JP5689201B2 - シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤 - Google Patents
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Description
た。
ズは、ハイドロゲルにシリコーンを配合することにより、従来のハイドロゲルコンタクトレンズの数倍の酸素透過性を実現する。従って、SCLの弱点である酸素供給不足を改善す
ることができ、酸素不足に伴う角膜に対する悪影響を大幅に抑制できるものとして、大きく期待されている。
がほぼ全面的に覆われた状態となる。そして、SCL装用中には、SCLと角膜表面の間から涙液の流入及び流出(即ち、ポンプ作用による涙液交換)は殆ど行われず、SCL下の涙液交
換はSCLを介した涙液の透過に依存していることが分かっている(非特許文献1−2参照
)。このようにSCL下の涙液交換の殆どは、SCLを介した涙液の透過により行われるため、SCL装用者の眼に対して適用される点眼剤は、配合される薬理成分のSCLへの透過性を十分に高めておくことが求められる。
ことが不可欠である。特に、SCLは素材によってイオン性の有無や含水率等が種々異なる
ため、SCL装用者の眼に適用される点眼剤は、適用されるSCLの性質に応じて製剤設計を行うことが肝要である。
タクトレンズの汚れは、当該レンズが本来備えるべき視力矯正力にも悪影響を与えるおそ
れがある。さらに近年、このようなコンタクトレンズの脂質汚れが、角膜ステイニングと呼ばれる角膜上皮障害の発生に影響を与えることも指摘されている。
響について種々の検討を行っていたところ、全く予想していなかったことに、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ(以下、SHCLと略記することもある)では、他のSCLと比
較してネオスチグミン及び/又はその塩のレンズ透過量が著しく少ないという全く新しい知見を得た。ネオスチグミン及び/又はその塩は、その作用発揮のためには角膜の奥にある毛様体筋への働きかけが不可欠であるが、このようにレンズ透過量が極めて少ないと、SHCL装用中の眼に対してネオスチグミン及び/又はその塩を含有する点眼剤を適用しても十分な量が角膜に供給されず、満足な効果が得られない恐れがある。
項1. (A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを含有する、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項2. (A)成分として、メチル硫酸ネオスチグミンを含む、項1に記載のシリコーンハ
イドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項3. (B)成分として、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤及び両性界面活
性剤からなる群より選択される少なくとも1種を含む、項1又は2に記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項4. 更に(C)緩衝剤を含有する、項1乃至3のいずれかに記載のシリコーンハイドロ
ゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項5. (A)成分の配合割合が0.0005〜0.1w/v%である、項1乃至4のいず
れかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項6. (B)成分の配合割合が0.001〜1.0w/v%である、項1乃至5のいずれ
かに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項7. シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズが非イオン性である、項1乃至6のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項8. シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズがイオン性である、項1乃至6のいずれかに記載のシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤。
項9.(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と(B)界面活性剤とを併用することを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる方法。
項10.(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有
するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(B)界面活性剤を配合するこ
とを特徴とする、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向
上させる作用を該点眼剤に付与する方法。
項11. (B)界面活性剤を含有する、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種の透過性を向上させるための剤。
項12. シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズに対する、ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種のネオスチグミン類の透過性を向上させる透過性向上物質のスクリーニング方法であって、
(a)ネオスチグミン類を含むコントロール溶液、並びにネオスチグミン類と被験物質とを
含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定
時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したネオスチグミン類の量を測定することにより、各試験溶液のネオスチグミン類の透過量を求める工程、並びに
(c)上記工程(b)において測定されたネオスチグミン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程、
を含むスクリーニング方法。
項13.(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズと接触させることを特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの脂質の吸着を抑制する方法。
項14.シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(A)ネオスチグミン及び
その塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合することを
