JP5698887B2 - （ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（ｓ）−２−メチルピロリジンならびにその酒石酸塩を調製するための方法 - Google Patents

Description

本願は、２００７年５月３日出願の米国仮出願番号第６０／９２７，３５６号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書中で参照により援用されるものである。

（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、様々な医薬品の合成において有用な出発物質である。例えば、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いることにより、多くのＨ_３受容体リガンドを調製することができる。この理由から、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製するための費用効果の高い経路の開発に大きな関心が寄せられている。しかし、これまで開発されてきた手順は、費用の高い出発物質を使用するか、または多くの面倒な合成工程が必要である。

Ｐｕ ｅｔ ａｌ．（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．& Ｄｅｖ．，２００５，９，４５−５０）は、Ｌ−酒石酸の存在下でのラセミの２−メチルピロリジンの分別結晶法による（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の調製を開示している。ラセミの２−メチルピロリジンは、約＄２０／グラムを要する。

Ｖａｎ ｄｅ Ｋｕｉｌ ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９９４，１１３，２６７−２７７）は、２−メチルピロリン（約＄５／グラム）からの（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩および（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の４工程合成を開示している。しかしながら、この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある。第１に、この方法は、３つの中間体の調製が必要であり、そのうちの２つは、単離されなければならない。さらに、この方法は、氷酢酸および過剰な３７％塩酸水溶液を真空中で除去することによる、中間体ＨＣｌ塩の単離が必要であり、その単離は、時間がかかり、高価で、腐食性である。その上、その合成は、水酸化カリウムから２回連続的なフラッシュ蒸留を行うことによって中間体を単離する必要がある。

Ｋｕ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，４５８４−４５８９
）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノールからの（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩の４工
程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある。第１に、この
方法は、３つの異なる合成中間体の調製および単離が必要である。第２に、この方法では
、環境的に有害な溶媒のジクロロメタン、ならびに腐食性の気体の塩酸およびリン酸を使
用する。第３に、この方法は、高価なヨウ化リチウム（約＄１３／グラム）を使用する。
さらに、得られる塩酸塩は、非常に吸湿性である。
Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４３３６−４３
３８）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンからの（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスル
ホネートの４工程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある
。第１に、この方法は、３つの別個の合成中間体の調製および単離が必要である。第２に
、この方法では、腐食性の試薬（例えば、リン酸、三フッ化ホウ素エーテラート、水酸化
ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標））
を使用する。
短時間、安全で安価、そして商業的に拡張可能であり、複数の合成中間体を単離する必
要なく行うことができる、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製する方法
が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】

【特許文献１】 フランス特許出願公開明細書第１ ３８３ ７８４号
【特許文献２】 国際公開第ＷＯ２００４／０２４７０７号
【非特許文献】

【非特許文献１】 Ｋｕｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｎｉｃｋｅｌ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｃｏｕｎｔａｉｎｉｎｇ ａｒｙｌ ｌｉｇａｎｄｓ ｗｉｔｈ ｃｈｉｒａｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ａｓ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｋｈａｒａｓｃｈ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９９４，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１１３（５）：２６７−２７７．
【非特許文献２】 ＥＴＩＥＮＮＥ，ＡＮＤＲＥ ｅｔ ａｌ："Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ"ＢＵＬＬＥＴＩＮ ＤＥ ＬＡ ＳＯＣＩＥＴＥ ＣＨＩＭＩＱＵＥ ＤＥ ＦＲＡＮＣＥ，１９６９，（１０），３７０４−１２．
【非特許文献３】 ＳＡＫＵＲＡＩ，ＲＵＭＩＫＯ ｅｔ ａｌ："Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＤＣＲ）ｏｆ（Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−２−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｂｙ（Ｒ，Ｒ）−Ｔａｒｔａｒｉｃ Ａｃｉｄ"ＣＲＹＳＴＡＬ ＧＲＯＷＴＨ & ＤＥＳＩＧＮ，２００６，６（７），１６０６-１６１０．
【非特許文献４】 Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈ_３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＢＴ−２３９，２００６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６２：４５８４−４５８９
【非特許文献５】 Ｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｆａｃｉｌｅ ａｎｄ Ｓｃａｌｅａｂｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＡＢＴ−２３９，Ａ Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｉｄ Ｈ_３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，２００９，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ & Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００５，９：４５−５０
【非特許文献６】 Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｉｃｉｎｔ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （Ｒ）−２Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ，２００６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．：４３３６−４３３８．

本発明者らは、驚いたことに、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩および（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が、いかなる合成中間体も単離する必要なく、非腐食性の試薬を用いて安価な２−メチルピロリンから２工程で調製され得ることを見出した。１つの実施形態において、本発明は（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。
好ましくは、水素化触媒は、白金触媒である。好ましくは、白金触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、白金触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。

好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。

好ましくは、工程（ａ）は、周囲温度において行われる。

好ましくは、白金触媒が、工程（ｂ）において濾過によって除去される。

好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有する
選択的に、上記方法は、さらに以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
を包含する。

選択的に、上記方法は、単離されて再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。

好ましくは、上記方法は、調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を医薬組成物、好ましくはＨ_３受容体リガンド、好ましくは６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：

に変換する工程をさらに包含する。

１つの実施形態において、本発明は６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：

を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２）（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程；および
（３）（Ｒ）−２−メチルピロリジンを６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと、（Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で反応させる工程
を包含する。

好ましくは、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、以下の工程：
（ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１，３−ジハロプロパンと、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（ｂ）１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンをグリオキサル酸と、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、またそれを生成するのに十分な条件下で接触させる工程
によって調製される。

本発明はまた、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｄ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。

好ましくは、水素化触媒は、白金触媒である。好ましくは、白金触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、白金触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。
好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。

好ましくは、工程（ａ）は、周囲温度において行われる。

好ましくは、白金触媒は、工程（ｂ）において濾過により除去される。

好ましくは、単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有する。

選択的に、上記方法は、以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）再結晶化された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含する。

選択的に、上記方法は、単離されて再結晶化された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。

選択的に、上記方法は、調製された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩をＨ_３受容体リガンド、好ましくは、６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：

に変換する工程をさらに包含する。

定義
「約」とは、ある範囲の値±特定の値の１０％のことを指し；例えば、句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち、４５〜５５を含む。

「アルコール溶媒」とは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアルコールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルアルコールの混合物のことを指す。

「商業的スケール」とは、少なくとも約５００グラムの単一バッチのことを指す。

「結晶化する」とは、結晶を形成させることを指す。

「Ｈ_３受容体リガンド」とは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニストとしてヒスタミンＨ_３受容体と相互作用する化合物のことを指す。

「不均一触媒」とは、アルコール溶媒に可溶性でない水素化触媒のことを指す。

「均一触媒」とは、アルコール溶媒に可溶性である水素化触媒のことを指す。

「水素化触媒」とは、２−メチルピロリンと水素との反応を触媒することにより２−メチルピロリジンを形成するのに適した組成物のことを指す。

「単離する」とは、混合物からある成分（例えば、試薬または生成物）を分離することを指す。

「光学純度」とは、エナンチオマーの混合物中の１つのエナンチオマーの比率のことを指し、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として表され、それは、（｜Ｒ−Ｓ｜／（Ｒ＋Ｓ））^＊１００％と定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるようなエナンチオマーのそれぞれの割合である。

「医薬品」とは、ヒトにおいて疾患、状態または障害を処置するために用いることができる化合物または組成物のことを指す。

「白金触媒」とは、白金を含む水素化触媒のことを指す。

「精製する」とは、化合物の純度を上昇させることを指す。

「純度」とは、混合物中の１つの成分の重量パーセンテージのことを指す。

「溶液」とは、少なくとも部分的に溶解された物質を含み；そして溶解していない（例えば、固体）物質を含みうる、溶媒のことを指す。

本明細書中で参照されるすべての刊行物は、すべての目的でそれらの全体が参照により援用される。

説明
本発明は、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。

工程（ａ）
工程（ａ）では、アルキルアルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中で２−メチルピロリンを水素化する。この水素化反応において使用される２−メチルピロリンは、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。本方法の重要な利点は、２−メチルピロリンが、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンの生成に使用される他の出発物質よりも高価でない点である。

本反応において使用される水素化触媒は、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。その水素化触媒は、均一触媒または不均一触媒でありうる。水素化触媒の例としては、白金触媒が挙げられるが、これに限定されない。白金触媒の例としては、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、酸化白金（ＩＶ）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。均一触媒の例としては、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）、ならびに米国特許第４，５８１，４１７号、同第４，６３１，３１５号および同第５，６７０，４３７号に開示されている触媒が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、水素化触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、水素化触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。

本反応に使用されるアルコール溶媒は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアルコールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルアルコールの混合物である。Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールを含む。好ましくは、アルコール溶媒は、メタノールを含む。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約０．５：１〜約１０：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２．４：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。
アルコール溶媒は、工程（ａ）の反応混合物中に任意の適当な量で存在しうる。好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）を構成する。特に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアルコールは、酢酸よりも容易に反応混合物から除去される。さらに、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアルコールは、非腐食性である。

水素化反応において使用される水素（Ｈ_２）は、水素雰囲気中で反応を行うことなどによって、気体として反応混合物に加えられてもよいし、Ｈ_２ＰｔＣｌ_６またはＲｈＣｌ_３をＮａＢＨ_４で処理することなどによってインサイチュで発生させてもよい（Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｓｉｖａｓａｎｋａｒａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，８４，２８２８を参照のこと）。ある特定の実施形態では、この水素化反応は、気体状の水素を反応混合物に加えることによって行われる。好ましい実施形態では、この水素化は、気圧より高い状態で行われる。ある特定の実施形態では、この反応は、水素をインサイチュで発生させることによって行われる。

