JP5679855B2 - Method for producing difluoromethylated heteroaryl compound - Google Patents

Description

本発明は、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法、すなわちジフルオロメチル基を導入したヘテロ芳香族化合物の製造方法に関する。また、本発明は、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を製造する際に用いるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing a difluoromethylated heteroaryl compound, that is, a method for producing a heteroaromatic compound into which a difluoromethyl group has been introduced. The present invention also relates to a method for producing a heteroaryl difluoroacetate compound used for producing a difluoromethylated heteroaryl compound.

従来、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法としては、一般的には、ヘテロアリールカルボニル化合物に対し、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド（Ｅｔ_２Ｎ−ＳＦ_３））等の求核的フッ素化剤を作用させて得る手法が知られている（特許文献１、非特許文献１）。
しかしながら、この従来の手法は、上記求核的フッ素化剤の熱的不安定さや、基質の官能基許容性の乏しさ等の欠点があり、反応効率が非常に低いものであった。また、上記の熱的不安定さや、さらには高価である点で、取り扱いが煩雑となり高コストとなる等の問題もあった。 Conventionally, as a method for producing a difluoromethylated heteroaryl compound, generally, a nucleophilic fluorinating agent such as DAST (diethylaminosulfur trifluoride (Et ₂ N-SF ₃ )) is added to the heteroarylcarbonyl compound. A technique obtained by acting is known (Patent Document 1, Non-Patent Document 1).
However, this conventional method has drawbacks such as thermal instability of the nucleophilic fluorinating agent and poor substrate functional group tolerance, and the reaction efficiency is very low. In addition, there are problems such as the above-mentioned thermal instability and the high cost, and the handling becomes complicated and the cost is high.

国際公開２００７／０９５２２９号International Publication No. 2007/095229 国際公開２００５／００９４７９号International Publication No. 2005/009479 米国特許出願公開第２００６／００９４７６１号明細書US Patent Application Publication No. 2006/0094761

P. Bannwarth et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 74, 2009, p. 4646-4649.P. Bannwarth et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 74, 2009, p. 4646-4649.

このような状況下において、従来の手法に比べて反応効率（収率）が高く、簡便で、さらにコストが低減できるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法の開発が望まれていた。   Under such circumstances, it has been desired to develop a method for producing a difluoromethylated heteroaryl compound that has higher reaction efficiency (yield) than conventional methods, is simple, and can further reduce costs.

本発明は、上記状況を考慮してなされたものであり、以下に示す製造方法等、すなわち、基質としてのハロゲン化ヘテロアリール化合物にα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を金属ハロゲン化物（特に銅触媒）の存在下で反応させて（クロスカップリング反応）、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を得、このエステル化合物に対して加水分解及び脱炭酸の反応を（好ましくは同一反応系内で）行うことによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法を提供するものである。   The present invention has been made in consideration of the above situation. The production method shown below, that is, a halogenated heteroaryl compound as a substrate with an α-silyldifluoroacetic acid ester compound as a metal halide (especially a copper catalyst). By reacting in the presence of (a cross-coupling reaction) to obtain a heteroaryl difluoroacetate compound, and subjecting this ester compound to hydrolysis and decarboxylation (preferably in the same reaction system). The present invention provides a method for producing a difluoromethylated heteroaryl compound.

すなわち、本発明は以下の通りである。
［発明１］任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物と、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによる、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法。
発明１において、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物の具体例としては、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。 That is, the present invention is as follows.
[Invention 1] A heteroaryl difluoroacetate compound obtained by reacting a halogenated heteroaryl compound optionally substituted with an arbitrary substituent with an α-silyldifluoroacetate compound in the presence of a metal halide. Manufacturing method.
In Invention 1, specific examples of the α-silyldifluoroacetic acid ester compound include compounds represented by the following general formula (2).

〔一般式（２）中、Ｒ^３は一価の有機基を表し、Ｒ^４はそれぞれ独立して置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表す。〕 [In General Formula (2), R ³ represents a monovalent organic group, and R ⁴ is independently selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a phenyl group, each of which may be substituted. It represents at least one selected. ]

［発明２］前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記金属ハロゲン化物をモル換算で０．１〜４当量用いることを特徴とする、発明１に記載の方法。
［発明３］前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記一般式（２）で表される化合物をモル換算で１〜２当量反応させることを特徴とする、発明１又は２に記載の方法。
［発明４］前記ハロゲン化へテロアリール化合物が、ヨウ素化へテロアリール化合物である、発明１〜３のいずれか１つに記載の方法。
［発明５］前記金属ハロゲン化物が、ヨウ化銅及び／又はフッ化カリウムである、発明１〜４のいずれか１つに記載の方法。
［発明６］発明１〜５のいずれか１つに記載の方法により得られるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解するとともに、金属ハロゲン化物の存在下で脱炭酸反応させることによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法。 [Invention 2] The method according to Invention 1, wherein the metal halide is used in an amount of 0.1 to 4 equivalents in terms of moles per equivalent of the halogenated heteroaryl compound.
[Invention 3] The invention according to Invention 1 or 2, wherein the compound represented by the general formula (2) is reacted in terms of 1 to 2 equivalents in terms of moles with respect to 1 equivalent of the halogenated heteroaryl compound. Method.
[Invention 4] The method according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the halogenated heteroaryl compound is an iodinated heteroaryl compound.
[Invention 5] The method according to any one of Inventions 1 to 4, wherein the metal halide is copper iodide and / or potassium fluoride.
[Invention 6] Difluoromethylation by hydrolyzing the heteroaryl difluoroacetate compound obtained by the method according to any one of Inventions 1 to 5 and decarboxylation in the presence of a metal halide. A method for producing a heteroaryl compound.

［発明７］前記金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、発明６に記載の方法。
［発明８］前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、窒素原子又は硫黄原子を含むへテロアリール骨格を有するものである、発明１〜７のいずれか１つに記載の方法
［発明９］前記へテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、発明８に記載の方法。
［発明１０］前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、電子求引基及び／又は一価の有機基により置換されているものである、発明１〜９のいずれか１つに記載の方法。 [Invention 7] The method according to Invention 6, wherein the metal halide is potassium fluoride.
[Invention 8] The invention according to Inventions 1 to 7, wherein the halogenated heteroaryl compound, the heteroaryl difluoroacetate compound and the difluoromethylated heteroaryl compound have a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom or a sulfur atom. [Method 9] The method according to Invention 8, wherein the heteroaryl skeleton is a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a pyrimidine skeleton, a quinoline skeleton, an isoquinoline skeleton, or a thiophene skeleton.
[Invention 10] The halogenated heteroaryl compound, the heteroaryl difluoroacetate compound and the difluoromethylated heteroaryl compound are substituted with an electron withdrawing group and / or a monovalent organic group. The method according to any one of inventions 1-9.

本発明によれば、反応効率（収率）が高く、簡便で、かつ低コストであるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、当該製造方法に用いる、中間生成物としてのへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を効率的に製造する方法も提供することもできる。   According to the present invention, it is possible to provide a method for producing a difluoromethylated heteroaryl compound that has high reaction efficiency (yield), is simple, and is low in cost. Moreover, according to this invention, the method of manufacturing efficiently the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound as an intermediate product used for the said manufacturing method can also be provided.

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。   Hereinafter, the present invention will be described in detail. The scope of the present invention is not limited to these descriptions, and other than the following examples, the scope of the present invention can be appropriately changed and implemented without departing from the spirit of the present invention. It should be noted that all publications cited in the present specification, for example, prior art documents, publications, patent publications and other patent documents are incorporated herein by reference.

