JP5675771B2 - 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー - Google Patents
精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP5675771B2 JP5675771B2 JP2012503731A JP2012503731A JP5675771B2 JP 5675771 B2 JP5675771 B2 JP 5675771B2 JP 2012503731 A JP2012503731 A JP 2012503731A JP 2012503731 A JP2012503731 A JP 2012503731A JP 5675771 B2 JP5675771 B2 JP 5675771B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- treatment
- score
- markers
- diagnostic
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本出願は、2009年4月1日付け米国特許仮出願第61/165,662号からの優先権の恩典を主張するものである。
本明細書は、精神神経疾患を有する被験者における治療の有効性をモニタリングするための材料および方法に関する。
精神神経疾患には、大うつ病、統合失調症、躁病、心的外傷後ストレス障害、トゥレット障害、パーキンソン病、および強迫性障害が含まれる。これらの障害は身体を衰弱させることが多く、また、診断を下し、効果的に治療することが困難である。ほとんどの臨床上の障害は単一の生物学的変化が原因で発生することはなく、複数の要因の相互作用の結果として発生する。同じ臨床症状(例えば、大うつ病)を患う異なる個人は、一人一人に特有な変化に応じて、異なる範囲または程度の症状を呈することがある。
本明細書は、一部には、治療に対する被験者の応答をモニタリングするために使用できる精神神経疾患の薬力学的バイオマーカーを同定する方法の開発に基づくものである。
以下の工程を含む、精神神経疾患のバイオマーカーを同定する方法:
(a)精神神経疾患を有する被験者の第1の診断疾患スコアを算出する工程であって、第1の診断疾患スコアが、被験者に経頭蓋磁気刺激を与える前に算出される、工程;
(b)経頭蓋磁気刺激を与える前に前記被験者から得られた第1の生物学的サンプル中の1つ以上の分析物のレベルの数値を提供する工程;
(c)経頭蓋磁気刺激を与えた後に前記被験者の第2の診断疾患スコアを算出する工程;
(d)経頭蓋磁気刺激を与えた後に前記被験者から得られた第2の生物学的サンプル中の前記1つ以上の分析物のレベルの数値を提供する工程;および
(e)1つ以上の分析物を精神神経疾患のバイオマーカーとして同定する工程であって、前記1つ以上の分析物が、それらが第1および第2の生物学的サンプル間で差次的に発現される場合に、バイオマーカーとして同定され、前記1つ以上の分析物の差次的発現が前記被験者の診断スコアの正または負の変化に相関する、工程。
[本発明1002]
精神神経疾患が大うつ病性障害(MDD)である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記診断スコアが臨床的評価により決定される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
経頭蓋磁気刺激を与えることが反復経頭蓋磁気刺激を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
経頭蓋磁気刺激を与えることが前記被験者の前頭前野皮質を刺激することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
第1および第2の生物学的サンプルが血液、血清、脳脊髄液、血漿およびリンパ球からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
第2の生物学的サンプルが、前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与えてから数時間後、数日後、数週間後、または数ヶ月後に前記被験者から採取される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