水素化反応は、任意の適当な温度において行われうる。好ましくは、この反応は、周囲温度で行われる。
本方法の長所は、水素化反応が、非腐食性のアルキルアルコール溶媒中で行われる点である。本方法の別の長所は、水素化反応の生成物（すなわち、２−メチルピロリジン）が、中間体塩などの中間体の調製または単離の必要がなく、直接得られる点である。

工程（ｂ）
工程（ｂ）は、随意の工程である。工程（ｂ）では、水素化触媒は、水素化反応混合物から除去される。好ましくは、水素化触媒は、工程（ａ）の後に水素化反応混合物から除去される。好ましくは、特に、水素化触媒が不均一触媒であるとき、工程（ｂ）は、工程（ｄ）の前に行われる。水素化触媒の除去に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、水素化触媒は、濾過によって除去される。水素化触媒は、一般に、貴金属ベースのものであるが、本方法の長所は、水素化触媒が、混合物から除去され、リサイクルされて、その後の水素化反応において再使用されうる点である（例えば、ＵＳ５，５５４，３５３（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．）；ＥＰ１７３９１０４Ａ１（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．）；Ｓｅｔｔｙ−Ｆｉｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ：Ｃｈｅｍ．，１９９９，１４４（１），１５９−１６３を参照のこと。

工程（ｃ）
工程（ｃ）では、Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸を上記水素化反応混合物に溶解することにより、溶液を形成する。所望の生成物が、（Ｒ）−２−メチルピロリジンである場合、Ｌ−酒石酸を使用する。所望の生成物が、（Ｓ）−２−メチルピロリジンである場合、Ｄ−酒石酸を使用する。本方法において使用されるＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸は、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。

好ましくは、工程（ｃ）において形成される溶液は、均一である。その溶液が均一でない（例えば、溶解されていない粒子を含む）場合、好ましくは、その溶液を加熱して溶解を促進する。

本方法の長所は、水素化反応において調製された２−メチルピロリジンを、酒石酸を加える前に反応混合物から単離する必要がない点である。これにより、本方法は、従来技術の方法よりも簡便で、速く、安価かつ無駄が少なくなる。

工程（ｄ）
工程（ｄ）では、工程（ｃ）において調製された溶液から、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化する。工程（ｃ）においてＬ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が結晶化される。工程（ｃ）においてＤ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化される。任意の適当な方法を用いることにより、その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化されうる。ある特定の実施形態では、その溶液を加熱して溶解を促進し、次いで、冷却することにより、結晶化が誘導される。

工程（ｅ）
工程（ｅ）では、結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する。工程（ｃ）においてＬ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が結晶化され、工程（ｅ）において単離される。工程（ｃ）においてＤ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化され、工程（ｅ）において単離される。結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の単離に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。本方法の長所は、単純な濾過によって生成物を単離することができる点である。好ましくは、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、濾過によって単離される。単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、いくらかの（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を含む可能性があり、単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、いくらかの（Ｒ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を含む可能性がある（それらは、単離された生成物の光学純度を低下させる）ことが理解される。好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも４０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５５％ｅｅという光学純度を有する。

随意の追加工程
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための本方法は、安価かつ非腐食性の試薬および溶媒を利用し、０℃〜２５℃の温度において都合よくかつ安価に行うことができ、ただ１つの中間体化合物の調製を必要とするだけであり、合成中間体の単離が必要なく、触媒のリサイクルが可能であり、そして単純な濾過によって単離され、次いでその後の方法において使用されうる生成物をもたらすという点で有利である。

単離された生成物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジン遊離塩基の酒石酸付加塩である。所望であれば、その塩を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジン遊離塩基に変換してもよい。得られた遊離塩基は、当該分野で公知の手法を用いて単離されうる。好ましくは、その遊離塩基は、インサイチュで生成され、単離せずに次の合成工程において使用されうる。本明細書中に記載される方法は、単離された２−メチルピロリジン遊離塩基と、反応混合物においてインサイチュで生成された２−メチルピロリジン遊離塩基の両方に適用可能である。

従って、ある特定の実施形態では、本方法は、以下の工程：単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。この反応における使用に適した塩基としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この反応における使用に適した溶媒としては、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２−メチルピロリジン遊離塩基は、当業者に公知の手順を用いて、イオン交換樹脂を使用し、対応する酒石酸塩から生成されうる。

好ましくは、調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、少なくとも５０％ｅｅという光学純度を有する。これは、主要なエナンチオマーが、その混合物の７５％を構成し、主要でないエナンチオマーが、その混合物の２５％を構成することを意味する（５０％ｅｅ＝（（０．７５−０．２５）／（０．７５＋０．２５）^＊１００％）。この純度のレベルは、その後の合成方法において試薬として使用される生成物にとって十分であることが多い。例えば、５０％ｅｅという光学純度を有する（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が、追加の立体中心を有する化合物を調製するために使用されるとき、上記反応は、ジアステレオマーの混合物をもたらし、（Ｓ）−２−メチルピロリジンから形成された主要でないジアステレオマーは、（Ｒ）−２−メチルピロリジンから形成された主要なジアステレオマーの通常の精製において除去されうる。

より高レベルの光学純度が望まれる場合、得られた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化してもよい。ゆえに、ある特定の実施形態では、本方法は、以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

工程（ｆ）
工程（ｆ）では、工程（ｅ）において単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化する。単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の再結晶化に適した方法としては、単離された酒石酸塩を適当な溶媒に溶解し、次いで、その溶液を冷却することにより結晶化を促進する方法が挙げられるが、これに限定されない。適当な再結晶化溶媒としては、アルコール溶媒が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。

工程（ｇ）
工程（ｇ）では、再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する。再結晶化された酒石酸塩の単離に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、濾過によって単離される。

工程（ｅ）において単離された酒石酸塩を工程（ｆ）および（ｇ）に従って単一の再結晶化進行に供することにより、好ましくは、少なくとも８０％ｅｅという光学純度を有する、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩がもたらされる。より好ましくは、工程（ｇ）において単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも８５％ｅｅという光学純度を有する。８５％ｅｅという光学純度は、主要なエナンチオマーが、混合物の９２％超を構成し、主要でないエナンチオマーが、混合物の８％未満を構成することを意味し（８４％ｅｅ＝（（０．９２５−０．０７５）／（０．９２５＋０．０７５）^＊１００％）、この光学純度は、その後の合成方法において使用するために十分な純度であることが多い。

工程（ｈ）
より高い光学純度が望まれる場合、再結晶化の進行（すなわち、工程（ｆ）および（ｇ））を１回以上繰り返すことにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の光学純度を上昇させてもよい。再結晶化を２回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも９３％ｅｅという光学純度を有する。再結晶化を３回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９５％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも９７％ｅｅという光学純度を有する。再結晶化を４回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９８％ｅｅという光学純度を有する。

遊離塩基
選択的に、本方法は、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含しうる。この反応における使用に適した塩基としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この反応における使用に適した溶媒としては、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者に公知の手順を用いて、イオン交換樹脂を使用し、対応する酒石酸塩から、２−メチルピロリジン遊離塩基が生成されうる。

得られた遊離塩基は、当該分野で公知の手法を用いて単離されうる。好ましくは、遊離塩基は、インサイチュで生成され、単離せずに次の合成工程において使用されうる。本明細書中に記載される方法は、単離された２−メチルピロリジン遊離塩基と、反応混合物においてインサイチュで生成された２−メチルピロリジン遊離塩基との両方に適用可能である。

追加の化合物
本発明は、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンならびにそれらのそれぞれの酒石酸塩を調製する便利な方法を提供することに加えて、２−メチルピロリジンを他の化合物、特に、薬学的に有用な化合物に組み込むための方法も提供する。工程（ｅ）、（ｇ）または（ｈ）の後に得られた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が用いられうる。ある特定の実施形態では、変換における最初の工程は、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の塩の形態を塩基またはイオン交換樹脂と反応させることによって、対応する遊離塩基の形態（すなわち、それぞれ（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジン）に変換することでありうる。次いで、この（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、単離されるか、またはインサイチュで調製されるかに関わらず、当該分野で公知のいくつかの薬学的化合物、例えば、ヒスタミン−３受容体リガンドを調製するために使用されうる。

例えば、前述の方法によって調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、式（Ｉ）のＨ_３受容体アンタゴニストおよび／もしくはインバースアゴニスト：

またはそれらの薬学的に許容可能な塩に変換され得、ここで、
Ｒ^１は、

であり；そして
Ｒ^２は、

である。

２−メチルピロリジンから式（Ｉ）の化合物を調製するために適した方法は、ＷＯ２００７／００９７４１に記載されており、前述の方法に従って調製される（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンの使用に適応されうる。例えば、２ブタノンに溶解された１，１ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートの溶液が提供されうる。炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンの遊離塩基が加えられ、その混合物を、８０℃で２４時間加熱しうる。次いで、その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させうる。有機相を乾燥させ、濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、適切な画分を併せ、濃縮することにより、式（ＩＩ）のＢＯＣ保護されたアミン：

が得られ得、ここで、Ｒ^２は、

である（すなわち、化合物１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（２Ｒ−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートまたは１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（２Ｓ−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート）。次いで、式（ＩＩ）の化合物におけるＢＯＣ保護基が、除去される（例えば、トリフルオロ酢酸との反応によって）ことにより、式（ＩＩＩ）のアミン：

が形成され得、ここで、Ｒ^２は、

である。次いで、式（ＩＩＩ）のアミンは、４−シアノ安息香酸、４−（１−アゼチジニルカルボニル）安息香酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸および３，４−ジフルオロ安息香酸から選択されるカルボン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が形成されうる。