特徴とする、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの脂質の吸着を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法。
項15.(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを含有するシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤を、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズと接触させることを特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法。
項16.シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤に、(A)ネオスチグミン及び
その塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合することを
特徴とする、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法。
とも本発明者等の研究により明らかとなっている。一般に、タンパク質は、SHCLに対しては吸着し難いと考えられており、かかる知見は全く意外なものである。そして一般的に、コンタクトレンズ装用時には、眼が乾き易くなり、その結果、涙液による洗浄作用が低下して、花粉等の異物が眼に滞留し易くなるため、花粉症の発症リスクが高くなると考えられている。そのうえ、コンタクトレンズに花粉タンパク質が多量に吸着し蓄積していくとすれば、花粉症の発症リスクを著しく高めることになり、アレルギー症状を誘発する一因にもなりかねない。更に、コンタクトレンズに吸着した花粉タンパク質の除去が不十分になれば、コンタクトレンズの装用感が損なわれて不快感を誘発し、使用期間が短縮化されることにもなる。然るに、本発明のSHCL用点眼剤によれば、イオン性SHCLの装用中に花粉タンパク質とイオン性SHCLが接触しても、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進し、再付着も防止することで、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制できる。従って、本発明のSHCL用点眼剤によれば、花粉症又は花粉症予備軍の使用者にとってアレルギー症状の発症リスクを低減させることができ、またイオン性SHCLを清潔に保持することもできる。
本発明のSHCL用点眼剤は、ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種(以下、(A)成分と表記することもある)を含有する。ネオスチグミンは、N-(-3-ジメチルカルバモイルオキシフェニル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムとも称される化
合物である。ネオスチグミン及びその塩は、目のピント調節機能改善剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、メチル硫酸塩(メチル硫酸ネオスチグミン)、臭化物塩(臭化ネオスチグミン)等が例示される。これらの塩の中でも、好ましくはメチル硫酸塩が挙げられる。これらのネオスチグミンの塩は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
種のものを選択して単独で使用してもよく、2種以上のものを任意に組み合わせて使用し
てもよい。界面活性剤によるSHCL透過性向上効果をより一層有効に奏させるという観点から、本発明に使用される(A)成分として、好ましくはネオスチグミンの塩、更に好ましく
はメチル硫酸ネオスチグミンが挙げられる。ここで例示する(A)成分は、非イオン性SHCL
への脂質吸着抑制作用を一層高める、或いはイオン性SHCLに対する花粉タンパク質蓄積抑制効果を一層高めるという観点からも好適である。
に好ましくは0.005〜0.01w/v%が例示される。
は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤等が例示される。
リン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート20)、モノパルミチン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート40)、モノステアリン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート60)、
トリステアリン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート65)、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)、等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類;ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類; POE(60)硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油60)等のPOE硬化ヒマシ油類;POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類;POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類;POE(10)ノニルフ
ェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示
する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。
と陰イオン性部位の両方の性質を有する界面活性剤)としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン及びその塩(塩酸アルキルジアミノエチルグリシン)等が例示される。
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第4級アンモニウム塩型の陽イオン性界面活性剤;クロルヘキシジン塩(グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなど)、ポリヘキサメチレンビグアニド塩(塩酸ポリヘキサメチレンビグアニドなど)等のアミン塩型の陽イオン性界面活性剤等が例示される。
ルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、αオレフィンスルホン酸等が例示される。
2種以上を組み合わせて使用してもよい。