工程(c)、(d)および(e)が、前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与えた後、時間間隔をおいて繰り返される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記被験者が分子イメージング技術を用いてモニタリングされる、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記被験者が1つ以上の追加の型の治療的介入を受ける、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記1つ以上の追加の型の治療的介入が、認知行動療法、薬物療法、本質的に行動的な治療的介入、集団療法、対人関係療法、精神力動的療法、弛緩または瞑想療法、および従来の心理療法からなる群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記被験者由来の第1および第2の生物学的サンプルを提供する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与える工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
コンピュータにより実行される方法である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
以下の工程をさらに含む、本発明1001の方法:
(f)バイオマーカーハイパーマッピング技術を用いて、第1および第2の生物学的サンプル間で差次的に発現される分析物の特定のグループを同定する工程であって、分析物のグループの差次的発現が前記被験者のハイパースペースパターンの正または負の変化に相関する、工程。
[本発明1016]
以下の工程を含む、精神神経疾患のバイオマーカーを同定する方法:
(a)被験者由来の第1の生物学的サンプルを提供する工程;
(b)前記被験者の第1の診断疾患スコアを決定する工程;
(c)前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与える工程;
(d)経頭蓋磁気刺激後に得られた前記被験者由来の第2の生物学的サンプルを提供し、かつ第1の生物学的サンプルと第2の生物学的サンプル中の1つ以上の分析物の発現を測定する工程;
(e)経頭蓋磁気刺激後に前記被験者の第2の診断疾患スコアを決定する工程;および
(f)1つ以上の分析物を精神神経疾患のバイオマーカーとして同定する工程であって、前記1つ以上の分析物が、それらが第1および第2の生物学的サンプル間で差次的に発現される場合に、バイオマーカーとして同定され、前記1つ以上の分析物の差次的発現が前記被験者の診断スコアの正または負の変化に相関する、工程。
[本発明1017]
精神神経疾患がMDDである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記診断スコアが臨床的評価により決定される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
経頭蓋磁気刺激を与えることが反復経頭蓋磁気刺激を含む、本発明1016の方法。
[本発明1020]
経頭蓋磁気刺激を与えることが前記被験者の前頭前野皮質を刺激することを含む、本発明1016の方法。
[本発明1021]
第1および第2の生物学的サンプルが血液、血清、脳脊髄液、血漿およびリンパ球からなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1022]
第2の生物学的サンプルが、前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与えてから数時間後、数日後、数週間後、または数ヶ月後に前記被験者から採取される、本発明1016の方法。
[本発明1023]
工程(d)、(e)および(f)が、前記被験者に経頭蓋磁気刺激を与えた後、時間間隔をおいて繰り返される、本発明1016の方法。
[本発明1024]
分子イメージング技術を用いて前記被験者をモニタリングする工程をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1025]
前記被験者に1つ以上の追加の型の治療的介入を施す工程をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1026]
前記1つ以上の追加の型の治療的介入が、認知行動療法、薬物療法、本質的に行動的な治療的介入、集団療法、対人関係療法、精神力動的療法、弛緩または瞑想療法、および従来の心理療法からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
コンピュータにより実行される方法である、本発明1016の方法。
[本発明1028]
以下の工程を含む、精神神経疾患を有する哺乳動物における治療応答を評価する方法:
(a)哺乳動物の第1の診断疾患スコアを決定する工程であって、第1の診断疾患スコアが、治療を施す前に哺乳動物から得られた第1の生物学的サンプル中に存在する少なくとも2つの炎症マーカー、少なくとも2つのHPA系マーカー、および少なくとも2つの代謝マーカーのレベルの数値を用いて算出される、工程;
(b)前記哺乳動物の第2の診断疾患スコアを決定する工程であって、第2の診断疾患スコアが、治療を施した後に哺乳動物から得られた第2の生物学的サンプル中に存在する少なくとも2つの炎症マーカー、少なくとも2つのHPA系マーカー、および少なくとも2つの代謝マーカーのレベルの数値を用いて算出される、工程;および