１．本発明の概要
本発明者は、前述した従来手法の問題に鑑み、鋭意検討を行った。その結果、基質となるハロゲン化へテロアリール化合物（ヘテロ芳香族ハロゲン化物）に、２−トリアルキルシリル−２，２−ジフルオロ酢酸エステル等のα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を銅触媒(CuI)等の金属ハロゲン化物の存在下で反応させる（クロスカップリング反応を行う）ことにより、効率的に、中間生成物としてのへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を製造できることを見出した。さらに、この得られたエステル化合物を（好ましくは同一反応系内で）加水分解及び脱炭酸することにより、高効率（高収率）で簡便に、かつ低コストで、目的生成物としてのジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を製造できることを見出し、本発明を完成した。
1. Summary of the Invention The present inventor has intensively studied in view of the problems of the conventional methods described above. As a result, an α-silyldifluoroacetate compound such as 2-trialkylsilyl-2,2-difluoroacetate is converted to a halogenated heteroaryl compound (heteroaromatic halide) as a substrate, such as a copper catalyst (CuI). It was found that a heteroaryl difluoroacetate compound as an intermediate product can be efficiently produced by reacting in the presence of a metal halide (performing a cross-coupling reaction). Furthermore, the obtained ester compound is hydrolyzed and decarboxylated (preferably in the same reaction system), thereby being highly efficient (high yield) easily and at low cost, and difluoromethyl as the target product. The present invention was completed by discovering that a heteroaryl compound can be produced.

２．本発明の製造方法
本発明に係るジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法（以下、本発明の製造方法ということがある。）は、前述した通り、（ｉ）ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによりへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を得、次いで、（ｉｉ）当該エステル化合物を加水分解及び脱炭酸することによりジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を得る方法である。
2. Production Method of the Present Invention As described above, the production method of the difluoromethylated heteroaryl compound according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as the production method of the present invention) includes (i) a halogenated heteroaryl compound and α-silyl. A heteroaryl difluoroacetate compound is obtained by reacting with a difluoroacetate compound in the presence of a metal halide, and then (ii) the difluoromethylated heteroaryl compound is obtained by hydrolysis and decarboxylation of the ester compound. Is the way to get.

（ｉ）へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法
当該エステル化合物の製造方法は、任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを、金属ハロゲン化物の存在下で反応させることを特徴とする。
ここで、当該反応の反応基質となる上記ハロゲン化へテロアリール化合物において、へテロアリールのハロゲン化に用いられるハロゲン原子としては、限定はされないが、例えば、ヨウ素原子（I）、臭素原子（Br）及び塩素原子（Cl）が好ましく、より好ましくはヨウ素原子（I）である。すなわち、ハロゲン化へテロアリール化合物としては、ヨウ素化（ヨード化）へテロアリール化合物がより好ましい。へテロアリール環に結合するハロゲン原子の数（ハロゲン原子による置換数）は、限定はされないが、１であることが好ましい。 (I) Method for Producing Heteroaryl Difluoroacetic Acid Ester Compound The method for producing the ester compound comprises a halogenated heteroaryl compound optionally substituted by an arbitrary substituent and an α-silyldifluoroacetic acid ester compound, a metal halogen It is characterized by reacting in the presence of a compound.
Here, in the halogenated heteroaryl compound serving as a reaction substrate of the reaction, the halogen atom used for halogenating the heteroaryl is not limited, but examples thereof include an iodine atom (I), a bromine atom (Br), and A chlorine atom (Cl) is preferable, and an iodine atom (I) is more preferable. That is, as the halogenated heteroaryl compound, an iodinated (iodinated) heteroaryl compound is more preferable. The number of halogen atoms bonded to the heteroaryl ring (the number of substitutions by halogen atoms) is not limited, but is preferably 1.

また、上記ハロゲン化へテロアリール化合物は、限定はされないが、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
上記ハロゲン化へテロアリール化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。
ここで、電子求引基としては、限定はされないが、例えば、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５、ＣＯＣＨ_３、−Ｂｒ及び−Ｃｌ等が好ましく挙げられ、中でも、−ＣＮ基及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２Ｈ_５がより好ましい。へテロアリール環に結合する電子求引基の数（ｍ）は、限定はされないが、１〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１である。なお、当該電子求引基は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール環のオルト位及び／又はメタ位（すなわち、ハロゲン原子が結合している炭素原子からみてオルト位及び／又はメタ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。 The halogenated heteroaryl compound is not limited, but preferably has a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom (N) or a sulfur atom (S), and more preferably a nitrogen atom (N). Having a heteroaryl skeleton containing Examples of the heteroaryl skeleton include a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a pyrimidine skeleton, a quinoline skeleton, an isoquinoline skeleton, and a thiophene skeleton, and more preferably a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a quinoline skeleton, and an isoquinoline skeleton.
In the halogenated heteroaryl compound, a hydrogen atom or the like on the heteroaryl ring may be substituted with any substituent. Examples of the substituent include an electron withdrawing group and / or a monovalent organic group. Preferred are groups and the like.
Here, the electron-withdrawing groups include, but are not limited to, for _{example, -CN, -NO 2, -C (} O) OC 2 H 5, COCH 3, -Br and -Cl, and the like preferable, and, -CN groups and -C (O) _OC 2 _{H 5} are preferred. The number (m) of electron withdrawing groups bonded to the heteroaryl ring is not limited, but is preferably an integer of 1 to 3, more preferably 1. The electron withdrawing group is not limited, but is ortho-position and / or meta-position of the halogenated heteroaryl ring (that is, ortho-position and / or meta-position as viewed from the carbon atom to which the halogen atom is bonded). A group bonded to a carbon atom is preferred.

一価の有機基としては、限定はされないが、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましい。当該アルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、その任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。へテロアリール環に結合する一価の有機基の数（ｎ）は、限定はされないが、０〜２の整数又は０若しくは１であることが好ましい。 Although it does not limit as monovalent organic group, For example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group etc. are mentioned preferably, Among these, an alkyl group is more preferable. The alkyl group is not limited, but is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and on any carbon atom, for example, a halogen atom, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkyl group An amino group, an alkylthio group, a cyano group, an aminocarbonyl group (CONH ₂ ) and an aryl group may be substituted with any number and in any combination. The number (n) of monovalent organic groups bonded to the heteroaryl ring is not limited, but is preferably an integer of 0 to 2, 0 or 1.

本発明において、任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物の具体例としては、下記一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）等が好ましく挙げられる。   In the present invention, specific examples of the halogenated heteroaryl compound which may be substituted with an arbitrary substituent include the following general formulas (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), ( 1f), (1g), (1h), (1i) and the like are preferable.

一般式（１ａ）〜（１ｉ）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は、それぞれ独立して、電子求引基を表し、Ｒ^２は、それぞれ独立して、一価の有機基を表す。当該ハロゲン原子、電子求引基及び一価の有機基の具体例は、前述したものと同様である。なお、Ｒ^１は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール環のオルト位及び／又はメタ位（すなわち、ハロゲン原子が結合している炭素原子からみてオルト位及び／又はメタ位）の炭素原子に結合している基であることが好ましい。 In general formulas (1a) to (1i), X represents a halogen atom, R ¹ independently represents an electron withdrawing group, and R ² independently represents a monovalent organic group. . Specific examples of the halogen atom, the electron withdrawing group, and the monovalent organic group are the same as those described above. R ¹ is not limited, but may be a carbon atom at the ortho position and / or the meta position of the halogenated heteroaryl ring (that is, the ortho position and / or the meta position as viewed from the carbon atom to which the halogen atom is bonded). A bonded group is preferred.