式（ＩＩ）のＢＯＣ保護されたアミンの調製において使用される１，１−ジメチルエチル−４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートは、４−［（フェニルメチル）オキシ］アニリンを塩化クロロアセチルと反応させ、次いで２−アミノエタノールと反応させることによって調製されうるＮ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ^１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝グリシンアミドのＢＯＣ保護によって調製されうる１，１−ジメチルエチル−（２−ヒドロキシエチル）［２−オキソ−２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）エチル］カルバメートを塩化メタンスルホニルと反応させることによって調製されうる１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレートの触媒的水素化分解によって調製されうる１，１−ジメチルエチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートを１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させることによって調製されうる。

ＢＯＣに対する代替物として、当該分野で公知の他の窒素保護基を使用してもよい。適当な窒素保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄ．；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されている。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、上に示されたとおり定義され、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を式Ｉの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、上に示されたとおり定義され、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；
（１ｆ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得る工程；
（２）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンを式（Ｉａ）の保護されたアミン

（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させることにより、式（ＩＩ）の保護されたアミン

を形成する工程；
（３）式（ＩＩ）の保護されたアミンから保護基を除去することにより、式（ＩＩＩ）のアミン

を形成する工程；および
（４）４−シアノ安息香酸、４−（１−アゼチジニルカルボニル）安息香酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸および３，４−ジフルオロ安息香酸から選択されるカルボン酸を式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

好ましくは、保護基は、ＢＯＣである。

ヒスタミン−３受容体リガンド活性を示す別の化合物は、２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。この化合物を調製するための方法の１つは、ＵＳ２００５／０２５６１２７に記載されている。

６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを、有機塩基の存在下において任意の適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬で処理することにより、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルを得ることができる。適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬の例は、例えば、トリフルオロメタンスルホニル酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホニル−１−−Ｈ−イミダゾール、トリフルオロメタンスルホニル酸アニリド、トリフルオロメタンスルホニル酸−２−ニトロフェニルエステル、トリフルオロメタンスルホニル酸−４−ニトロフェニルエステルである。有機塩基の例は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。

この反応は、任意の適当な有機溶媒中で達成されうる。適当な溶媒の例は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）およびトルエンである。この反応はまた、無機塩基が使用される二相性反応において行われうる。例えば、適当な無機塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨなどである。好ましい溶媒は、トルエンである。典型的には、この反応は、低温での二相性反応において、例えば、トルエンおよび３０％リン酸カリウムの使用において、達成される。この反応に対する好ましい温度範囲は、約−５℃〜約０℃である。

トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルは、ビニルトリフルオロボレート試薬との反応を介して２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンに変換される。適当なビニルトリフルオロボレート試薬は、例えば、ビニルトリフルロルホウ酸カリウム、２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビニルボロン酸ジブチルである。その試薬は、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルに対して、約１．０モル当量〜約１．５モル当量の量で使用される。典型的には、この反応は、極性有機溶媒、例えば、アルコールおよび塩基性溶液、例えば、金属炭酸塩溶液中で行われる。好ましい溶媒は、エタノールである。この反応のために使用されうる他の溶媒の例は、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、メタノールおよび他の適当なアルコールである。金属炭酸塩は、好ましくは、炭酸セシウムである。あるいは、他の塩、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＫ_３ＰＯ_４も使用することができる。この反応のための金属炭酸塩の量は、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルに対して、約２モル当量〜約４モル当量である。この反応は、パラジウム触媒および有機アミノ塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど）の存在下において達成される。この反応のためのパラジウム触媒の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２およびＰｄＣｌ_２（ＣＨ_３ＣＮ）_２が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。

２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンで処理することにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを得てもよい。ＵＳ２００５／０２５６１２７に記載されている方法は、前述の方法に従って（Ｒ）−および／または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製することによって、改善されうる。次いで、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンまたは他の任意の適当な塩基と反応させることにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｒ−メチル−ピロリジンを得てもよい。２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンで処理することにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを得てもよい。好ましくは、約１．２〜約２．５モル当量の（Ｒ）−２−メチルピロリジンがこの反応のために使用される。この反応は、典型的には、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｅｔ_２ＯおよびＤＭＥ中で達成される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。ｎ−ブチルリチウムを（Ｒ）−２−メチルピロリジンのＴＨＦ溶液に、制御された形式で、典型的には滴下で、加える。この溶液に、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンのＴＨＦ溶液を加える。あるいは、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンのＴＨＦ溶液を（Ｒ）−２−メチルピロリジンおよびｎ−ブチルリチウムの溶液に加えることも適当である。この反応は、室温より低い温度、典型的には、約０℃〜約−２０℃の範囲の温度において達成される。約０．３〜約０．７モル当量のｎ−ブチルリチウムが、２−ブロモ−６−ビニルナフタレン化合物に対して用いられる。得られる化合物は、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンである。

次いで、その１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−
２−メチル−ピロリジンを２Ｈ−ピリダジン−３−オンと反応させることにより、所望の
２−｛６−［２−（（Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン
−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物を得てもよく、それをさらに処理する
ことにより、適当な塩を調製することができる。この反応は、塩基の存在下において、２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、８−ヒドロキシキノリン、銅触媒を用いて達成される。約１
．０〜約１．５モル当量の（２Ｈ）−ピリダジン−３−オンが、１−［２−（６−ブロモ
−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して用いら
れる。銅触媒は、任意の適当な銅触媒、例えば、銅（Ｉ）触媒でありうる。この反応に適
した触媒の例としては、銅（０）粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、
酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸
化銅（ＩＩ）または酢酸銅（ＩＩ）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい銅触
媒は、塩化銅（Ｉ）である。約０．０２〜約１．０モル当量の銅触媒が、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て用いられる。この反応に適したリガンドの例としては、ｐ−ジメチルアミノピリジン、
ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン、８−ヒドロキシキノリン、７−メチル−８−ヒ
ドロキシキノリン、７−ｎ−プロピル−８−ヒドロキシキノリン、１，１０−フェナント
ロリンおよび２，２’−ジピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいリ
ガンドは、８−ヒドロキシキノリンであり、これは、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレ
ン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して約０．０２〜約２
．０モル当量の量で用いられる。好ましくは、上記塩基は、金属炭酸塩または金属アルコ
キシド、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、これは、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て約１．０〜約２．０モル当量の量で用いられる。この反応は、高温において、極性有機
溶媒中で達成される。適当な溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、３−ピコリン、４−
ピコリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい溶媒は、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）である。典型的には、この反応は、窒素雰囲気下において達成され、反応
混合物は、約１００℃〜約１６０℃の温度に加熱される。この反応は、典型的には、約１
０〜約４８時間で達成されうる。その反応が完了し、２５℃に冷却されると、非水混和性
溶媒、例えば、酢酸エチルを加える。その有機溶液は、ブライン水溶液、例えば、２５％
ＮａＣｌ溶液または他の適当な塩溶液で数回洗浄される。その有機溶液を乾燥させ、乾燥
するまで濃縮することにより、生成物が得られる。

あるいは、２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン活性薬剤は、２００３年１０月２２日出願のＵＳ７，１５３，８８９の、少なくとも例えば、一般的な手順および実施例３１に記載されている手順、または安定な活性薬剤を提供するための他の任意の適当な手順に従って調製されうる。簡潔には、例えば、ＢＨ_３−ＴＨＦを用いて６−ブロモ−２−ナフトエートを還元することにより、対応するアルコールが得られる。６−ブロモ−ナフタレン−２−イル−メタノールを３（２Ｈ）−ピリダジノン、銅粉末および塩基で処理することにより、２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル−］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られ、これを、トシレートなどのスルホネートを用いて活性化する。前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い、随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで、そして（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るために（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させて調製された（Ｒ）２−メチルピロリジンが提供され、上記スルホネートを前記（Ｒ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、２−（６−｛（２Ｒ）２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られる。

従って、本発明の１つの実施形態は、２−｛６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを調製する方法に関し、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルを２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンに変換する工程；
（３ｂ）ｎ−ブチルリチウムの存在下において２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｒ−メチル−ピロリジンまたは１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｓ−メチル−ピロリジンを得る工程；および
（３ｃ）１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジンを２Ｈ−ピリダジン−３−オンと反応させることにより、２−｛６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程
；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；
および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

さらに、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルは：６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを提供すること；および６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬と反応させることによって得てもよい。
本発明の方法を用いて生成されうる例示的な化合物としては：

が挙げられる。

ＷＯ２００５／１１７８６５にも、以下の一般式ＩＩＩ−Ａの２−メチル−ピロリジニル部分：

を含むヒスタミン−３−受容体リガンドが記載されており、ここで、Ａは：

から選択され、ここで：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^３は、水素または低級アルキルであり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ^４は、水素または低級アルキルであり
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ^６は、低級アルキルであり；
ｓは、０、１または２であり；および
Ｒ^７は、低級アルキルである。

式ＩＩＩ−Ａの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。

カルボン酸とアミンとの結合は、文献において広く説明されており、その手順は、当業者に公知である（文献に説明されている、そのような反応をもたらす反応条件については、例えば：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９を参照のこと）。前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得ることによって調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を結合させることによって、それぞれのアミドに便利に変換されうる。任意の適当なカップリング剤を使用することにより、この変換をもたらすことができる。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬は、そのような変換をもたらすために同様に良好に使用されうる。