(c)第1の診断疾患スコアと第2の診断疾患スコアとの比較に基づいて、前記哺乳動物の治療を維持するか、調整するか、または中止する工程。
[本発明1029]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記治療が経頭蓋磁気刺激である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
第1の診断疾患スコアが、第1の生物学的サンプル中に存在する少なくとも2つの炎症マーカー、少なくとも2つのHPA系マーカー、少なくとも2つの代謝マーカー、および少なくとも2つの神経栄養マーカーのレベルの数値を用いて算出される、本発明1028の方法。
[本発明1032]
第2の診断疾患スコアが、第2の生物学的サンプル中に存在する少なくとも2つの炎症マーカー、少なくとも2つのHPA系マーカー、少なくとも2つの代謝マーカー、および少なくとも2つの神経栄養マーカーのレベルの数値を用いて算出される、本発明1028の方法。
[本発明1033]
第1および第2の診断疾患スコアを比較するために、前記炎症マーカーのレベルのスコア、前記少なくとも2つのHPA系マーカーのレベルのスコア、および前記少なくとも2つの代謝マーカーのレベルのスコアの使用を含む、ハイパーマップを使用する工程を含む、本発明1028の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。
本明細書は、一部には、バイオマーカー発現を評価する(例えば、測定する)ことによって、うつ病の障害状態を診断しかつ治療をモニタリングするための方法の同定に基づくものである。本明細書中に記載するように、本明細書は、経頭蓋磁気刺激(TMS)を与えた後に被験者における正または負の変化と関連した薬力学的バイオマーカーを同定して検証するための方法および材料を提供する。治療の有効性に関連した生理的変化を評価する上で、抗うつ薬とは対照的に、TMSを使用することの利点は、TMS治療そのものが短期間の治療であり、治療の性質が生化学的というよりは物理的である点である。本明細書で提供する方法および材料は、精神神経疾患の患者を診断し、治療の選択肢を決定し、さらに治療の有効性の定量的測定を提供するために、使用することができる。
本明細書は、TMS前とTMS後に被験者の診断スコアを決定するための方法を提供する。TMSは大うつ病、統合失調症、躁病、心的外傷後ストレス障害、トゥレット障害、パーキンソン病、および強迫性障害といった精神神経疾患の治療に用いられる非侵襲的な技法である。TMSは、神経組織などの二次導電性材料への電流の流れを可能にする過渡磁場を発生させるために、導電性コイルを介して電気エネルギーを放電させる必要がある。頭皮と頭蓋骨はおおむね非電導性であるため、過渡磁場はこれらの組織を突き抜けて、脳の特定の皮質領域を標的化する。前頭皮質の刺激は、健常者およびMDD患者の行動と気分に短期的および長期的変化を誘起することが実証されている。検討のために、Paus and Barrett, J. Psychiatry Neurosci. 29:268-79 (2004)を参照されたい。
本明細書は、被験者の診断スコアを決定するための方法および材料を提供する。本明細書で説明する方法の代表的な被験者はヒトであるが、被験者には、ヒト疾患のモデルとして用いられる動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、および非ヒト霊長類)も含めることができる。本明細書で提供する方法は、新しい治療レジメンを開始する前または既存の治療レジメンを継続する前に、ベースラインスコアを構築するために使用することができる。治療後に決定された診断スコアは、ベースラインに対する正または負の変化を観察するために、ベースラインスコアと比較される。ベースラインスコアと治療後の診断スコアは任意の好適な評価方法によって決定することができる。例えば、MDDでは、被験者の症状と快適性(well-being)の臨床的評価が行われる。「ゴールドスタンダード」の診断方法は、構造化臨床面接である。いくつかの場合には、被験者の診断スコアは、抑うつ気分、うつ病の自律神経症状と認知症状、および併存する不安症状を評価する、臨床的に実施されるハミルトンうつ病評価尺度(HAMD)の17項目の尺度を用いて決定される。HAMDを用いて、評価時点での抑うつ症状の重症度を定量化することができる。Michael Taylor & Max Fink, Melancholia: The Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment of Depressive Illness, 91-92, Cambridge University Press (2006)を参照されたい。いくつかの研究はTMS後にHAMDスコアが改善されることを実証している。他の臨床的評価方法を採用することもできる。場合によっては、ベックうつ病項目尺度などの自己評価尺度を用いてもよい。精神神経疾患の多くの評価尺度は観察者に基づくものである。例えば、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度を用いて、被験者のうつ病診断スコアを決定することができる。被験者の全体的な社会的、職業的および心理的機能に基づいた診断スコアを決定するために、機能の全体的評定尺度を用いてもよい。