一般式（１ａ）〜（１ｉ）中、Ｒ^１の数（ｍ）及びＲ^２の数（ｎ）は、限定はされないが、例えば以下の通りである。すなわち、一般式（１ａ）〜（１ｃ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(４−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｄ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(３−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｅ）及び（１ｆ）においては、ｍは０〜２の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜２の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(２−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。一般式（１ｇ）及び（１ｉ）においては、ｍは０〜３の整数であることが好ましく、より好ましくは１〜３の整数、さらに好ましくは１であり、ｎは０〜(３−ｍ)の整数であることが好ましく、より好ましくは０又は１である。
本発明に用いるハロゲン化へテロアリール化合物は、例えば一般式（１ａ）〜（１ｉ）で表される化合物においてｍ及びｎがいずれも０である場合のように、任意の置換基を有さないもの（無置換のもの）であってもよく、当該置換基を有しているか否かに関わらず、いずれも基質化合物として本発明の製造方法に好適に用いることができる。 In general formulas (1a) to (1i), the number of R ¹ (m) and the number of R ² (n) are not limited, but are as follows, for example. That is, in the general formulas (1a) to (1c), m is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 to 3, further preferably 1, and n is 0 to (4- m) is preferably an integer, more preferably 0 or 1. In the general formula (1d), m is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 to 3, further preferably 1, and n is an integer of 0 to (3-m). And more preferably 0 or 1. In the general formulas (1e) and (1f), m is preferably an integer of 0 to 2, more preferably an integer of 1 to 2, still more preferably 1, and n is 0 to (2-m). Is preferably an integer of 0, more preferably 0 or 1. In the general formulas (1g) and (1i), m is preferably an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 to 3, further preferably 1, and n is 0 to (3-m). Is preferably an integer of 0, more preferably 0 or 1.
The halogenated heteroaryl compound used in the present invention does not have any substituent as in the case where m and n are all 0 in the compounds represented by the general formulas (1a) to (1i), for example. (Unsubstituted one) may be used, and any of them can be suitably used in the production method of the present invention as a substrate compound regardless of whether or not it has the substituent.

また、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物としては、具体的には、下記一般式（２）で表される化合物が好ましく挙げられる。   Specific examples of the α-silyldifluoroacetate compound include compounds represented by the following general formula (2).

一般式（２）中、Ｒ^３は、一価の有機基を表し、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。Ｒ^３としてのアルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、当該アルキル基はその任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。 In the general formula (2), R ³ represents a monovalent organic group, and examples thereof include an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Among them, an alkyl group is more preferable, and ethyl The group is particularly preferred. The alkyl group as R ³ is not limited, but is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and the alkyl group is, for example, a halogen atom, an alkoxy group on any carbon atom. A group, a haloalkoxy group, an alkylamino group, an alkylthio group, a cyano group, an aminocarbonyl group (CONH ₂ ), and an aryl group may be substituted with any number and in any combination.

一般式（２）中、Ｒ^４は、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基等が好ましく挙げられ、中でもメチル基、エチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。なお、当該置換の態様は、限定はされず、任意の数かつ任意の組み合わせによる置換であってもよい。 In the general formula (2), each R ⁴ is preferably independently an optionally substituted methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, phenyl group or the like, and more preferably a methyl group or an ethyl group. A methyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable. Note that the mode of substitution is not limited, and may be substitution by any number and any combination.

ここで、一般式（２）で表される化合物は、例えば、下記一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応により得ることができる。   Here, the compound represented by the general formula (2) can be obtained, for example, by a reaction between a compound represented by the following general formula (5) and a compound represented by the general formula (6).

一般式（５）で表される化合物中、Ｒ^３は一価の有機基を表し、具体的には、上記一般式（２）について説明した内容が同様に適用できる。また、一般式（５）中、Ｘはハロゲン基を表し、例えば、塩素原子（Cl）、臭素原子（Br）、ヨウ素原子（I）等が好ましく、より好ましくは塩素原子（Cl）である。
一般式（６）で表される化合物中、Ｒ^４及びＸの具体例は、上記一般式（２）及び（５）について述べたものと同様である。 In the compound represented by the general formula (5), R ³ represents a monovalent organic group. Specifically, the contents described for the general formula (2) can be similarly applied. Moreover, in General formula (5), X represents a halogen group, for example, a chlorine atom (Cl), a bromine atom (Br), an iodine atom (I) etc. are preferable, More preferably, it is a chlorine atom (Cl).
Specific examples of R ⁴ and X in the compound represented by the general formula (6) are the same as those described for the general formulas (2) and (5).

一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応は、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、当該反応条件下で不活性な溶媒中で混合すればよく、限定はされない。上記溶媒としては、本発明の製造方法に用い得る溶媒として後述するものが好ましく例示できる。また当該反応においては、反応温度は、２０〜５０℃であることが好ましく、混合時間（攪拌時間）は、１〜２時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。さらに当該反応は、限定はされないが、反応を促進させ得る点で、マグネシウムの存在下で行われることが好ましい。当該反応系からの生成化合物（一般式（２）で表される化合物）の抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。   The reaction between the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) is carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen and argon in an inert solvent under the reaction conditions. What is necessary is just to mix, and it is not limited. Preferred examples of the solvent include those described later as solvents that can be used in the production method of the present invention. In the reaction, the reaction temperature is preferably 20 to 50 ° C., the mixing time (stirring time) is preferably 1 to 2 hours, and the reaction pressure may be around normal pressure. Further, the reaction is not limited, but is preferably performed in the presence of magnesium from the viewpoint that the reaction can be promoted. A method such as extraction and purification of the product compound (compound represented by the general formula (2)) from the reaction system is not particularly limited, and conventionally known methods such as extraction and purification can be appropriately employed.

本発明の製造方法において、ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応に用いられる金属ハロゲン化物としては、限定はされないが、例えば、ヨウ化銅（CuI）及びフッ化カリウム（KF）等が好ましく挙げられる。ヨウ化銅は、ヨウ化銅は、ヘテロ芳香族ヨウ化物を活性して炭素−炭素結合形成の触媒として働くことができ、フッ化カリウムは、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物を効率良く活性化し、反応生成物の収率を一層高めることができる。金属ハロゲン化物の使用量は、限定はされないが、例えば、原料化合物であるハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、モル換算で０．１〜４当量用いることが好ましく、より好ましくは０．２〜４当量である。詳しくは、ヨウ化銅を使用する場合は、０．２〜１．２当量であることが好ましく、フッ化カリウムを使用する場合は、１〜１．２当量であることが好ましい。本発明の製造方法は、従来の手法に比べて、触媒としての金属ハロゲン化物の使用量を低減することができ、コスト面からみても生産性に優れたものである。   In the production method of the present invention, the metal halide used in the reaction of the halogenated heteroaryl compound and the α-silyldifluoroacetic acid ester compound is not limited, but, for example, copper iodide (CuI) and potassium fluoride ( KF) and the like are preferred. Copper iodide can act as a catalyst for carbon-carbon bond formation by activating heteroaromatic iodide, and potassium fluoride efficiently activates α-silyldifluoroacetate compound, The yield of the reaction product can be further increased. Although the usage-amount of a metal halide is not limited, For example, it is preferable to use 0.1-4 equivalent in molar conversion with respect to 1 equivalent of halogenated heteroaryl compounds which are raw material compounds, More preferably, it is 0.2. ~ 4 equivalents. In detail, when using copper iodide, it is preferable that it is 0.2-1.2 equivalent, and when using potassium fluoride, it is preferable that it is 1-1.2 equivalent. The production method of the present invention can reduce the amount of metal halide used as a catalyst as compared with the conventional method, and is excellent in productivity from the viewpoint of cost.

