(A)および10μlのアルカリ化剤(B)と混合した試薬混合物を調製する。この試薬混合物を9分間インキュベートする。次の工程で70μlの検出試薬(溶液C)を試薬混合物に添加し、さらに9分間インキュベートする。最終工程で、ビオチニル化wall抗原(溶液D)(60μl)、および30μlのストレプトアビジン(SA)(30μl)コートした磁性ポリスチレン粒子(懸濁液E)を添加する。さらに9分間のインキュベーション後、結合したルテニウム化ビタミンD結合タンパク質の量を常法により測定する(参照:図1、2、3、4a、4b)。
10mM NaOH
4mM EDTA
6.7mM ジチオトレイトール(DTT)
0.5M 炭酸エチレン(EC)
pH 5.5
アルカリ化剤(B)は下記のものを含有する:
1.375M NaOH
ルテニウム化ビタミンD結合タンパク質(DBP−Ru)を含む溶液Cは下記のものを含有する:
0.2M ビス−トリス−プロパン(pH7.5)
2.5% ヒト血清アルブミン(HSA)
50mM NaCl
1% マンニット
0.1% オキシピリオン(oxypyrion)
0.12μg/mL DBP−Ru
ビオチニル化wall抗原を含む溶液Dは下記のものを含有する:
0.2M ビス−トリス−プロパン(pH8.6)
0.5% tween−20溶液
0.1% オキシピリオン
30ng/ml ビオチン
0.0108μg/mL Ag−Bi(実施例1.1から)
SA−コートしたラテックス粒子を含む懸濁液Eは下記のものを含有する:
0.72mg/ml SA−コートした磁性ポリスチレン粒子;470ng/mlの結合容量をもつ。
炭酸エステルと金属塩、リン酸緩衝液および炭酸塩との比較
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。全アッセイ操作は実施例1.5に示されている。
10mM NaOH
4mM EDTA
6.7mM DTT
0.5M EC、Na2CO3、NaClまたはNaH2PO4のいずれか。
炭酸エステルを含む/含まないアルカリ前処理
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。アッセイ操作は実施例1.5に示されている。
◆:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M EC(実施例1.5を参照)または
▲:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTTまたは
□:10mM NaOH、4mM EDTA。
炭酸エチレン−対−炭酸ジメチル
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。アッセイ操作は実施例1.5に示されている。
○:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M EC(1.5を参照)または
◆:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M炭酸ジメチル
炭酸エチレンまたは炭酸ジメチルの両方の炭酸エステルが、それぞれ同じアッセイ性能を示す(図7)。
炭酸エチレンの加水分解生成物の効果
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。アッセイ操作は実施例1.5に示されている。
◆:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M EC(1.5を参照)または
○:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M NaHCO3または
▲:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M NaHCO3 + 0.5Mエチレングリコール
□:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT
ECのアルカリ加水分解生成物はエチレングリコールであり、これはアッセイに対して影響をもたない(▲)。炭酸水素塩(NaHCO3)も信号増強効果を示すが、炭酸エステルほど大きくはない(図8)。
炭酸エチレン−対−1,2 炭酸グリセロール
被験試料をRoche Diagnostics companyからのElecsys(登録商標)システムにより測定する。アッセイ操作は実施例1.5に示されている。
◆:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M EC(1.5を参照)または
○:10mM NaOH、4mM EDTA、6.7mM DTT、0.5M 1,2 炭酸グリセロール
炭酸エチレンまたは1,2 炭酸グリセロールの両方の炭酸エステルが、それぞれ同じアッセイ性能を示す(図9)。
Claims (17)
- ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるためのインビトロ方法であって、
a)被験試料を調製し、そして
b)工程(a)からの試料を
i)0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩、または0.1M〜2.0Mの濃度の加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質を含有する試薬、
ii)還元剤、および
iii)アルカリ化剤
と混合し、これによりビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させる
ことを含む方法。 - 工程(i)による試薬が、ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるのに適した条件下で水溶液に可溶性である、請求項1に記載の方法。
- 工程(i)による試薬が、0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩を含有する、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(i)による試薬が、0.1M〜2.0Mの濃度の加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質を含有する、請求項1または2に記載の方法。
- 加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質が、環式もしくは非環式の炭酸エステル、またはそのそれぞれのヒドロキシル化もしくはハロゲン化誘導体である、請求項1、2および4のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が液体試料である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が血液、血清または血漿である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ビタミンD化合物を測定するためのインビトロ方法であって、
a)請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法に従ってビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させ、そして
b)工程(a)で解離したビタミンD化合物を測定する
工程を含む方法。 - ビタミンD化合物が、25−ヒドロキシビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3、24,25−ジヒドロキシビタミンD2、24,25−ジヒドロキシビタミンD3、およびC3−エピ 25−ヒドロキシビタミンDからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- ビタミンD化合物25−ヒドロキシビタミンD2および/または25−ヒドロキシビタミンD3を測定する、請求項9に記載の方法。
- 0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質、および還元剤を含有する試薬組成物の、ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるための使用。
- 還元剤が、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエチルアミン−HCl、TCEP、システイン−HCl、ジチオトレイトール(DTT)、N−メチルマレイミド、エルマン試薬および1,2−ジチオラン−3−カルボン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 還元剤が、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエチルアミン−HCl、TCEP、システイン−HClおよびジチオトレイトール(DTT)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 還元剤が2mM〜30mMの濃度を有する、請求項11〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 試薬混合物であって、
被験試料と、0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩および還元剤を含むビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるための試薬組成物、および0.1M〜2.0MのNaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHからなる群から選択されるアルカリ化剤とを含み、
ここで前記試料は血液、血清または血漿であり、
前記炭酸水素塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カルシウム、および炭酸水素マグネシウムからなる群から選択され、そして
前記還元剤が、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトエチルアミン−HCl、TCEP、システイン−HCl、ジチオトレイトール(DTT)、N−メチルマレイミド、エルマン試薬および1,2−ジチオラン−3−カルボン酸からなる群から選択される、
前記試薬混合物。 - 0.1M〜2.0Mの濃度の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質からなる群から選択される物質、および還元剤を含む試薬組成物を、NaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHからなる群から選択されるアルカリ化剤とともに用いる、ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるための使用。
- ビタミンD化合物をビタミンD結合タンパク質から解離させるためのキットであって、
a)0.1M〜2.0M濃度の炭酸水素塩または加水分解に際して炭酸水素イオン(HCO3 −)を放出できる物質からなる群から選択される物質、
b)2mM〜30mMの濃度の還元剤、
c)1M〜1.5Mの濃度のNaOH、KOH、Ca(OH)2およびLiOHからなる群から選択されるアルカリ化剤、および
d)特異的結合剤を含有する溶液、ここで前記特異的結合剤は1種以上のビタミンD化合物に特異的に結合するポリペプチドである、
を含む前記キット。
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