使用される溶媒が、反応または関与する試薬に対して有害作用を有さず、少なくともある程度その試薬を溶解することができるのであれば、その使用される溶媒の性質について特定の制限はない。適当な溶媒についての例としては：ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。典型的には、塩基は、カップリング剤とともに用いられる。この段階において使用される塩基の性質には特定の制限はなく、このタイプの反応において通常使用される任意の塩基が、本明細書中でも同様に使用されうる。そのような塩基の例としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この反応は、幅広い温度において起き得、正確な反応温度は、本発明にとって重大でない。周囲温度から還流まで加熱する反応を行うことが好都合である。多くの因子、特に、反応温度および試薬の性質に応じて、その反応に必要な時間もまた、大きく変化することがある。しかしながら、通常、０．５時間から数日という期間が、アミド誘導体を得るのに十分である。

（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを調製するための１つの例示的な手順は、以下のとおりである。６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと、２．３ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンと、前述の手順に従って調製された（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンとの混合物を１０ｍＬのＤＭＦ中に調製し、室温で１６時間撹拌する。次いで、その混合物を乾燥するまで濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチル、３０ｍＬの水および２０ｍＬのＮａＨＣＯ_３ ａｑ．（１０％）を加える。次いで、その水相を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をシリカにおけるカラムクロマトグラフィで精製しうる。その生成物画分を乾燥するまで濃縮し、２０ｍＬのジエチルエーテル／ヘプタン１／１で２回倍散し、残渣を５０℃の真空下で乾燥させうる。本明細書中に記載される方法に従って調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いてこの方法を実施することにより、（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンまたは（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンが得られ、次いでこれを用いることにより、ヒスタミン−３−受容体リガンドが生成されうる。

ヒスタミン−３−受容体リガンドを作製するために、前述の（Ｒ）または（Ｓ）中間体を式ＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上記のとおり定義される）のアルコールと反応させることにより、エーテルを形成する。エーテルの合成は、文献において広く説明されており、その手順は、当業者に公知である（文献に説明されている、そのような反応をもたらす反応条件については、例えば：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９を参照のこと）。この変換は、当業者に公知であり、広く報告されている（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄａｖｉｄ Ｌ．Ｔｈｅ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９９２），４２，３３５−６５６）いわゆる「光延反応」において通常使用される反応条件を用いることによってもたらされうる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなどのような、上記のような変換において通常使用される溶媒中で、トリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）およびジエチル−アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（選択的に、ポリマー結合型）、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのようなジアゾ化合物を使用する条件。使用される溶媒が、反応または関与する試薬に対して有害作用を有さず、少なくともある程度その試薬を溶解することができるのであれば、その使用される溶媒の性質について特定の制限はない。この反応は、幅広い温度において起き得、正確な反応温度は、本発明にとって重大でない。周囲温度から還流までが一般に適切である。多くの因子、特に、反応温度および試薬の性質に応じて、反応に必要な時間もまた、大きく変化することがある。しかしながら、通常、０．５時間から数日という期間が、所望の化合物を得るのに十分である。

代替として、以下の合成アプローチを使用してもよい。

スキーム２に示されるように、出発アルコールＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上に記載したとおりである）を、光延反応条件下においてメチルエステルと反応させた後、そのエステルを切断する。次いで、中間に形成された酸を、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得ることにより、調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと結合させることにより、所望の化合物に到達する。適当なカップリング剤および適当なカップリング条件は、上に記載されている。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のカルボン酸：

を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドナフトールを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記アミドナフトールを式ＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上に記載されたとおりである）のアルコールと、対応するアミドエーテルを得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：

を調製するための方法に関する他の実施形態、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のエステルナフトール：

を式ＨＯ−Ａ（ここでＡは、上に記載されたとおりである）のアルコールと、対応するエステルエーテルを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記エステルエーテルを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドエーテルを得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

本発明の方法を用いて調製することができる特に好ましい化合物としては：
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン；
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ−）ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
が挙げられる。

本明細書中に記載される方法に従って生成される（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンから調製されうる別の群の化合物は、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１に開示されている。詳細には、その出願に開示されているのは、一般式ＩＶの化合物

およびその薬学的な塩であり；
ここで：
Ｒ^１は、

であり、
ＸおよびＸ^ａは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）_ｑ、ＯまたはＮＲ^１５であり；
Ｒ^２は、

であり、ここで：
ＸおよびＸ^ａが、両方ともＣＨであるとき、Ｒ^２は、Ｙ−（ＣＨＲ^４）_ｍ−Ｒ^１基に対してメタまたはパラであり；そして
ＸまたはＸ^ａのいずれかが、Ｎであるとき、Ｒ^２は、Ｙ−（ＣＨＲ^４）_ｍ−Ｒ^１基に対してパラであり；
各Ｒ^３は：
独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^２１、ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４であるか；または
Ｒ^３が、Ｒ^２に対してオルトであり、Ｒ^２が、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）であるとき、Ｒ^３およびＲ^１４は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｓ−、−ＣＨ_２Ｚ−、−ＺＣＨ_２−、−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｚ−を形成し得；ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙまたはＮＲ^２７であるか；または
Ｒ^３が、Ｒ^２に対してオルトであり、Ｒ^２が、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ^３およびＲ^１３は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_ｓ−、−ＣＨ_２Ｚ−、−ＺＣＨ_２−、−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｚ−を形成しうるか；または
Ｒ^３が、Ｒ^２に対してオルトであり、Ｒ^２が、（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ^３およびＲ^１３ｂは、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｓ−、−ＣＨ_２Ｚ−、−ＺＣＨ_２−、−ＺＣＨ_２ＣＨ_２−またはＣＨ_２ＣＨ_２Ｚ−を形成しうるか；または
Ｒ^３が、Ｘ^ａに対してオルトであり、Ｒ^２が、Ｒ^３に対してオルト、かつＸ^ａに対してメタであるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって：

を形成し得；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＯＲ^２１であり、ここでそのアルキル基は、選択的に、１〜３個のＲ^２０基で置換され；
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２７またはＣＯ_２Ｒ^２７であり、ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、選択的に、１〜３個のＲ^２０基で置換され；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールアルキルＣ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ）_ｙ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃおよびＲ^１４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであるか；またはＲ^１３およびＲ^１４は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル環を形成するか；またはＲ^１３ｂおよびＲ^１４、もしくはＲ^１３および^１４ａ、もしくはＲ^１３ｂおよび^１４ａ、もしくはＲ^１３ｃおよびＲ^１４ａは、それらが接続している炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル環を形成するか；またはＲ^１３およびＲ^１３ａ、もしくはＲ^１４およびＲ^１４ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環を形成するが；ただし、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１３ｂとＲ^１４、Ｒ^１３とＲ^１４ａ、Ｒ^１３ｂとＲ^１４ａ、Ｒ^１３ｃとＲ^１４ａ、Ｒ^１３とＲ^１３ａ、およびＲ^１４とＲ^１４ａとの１対だけが、それらが接続しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；そして、その縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、選択的に、１〜３個のＲ^２０基で置換され；
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、ＣＯ_２Ｒ^２５であり；
各存在におけるＲ^２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^２１、ＯＲ^２２、ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、選択的にＯＲ^２６で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_０−Ｃ_４アルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルＣ_０−Ｃ_４アルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ_０−Ｃ_４アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１、ＣＯ_２Ｒ^２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１、ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２１またはＳ（Ｏ）_ｑＲ^２１であり；
各Ｒ^２１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ^２３およびＲ^２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、選択的に＝Ｏで置換される３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ^２５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；
Ｒ^２６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；
Ｒ^２７ は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１が窒素原子を介して結合するとき、ｍは、１、２、３、４または５であり、そしてＲ^１が炭素原子を介して結合するとき、ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｓは、１，２または３であり；および
ｙは、０、１または２である。

本発明の２−メチルピロリジンの調製方法を用いて調製されうる上記のような化合物の特定の例としては：
２−メチル−６−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−クロロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２，６−ジメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−フルオロ−エチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メチル−４−｛３−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン；
２−イソプロピル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛６−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−４−エン−２−オン；
４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５，５−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ラセミ体；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジアステレオマー；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジアステレオマー；
６−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
３−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン；
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
８−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン；
６−｛２−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛２−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシメチル−５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メトキシ−２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン単一異性体；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン単一異性体；
６−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
および
６−シクロプロピル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

これらのうち好ましいのは、以下：
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの１つのジアステレオマー；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの１つのジアステレオマー；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物である。

前述のもののうち特に好ましいのは、化合物６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンまたはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩である。この化合物は、上に記載された方法に従って調製される（Ｒ）−２−メチルピロリジンから調製されうる。スキーム３は、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを調製するための例示的な方法を示している。

スキーム３によれば、工程１では、ＣＨ_３ＣＯＣＨ_３中の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンと３−ブロモ−１−クロロプロパンとの混合物を６５℃に一晩加熱する。その混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥するまで濃縮する。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。真空下で乾燥するまで濃縮することにより、生成物が得られる。

工程１からの生成物とグリオキサル酸一水和物との混合物を１００℃の１５ｍＬの酢酸中で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その残渣に水を加え、ｐＨ８になるまで濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を加えながら０℃に冷却する。この混合物に、水和ヒドラジンを加え、１時間１００℃に加熱する。得られた固体を濾過し、水で洗浄してもよい。その粗材料をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィで精製してもよい。

アセトニトリル中の、工程２からの生成物と、Ｋ_２ＣＯ_３と、１００ｍｇのＮａＩと、Ｒ−２−メチルピロリジン塩酸塩との混合物を２日間、８０℃に加熱する。次いで、その反応混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮する。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮する。その残渣を、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から５％ＭｅＯＨ：２−アミノプロパン中の９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いで１０％ＭｅＯＨ：２−アミノプロパン中の９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるＩＳＣＯ勾配クロマトグラフィで精製することによって生成物を得てもよい。その生成物の遊離塩基を、ＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の０．５Ｎ ＨＣｌを加えた後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ：Ｅｔ_２Ｏから結晶化させることによって、ＨＣｌ塩に変換してもよい。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：