本発明の製造方法において用い得る溶媒は、ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応の反応条件下で不活性なものであればよく、限定はされないが、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、フェニルアセトニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル等）、酸アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、低級エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−エポキシエタン、１、４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、置換テトラヒドロフラン等）が好ましく使用され、中でも、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランがより好ましい。本発明の製造方法においては、これら溶媒を組み合わせて使用することもできる。溶媒の量は、出発原料の１重量部に対して１〜１００重量部程度、好ましくは１〜１０重量部である。使用する溶媒はでき得る限り水分を除去したものが好ましいが、必ずしも完全に除去したものである必要はない。工業的に入手可能な溶媒に通常混入している程度の水分は、本発明の製造方法の実施において特に問題にならず、そのため水分を除去することなくそのまま使用することができる。   The solvent that can be used in the production method of the present invention is not limited as long as it is inert under the reaction conditions of the reaction between the halogenated heteroaryl compound and the α-silyldifluoroacetic acid ester compound. Hydrocarbon solvents (eg, pentane, hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, phenylacetonitrile, isobutyronitrile, Benzonitrile, etc.), acid amides (eg, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, methylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO), formamide, hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone (NMP), etc.), lower ethers (For example, tetrahydrofura 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-epoxyethane, 1,4-dioxane, dibutyl ether, t-butyl methyl ether, substituted tetrahydrofuran, etc.), , Dimethylformamide, and tetrahydrofuran are more preferable. In the production method of the present invention, these solvents can be used in combination. The amount of the solvent is about 1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the starting material. The solvent to be used is preferably one from which water has been removed as much as possible, but it is not necessarily required to have been completely removed. The amount of water that is usually mixed in industrially available solvents is not particularly problematic in the practice of the production method of the present invention, and can therefore be used as it is without removing the water.

本発明の製造方法において、原料化合物であるハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との使用量は、限定はされないが、ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、モル換算で１〜２当量用いることが好ましく、より好ましくは１．２〜１．５当量である。   In the production method of the present invention, the amount of the halogenated heteroaryl compound and the α-silyldifluoroacetic acid ester compound, which are the raw material compounds, is not limited, but is 1 in terms of mole with respect to 1 equivalent of the halogenated heteroaryl compound. It is preferable to use -2 equivalent, More preferably, it is 1.2-1.5 equivalent.

ハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との混合及び反応は、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、反応温度は、４０〜８０℃であることが好ましく、混合時間（攪拌時間）は、５〜２０時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。当該反応においては、必要に応じ、反応を促進する目的で、グリニャール反応で一般的に行われている各種の反応促進法を適用することもできる。そのような方法として、例えば、臭素またはヨウ素などのハロゲン、グリニャール試薬、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化メチレン、ヨウ化エチル及びβ−ブロムエチルエーテル等の有機ハロゲン化物、あるいはオルト珪酸エチル等を反応系に添加する方法や、攪拌又は超音波を照射する方法等を挙げることができる。   The mixing and reaction of the halogenated heteroaryl compound and the α-silyldifluoroacetic acid ester compound is preferably performed, for example, in an inert gas atmosphere such as nitrogen and argon, and the reaction temperature is 40 to 80 ° C. Preferably, the mixing time (stirring time) is preferably 5 to 20 hours, and the reaction pressure may be around normal pressure. In the reaction, various reaction promotion methods generally performed in the Grignard reaction can be applied as needed for the purpose of promoting the reaction. Examples of such methods include halogens such as bromine or iodine, Grignard reagents, organic halides such as ethyl bromide, methyl iodide, methylene iodide, ethyl iodide and β-bromoethyl ether, or ethyl orthosilicate. And the like, and a method of stirring or irradiating ultrasonic waves.

上述したハロゲン化へテロアリール化合物とα−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物との反応により、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物が得られる。
ここで、得られたへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物におけるジフルオロ酢酸エステル基は、限定はされないが、例えば、一価の有機基とエステル結合したものであることが好ましい。一価の有機基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基等が好ましく挙げられ、中でもアルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。当該アルキル基は、限定はされないが、炭素数１〜１６の直鎖又は分枝のアルキル基であることが好ましく、当該アルキル基はその任意の炭素原子上に、例えばハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ₂）及びアリール基が任意の数かつ任意の組み合わせで置換されたものであってもよい。へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物において、へテロアリール環に結合するジフルオロ酢酸エステル基の数は、限定はされないが、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物におけるへテロアリール環に結合していたハロゲン原子の数と同じであればよく、１であることが好ましい。 The heteroaryl difluoroacetate compound is obtained by the reaction of the above-described halogenated heteroaryl compound and the α-silyldifluoroacetate compound.
Here, the difluoroacetate group in the obtained heteroaryl difluoroacetate compound is not limited, but for example, it is preferably an ester bond with a monovalent organic group. Preferred examples of the monovalent organic group include an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Among them, an alkyl group is more preferable, and an ethyl group is particularly preferable. The alkyl group is not limited, but is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and the alkyl group may be formed on any carbon atom, for example, a halogen atom, an alkoxy group, a halo group. An alkoxy group, an alkylamino group, an alkylthio group, a cyano group, an aminocarbonyl group (CONH ₂ ), and an aryl group may be substituted with any number and in any combination. In the heteroaryl difluoroacetate compound, the number of difluoroacetate groups bonded to the heteroaryl ring is not limited, but the number of halogen atoms bonded to the heteroaryl ring in the halogenated heteroaryl compound used as the raw material compound is not limited. It may be the same as the number, and is preferably 1.

また、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物は、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物と同様に、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。当該電子求引基及び一価の有機基等についても、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物と同様である。 Further, the heteroaryl difluoroacetate compound may have, for example, a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom (N) or a sulfur atom (S), similarly to the halogenated heteroaryl compound used as the raw material compound. Preferably, it has a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom (N). Examples of the heteroaryl skeleton include a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a pyrimidine skeleton, a quinoline skeleton, an isoquinoline skeleton, and a thiophene skeleton, and more preferably a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a quinoline skeleton, and an isoquinoline skeleton.
In the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound, a hydrogen atom on the heteroaryl ring may be substituted with an arbitrary substituent. Examples of the substituent include an electron withdrawing group and / or a monovalent group. An organic group etc. are mentioned preferably. The electron withdrawing group and the monovalent organic group are the same as the halogenated heteroaryl compound used as the raw material compound.

へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の具体例としては、下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｇ）、（３ｈ）及び（３ｉ）等が好ましく挙げられる。   Specific examples of the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound include the following general formulas (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (3f), (3g), (3h) and (3i). And the like are preferred.

一般式（３ａ）〜（３ｉ）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３、並びにｍ及びｎについては、前記一般式（１ａ）〜（１ｉ）及び一般式（２）について説明した内容が同様に適用できる。
本発明の製造方法において、生成化合物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の反応系からの抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。 In the general formulas (3a) to (3i), R ¹ , R ² and R ³ , and m and n are the same as those described for the general formulas (1a) to (1i) and the general formula (2). Applicable.
In the production method of the present invention, methods such as extraction and purification from the reaction system of the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound that is the product compound are not particularly limited, and conventionally known methods such as extraction and purification can be appropriately employed. .

（ｉｉ）ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法
本発明においては、前述の通り、前記（ｉ）の製造方法で得られたへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解し且つ脱炭酸することにより、最終生成物としてのジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物を得ることができる。
本発明においては、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物のジフルオロ酢酸エステル基をジフルオロ酢酸基（-CF₂CO₂H）に変換する上記加水分解反応と、当該ジフルオロ酢酸基をジフルオロメチル基（-CF₂H）に変換する上記脱炭酸反応という２つの反応工程を、同一反応系において一度に行うことができる点で、生産効率、簡便性及びコスト面において優れたものである。 (Ii) Method for Producing Difluoromethylated Heteroaryl Compound In the present invention, as described above, by hydrolyzing and decarboxylating the heteroaryl difluoroacetate compound obtained by the production method of (i) above, The difluoromethylated heteroaryl compound as the final product can be obtained.
In the present invention, the hydrolysis reaction for converting a difluoroacetic acid ester group of a heteroaryl difluoroacetic acid ester compound into a difluoroacetic acid group (—CF ₂ CO ₂ H), and the difluoroacetic acid group is converted to a difluoromethyl group (—CF ₂ It is excellent in terms of production efficiency, simplicity and cost in that the two reaction steps of decarboxylation reaction to be converted into H) can be carried out at the same time in the same reaction system.