る作用が格段高められるという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤;より好ましくは非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤;更に好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE・POPブロックコポリマー類、第4級アンモニウム塩型陽イオン性界面活性剤;更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、第4級アンモニウム塩型陽イオン性界面活性剤;特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、塩化ベンザルコニウムが例示される。ここで例示する(B)成分は、非イオン性SHCLへの脂
質吸着抑制効果をより一層高める、或いはイオン性SHCLへの花粉タンパク質蓄積抑制効果をより一層高めるという観点からも好適である。
くは0.01〜0.3w/v%が例示される。
量100重量部当たり、上記(B)成分の総量が10〜20000重量部、好ましくは50
〜10000重量部、更に好ましくは100〜6000重量部となる比率を充足することが望ましい。また、上記比率を充足することによって、非イオン性SHCLへの脂質吸着をより一層有効に抑制すること、或いはイオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を一層有効に抑制することも可能となる。
ウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等);
リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等);炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩(炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等);クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等);酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩(酢酸アンモニウム、
酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等);トリス緩衝剤として、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン又はその塩(塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等);アスパラギン酸又はその塩(アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等)等が例示できる。これらの緩衝剤は1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
合が例示される。
剤において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤:例えば、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等。
充血除去剤:テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等。
殺菌剤:例えば、アクリノール、セチルピリジニウム等。
ビタミン類:フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類:アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤:例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草等。収斂剤:例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他:例えば、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。
担体:例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤:例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール(完全、又は部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類:例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類:例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはd体、l体又はdl体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤:例えば、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物、グローキル(ローディア社製商品名)等。
pH調節剤:例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
安定化剤:ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート(ロンガリット)、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤:メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、d体、l体又はdl体
のいずれでもよく、また精油(ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等)として配合してもよい。
び(B)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて
調製される。
米国食品医薬品局)基準に則り、コンタクトレンズ素材中のイオン性成分含有率が1mol%
未満であることを言い、イオン性とは、米国FDA基準に則り、コンタクトレンズ素材中の
イオン性成分含有率が1mol%以上であることを言う。また、適用対象となるSHCLの含水率
についても特に制限されず、例えば、90%以下、好ましくは60%以下、更に好ましくは50%以下が挙げられる。なお、SHCLはハイドロゲル素材を含むものであるため、少なく
とも0%より多い水分を含む。
かかる含水率は、ISO18369-4:2006の記載に従って重量測定方法により測定され得る。
は6g以上、更に好ましくは8g以上である。また、適用対象となるSHCLの硬度の上限値については、特に制限されないが、好ましくは15g以下、更に好ましくは12g以下である。
ANALYSER(Stable Micro Systems Limited製))を用いて、具体的に以下のようにして
測定され得る。