特に（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、を調製するための方法に関し、
ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１，３−ジハロプロパンと、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；
（３ｂ）その１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンをグリオキサル酸と、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、それを生成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｃ）その６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応する（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

より一般的には、式Ｖの化合物：

に、前述の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン塩酸塩、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣＨ_３ＣＮ中のＮａＩを提供し、そして生成物を回収することによって、前述の方法を、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１に記載されている化合物の調製に適用してもよい。

本発明のさらなる実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＩＶの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

これらの方法に従って生成されうる例示的な化合物としては、（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：

が挙げられる。好ましくは、その化合物は、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。

本明細書中に記載される方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンを用いて調製されうるヒスタミン−３−受容体リガンドのさらなる群は、ＷＯ２００６／０５９７７８に記載されている。これらの化合物は、一般式ＶＩの化合物：

およびその薬学的な塩を包含し；
ここで、Ｙは、（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンであり；
各Ｒ^１は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基もしくはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しており；
ｐは、０〜４の整数を示し；
Ｒ^２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基もしくはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しているか、または
Ｒ^２は、以下の式の基、

を表しており、ここで、Ａは、式（ＩＩＩ−１）または式（ＩＩＩ−２）の化合物

を表しており、ここで、Ｒ３は、水素原子、または選択的に低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されるシクロアルキル基を表しており、そしてＲ４は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基またはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しており；
ｍは、０または１を示し；ｎは、０、１または２を示し；そして
Ｘ^１〜Ｘ^４は、各々独立して、選択的に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換される炭素原子を表している。

本明細書中に記載される方法に従って調製されうるこの群内の、具体的に開示される化合物としては：
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン；および
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
が挙げられる。

そのような化合物は、式（ＶＩ）の中間体化合物（ここで、Ｙは、Ｃｌである）を提供し、その化合物を、前述の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣＨ_３ＣＮ中のＮａＩと反応させ、そしてその生成物を、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１の化合物について上に記載したように回収することによって調製されうる。

従って、本発明の他の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）式ＶＩの化合物（ここで、Ｙは、Ｃｌである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

２−メチルピロリジン部分を含むヒスタミン−３−受容体リガンドを記載しているなおも別の出願は、ＷＯ２００７／１０５０５３である。この出願は、以下の式ＶＩＩの化合物：

の調製を記載しており、ここで、
Ａは、（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンであり；
Ｚ、Ｙ、Ｑ、Ｘは、独立して、窒素または炭素であり；
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、ハロ、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５およびＳ（Ｏ）_ｐ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、ｐは、１または２であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して：
水素；１〜４個のハロゲンで選択的に置換される（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル；ＯＨ、１〜４個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ジアルキルアミノ、ハロゲンで選択的に置換され、かつ１〜２個のハロゲンで選択的に置換される（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールオキシで選択的に置換される（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール基で選択的に置換され、かつ１〜３個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基で選択的に置換される５〜１０員のヘテロアリール；（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール；（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで選択的に置換される−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；１つ以上の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル基で選択的に置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル；１つ以上の（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで選択的に置換される（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールスルホニル；５〜１０員のヘテロアリール；および（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキル（ここで、各（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキルおよび各（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで選択的に置換される）からなる群から選択される置換基で選択的に置換される（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基からなる群から選択されるか；または選択的に、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環中の前記窒素から少なくとも２つの原子によって隔てられている前記複素環式環の炭素のうちの１つは、選択的に、ＯまたはＮＲ^６で置換され、ここで、Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；そして、前記複素環式環は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはヒドロキシルで選択的に置換され；
Ｒ^７は、水素であるか；
または選択的に、Ｒ^３およびＲ^７は、それらが結合するＺ、Ｙ、ＱおよびＸを含む環における２つの隣接原子と一緒になって、５または６員の複素環式環を形成し；ここで、前記複素環式環中の前記窒素から少なくとも２つの原子によって隔てられている前記複素環式環の炭素のうちの１つは、選択的に、ＯまたはＮＲ^８によって置換され；ここで、Ｒ^８は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。

スキーム４は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための方法を図示しており、ここで、Ａ、Ｒ^３、Ｙ、Ｑ、ＺおよびＸは、上記のとおり定義される。以下のスキーム４を参照すると、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＣＥなどの溶媒中において、−５℃〜室温の範囲の温度、好ましくは、ほぼ室温で、式（Ｉ−Ｂ）のブロモ−テトラロン化合物を、上に記載した方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン、およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３などの適当な還元剤で処理することによって調製され、それにより、所望の式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を得ることができる。この反応に適した他の還元剤としては、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＮａＣＮＢＨ_３またはＮａＢＨ_４が挙げられる。この変換に適した他の条件としては、室温で、４ÅモレキュラーシーブおよびＴＥＡなどの塩基の存在下におけるＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＣＥ中で、式（Ｉ−Ｂ）の対応するテトラロンを、本発明の手順に従って調製される（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理した後、ＮａＢＨ_４またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）で処理することが挙げられる。

次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドなどの適当なパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基の適当な水溶液の存在下、およびジメトキシエタンなどの溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは、約９０℃において、化合物ＩＩＩ−Ｂを式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸で処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の所望の化合物を得ることができる。この変換に適した他の条件としては、３０℃〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは、およそ還流温度において、エタノール／水混合物中で、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物および式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムで処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の対応する化合物を得ることが挙げられる。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）６−ハロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記アミドを以下の式のボロン酸

（ここで、変数は、上に記載したとおりである）と、式ＶＩＩの化合物を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

スキーム５は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための代替の方法を図示しており、ここで、Ｒ^３は、ＣＯＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＸは、上記のとおり定義される。スキーム５を参照すると、臭化物（ＩＩＩ−Ｃ）と式（ＶＩ−Ａ）の適当なボロン酸試薬との結合をスキーム４において上に記載したように行うことにより、式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物を生成することができる。式（ＶＩＩ）の対応するｔ−ブチルエステル誘導体を室温において塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより、対応するカルボン酸が得られる（示さず）。ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩなどの適当なカップリング試薬、ならびにトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、上記カルボン酸を式ＮＨＲ^４Ｒ^５のアミンで処理することにより、式（ＩＸ）の所望の化合物を生成することができる。

あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、塩化メチレンなどの溶媒中で、上記カルボン酸および適当なアミンを、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することによっても調製されうる。

他の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：

を調製するための方法であり、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）１−（６−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（６−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンを、以下の式のボロン酸

（ここで、変数は、上に記載したとおりである）と、以下の式の化合物：

を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程；および
以下の式の化合物

をアミンと、式ＶＩＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

これらの方法に従って調製されうる化合物の特定の例としては：（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン；
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン；
（Ｒ，Ｒ）−３［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；および
（Ｓ，Ｒ）３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
が挙げられる。

ＷＯ２００６／０６６１９７に記載されている化合物もまた、本発明の（Ｒ）−および（Ｓ）２−メチルピロリジンの合成を用いることにより、一層容易に調製されうる。ＷＯ２００６／０６６１９７は、以下の式ＶＩＩＩ−ＡおよびＩＸ−Ａの化合物：

ならびにそれらの薬学的な塩、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物および薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを記載しており；
ここで、
Ｌは、−Ｏ−であり、ｎは、１または２であるか；またはＬは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、ｎは、０または１であり；
Ｒ^１は、−Ｈであるか、またはＣ_１−６アルキルＣ_３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ_１−６アルキルもしくは−ＣＯＯベンジルであり、各々選択的に、Ｒａで一置換、二置換または三置換され；
ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−４アルキルまたはハロで選択的に置換されるフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−６アルキルまたはハロであり；２つのＲ^４置換基は、一緒になって、メチレンまたはエチレンを形成し得；
Ｍは、０、１または２であり；
Ｒ^５は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ａｒ^１は：
ａ）Ｒ^ｊで選択的に一置換、二置換または三置換され、かつ、フルオロ、−（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２）_２−３Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−または−（ＣＨ_２）_１−２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）（ＣＨ_２）−で選択的に一置換または二置換される−ＯＣ_１−４アルキレンＯ−で、隣接炭素上において選択的に二置換される、フェニル；（ここで、Ｒ^ｊは、
１）−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、ハロで選択的に一置換、二置換または三置換される−ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−ＯＣ_３−６アルケニル、トリメチルシリルで選択的に置換される−Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_３−６アルキニル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｒ^ｌ、−Ｎ（Ｒ^ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｌ、−Ｎ（Ｒ^ｋ）ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｎ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｒ^ｎ、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−６アルキルおよび−ＣＯＯＣ_３−７シクロアルキル；
（ここで、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｍおよびＲ^ｎは、各々独立して、−Ｈもしくは−Ｃ_１−６アルキルであるか、またはＲ^ｍおよびＲ^ｎは、それらが結合している窒素と一緒になって、>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）_０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ_１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個の二重結合を有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の複素環式環を形成する）；
２）−Ｇ−Ａｒ^２（ここで、Ｇは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａｒ^２は、フェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１．４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式の芳香族炭化水素基である（各々、選択的に、Ｒ^ｐで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒ^ｐは：−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｑ）Ｒ^ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｑ）Ｒ^ｒ、−Ｎ（Ｒ^ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｒ、−Ｎ（Ｒ^ｑ）ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｑ）Ｒ^ｒ、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ_１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ_２−６アルケニルから選択される））；および
３）>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）_０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ_１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環（前記環は、選択的に、Ｒ^ｐで一置換、二置換または三置換される）；
からなる群から選択される）、
ｂ）２つの隣接炭素環メンバーにおいて３員の炭化水素部分（この部分は、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合５員芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（その縮合環は、選択的に、Ｒ^ｔで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒ^ｔは：−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｕ）Ｒ^ｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｕ）Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｖ、−Ｎ（Ｒ^ｕ）ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル．−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｕ）Ｒ^ｖ、−ＳＣＦ_３、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ_１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ_１−６アルキルである）；
ｃ）２つの隣接環メンバーにおいて、４員の炭化水素部分（この部分は、−Ｎ＝で置換される１または２個の炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合６員芳香族環を形成する、フェニル（その縮合環は、選択的に、Ｒ^ｔで一置換、二置換または三置換される）；
ｄ）選択的にＲ^ｔで一置換、二置換または三置換される、ナフチル；
ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換され、Ｒ^ｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合される（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）かまたはピリド縮合される（ｐｙｒｉｄｏｆｕｓｅｄ）、最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒ^ｔで一置換、二置換または三置換される）；および
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝で置換され、Ｒ^ｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合されるかまたはピリド縮合される、１または２個の炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒ^ｊで一置換または二置換される）；
からなる群から選択される、アリール環またはヘテロアリール環である。