上記加水分解反応及び脱炭酸反応は、上述の通り、同一反応系において一度に行うことができ、例えば、窒素及びアルゴン等の不活性ガス雰囲気下、水、及び当該反応条件下で不活性な溶媒中で行えばよい。上記溶媒としては、前記（ｉ）の製造方法に用い得る溶媒として列挙したものが好ましく例示できる。反応温度は、２０〜２００℃であることが好ましく、反応時間（攪拌時間）は、１〜４０時間であることが好ましく、反応圧力は、常圧付近でよい。   As described above, the hydrolysis reaction and decarboxylation reaction can be performed at the same time in the same reaction system. For example, water and an inert solvent under an inert gas atmosphere such as nitrogen and argon Just go inside. Preferred examples of the solvent include those listed as solvents that can be used in the production method (i). The reaction temperature is preferably 20 to 200 ° C., the reaction time (stirring time) is preferably 1 to 40 hours, and the reaction pressure may be around normal pressure.

上記加水分解及び脱炭酸反応により得られるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物は、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物や中間生成物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物と同様に、例えば、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）を含むへテロアリール骨格を有するものであることが好ましく、より好ましくは窒素原子（Ｎ）を含むへテロアリール骨格を有するものである。当該へテロアリール骨格としては、例えば、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格及びチオフェン骨格等が好ましく、より好ましくはピリジン骨格、ピラジン骨格、キノリン骨格及びイソキノリン骨格である。
ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物は、へテロアリール環上の水素原子等が、任意の置換基により置換されていてもよいが、当該置換基としては、例えば、電子求引基及び／又は一価の有機基等が好ましく挙げられる。当該電子求引基及び一価の有機基等についても、原料化合物として用いたハロゲン化へテロアリール化合物や中間生成物であるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物と同様である。 The difluoromethylated heteroaryl compound obtained by the hydrolysis and decarboxylation reaction is, for example, a nitrogen atom (like a halogenated heteroaryl compound used as a raw material compound or a heteroaryl difluoroacetate compound as an intermediate product). N) or those having a heteroaryl skeleton containing a sulfur atom (S) are preferred, more preferably those having a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom (N). Examples of the heteroaryl skeleton include a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a pyrimidine skeleton, a quinoline skeleton, an isoquinoline skeleton, and a thiophene skeleton, and more preferably a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a quinoline skeleton, and an isoquinoline skeleton.
In the difluoromethylated heteroaryl compound, a hydrogen atom on the heteroaryl ring may be substituted with an arbitrary substituent. Examples of the substituent include an electron withdrawing group and / or a monovalent organic group. Preferred are groups and the like. The electron withdrawing group and the monovalent organic group are the same as the halogenated heteroaryl compound used as a raw material compound and the heteroaryl difluoroacetate compound as an intermediate product.

ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の具体例としては、下記一般式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）、（４ｇ）、（４ｈ）及び（４ｉ）等が好ましく挙げられる。   Specific examples of the difluoromethylated heteroaryl compound include the following general formulas (4a), (4b), (4c), (4d), (4e), (4f), (4g), (4h) and (4i). Etc. are preferable.

一般式（４ａ）〜（４ｉ）中、Ｒ^１及びＲ^２、並びにｍ及びｎについては、前記一般式（１ａ）〜（１ｉ）について説明した内容が同様に適用できる。
本発明の製造方法において、生成化合物であるジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の反応系からの抽出及び精製等の方法は、特に限定はされず、従来公知の抽出及び精製等の方法が適宜採用できる。

以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 In the general formulas (4a) to (4i), the contents described for the general formulas (1a) to (1i) can be similarly applied to R ¹ and R ² , and m and n.
In the production method of the present invention, methods such as extraction and purification from the reaction system of the difluoromethylated heteroaryl compound as the product compound are not particularly limited, and conventionally known methods such as extraction and purification can be appropriately employed.

Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.

＜α−シリルジフルオロ酢酸エステルの調製＞ <Preparation of α-silyldifluoroacetic acid ester>

下記の手順に従って、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル（またはジフルオロトリメチルシラニル酢酸エチルエステルともいう）(化合物2a)を調製した。
2口反応管に窒素雰囲気下、マグネシウム (972.4 mg, 40.0 mmol), クロロトリメチルシラン (8.691 g, 80.0 mmol), DMF (60 mL)を注入した。そこにクロロジフルオロ酢酸エチル (793 mg, 20.0 mmol)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄して、DMFを完全に取り除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクーゲル蒸留（91 mmHg, 110℃）により精製することで、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(Me₃Si-CF₂CO₂Et；化合物2a) (2.729g, 収率：70%)を得た。
なお、他の実施例において、α-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a)については本実施例で得られたものを用いた。 Α- (Trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (or difluorotrimethylsilanyl acetic acid ethyl ester) (compound 2a) was prepared according to the following procedure.
Magnesium (972.4 mg, 40.0 mmol), chlorotrimethylsilane (8.691 g, 80.0 mmol), and DMF (60 mL) were injected into the two-necked reaction tube under a nitrogen atmosphere. After adding ethyl chlorodifluoroacetate (793 mg, 20.0 mmol) there, it stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was extracted with diethyl ether, washed with water to completely remove DMF, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Kugel distillation (91 mmHg, 110 ° C.) to obtain α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (Me ₃ Si—CF ₂ CO ₂ Et; compound 2a) (2.729 g, yield: 70%) Got.
In other examples, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) was the same as that obtained in this example.

生成物（化合物2a）の機器分析結果を、以下に示した。

^１H-NMR(CDCl₃, TMS) δ4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz),
0.237 (9H, s)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 38.5 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 181 (6), 153 (10), 125 (6), 103 (8), 77 (26), 73 (100)
The instrumental analysis results of the product (Compound 2a) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz),
0.237 (9H, s)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 38.5 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 181 (6), 153 (10), 125 (6), 103 (8), 77 (26), 73 (100)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a)を調製した。
シュレンク管に、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(141.9 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (95.2 mg, 0.5 mmol), フッ化カリウム (34.9 mg, 0.6 mmol), DMSO (1.0 mL)を入れた。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (117.8 mg, 0.6 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) が50%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1)で精製することにより、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (61.0 mg, 0.22 mmol, 収率：44%)が得られた。 2- (5-Bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 3a) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, 5-bromo-2-iodopyridine (141.9 mg, 0.5 mmol), copper iodide (I) (95.2 mg, 0.5 mmol), potassium fluoride (34.9 mg, 0.6 mmol), DMSO (1.0 mL) Put. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 2a) (117.8 mg, 0.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target product, 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid, was measured by ¹⁹ F-NMR. It was found that the ethyl ester (compound 3a) was produced in a yield of 50%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1) to give 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (compound 3a) (61.0 mg, 0.22 mmol, yield: 44%) was obtained.

生成物（化合物3a）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 56.4 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+2, 4), 279 (M+, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3a) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 56.4 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 281 (M + 2, 4), 279 (M +, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)

また上記とは別に、下記手順に従って、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a)を調製した。   Separately from the above, 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (compound 3a) was prepared according to the following procedure.

シュレンク管に、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(141.9 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れた。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) が74%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1)で精製することにより、2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (100.6 mg, 0.36 mmol, 収率：72%)が得られた。 In a Schlenk tube, 5-bromo-2-iodopyridine (141.9 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) Put. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target product, 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid, was measured by ¹⁹ F-NMR. It was found that the ethyl ester (compound 3a) was produced in a yield of 74%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 100: 1, 50: 1) to give 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (compound 3a) (100.6 mg, 0.36 mmol, yield: 72%) was obtained.