診断スコア = f (xl, x2, x3, x4, x5, . . . xn) (1)
診断スコアは診断または予後の結果となる値であり、「f」は任意の数学関数であり、「n」は任意の整数(例えば、1から10,000までの整数)であり、そしてxl, x2, x3, x4, x5 . . . xnは「n」個のパラメータであって、例えば、医療機器により測定された測定値、臨床評価スコア、および/または生物学的サンプル(例えば、血液、血清、血漿、尿、または脳脊髄液などのヒト生物学的サンプル)の検査結果である。
診断スコア = al*xl + a2*x2 - a3*x3 + a4*x4 - a5*x5 (2)
ここで、xl、x2、x3、x4およびx5は医療機器により測定された測定値、臨床評価スコア、および/または生物学的サンプルの検査結果であり、そしてal、a2、a3、a4およびa5はそれぞれxl、x2、x3、x4およびx5のための重みを調整した係数である。
うつ病診断スコア = f (xl, x2, x3, x4, x5 . . . xn)
うつ病診断スコアは個人のうつ病の状態または重症度を測定するために使用できる量的数字であり、「f」は任意の数学関数であり、「n」は任意の整数(例えば、1から10,000までの整数)であり、そしてxl, x2, x3, x4, x5 . . . xnは、例えば、医療機器により測定された測定値、臨床評価スコア、および/または生物学的サンプル(例えば、ヒトの生物学的サンプル)の検査結果である「n」個のパラメータである。
診断スコアSm = Fm (xl, . . . xn) (3)
複数のスコアは、例えば、うつ病性障害および/または関連障害の特定のタイプおよびサブタイプを識別するのに有用である。いくつかの場合には、うつ病性障害は大うつ病性障害(MDD)である。複数のスコアはまた、患者の治療の進行状況または選択された治療の有効性を示すパラメータであり得る。うつ病性障害のサブタイプの診断スコアは、抗うつ薬や他の医薬の選択または最適化に役立つ可能性がある。
Cmi = Mib - Mia (4)
ここで、MibおよびMiaはそれぞれ治療前および治療後のバイオマーカーの発現レベルである。被験者の診断スコアの変化は、式5の形式で表すことができる:
H = HAMDb - HAMDa (5)
ここで、HAMDbおよびHAMDaはそれぞれ治療前および治療後の診断スコアである。あらかじめ確立されたプロセスを用いて、最小カットオフ値(Eh=有効性カットオフ値)より大きいHAMDaスコアを有する被験者のみを選択することができる。統計的有意性がp<0.05と定義される統計的評価に基づいて、0.05未満のp値を有するバイオマーカーが、治療応答性MDDと関連するバイオマーカーとして選択される。
本明細書はまた、TMS前とTMS後の患者を評価するためにバイオマーカーハイパーマッピングを使用する方法をも提供する。このアプローチは、単一マーカーの単独でのまたはグループでの分析に対する、複数の分析物のハイパーマップ(multianalyte hypermap)の構築を独自に含むものである。バイオマーカーハイパーマッピングは、患者の個々のグループを識別するために、ヒトバイオマーカーコレクションからの複数のマーカーおよび相互に関連するアルゴリズムを利用する。さまざまな生理学的パラメータを反映するバイオマーカーのクラスター(例えば、ホルモン対炎症マーカー)を用いて、患者のバイオマーカー応答を多次元ハイパースペースにマッピングすることができる。本明細書で説明するように、4つのクラスのバイオマーカーが治療への応答の変化をマッピングする過程で用いられる:
炎症バイオマーカー
HPA系バイオマーカー
代謝バイオマーカー
神経栄養バイオマーカー。
本明細書は、治療応答性バイオマーカーを同定するための方法を提供する。本明細書中で用いる「バイオマーカー」とは、正常な生物学的過程もしくは発病過程の指標として、または治療的介入への薬理学的応答の指標として、客観的に測定し評価することができる特性である。バイオマーカーのパネルとそれらの関連アルゴリズムは、1つ以上の分析物(例えば、タンパク質、核酸、代謝物)、物理的測定値、またはそれらの組合せを包含し得る。