これらの化合物は、例えば、スキーム６に従って、調製されうる。

スキーム６を参照すると、式Ａ１、Ａ２およびＡ５の試薬は、市販されているか、または公知の方法に従って調製される。アセトニトリルなどの溶媒中、適当な塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨ）を用い、触媒のＫＩまたはＮａＩの有りまたは無しにおいて、３−５ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａ１をアルコールＡ２とＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成プロトコルに従って反応させることにより、エーテルＡ３を形成する。あるいは、Ａ２が、ブロミド置換基の代わりに保護されたヒドロキシルを含む場合、光延条件下で式Ａ３のエーテルを調製してもよい。化合物Ａ３のアルデヒド官能性の還元的アミノ化によって、式Ａ４の化合物がもたらされる。そのアルデヒドを、プロトン酸またはルイス酸などの活性化剤を加えて、または加えずに、そして適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３）を用いて、適当なＲ^１含有アミンで処理する。好ましい条件としては、メタノール中のＮａＢＨ_４が挙げられる。アミンＡ４を、アルファ−ハロケトンＡ５を用いてアルキル化することにより、ケトンＡ６を形成することは、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの第三級アミン塩基の存在下において達成される。テトラヒドロイソキノリンＡ７を生成するための環化は、ＤＣＭなどの溶媒の有りまたは無しにおいて、適当なプロトン酸またはルイス酸（例えば、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４またはＢＦ_３ ^＊ＯＥｔ_２）への曝露によって、テトラヒドロイソキノリニウム塩に環化をもたらすことを含む。好ましい条件は、ＤＣＭ中の、ニート（ｎｅａｔ）ＭＳＡまたはＭＳＡである。その中間体塩を、酸性メタノール媒質中で、ＮａＣＮＢＨ_３などの標準的な還元剤を用いて還元してもよい。あるいは、まず、ケトンＡ６を、ＮａＢＨ４を含む公知の方法によって、対応するアルコールに還元してもよい。その中間体アルコールをＤＣＭ中のＭＳＡで処理することにより、環状種Ａ７が得られる。最後に、化合物Ａ７における付属の第一アルコール基を、適切な脱離基（例えば、メシレートまたはブロミド）を形成する活性化の後、その脱離基を、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで置換することによって、対応するアミンＡ９に変換してもよい。その置換は、触媒のＫＩまたはＮａＩの有りまたは無しにおいて、ｎ−ＢｕＯＨなどの極性溶媒中、Ｎａ_２ＣＯ_３などの適当な塩基を用いて行われうる。あるいは、アミンＡ９は、上記アルコールの酸化および得られるアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製してもよい。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物

（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
あるいは、２−メチルピロリジン含有化合物をスキーム７に従って調製してもよい。

スキーム７を参照すると、まず、式Ａ３のエーテルを、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、スキームＡに記載したように選択的に保護された対応するアミンＢ１に変換しうる。次いで、スキームＡにおけるような還元的アミノ化プロトコルを用いて、ベンズアルデヒドＢ１をジアミンＢ２（ここで、Ｑは、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジニルである）に変換しうる。ケトンＢ３を形成するためのアルキル化および式Ａ１２の化合物を得るための環化を、スキーム６について示したように行う。

本発明の他の実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物を調製するための方
法に関し、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物

（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；
（３ｂ）そのアミンを式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて作製されうる例示的な化合物は、４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンである。

本発明の方法は、ＷＯ０６／０７８７７５に記載されているような以下の式ＸおよびＸＩの化合物：

およびそれらの薬学的に許容可能な塩の調製においても有用であり、ここで：
ｎは、２、３、４または５であり、
Ｒは、Ｒ^３−アリール、Ｒ^３−ヘテロアリール、Ｒ^３−シクロアルキル、Ｒ^３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４または−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｒ^５であり；
Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｒ^６−フェニルもしくは

であるか；またはＲ^１は、Ｒ^６−フェニルもしくは

であり、Ｒ^２は、Ｈであるか；またはＲ^１およびＲ^２は、独立して、Ｒ^６−フェニルおよびからなる群から選択され；そしてＸは、−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、

を形成し；そしてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^７であり；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アルコキシおよび−ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ^４は、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ^５は、アルキル、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｒ^３−アリールまたはＲ^３−アリールアルキルであり；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＯＲ^１３およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、−ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；そして
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２または−ＣＯ）Ｒ^１３である；
式ＸおよびＸＩの化合物は、以下のスキーム８に従って調製されうる。

スキーム８を参照すると、化合物１をアニリン誘導体２と、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、好ましくは、ジオキサン中、この反応をもたらすのに十分な温度、好ましくは、５０〜１５０℃において、反応させることにより、化合物３を得る。化合物３のニトロ基を、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ_２、ラネーニッケル）、好ましくは、ラネーニッケルの存在下において、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中、好ましくは、メタノールまたはエタノール中で、水素ガスを用いてアミン４に還元する。当業者に周知の他の還元方法も適当である。

化合物４の第１級アミンを、ＤＥＣおよびＨＯＢＴなどのカップリング剤の存在下において、適当な溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２）中、好ましくは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で、カルボン酸と反応させることによってアシル化することにより、化合物５を得る。あるいは、上記アミンを、塩基の存在下において酸塩化物によってアシル化することができる。酢酸中の化合物５を、環化が起きるのに十分な時間にわたって加熱する。工程５では、保護基がＸ基上に存在する場合、この時点でそれを除去する。Ｘ＝Ｏ、ＮまたはＳに適した保護基およびそれらを除去するための方法は、ＧｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見られる。化合物６を、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中で、塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）、好ましくは、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、０〜６５℃の温度において、α，ω−ジハロアルカンと反応させることにより、化合物７を得る（ここで、Ｙは、ハロである）。

適当な溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ_３ＣＮ中の化合物７の溶液を、第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物８を得る。

あるいは、以下のスキーム９を続けることができる。

スキーム９を参照すると、文献において知られている化合物９をα，ω−ジハロアルカンと、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中で、塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）、好ましくは、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、０〜６５℃の温度において、反応させることにより、化合物１０を得る。適当な溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ_３ＣＮ中の化合物１０の溶液を第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物１１を得る。

代替として、その化合物は、以下のスキーム１０に従って作製することができる。

スキーム１０を参照すると、化合物１２をα，ω−ジハロアルカンと、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中において、塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）、好ましくは、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、０〜６５℃の温度において反応させることにより、化合物１３を得る（ここで、Ｙは、ハロである）。適当な溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ_３ＣＮ中の化合物１３の溶液を、第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物１４を得る。化合物１４のニトロ基を、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ_２またはラネーニッケル）、好ましくは、ラネーニッケルの存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中、好ましくは、メタノールまたはエタノール中においてＨ_２ガスを用いて、アミン１５に還元する。当業者に周知の他の還元方法も適当である。

なおもスキーム１０を参照すると、化合物１５を１６と、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中、好ましくは、ジオキサン中で、この反応をもたらすのに十分な温度、好ましくは、５０〜１５０℃において、反応させることにより、化合物１７を得る。化合物１７のニトロ基をアミンに還元し、続いて化合物１８に還元する。適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテルなど）中のアミン１８を、０〜１００℃の温度、好ましくは、２５〜７５℃において、チオカルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｓ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｏ）のいずれかで処理することにより、化合物１９を得る。

適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中の１９の溶液を、０〜１００℃、好ましくは、２５〜７５℃の温度において、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基およびアルキル化剤Ｒ^４Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、またはメシレートもしくはスルホネートである）で処理することにより、２０を得る。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）その（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＸまたはＸＩの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

ＷＯ２００７／０９９４２３に記載されている以下の式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の化合物：

またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の方法に受け入れられ、ここで、
Ｒ^３は、最大３個のフッ素原子で選択的に置換される、（Ｃ_１−６）−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−６）−アルキルまたは（Ｃ_３−７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−６）−アルコキシルまたは（Ｃ_３−７）−シクロアルコキシル（選択的に、最大３個のフッ素原子で置換される）、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ^５は、（ＣＲ^６Ｒ^９）_ｍ−（ＣＲ^１０Ｒ^１１）_ｐ−Ｂであり、ここで、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜１０員の単環式または二環式の環系を形成し；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される最大３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたは１−４ジアゼピン）またはＮＲ^１２Ｒ^１３であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）−アリール、（Ｃ_１−６アルキル）−ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式または二環式の環系（例えば、アゼピン、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン）を形成するが、ただし、ＮＲ^１２Ｒ^ｌ３は、ＮＨ_２ではなく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｐは、０〜３である。