生成物（化合物3a）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 56.4 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 281 (M+2, 4), 279 (M+, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3a) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 56.4 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 281 (M + 2, 4), 279 (M +, 5), 209 (50), 208 (93), 207 (58), 206 (100), 159 (7), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)

＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞ <Preparation of difluoromethylated heteroaryl compound>

下記の手順に従って、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3a) (224.1 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (3.2 mL)中、170℃で24時間撹拌した。反応後、2,2,2-トリフルオロエタノールを内標として加え、¹⁹F-NMR測定を行ったところ、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a) が89%の収率で生成していることが分かった。その後、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: diethylether = 20: 1)で精製することにより、5-ブロモ-2-ジフルオロメチルピリジン(化合物4a) (66.8 mg, 0.32 mmol, 収率：40%)が得られた。 5-Bromo-2-difluoromethylpyridine (Compound 4a) was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2- (5-bromopyridin-2-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester obtained above (Compound 3a) (224.1 mg, 0.8 mmol), potassium fluoride (232.4 mg, 4.0 mmol) and water (72.1 mg, 4.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 24 hours in a DMF solvent (3.2 mL) under a nitrogen atmosphere. After the reaction, 2,2,2-trifluoroethanol was added as an internal standard, and ¹⁹ F-NMR measurement was performed. As a result, 5-bromo-2-difluoromethylpyridine (compound 4a) was produced in 89% yield. I found out. Thereafter, the mixture was extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: diethylether = 20: 1) to give 5-bromo-2-difluoromethylpyridine (compound 4a) (66.8 mg, 0.32 mmol, yield: 40%). It was.

生成物（化合物4a）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.56(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, t, J_HF = 55.3 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 46.0 (2F, d, J_HF = 55.7 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 210 (M+3, 7), 209 (M+2, 98), 208 (M+1, 15) 207 (M+, 100), 206 (8), 159 (23), 158 (26), 157 (25), 156 (28), 128 (19)
The instrumental analysis results of the product (Compound 4a) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, t, J _HF = 55.3 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 46.0 (2F, d, J _HF = 55.7 Hz)
Mass m / e: (m / z) (%) 210 (M + 3, 7), 209 (M + 2, 98), 208 (M + 1, 15) 207 (M +, 100), 206 (8) , 159 (23), 158 (26), 157 (25), 156 (28), 128 (19)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b)を調製した。
シュレンク管に、2-クロロ-5-ヨードピリジン(119.7 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) が80%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 20: 1)で精製することにより、2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) (85.3 mg, 0.36 mmol, 収率：72%)が得られた。 2- (6-Chloropyridin-3-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 3b) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, 2-chloro-5-iodopyridine (119.7 mg, 0.5 mmol), copper iodide (I) (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) Insert. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target product, 2- (6-chloropyridin-3-yl) -2,2-difluoroacetic acid, was measured by ¹⁹ F-NMR. It was found that the ethyl ester (compound 3b) was produced in a yield of 80%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1, 20: 1) to give 2- (6-chloropyridin-3-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (compound 3b) (85.3 mg, 0.36 mmol, yield: 72%) was obtained.

生成物（化合物3b）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.6Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 58.3 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 237 (M+2, 2), 236 (M+1, 5), 235 (M+, 8), 191 (2), 165 (5),
164 (31), 163 (19), 162 (100), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3b) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 58.3 (2F, s)
EI-MS m / z (%) 237 (M + 2, 2), 236 (M + 1, 5), 235 (M +, 8), 191 (2), 165 (5),
164 (31), 163 (19), 162 (100), 158 (24), 157 (24), 156 (25), 127 (3)

＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞ <Preparation of difluoromethylated heteroaryl compound>

下記の手順に従って、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(6-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3b) (188.5 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、NMP溶媒 (3.2 mL)中、200℃で4時間撹拌する。反応後、2,2,2-トリフルオロエタノールを内標として加え、¹⁹F-NMR測定を行ったところ、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b) が45%の収率で生成していることが分かった。その後、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: diethylether = 5: 1)で精製することにより、2-クロロ-5-ジフルオロメチルピリジン(化合物4b) (35.7 mg, 0.22 mmol, 収率：27%)が得られた。 2-Chloro-5-difluoromethylpyridine (Compound 4b) was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2- (6-chloropyridin-3-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester obtained above (compound 3b) (188.5 mg, 0.8 mmol), potassium fluoride (232.4 mg, 4.0 mmol) and water (72.1 mg, 4.0 mmol) are added, and the mixture is stirred in an NMP solvent (3.2 mL) at 200 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction, 2,2,2-trifluoroethanol was added as an internal standard, and ¹⁹ F-NMR measurement was performed. As a result, 2-chloro-5-difluoromethylpyridine (compound 4b) was produced in a yield of 45%. I found out. Thereafter, the mixture was extracted with diethyl ether, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: diethylether = 5: 1) to give 2-chloro-5-difluoromethylpyridine (compound 4b) (35.7 mg, 0.22 mmol, yield: 27%). It was.

生成物（化合物4b）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, t, J_HF = 55.6 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 49.3 (2F, d, J_HF= 55.6 Hz)
EI-MS m/z (%) 165 (M+2, 33), 164 (M+1, 14), 163 (M+, 100), 162 (26), 128
(50), 113 (15), 78 (19)
The instrumental analysis results of the product (Compound 4b) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, t, J _HF = 55.6 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 49.3 (2F, d, J _HF = 55.6 Hz)
EI-MS m / z (%) 165 (M + 2, 33), 164 (M + 1, 14), 163 (M +, 100), 162 (26), 128
(50), 113 (15), 78 (19)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c)を調製した。
シュレンク管に、3-クロロ-4-ヨードピリジン(119.7 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) が72%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1, 20: 1)で精製することにより、2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) (70.8 mg, 0.30 mmol, 収率：60%)が得られた。 2- (3-Chloropyridin-4-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 3c) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, 3-chloro-4-iodopyridine (119.7 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) Insert. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target product 2- (3-chloropyridin-4-yl) -2,2-difluoroacetic acid was measured by ¹⁹ F-NMR. It was found that the ethyl ester (compound 3c) was produced in a yield of 72%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1, 20: 1) to give 2- (3-chloropyridin-4-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 3c) (70.8 mg, 0.30 mmol, yield: 60%) was obtained.

生成物（化合物3c）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.69 (1H, s) 8.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 56.6 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 237 (M+2, 6), 235 (M+, 14), 165 (9), 164 (32), 163 (30), 162 (100)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3c) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.69 (1H, s) 8.67 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 56.6 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 237 (M + 2, 6), 235 (M +, 14), 165 (9), 164 (32), 163 (30), 162 (100)

＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞ <Preparation of difluoromethylated heteroaryl compound>

下記の手順に従って、3-クロロ-4-ジフルオロメチルピリジン(化合物4c)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物3c) (188.5 mg, 0.8 mmol)、フッ化カリウム (232.4 mg, 4.0 mmol)、水 (72.1 mg, 4.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (3.2 mL)中、170℃で3時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 10: 1)で精製することにより、3-クロロ-4-ジフルオロメチルピリジン(化合物4c) (60.9 mg, 0.37 mmol, 収率：47%)が得られた。 3-Chloro-4-difluoromethylpyridine (Compound 4c) was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2- (3-chloropyridin-4-yl) -2,2-difluoroacetic acid ethyl ester obtained above (compound 3c) (188.5 mg, 0.8 mmol), potassium fluoride (232.4 mg, 4.0 mmol) and water (72.1 mg, 4.0 mmol) are added, and the mixture is stirred at 170 ° C. for 3 hours in a DMF solvent (3.2 mL) under a nitrogen atmosphere. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 10: 1) to give 3-chloro-4-difluoromethylpyridine (compound 4c) (60.9 mg, 0.37 mmol, yield: 47%). It was.