本明細書はまた、疾病関連バイオマーカーと薬力学的バイオマーカーの両方の適格性を確認するための材料および方法を提供する。現在、規制当局が使用するためのバイオマーカーの受け入れと適格性確認のための定まった枠組みは存在しない。そうした枠組みは、薬物と治療レジメンの開発におけるバイオマーカーの画期的で効率的な研究とその後の応用を促進するために必要とされる。さらに、現在のところ、食品医薬品局に十分に受け入れられる、証拠となるプロセスは存在しない。それにもかかわらず、複数の研究室(おそらく、バイオマーカーコンソーシアムモデル)からの累積データが、バイオマーカーの研究の効率的な実行およびひいては特定の適用のためのバイオマーカーの規制当局による受け入れを推進することは明らかである。本明細書で説明するように、MDDなどの精神神経疾患を含む複雑な疾患の評価においては、よく特徴づけられた患者と対照健常者の研究がバイオマーカー適格性確認プロセスの一環として実施されている。バイオマーカーの適格性確認は、バイオマーカーを生物学と結びつけ、さらに臨床的エンドポイントと結びつける、段階的な、「目的に適合する(fit-for-purpose)」、証拠となるプロセスである。バイオマーカーパネルを用いた臨床経験が発展すれば、バイオマーカーの適格性確認およびひいてはバイオマーカーの規制当局による受け入れに関連した情報もまた、薬力学的・有効性マーカーのためだけでなく、特定の疾患への応用のために発展する。
いくつかの方法を用いて、治療に特異的な分析物の発現を定量化することが可能である。例えば、測定値を得るには、被験者の症状を評価するための1つ以上の医療機器もしくは臨床評価スコアを用いるか、または特定の分析物のレベルを測定するための生物学的サンプルの検査を用いることができる。本明細書中で用いる「生物学的サンプル」は、細胞または細胞物質を含むサンプルであり、そこから核酸、ポリペプチドまたは他の分析物を得ることができる。実施される分析のタイプに応じて、生物学的サンプルは血清、血漿、または標準方法により分離された血液細胞であり得る。血清と血漿は代表的な生物学的サンプルであるが、他の生物学的サンプルを使用してもよい。例えば、特定のモノアミン類は尿中で測定され、そして、グループとしてのうつ病患者は対照健常者より多量のカテコールアミン(CA)と代謝物を尿中に排出することがわかっている。他の好適な生物学的サンプルの例としては、限定するものではないが、脳脊髄液、胸膜液、気管支洗浄液、痰、腹水、膀胱洗浄液、分泌物(例えば、***分泌物)、口腔洗浄液、スワブ(例えば、口腔スワブ)、単離細胞、組織サンプル、タッチプレップ(touch prep)、および微細針吸引物が挙げられる。いくつかの場合には、生物学的サンプルをすぐに検査するのであれば、そのサンプルを室温に維持してもよいが、そうでなければ、アッセイ前にサンプルを冷蔵または冷凍(例えば、-80℃)で維持してもよい。いくつかの場合には、サンプルをTMSまたは偽刺激の後に一定の間隔で被験者から採取する。いくつかの場合には、サンプルをTMSまたは偽刺激の数分後、数時間後、数日後、または数週間後に採取してもよい。
診断スコアと薬力学的バイオマーカーは、限定するものではないが、治療のモニタリングのために使用することができる。例えば、診断スコアおよび/またはバイオマーカーのレベルは、被験者の治療過程の構築または変更に使用するために臨床医に提供される。治療が選択されて、治療が開始されると、被験者は定期的にモニタリングされ、そのモニタリングは、2回以上の間隔をおいて生物学的サンプルを採取し、治療前および治療後の所定の時間間隔に対応する診断スコアを決定し、そして診断スコアを経時的に比較することによって行うことができる。これらのスコアに基づいて、また、診断スコアの増加、減少もしくは安定化または薬力学的バイオマーカーのレベルの変化に関連して観察された何らかの傾向に基づいて、臨床医、療法士または他の医療専門家は、治療をそのまま継続するか、治療を中断するか、または経時的に改善をみることを目標にして治療計画を調整するか、を選択することができる。例えば、精神神経疾患の特定の治療レジメンに対する陽性反応と相関する薬力学的バイオマーカーのレベルの増加は、治療への患者の肯定的な応答を示し得る。そのような薬力学的バイオマーカーのレベルの減少は、治療に対して肯定的に応答できなかったこと、および/または現在の治療計画を見直す必要があることを示し得る。バイオマーカーの発現レベルおよび診断スコアの静止状態は、精神神経疾患の症状の静止状態に対応し得る。バイオマーカーのパターンは、TMSに加えて、抗うつ薬を服用している患者や、他の型の治療(例えば、認知行動療法または電気痙攣療法)を受けている患者では異なることがあり、診断スコアが通常の患者の診断スコアに向かって変化していることは、効果的な治療の組合せを示している可能性がある。治療についての累積経験が増えるにつれて、特定の抗うつ薬などによる治療と組み合わせたTMSへの応答をモニタリングするために、特定のバイオマーカーのパネルを導き出すことが可能である。