ラスチックシャーレの底に凸面が上方になるように配置する。次いで、測定器のプローブの真下に該コンタクトレンズが来るように調節し、以下の測定条件下で測定を行う。
測定器の設定:
テストモード 圧縮測定
プローブタイプ φ10mmシリンダープローブ
Target Mode Distance
Distance 2.5mm
Triger Type Auto
Triger Force 0.1g
Test Speed 1.0mm/sec
プローブがレンズ頂点を押し下げ始めてから2.5mm(2.5秒)レンズを押しつぶす際の応力を測定し、その最大値を硬度として記録する。
も好適である。
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を上記(B)成分によって向上させることができる。
選択される少なくとも1種と(B)界面活性剤とを併用することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる方法を提供する。また、本発明は、(A)ネオスチグミン及び
その塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有するSHCL用点眼剤に、(B)界面活
性剤を配合することを特徴とする、SHCLへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点
眼剤に付与する方法をも提供する。
前述するように、SHCLへの上記(A)成分の透過性を上記(B)成分によって向上せることができる。
の対象となる(A)成分の種類等については、前記「(I)SHCL用点眼剤」と同様である。
また、前述するように、本発明者によって、上記(A)成分がSHCLへの透過性が著しく低
いという新たな知見が得られている。そこで、更に、本発明は、SHCLに対する、ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種のネオスチグミン類の透過性を向上させる透過性向上物質をスクリーニングする方法をも提供する。具体的には、本スクリーニング方法は、下記(a)〜(c)工程を包含する方法である。
(a) ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種のネオスチグミン類を含むコントロール溶液、並びにネオスチグミン類と被験物質とを含む被験溶液を、試験溶液として各々調製する工程、
(b)上記試験溶液を各々、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの片側面のみに所定
時間接触させ、該レンズの上記試験溶液を接触させていない他方の片側面から滲出したネオスチグミン類の量を測定することにより、各試験溶液のネオスチグミン類の透過量を求める工程、並びに
(c)上記工程(b)において測定されたネオスチグミン類の透過量が、コントロール溶液よりも多い被験溶液を選び、該被験溶液に含まれる被験物質を上記透過性向上物質として選択する工程。
の塩からなる群より選択される少なくとも1種のネオスチグミン類を例えば0.0005〜0.1w/v%となるように添加し、更に被験物質を適当量添加することにより調製され
る。ここで、被験物質は段階的に希釈しておき、複数の濃度の被験物質を含む被験溶液を調製しておくことが望ましい。また、ネオスチグミン類を含有するコントロール溶液は、被験物質を添加しないこと以外は、被験溶液と同組成とすることが望ましい。斯くして調製した被験溶液及びコントロール溶液を試験溶液として用いて、次の(b)工程に供する。
はSHCLを介して隔てられている装置等を用いて実施することができる。このような装置としては、例えばビードレックス社製の膜透過実験装置が使用できる。具体的には、上記装置の一方の区画に上記試験溶液(コントロール溶液又は被験溶液)を充填し、更に他方の区画には何も充填しないか、或いは好ましくはネオスチグミン類を含まない溶液(以下、ブランク溶液と表記する)等を充填して、所定時間(例えば4〜24時間程度)経過後に、SHCLを介して上記他方の区画(ブランク溶液を充填した場合には、該ブランク溶液)側に移行したネオスチグミン類の量を定量する。斯くして定量されるネオスチグミン類の量が、上記(b)工程で求められるネオスチグミン類の透過量である。なお、上記ブランク溶
液は、充填される試験溶液(コントロール溶液又は被験溶液)と浸透圧が同等であることが望ましい。
類の透過性を向上させる作用が強い透過性向上物質を選択するには、(b)工程において求
められたネオスチグミン類の透過量がコントロール溶液よりも多い被験溶液を選べばよい。
を含むSHCL用点眼剤に配合することができる。
る作用の付与方法
前述するように、上記(A)及び(B)成分を併用することによって、非イオン性SHCLへの脂質の吸着を抑制することができる。
選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを含有するSHCL用点眼剤を、非イオン性SHCLと接触させることを特徴とする、非イオン性SHCLへの脂質の吸着を抑制する方法を提
供する。更には、SHCL用点眼剤に、(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択さ
れる少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合することを特徴とする、非イオン性SHCL
への脂質の吸着を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法を提供する。
前述するように、上記(A)及び(B)成分を併用することによって、イオン性SHCL装用眼が花粉に晒されても、イオン性SHCLからの花粉タンパク質の除去を促進して再付着を防止で
き、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制することが可能になる。
選択される少なくとも1種と(B)界面活性剤とを含有するSHCL用点眼剤を、イオン性SHCL
と接触させることを特徴とする、イオン性SHCLへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する方法を提供する。更には、SHCL用点眼剤に、(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選
択される少なくとも1種と(B)界面活性剤とを配合することを特徴とする、イオン性SHCL
への花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法を提供する。
用点眼剤」と同様である。
参考試験例1:メチル硫酸ネオスチグミンのSCL透過性の比較評価
表1で示されるSCLを用いて、メチル硫酸ネオスチグミンのレンズ透過性について評価
した。
ス社製)を用いて以下の方法に従い実施した。表1に示す各ソフトコンタクトレンズを膜透過実験装置にセットし、一方のセルIには生理食塩水(0.9w/v%塩化ナトリウム)を5ml、他方のセルIIには0.1w/v%メチル硫酸ネオスチグミン含有溶液(ホウ酸0.