生成物（化合物4c）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ 8.69 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.90 (1H, t, J_HF = 54.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 42.7 (2F, d, J_HF = 54.1 Hz)
Mass m/e: (m/z) (%) 165(M+2, 34), 163(M+, 100), 128 (45), 126 (48), 115 (8), 113 (23)
The instrumental analysis results of the product (Compound 4c) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.69 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.90 (1H, t, J _HF = 54.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 42.7 (2F, d, J _HF = 54.1 Hz)
Mass m / e: (m / z) (%) 165 (M + 2, 34), 163 (M +, 100), 128 (45), 126 (48), 115 (8), 113 (23)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステルを調製した。
シュレンク管に、2-ブロモピリジン(79.0 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅 (190.5 mg,1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を注入した。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(2a) (196.3 mg,1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRを用いて分析したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステルが63%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1, 10: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル (53.2 mg, 0.26mmol, 収率：53%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (pyridin-2-yl) acetic acid ethyl ester was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2-bromopyridine (79.0 mg, 0.5 mmol), copper iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) were injected. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and analysis using ¹⁹ F-NMR revealed that the desired product, ethyl 2,2-difluoro-2- (pyridin-2-yl) acetate. It was found that the ester was produced in a yield of 63%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1, 10: 1) to give ethyl 2,2-difluoro-2- (pyridin-2-yl) acetate An ester (53.2 mg, 0.26 mmol, yield: 53%) was obtained.

生成物（2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H NMR (CDCl₃, TMS) δ 8.66 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR (CDCl₃, C₆F₆) δ 56.2 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 201 (M+, 1), 172 (4), 156 (3), 129 (68), 128 (100), 79 (20), 78 (68)
The instrumental analysis results of the product (2,2-difluoro-2- (pyridin-2-yl) acetic acid ethyl ester) are shown below.

¹ H NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 56.2 (2F, s)
EI-MS m / z (%) 201 (M +, 1), 172 (4), 156 (3), 129 (68), 128 (100), 79 (20), 78 (68)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d)を調製した。
シュレンク管に、ヨードピラジン (103.0 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d) が70%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 20: 1, 10: 1, 5: 1))で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(ピラジン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3d) (58.4 mg, 0.29 mmol, 収率：58%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (pyrazin-2-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3d) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, iodopyrazine (103.0 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) are added. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target was 2,2-difluoro-2- (pyrazin-2-yl) acetic acid ethyl ester as measured by ¹⁹ F-NMR ( It was found that compound 3d) was produced with a yield of 70%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 20: 1, 10: 1, 5: 1)) to give 2,2-difluoro-2- (pyrazin-2-yl) acetic acid ethyl ester (compound 3d) (58.4 mg, 0.29 mmol, yield: 58%) was obtained.

生成物（化合物3d）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 9.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 55.3 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 202 (M+, 24), 173 (6), 157 (4), 130 (90), 129 (100), 80
(7), 79 (12)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3d) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 9.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 55.3 (2F, s)
EI-MS m / z (%) 202 (M +, 24), 173 (6), 157 (4), 130 (90), 129 (100), 80
(7), 79 (12)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e)を調製した。
シュレンク管に、2-ヨードキノリン (76.5 mg, 0.3 mmol), ヨウ化銅(I) (57.1 mg, 0.3 mmol), フッ化カリウム (20.9 mg, 0.36 mmol), DMSO (0.6 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (70.7 mg, 0.36 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (30.0 mg, 0.3 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) が88%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) (56.8 mg, 0.23 mmol, 収率：75%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (quinolin-2-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3e) was prepared according to the following procedure.
To a Schlenk tube, 2-iodoquinoline (76.5 mg, 0.3 mmol), copper (I) iodide (57.1 mg, 0.3 mmol), potassium fluoride (20.9 mg, 0.36 mmol), DMSO (0.6 mL) are added. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (Compound 2a) (70.7 mg, 0.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (30.0 mg, 0.3 mmol) was added as an internal standard and measured by ¹⁹ F-NMR, 2,2-difluoro-2- (quinolin-2-yl) acetic acid ethyl ester ( It was found that compound 3e) was produced with a yield of 88%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1) to give 2,2-difluoro-2- (quinolin-2-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3e) (56.8 mg, 0.23 mmol, Yield: 75%) was obtained.

生成物（化合物3e）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93-7.64 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 57.4 (2F, s)
EI-MS m/z (%) 252 (M+1, 3), 251 (M+, 24), 206 (5), 179 (54), 178 (100),
128 (48)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3e) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93-7.64 (4H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 57.4 (2F, s)
EI-MS m / z (%) 252 (M + 1, 3), 251 (M +, 24), 206 (5), 179 (54), 178 (100),
128 (48)

＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞ <Preparation of difluoromethylated heteroaryl compound>

下記の手順に従って、2-ジフルオロメチルキノリン(化合物4e)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(キノリン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3e) (502.5 mg, 2.0 mmol)、フッ化カリウム (581.0 mg, 10.0 mmol)、水 (180.2 mg, 10.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒 (8.0 mL)中、170℃で３時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2-ジフルオロメチルキノリン(化合物4e) (317.7 mg, 1.77 mmol, 収率：89%)が得られた。 2-Difluoromethylquinoline (Compound 4e) was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2,2-difluoro-2- (quinolin-2-yl) acetic acid ethyl ester obtained above (compound 3e) (502.5 mg, 2.0 mmol), potassium fluoride (581.0 mg, 10.0 mmol), Water (180.2 mg, 10.0 mmol) is added, and the mixture is stirred at 170 ° C. for 3 hours in a DMF solvent (8.0 mL) under a nitrogen atmosphere. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1) to give 2-difluoromethylquinoline (Compound 4e) (317.7 mg, 1.77 mmol, yield: 89%).

生成物（化合物4e）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 6.98 (1H, t, J_HF = 54.3 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 51.7 (2F, d, J_HF = 54.9 Hz)
EI-MS m/z (%) 180 (M+1, 11), 179 (M+, 100), 129 (26), 128 (58), 101 (17)
The instrumental analysis result of the product (compound 4e) is shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H , dt, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), 6.98 (1H, t, J _HF = 54.3 Hz )
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 51.7 (2F, d, J _HF = 54.9 Hz)
EI-MS m / z (%) 180 (M + 1, 11), 179 (M +, 100), 129 (26), 128 (58), 101 (17)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f)を調製した。
シュレンク管に、1-ヨードイソキノリン (127.5 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) が82%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) (96.7 mg, 0.38 mmol, 収率：77%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (isoquinolin-1-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3f) was prepared according to the following procedure.
A Schlenk tube is charged with 1-iodoisoquinoline (127.5 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL). Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target was 2,2-difluoro-2- (isoquinolin-1-yl) acetic acid ethyl ester as measured by ¹⁹ F-NMR ( It was found that compound 3f) was produced in 82% yield. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 30: 1, 20: 1) to give 2,2-difluoro-2- (isoquinolin-1-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3f) (96.7 mg , 0.38 mmol, yield: 77%).

生成物（化合物3f）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 8.51-8.46 (2H, m), 8.17 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.79-7.7.67 (3H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J= 7.2 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 64.3 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 251 (M+, 11), 179 (52), 178 (100), 129 (17), 128 (66)
The instrumental analysis results of the product (Compound 3f) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.51-8.46 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.79-7.7.67 (3H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 64.3 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 251 (M +, 11), 179 (52), 178 (100), 129 (17), 128 (66)

＜ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の調製＞ <Preparation of difluoromethylated heteroaryl compound>

下記の手順に従って、2-ジフルオロメチルイソキノリン(化合物4f)を調製した。
シュレンク管に、上記で得られた2,2-ジフルオロ-2-(イソキノリン-1-イル)酢酸エチルエステル(化合物3f) (376.8 mg, 1.5 mmol)、フッ化カリウム (435.8 mg, 7.5 mmol)、水 (135.2 mg, 7.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMF溶媒(6.0 mL)中、170℃で5時間撹拌する。反応後、酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 20: 1)で精製することにより、2-ジフルオロメチルイソキノリン(化合物4f) (245.7 mg, 1.37 mmol, 収率：91%)が得られた。 2-difluoromethylisoquinoline (compound 4f) was prepared according to the following procedure.
To the Schlenk tube, 2,2-difluoro-2- (isoquinolin-1-yl) acetic acid ethyl ester obtained above (compound 3f) (376.8 mg, 1.5 mmol), potassium fluoride (435.8 mg, 7.5 mmol), Water (135.2 mg, 7.5 mmol) is added, and the mixture is stirred at 170 ° C. for 5 hours in a DMF solvent (6.0 mL) under a nitrogen atmosphere. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 20: 1) to give 2-difluoromethylisoquinoline (compound 4f) (245.7 mg, 1.37 mmol, yield: 91%).