図2は、MDDの薬力学的バイオマーカーを同定するプロセスを示す。MDDと関連がある可能性のあるバイオマーカーのコレクションを、以前の研究結果に基づいて、文献調査から、生物学的経路のゲノムもしくはプロテオーム解析から、または分子イメージングの研究から選択する。MDD患者のコホートを、面接に基づく臨床的評価の「ゴールドスタンダード」法により識別する。血漿または血清サンプルを各患者から採取する。その後、患者を経頭蓋磁気刺激または偽刺激(プラセボ)に供する。治療後の血漿または血清サンプルを、ある期間にわたって(例えば、治療の数分後、数時間後、数日後、および/または数週間後に)各患者から採取する。各サンプルについて、選択したバイオマーカーの発現レベルを測定する。追加の構造化臨床面接の実施およびTMS後の診断スコアの割り当てによって決定された、治療への患者応答を記録する。TMSへの陽性の臨床応答(治療前ベースラインスコアに対して改善された治療後診断スコアとして定義される)を示す患者を識別する。その発現が陽性の臨床転帰と相関する分析物を、MDDの薬力学的バイオマーカーとして同定する。
図5に示すように、治療関連バイオマーカーはタンデム質量分析を用いて同定される。生物学的サンプルを治療の前後に採取する。サンプルを異なるタンデム質量タグ(TMT)で標識し、TMT-MS(商標)(Proteome Sciences社、英国)のために混合する。適切な酵素(例えば、トリプシン)を用いて断片化/消化を行った後、TMT標識断片を液体クロマトグラフィーMS/MSによる解析のために選択する。サンプル間のタンパク質発現の比率は、個々のレポーター基のシグナル強度を比較することによって、MS/MSにより示される。バイオインフォマティクス解析を用いて、差次的に発現されるタンパク質を同定する。次に、同定されたタンパク質を、治療後の一定期間にわたって(例えば、特異的抗体およびELISAを用いて)潜在的バイオマーカーとして検証して、薬力学的バイオマーカーのサブセットを構築する。被験者の分析物発現レベルの変化の統計的分析を実施して、分析物を治療効果と相関させる。統計的有意性がp<0.05と定義される統計的評価において、p値が0.05より大きいバイオマーカーを治療応答性MDDに関連するバイオマーカーとして選択する。
50人のMDD患者と20人の健常者に由来する血清サンプルから臨床結果を得た。マーカー(下記参照)のそれぞれの血清レベルを定量的イムノアッセイで測定した。
V炎症 = 1/(1 + exp - (CI0 + CI1*I1 + CI2*I2 + CI3*I3 + CI4*I4)) (1)
ここで、CIO = -7.34
CI1 = -0.929
CI2 = 1.10
CI3 = 5.13
CI4 = 6.48
V炎症は、測定した炎症マーカーを用いた、所定の患者がMDDを有していたかどうかの確率を表す。
V代謝 = 1/(1+ exp -(Cm0+Cml*Ml+Cm2*M2+Cm3*M3+Cm4*M4)) (2)
ここで、CmO = -1.10
Cml = 0.313
Cm2 = 2.66
Cm3 = 0.82
Cm4 = -1.87
V代謝は、測定した代謝マーカーを用いた、所定の患者がMDDを有していたかどうかの確率を表す。
Vhpa = 1/(1+ exp -(ChO+Chl*Hl+Ch2*H2)) (3)
ここで、ChO = -1.87
Chl = 7.33
Ch2 = 0.53
Vhpaは、測定したHPAマーカーを用いた、所定の患者がMDDを有していたかどうかの確率を表す。
Claims (5)
- 以下の工程を含む、精神神経疾患を有する哺乳動物における治療応答を検査する生体外方法:
(a)哺乳動物の第1の診断疾患スコアを決定する工程であって、該第1の診断疾患スコアが、治療を施す前に該哺乳動物から得られた第1の生物学的サンプル中に存在する脳由来神経栄養因子(BDNF)、ならびに少なくとも2つの炎症マーカー、少なくとも2つのHPA系マーカー、および少なくとも2つの代謝マーカーのレベルの数値を用いて算出され、該少なくとも2つの炎症マーカーが、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)および可溶性腫瘍壊死因子α受容体タイプII(sTNFαRII)を含み、該少なくとも2つのHPA系マーカーが、コルチゾールおよび上皮成長因子(EGF)を含み、かつ該少なくとも2つの代謝マーカーが、プロラクチンおよびレジスチンを含む、工程;
(b)該哺乳動物の第2の治療後診断疾患スコアを決定する工程であって、該第2の診断疾患スコアが、治療を施した後に該哺乳動物から得られた第2の生物学的サンプル中に存在するBDNF、該少なくとも2つの炎症マーカー、該少なくとも2つのHPA系マーカー、および該少なくとも2つの代謝マーカーのレベルの数値を用いて算出される、工程;および
(c)該第2の治療後スコアが該第1のスコアと異なるか否かを決定するために、該第1の診断疾患スコアと該第2の診断疾患スコアとを比較する工程。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記治療が経頭蓋磁気刺激である、請求項1記載の方法。
- 前記第1および第2の診断疾患スコアを比較して前記治療に対する応答を確認するかまたは肯定的な治療応答を示す確率を予測するために、前記少なくとも2つの炎症マーカーのレベルのスコア、前記少なくとも2つのHPA系マーカーのレベルのスコア、および前記少なくとも2つの代謝マーカーのレベルのスコアの使用を含む、ハイパーマップを使用する工程を含む、請求項1記載の方法。