5w/v%、ホウ砂 適量、塩化ナトリウム0.7w/v%;pH7.5)を5ml充填した。
次いで、4時間後に生理食塩水側の液を1ml採取し、常法に従いHPLC法にてメチル硫酸ネオスチグミンの濃度を測定し、セルIに移行したメチル硫酸ネオスチグミンの量を算出
した。斯くして算出されたセルIに移行したメチル硫酸ネオスチグミンの量から、メチル
硫酸ネオスチグミンのレンズ透過率を下式に従って算出した。
、著しくメチル硫酸ネオスチグミンのレンズ透過性が悪いことが判明した。
表2に示す点眼剤(実施例1−3、及び比較例1)を用いて、メチル硫酸ネオスチグミンのSHCL透過性について評価した。
チル硫酸ネオスチグミンの量を算出した。斯くして算出されたセルIに移行したメチル硫
酸ネオスチグミンの量から、参考試験例1と同様の方法でメチル硫酸ネオスチグミンのレンズ透過率(%)を算出した。
表3に示す点眼剤(実施例4、及び比較例1)を用いて、上記試験例1と同様の方法で、メチル硫酸ネオスチグミンのSHCL透過性について評価した。
塩酸ピリドキシンは、角膜細胞の新陳代謝を促進し、目の疲れを緩和させる作用を発揮することが知られている。そのため、SHCL用点眼剤に塩酸ピリドキシンを配合するにも、ネオスチグミン及び/又はその塩を配合する場合と同様に、塩酸ピリドキシンがSHCLを透過して角膜に到達できるように製剤設計することが求められる。そこで、SHCLへの塩酸ピリドキシンの透過性を評価するために、以下の試験を実施した。
以上の結果から、ネオスチグミン及び/又はその塩と界面活性剤を併用した点眼剤は、
SHCL装用中の眼に適用しても有効量のネオスチグミン及び/又はその塩が角膜に到達でき、ネオスチグミン及び/又はその塩に基づく薬理効果を有効に奏し得ることが確認された。また、このような界面活性剤との併用による有効成分のSHCL透過性の向上は、有効成分としてネオスチグミン及び/又はその塩を選択することによって認められる特有の効果であることも確認された。
表5に示す各種ソフトコンタクトレンズを用いて以下の実験を実施し、ソフトコンタクトレンズの脂質吸着性を評価した。なお、本試験に使用したソフトコンタクトレンズは、いずれも市販品である。
濃度で含むクロロホルム溶液とメタノールとを1:4の容量比で混合した混合液500μLに、生理食塩水(0.9w/v%塩化ナトリウム)を加え、全量20mLにしたものを蛍光脂質溶液として用意した。各ソフトコンタクトレンズは一晩以上生理食塩水中に浸漬させて試験前処理を実施した。サンプル群は、24ウェルマイクロプレートにおいて蛍光脂質溶液1mL中に各ソフトコンタクトレンズを一枚ずつ浸漬させ、34℃で24時間振とう処理を行った。また、ブランク群として生理食塩水1mL中に各ソフトコンタクトレンズを一枚ずつ浸漬させ、サンプル群と同様の振とう処理を行った。24時間後、各ソフトコンタクトレンズを新しい生理食塩水1mLが入ったプレートに移し、蛍光プレートリーダー(Thermo Fisher Scientific Inc.製)を用いて、各ウェルの蛍光強度を測定した(励起波長:485nm、蛍光波長:538nm)。サンプル群の蛍光強度からブランク群の蛍光強度を減算した値を、吸着脂質量
の指標として算出した。
上記参考試験例3で顕著な脂質吸着が認められた非イオン性SHCL(レンズI)を用い、下記表6に示す各試験液を使用して、非イオン性SHCLの脂質吸着に及ぼす影響について検討を行った。
クロロホルム溶液とメタノールとを1:4の容量比で混合した混合液500μLに、生理食塩水(0.9w/v%塩化ナトリウム)を加え、全量20mLにしたものを蛍光脂質溶液として用意した。レンズIは一晩以上生理食塩水中に浸漬させて試験前処理を実施した。次いで、24ウェルマイクロプレートの各ウェルに500μLの各試験液(実施例5及び比較例2−4)及び1500μLの蛍光脂質溶液を入れ、その中に試験前処理を終えたレンズIを一枚ずつ浸漬し
て34℃で24時間振とう処理を行った(サンプル群)。また、ブランク群として500μLの各試験液(実施例5及び比較例2−4)及び1500μLの生理食塩水を入れたウェルを作成し
、その中に試験前処理を終えたレンズIを一枚ずつ浸漬して同様に振とう処理を行った(ブランク群)。24時間後、振とう処理を終えた各レンズIを新しい生理食塩水1mLが入ったプレートに移し、蛍光プレートリーダー(Thermo Fisher Scientific Inc.製)を用い