生成物（化合物4f）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ 8.52-8.47 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79-7.67 (3H, m,), 6.79 (1H, t, J_HF= 54.3 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 52.2 (2F, d, J_HF= 54.9 Hz)
EI-MS m/z (%) 180 (M+1, 11), 179 (M+, 100), 129 (50), 128 (80), 101 (26)
The instrumental analysis results of the product (Compound 4f) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 8.52-8.47 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79-7.67 (3H, m,), 6.79 (1H, t, J _HF = 54.3 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 52.2 (2F, d, J _HF = 54.9 Hz)
EI-MS m / z (%) 180 (M + 1, 11), 179 (M +, 100), 129 (50), 128 (80), 101 (26)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g)を調製した。
シュレンク管に、2-ヨードチオフェン(105.2 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g) が49%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1))で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸エチルエステル(化合物3g) (40.8 mg, 0.20 mmol, 収率：40%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (thiophen-2-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3g) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, 2-iodothiophene (105.2 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL) are added. Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard and measured by ¹⁹ F-NMR, 2,2-difluoro-2- (thiophen-2-yl) acetic acid ethyl ester ( Compound 3g) was found to be produced in 49% yield. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1, 30: 1, 20: 1)) to give 2,2-difluoro-2- (thiophen-2-yl) acetic acid ethyl ester (compound 3g) (40.8 mg, 0.20 mmol, yield: 40%) was obtained.

生成物（化合物3g）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 7.48 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 68.7 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 206 (M+, 9), 134 (7), 133 (100)
The instrumental analysis result of the product (compound 3g) is shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 7.48 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 68.7 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 206 (M +, 9), 134 (7), 133 (100)

＜へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の調製＞ <Preparation of heteroaryl difluoroacetate compound>

下記の手順に従って、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h)を調製した。
シュレンク管に、3-ヨードチオフェン(105.2 mg, 0.5 mmol), ヨウ化銅(I) (190.5 mg, 1.0 mmol), フッ化カリウム (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL)を入れる。最後にα-(トリメチルシリル)ジフルオロ酢酸エチルエステル(化合物2a) (196.3 mg, 1.0 mmol)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で15時間攪拌した。反応後、トリフルオロエタノール (50.0 mg, 0.5 mmol)を内部標準として加え、¹⁹F-NMRで測定したところ目的物である2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h) が77%の収率で生成していることがわかった。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により無水硫酸ナトリウムを取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane: EtOAc = 50: 1)で精製することにより、2,2-ジフルオロ-2-(チオフェン-3-イル)酢酸エチルエステル(化合物3h) (76.5 mg, 0.37 mmol, 収率：74%)が得られた。 2,2-Difluoro-2- (thiophen-3-yl) acetic acid ethyl ester (Compound 3h) was prepared according to the following procedure.
In a Schlenk tube, add 3-iodothiophene (105.2 mg, 0.5 mmol), copper (I) iodide (190.5 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (58.1 mg, 1.0 mmol), DMSO (2.0 mL). Finally, α- (trimethylsilyl) difluoroacetic acid ethyl ester (compound 2a) (196.3 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, trifluoroethanol (50.0 mg, 0.5 mmol) was added as an internal standard, and the target product, 2,2-difluoro-2- (thiophen-3-yl) acetic acid ethyl ester (as measured by ¹⁹ F-NMR) ( It was found that compound 3h) was produced in a yield of 77%. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Hexane: EtOAc = 50: 1) to give 2,2-difluoro-2- (thiophen-3-yl) acetic acid ethyl ester (compound 3h) (76.5 mg, 0.37 mmol, Yield: 74%) was obtained.

生成物（化合物3h）の機器分析結果を、以下に示した。

¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ 7.68-7.66 (1H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz ), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)
¹⁹F-NMR(CDCl₃, C₆F₆) δ 62.9 (2F, s)
Mass m/e: (m/z) (%) 206 (M+, 12), 134 (8), 133 (100) The instrumental analysis results of the product (Compound 3h) are shown below.

¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) δ 7.68-7.66 (1H, m), 7.40-7.36 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)
¹⁹ F-NMR (CDCl ₃ , C ₆ F ₆ ) δ 62.9 (2F, s)
Mass m / e: (m / z) (%) 206 (M +, 12), 134 (8), 133 (100)

Claims (10)

任意の置換基により置換されていてもよいハロゲン化へテロアリール化合物と、α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物とを金属ハロゲン化物の存在下で反応させることによる、へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物の製造方法。   A method for producing a heteroaryl difluoroacetic acid ester compound, comprising reacting a halogenated heteroaryl compound optionally substituted by an arbitrary substituent with an α-silyldifluoroacetic acid ester compound in the presence of a metal halide. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記金属ハロゲン化物をモル換算で０．１〜４当量用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。   The method according to claim 1, wherein the metal halide is used in an amount of 0.1 to 4 equivalents in terms of moles per equivalent of the halogenated heteroaryl compound. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物１当量に対して、前記α−シリルジフルオロ酢酸エステル化合物として下記一般式（２）：
〔一般式（２）中、Ｒ ^３ はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アルケニル基、及びアルキニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表し、Ｒ ^４ はそれぞれ独立して置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種を表す。〕
で表される化合物をモル換算で１〜２当量反応させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。 With respect to 1 equivalent of the halogenated heteroaryl compound, the α-silyldifluoroacetic acid ester compound is represented by the following general formula (2) :
[In General Formula (2), R ³ represents at least one selected from the group consisting of an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkenyl group, and an alkynyl group, and R ⁴ is independently substituted. Or at least one selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a phenyl group. ]
The method according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1) is reacted in an amount of 1 to 2 equivalents in terms of mole. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物が、ヨウ素化へテロアリール化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the halogenated heteroaryl compound is an iodinated heteroaryl compound. 前記金属ハロゲン化物が、ヨウ化銅及び／又はフッ化カリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the metal halide is copper iodide and / or potassium fluoride. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法により得られるへテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物を加水分解するとともに、金属ハロゲン化物の存在下で脱炭酸反応させることによる、ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物の製造方法。   A difluoromethylated heteroaryl compound obtained by hydrolyzing a heteroaryldifluoroacetate compound obtained by the method according to any one of claims 1 to 5 and decarboxylating in the presence of a metal halide Manufacturing method. 前記金属ハロゲン化物がフッ化カリウムである、請求項６に記載の方法。   The method of claim 6, wherein the metal halide is potassium fluoride. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、窒素原子又は硫黄原子を含むへテロアリール骨格を有するものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法   The halogenated heteroaryl compound, the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound, and the difluoromethylated heteroaryl compound each have a heteroaryl skeleton containing a nitrogen atom or a sulfur atom. Method described in section 前記へテロアリール骨格が、ピリジン骨格、ピラジン骨格、ピリミジン骨格、キノリン骨格、イソキノリン骨格又はチオフェン骨格である、請求項８に記載の方法。   The method according to claim 8, wherein the heteroaryl skeleton is a pyridine skeleton, a pyrazine skeleton, a pyrimidine skeleton, a quinoline skeleton, an isoquinoline skeleton, or a thiophene skeleton. 前記ハロゲン化へテロアリール化合物、前記へテロアリールジフルオロ酢酸エステル化合物及び前記ジフルオロメチル化ヘテロアリール化合物が、電子求引基及び／又は一価の有機基により置換されているものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。   The halogenated heteroaryl compound, the heteroaryl difluoroacetic acid ester compound and the difluoromethylated heteroaryl compound are those substituted with an electron withdrawing group and / or a monovalent organic group. 10. The method according to any one of items 9.