これらの化合物は、以下のスキーム１１に示される一般的な手順によって調製されうる。

スキーム１１を参照すると、一般式ＩＩのケトン（ここで、そのヒドロキシル（−ＯＨ）基は保護されていない）を、本発明において調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、一般式ＩＩＩのアミノ−フェノールが生成される。この変換は、当業者にとって利用可能な方法および手順の１つ以上を用いて達成されうる。例えば、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性な非プロトン性溶媒中、四塩化チタン（ＴｉＣｌ_４）またはチタンイソプロポキシドのようなルイス酸試薬の存在下において、式ＩＩのケトンと２−メチルピロリジンとを併せることにより、水の除去を介して中間体イミンが生成されうる。あるいは、トルエンのような溶媒中、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下においてＩＩおよび２−メチルピロリジンの溶液を還流すること（ただし、ディーン−スタークトラップまたは活性化モレキュラーシーブを用いることによって水を除去する）を用いることによってもまた、中間体イミンが効率的に生成されうる。次いで、このイミンをインサイチュで、またはその単離後の別個の工程において、アミノ−フェノール中間体ＩＩＩに変換しうる。これは、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦまたはジオキサンのような反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのようなホウ素試薬を用いて、Ｃ＝Ｎ二重結合の還元によって達成されうる。あるいは、上記イミンを、触媒水素化条件を用いて、例えば、水素ガス（Ｈ_２）およびラネーニッケル（ＲａＮｉ）、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような適当な金属触媒または同様の触媒を使用し、メタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中、約２０℃から使用される溶媒の沸点までの範囲の温度、および水素ガスの約１〜５気圧の範囲の圧力において、還元することができる。この変換に対する他の関連する例は、文献に見られる。

なおもスキーム１１を参照すると、式ＩＩＩの中間体に存在するフェノール性ＯＨ基を、経路ｂにおいて示すような塩基の存在下、および反応不活性溶媒中で、一般式Ｒ^５−Ａの試薬（ここで、Ｒ^５は、先に定義したとおりであり、Ａは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート（すなわち、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３または−ＯＭｓ）またはトシレート（すなわち、−ＯＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５または−ＯＴｓ）を含む脱離基である）を用いたＩＩＩのアルキル化によって、一般式Ｉのエーテル生成物に変換することができる。適当な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどが挙げられ、炭酸セシウムが、好ましい。適当な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどが挙げられ、ＤＭＳＯが好ましい。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物

を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンフェノールを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）そのアミンフェノールをアルコールと、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

一般式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１２に示される経路を介しても調製されうる。

スキーム１２を参照すると、一般式ＩＩのフェノール性ケトンは、当業者に一般に公知の方法によってエーテルに変換されうる（経路ｃ．）。例えば、フェノールＩＩを、スキーム１の経路ｂについて記載したように、塩基の存在下において一般式Ｒ^５−Ａの試薬と反応させることにより、一般式ＩＶのケトンを生成することができる。あるいは、一般式ＶＩＩのケトン（ここで、Ｌ_１は、適当な脱離基（すなわち、Ｆ、−ＯＭｓなど）である）を適当な塩基の存在下、不活性な溶媒中で一般式Ｒ^５−ＯＨの試薬と反応させることにより、一般式ＩＶの中間体を生成してもよい（経路ｅ．）。次いで、そのように得たケトンＩＶを、スキーム１１において先に記載したような還元的アミノ化条件を用いて、一般式Ｉの所望の生成物に変換しうる（経路ｄ．）。いくつかの状況では、はじめに、メタノールのような溶媒中で、ＮａＢＨ_４などの還元剤を用いることによって、中間体ケトンＩＶを一般式Ｖの対応するベンジリックアルコールに変換し（経路ｆ．）、次いで、ベンジリックアルコールＶを活性化する（経路ｇ．）ことにより、式ＶＩの中間体（ここで、Ｌ^２は、脱離基（例えば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｃｌ）である）を生成し、そして最後に、その脱離基ｗを、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従って（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで置換し、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る（経路ｈ．）こともまた有益でありうる。

従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物

を式Ｒ^５−ＬＧの化合物（ここで、ＬＧは、脱離基である）と、以下の式の化合物

を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）以下の式の化合物

を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて調製されうる例示的な化合物は、１−｛３−［１−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−５−イルオキシ］−プロピル｝アゼパンである。

本発明の方法は、ＷＯ２００７／０９４９６２に記載されている化合物などの化合物、例えば、式ＸＩＶおよびＸＶの化合物

ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を調製するためにも適しており、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＲ_７であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ_３は、ハロゲン、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル−（Ｃ_１−６）アルキル、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ_１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−５）アルキルから選択される群の０〜２個であり；
Ｒ_４およびＲ_６は、独立して、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル−（Ｃ_１−６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−５）アルキル、アミド、（Ｃ_１−５）アルキル−アリールおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_５は、水素、（Ｃ_１−８）アルキル、アリール、（Ｃ_１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−５）アルキルおよび（Ｃ_１−５）アルキル−アリールからなる群から選択されるか、
または
Ｒ_５およびＲ_４およびそれらが結合している原子は、５〜６員の縮合飽和炭素環または１０員の縮合二環式環系、例えば、

を形成するか、
または
Ｒ_５およびＲ_６およびそれらが結合している原子は、５〜６員の縮合飽和炭素環または１０員の縮合二環式環系、例えば、

を形成するか、
または
Ｒ_５およびＲ_４およびそれらが結合している原子は、６員の芳香族環が縮合している５〜６員の縮合飽和炭素環、例えば、

を形成するか、
または
Ｒ_５およびＲ_６およびそれらが結合している原子は、６員の芳香族環が縮合している５〜６員の縮合飽和炭素環、例えば、

を形成するか、
または
Ｒ_５およびＲ_６およびそれらが結合している原子は、縮合ベンゾチオフェン環系または縮合ベンゾフラン環系、例えば、

を形成し、ここで、Ｘは、ＮＲ_７であり、Ｒ_７およびＲ_２は、一緒になって、−（ＣＨ_２ＣＨ_２）−であり、２つの窒素を含有する環を形成する（ここで、ｙは、０である（ピペラジン）か、またはｙは、１であり（ホモピペラジン）、Ｒ_１は、先に定義したとおりである）。

２−メチルピロリジン基を有する上記の化合物は、以下のスキームに従って調製されうる。本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを、当該分野で公知の条件下で、１，３−ジクロロプロパンと反応させることにより、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（３−クロロ−プロピル）−２−メチル−ピロリジンを生成することができ、それは、以下のスキームにおけるように使用されうる。

従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンに変換する工程；および
（３ｂ）１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンを式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

本発明の方法に従って調製されうる例示的な化合物としては：
３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
５−メチル−２−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−メチル−１−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル）｝−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；および
３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン
が挙げられる。

本明細書中に示されるような２−メチルピロリジンを調製する方法から恩恵を受けうるさらなる化合物としては、ＷＯ２００７／０４８５９５に記載されている式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物：

ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられ；
ここで、Ａ^１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはであり；
Ａ^２は、酸素または硫黄であり；
Ｒ^２ａは、水素、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ_１−６−アルキルアリール、Ｃ_１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６−アルキルシクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルカルボキシ、Ｃ_１−６−アルキルアシル、Ｃ_１−６−アルキルアルコキシ、Ｃ_１−６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ_１−６−アルキルウレイド、Ｃ_１−６−アルキルカルバメート、Ｃ_１−６−アルキルアミノ、Ｃ_３−８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ^２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−８−アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであるか；
またはＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、一緒に連結して、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたはオキソ基を形成し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシであり；
Ｌ^１は、−（Ｏ）_ｖ−（ＣＲ^９ａＲ^９ｂ）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｚであり；
Ｒ^９ａは、水素または非置換Ｃ_１−８アルキルであり；
Ｒ^９ｂは、Ｃ_１−６−アルキルアリールまたは非置換Ｃ_１−８アルキルであり；
ｎは、０、１または２に等しい整数であり；
ｔは、２、３または４に等しい整数であり；
ｗは、２、３または４に等しい整数であり；
ｖは、０または１に等しい整数であり；
ｍは、０または１に等しい整数であり；および
ｚは、０、１、２または３に等しい整数である。

ＷＯ２００６／１０３０４５（その全体がすべての目的で本明細書中に援用される）に記載されている化合物などの同様の化合物もまた、本発明の方法に従って調製されうる。

上に記載した化合物は、スキーム２０に従って調製されうる。

ここで、Ｒ^３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｙ^１は、ＩまたはＢｒである。

これらの反応は、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはトルエン）中、塩基（例えば、リン酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブチル酸ナトリウム）の存在下、２５℃〜１２０℃の範囲の温度、不活性雰囲気下（アルゴンまたは窒素）において、１，２−ジアミン（例えば、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）などのリガンド、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）またはアミノ酸（例えば、グリシン）と関連する触媒（例えば、ヨウ化銅または酢酸パラジウム）を用いて行われうる。あるいは、この反応は、Ｋｌａｐａｒｓ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７４２１に記載されている方法に従って行われうる。

スキーム２０に示される式ＩａおよびＩｂの化合物は、本発明の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、スキーム２１に従って調製されうる。

これらの反応は、溶媒としてアセトニトリルまたはアセトン中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下において行われうるか、または当業者に公知の任意の従来の方法に従って行われうる。

従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：

を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物

（ここで、Ｙ１は、

である）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＸＶＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

あるいは、以下のスキーム２２が実行され得、ここで、２−メチルピロリジンアルコキシを、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従って（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンから調製し、そして（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンが得られるか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンが得られ、次いで、それをハロ−アルコキシなどの試薬と反応させる。

スキーム２２に示される反応は、Ｐｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，７２１に記載されている方法に従って、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウムまたは銅ベースの触媒の存在下において、行われうる。

従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：

を調製するための方法を包含し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを対応する２−メチルピロリジニルアルキル−ＯＨに変換する工程；
（３ａ）以下の式の化合物：