て、各ウェルの蛍光強度を測定した(励起波長:485nm、蛍光波長:538nm)。各サンプル群の蛍光強度からブランク群の蛍光強度を減算した値を吸着脂質量の指標として求め、コントロール(比較例2)の吸着脂質量を100%とした場合の各試験液の吸着脂質量の相対
値(%)を算出した。
表7に示す4種のソフトコンタクトレンズを試験に用いて、ソフトコンタクトレンズに対する花粉タンパク質の吸着特性を評価した。
保存した(レンズの前処理)。
)を、生理食塩液に溶解し、5mg/30mL花粉タンパク質液を調製した。24穴プレートの各
穴に、花粉タンパク質液1.0mLを入れ、前処理済みのレンズの余分な水分をふき取った
後に浸漬し、34℃120rpmにて18時間振とうを行った。次いで、レンズを取り出し、生理食塩液100mLに素早く(約1秒)浸漬させて余分な液をすすいだ後、ビーカーのふちを使っ
て軽く水分を切り、24穴プレートの各穴に入れた花粉タンパク質分離用液(1%炭酸ナト
リウム及び1%SDS含有水溶液)1mLに浸漬させた。34℃120rpmで3時間振とうし、レンズ
に吸着した花粉タンパク質を花粉タンパク質分離用液中に分離させた。
ンパク質分離用液中の花粉タンパク質量を、アルブミン換算値として定量し、レンズに対する花粉タンパク質吸着量を求めた。
測定した値である。
上記参考試験例4にて花粉タンパク質の顕著な吸着が確認されたレンズ1(イオン性SHCL)を用いて、下記の試験を実施した。
プレートの各穴に、1.0mLの花粉タンパク質液を入れ、前処理したレンズの余分な水分を
ふき取った後に浸漬させ、34℃、400rpmで24時間振とうを行った。
℃、400rpmで18時間振とうを行った。その後、レンズ1を取り出し、生理食塩水100mLに
素早く(約1秒)浸漬させて余分な液をすすいだ後、ビーカーのふちを使って、軽く水分
を切り、24穴プレートに入れた花粉タンパク質分離用液(1%炭酸ナトリウム及び1%SDS
含有水溶液)0.5mLに浸漬させた。34℃、400rpmで3時間振とうし、レンズに吸着してい
た花粉タンパク質を花粉タンパク質分離用液中に分離させた。
ンパク質分離用液中に存在する花粉タンパク質の量を、アルブミン換算値として定量し、レンズ1から脱離した花粉タンパク質の量(花粉タンパク質吸着量)を求めた。なお、花粉タンパク質吸着量の算出に際して、各サンプルの吸光度から、上記ブランク群の吸光度を差し引いて、アルブミン換算値として算出することにより、花粉タンパク質吸着量を求めた。次いで、次式に従い、コントロール試験液を用いた場合の花粉タンパク質吸着量に対する、各実施例又は比較例の試験液を用いた場合の花粉タンパク質吸着量の割合から、花粉タンパク質吸着改善率(%)を算出した。
表9に記載の処方で、SHCL用点眼剤(実施例7−21)が調製される。
Claims (3)
- 点眼剤に、(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合し、該(A)成分の配合割合を該点眼剤の総量に対して0.001〜0.05w/v%とし、且つ該点眼剤の浸透圧比を0.7〜5.0とすることを含む、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの該(A)成分の透過性を向上させる作用を該点眼剤に付与する方法。
- 点眼剤に、(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合し、該(A)成分の配合割合を該点眼剤の総量に対して0.001〜0.05w/v%とし、且つ該点眼剤の浸透圧比を0.7〜5.0とすることを含む、非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの脂質吸着を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法。
- 点眼剤に、(A)ネオスチグミン及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種と、(B)界面活性剤とを配合し、該(A)成分の配合割合を該点眼剤の総量に対して0.001〜0.05w/v%とし、且つ該点眼剤の浸透圧比を0.7〜5.0とすることを含む、イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズへの花粉タンパク質の蓄積を抑制する作用を該点眼剤に付与する方法。
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