（ここで、Ｙ１は、

である）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジニルアルキル−ＯＨのいずれかと、式ＸＶＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

本発明の方法に従って調製されうる例示的な化合物としては：
１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルピペリジン；
２−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール；
１−イソプロピル−４−［３−（４−｛４−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン；
４−メチル−１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペリジン；
２−メチル−１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルイピペリジン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（４−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール；
１−シクロペンチル−４−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルイピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］ピロリジン−３−アミン；
１−［２−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）エチル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルアミン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３−オキサゾール；
４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［３−（４−［４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）アゼパン；
１−（３−｛４−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
（２Ｒ）−４−メチル−２−｛［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ペンタン−１−オール；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］シクロペンタンアミン；
１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］アゼパン；
１−［２−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）エチル］アゼパン；
Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロアリン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
１−［（２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
２−メチル−１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］ピペリジン；
７，８−ジメチル−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミン；Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
１−［（２−［４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イルアセチル］ピペリジン；
１−［２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール；
４−ベンジル−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−シクロペンチル−４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルピペラジン；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］モルホリン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン；
１−シクロペンチル−４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
４−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾール；
４−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル｝モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
１−シクロペンチル−４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシイフェニル−１，３−オキサゾール５−イル）メチル］アミン；
１−［（２−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン；
１−［（５−ブロモ−２−１４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−｛［２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル−メチル｝ピペリジン；
１−｛［２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−メチル］ピペリジン；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］モルホリン；
１−［２−（２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−｛３−クロロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
２−｛３−ブロモ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド；（４ａＲ，８ａＳ）−２−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］デカヒドロイソキノリン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチ］モルホリン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−アセチル］アゼパン；
（５Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
２−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルピリジン−３−アミン；
４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］モルホリン；
４−（｛（２Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）モルホリン；
１−［（２−｛２−フルオロ−４−｛３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４−［（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル｝モルホリン；
１−（２−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛｛４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イルイカルボニル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）ピペリジン；
４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
４−｛［メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
１−［（２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；および
１−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
が挙げられる。

ＷＯ２００８／００５３３８に記載されているような式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物：

およびそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の方法を用いて一層容易に調製され得；
ここで、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキレニルおよびヘテロアリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキレニルからなる群から選択され、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アシルオキシ、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−８アルキルスルフィニル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、Ｃ_１−８アルキルチオ、Ｃ_１−８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基で選択的に置換され；ここで、各Ｃ_１−８アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換され得；ヒドロキシでさらに置換され得；
Ｊは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または１，２−Ｃ_３−７−シクロアルキレニル基であり、その各々が、選択的に、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アシルオキシ、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−８アルキルスルフィニル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、Ｃ_１８アルキルチオ、Ｃ_１−８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
そして
Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキレニルおよびヘテロアリールオキシ−Ｃ_１−４−アルキレニルからなる群から選択され、Ｒ^８およびＲ^９の各々は、選択的に、Ｃ_１−６アシル、Ｃ_１−６アシルオキシ、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８アルキニル、Ｃ_１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−８アルキルスルフィニル、Ｃ_１−８アルキルスルホニル、Ｃ_１−８アルキルチオ、Ｃ_１−８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ_１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ_２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ_１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３，４または５個の置換基で置換される；
（Ｒ）および（Ｓ）２−メチルピロリジンを調製する本発明の方法を用いることにより、上で述べた化合物を一層容易に調製することができる。（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、本発明に従い、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得ることにより、調製され得る。以下のスキームは、そのように調製された２−メチルピロリジンの使用を示している。

ここで、ＬＧ^１、ＬＧ^２、ＸおよびＹは、各々独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどであり、Ｒ^１５は、Ｃ_１−８アルキルである。

ここで、ＬＧ^１、ＬＧ^２、ＸおよびＹは、各々独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどであり、Ｒ^１５は、Ｃ_１−８アルキルである。

ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどである。

ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどである。

ここで、ＬＧ^３は、脱離基（例えば、スルホネート、トリフレート、ハロゲンなど）であり、Ｚは、ハロゲンである。

ここで、ＬＧ^３は、脱離基（例えば、スルホネート、トリフレート、ハロゲンなど）であり、Ｚは、ハロゲンである。

従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物：

を調製するための方法を包含し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物に変換する工程
を包含する。

この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。

本発明の方法に従って生成されうる例示的な化合物としては：
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミド；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メチル−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモルホリン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロポキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］ビフェニル−４−スルホン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルアミド；
２−メチル−１−｛２−［４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−エチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
１−｛２−［４’−（アゼチジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸プロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ジエチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェニルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロペンチルアミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−オール；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
１−｛２−［４’−（アジリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−（メトキシメチル）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−３，１）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−オール；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
４’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アセチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸２−（１−（４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
酢酸２−（アセチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
プロピオン酸２−（メチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンズヒドリルアミド；
２−メチル−７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
７−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル］−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（３−フェニルプロピル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェネチルアミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−エトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
１−（４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノール−プロピオン酸メチルエステル；
４−エトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
３−メトキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
６，７−ジメトキシ−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−メトキシ−１−｛"２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−２−オン；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
３，５−ジメチル−４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−モルホリン；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル−ピロリジン−３−イルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−オール；．
プロピオン酸２−メチル−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；および
４−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン
が挙げられる。

実施例
方法およびプロトコル
ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）による（Ｒ）−２−メチルピロリジンのキラル純度の測定

５％Ｐｔ−Ｃを用いた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の合成
５％Ｐｔ−Ｃ（２５０ｍｇ，触媒）と、無水エタノール（６２ｍＬ）と、メタノール（２６ｍＬ）との混合物中、周囲温度で１６時間、５５ｐｓｉにおいて、２−メチルピロリン（２．５０ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）を水素化した。ガスクロマトグラフィ解析は、出発物質の９３．７％が生成物に変換されたことを示した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）で濾過し、その濾液を、Ｌ−酒石酸（３．８０ｇ，２５．３２ｍｍｏｌ）とともにスターバーの入った２５０ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。溶液が得られるまで、その混合物を２５℃に加熱した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１０．０ｍｇ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、１時間風乾することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が得られた（３．５５ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ，５０．１％）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、５５％ｅｅ、全体で９３％の純度を示した。

酸化Ｐｔ（ＩＶ）を用いた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の合成
酸化白金（ＩＶ）（２５０ｍｇ，触媒）と、無水エタノール（６２ｍＬ）と、メタノール（２６ｍＬ）との混合物中、周囲温度で５時間、５５ｐｓｉにおいて、２−メチルピロリン（２．５０ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）を水素化した。ガスクロマトグラフィ解析は、出発物質の９８．３％が生成物に変換されたことを示した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）で濾過し、その濾液を、Ｌ−酒石酸（３．８０ｇ，２５．３２ｍｍｏｌ）とともにスターバーの入った２５０ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。溶液が得られるまで、その混合物を２５℃に加熱した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１００．０ｍｇ）を加え、その混合物を２５℃で８時間撹拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、さらに１６時間撹拌した。その混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、１時間風乾することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が得られた（２．８５ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ，４０．３％）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、４９．２％ｅｅ、全体で７５％の純度を示した。

（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の再結晶化
一般的な再結晶手順：実施例１において得られた生成物の一部（２．７１ｇ）を、無水エタノール（３８ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）とともにスターバーの入った１００ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。その混合物を、６０℃に加熱して溶液を形成し、次いで、周囲温度に冷却した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（２．５０ｍｇ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、０℃（氷浴）でさらに２時間撹拌した。固体を濾過し、２９ｉｎ．Ｈｇの窒素を流しながら１時間、６０℃の真空オーブン内で乾燥させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．８０ｇ，６６．４％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、８４．９％ｅｅ、全体で９３％の純度を示した。

得られた固体（１．７９ｇ）を、２５ｍＬの無水エタノールおよび１１ｍＬのメタノールを用いて上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．７０ｇ，９５．５％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９３．４％ｅｅ、全体で９７％の純度を示した。

得られた固体（１．６９ｇ）を、２４ｍＬの無水エタノールおよび１０ｍＬのメタノールを用いて上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．５８ｇ，９３．５％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９６．７％ｅｅ、全体で９８％の純度を示した。

得られた固体（１．５７ｇ）を、シーディングを行わず、得られた結晶を４時間乾燥させることを除いて、２２．５ｍＬの無水エタノールおよび９．５ｍＬのメタノールを用いて、上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．４９ｇ，９４．９％回収，６．３３４ｍｍｏｌ，２−メチルピロリンからの全体で２１．０％の収率）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９８．４％ｅｅ、全体で９９％の純度を示した。

当業者が認識するように、上記の教示に鑑みて、本発明の数多くの改変および変更が可能である。ゆえに、添付の請求項の範囲内において、本発明が本明細書中に明確に記載されているものとは別の方法で実施され得ること、および本発明の範囲がそのような変更のすべてを包含すると意図されることが理解される。

Claims (10)

1. （Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
   （ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
   （ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
   （ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
   （ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
   （ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
   を有する、方法。
2. 請求項１に記載の方法において、この方法は、さらに、
   （ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
   （ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
   （ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
   を有するものである、方法。
3. 請求項１または２に記載の方法において、前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有するものである、方法。
4. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
5. 請求項４に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
6. 請求項４に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法において、前記アルコール溶媒はエタノールおよびメタノールの混合物である、方法。
8. 請求項７に記載の方法において、前記アルコール溶媒は２：１〜３：１（ｖ／ｖ）の比率のエタノールおよびメタノールの混合物である、方法。
9. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法において、工程（ａ）は周囲温度で行われるものである、方法。
10. 請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法において、前記白金触媒は工程（ｂ）においてろ過により除去されるものである、方法。