- 前記第1および第2の診断疾患スコアを比較して前記治療に対する応答を確認するかまたは肯定的な治療応答を示す確率を予測するために、前記BDNFのレベルのスコア、前記少なくとも2つの炎症マーカーのレベルのスコア、および前記少なくとも2つのHPA系マーカーのレベルのスコアの使用を含む、ハイパーマップを使用する工程を含む、請求項1記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16566209P | 2009-04-01 | 2009-04-01 | |
US61/165,662 | 2009-04-01 | ||
PCT/US2010/029720 WO2010115061A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-04-01 | Biomarkers for monitoring treatment of neuropsychiatric diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012522995A JP2012522995A (ja) | 2012-09-27 |
JP2012522995A5 JP2012522995A5 (ja) | 2013-05-16 |
JP5675771B2 true JP5675771B2 (ja) | 2015-02-25 |
Family
ID=42828950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012503731A Expired - Fee Related JP5675771B2 (ja) | 2009-04-01 | 2010-04-01 | 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100280760A1 (ja) |
EP (1) | EP2414824B1 (ja) |
JP (1) | JP5675771B2 (ja) |
CN (1) | CN102483398A (ja) |
CA (1) | CA2757518A1 (ja) |
WO (1) | WO2010115061A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8158374B1 (en) | 2006-09-05 | 2012-04-17 | Ridge Diagnostics, Inc. | Quantitative diagnostic methods using multiple parameters |
CN102257157A (zh) * | 2008-10-15 | 2011-11-23 | 里奇诊断学股份有限公司 | 人抑郁症的生物标记超映射 |
WO2010059709A2 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Ridge Diagnostics, Inc. | Metabolic syndrome and hpa axis biomarkers for major depressive disorder |
US20110213219A1 (en) * | 2010-01-26 | 2011-09-01 | Ridge Diagnostics, Inc. | Multiple Biomarker Panels to Stratify Disease Severity and Monitor Treatment of Depression |
EP2417448A4 (en) * | 2009-04-06 | 2012-10-24 | Ridge Diagnostics Inc | BIOMARKERS FOR MONITORING THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC ILLNESSES |
JP2014500503A (ja) * | 2010-12-06 | 2014-01-09 | リッジ ダイアグノスティックス,インコーポレイテッド | 精神神経疾患の処置をモニタリングするためのバイオマーカー |
NZ624695A (en) | 2011-10-24 | 2016-03-31 | Harvard College | Enhancing diagnosis of disorder through artificial intelligence and mobile health technologies without compromising accuracy |
EP3335126A4 (en) | 2015-08-11 | 2019-05-01 | Cognoa, Inc. | METHODS AND APPARATUS FOR DETERMINING DEVELOPMENT EVOLUTION THROUGH ARTIFICIAL INTELLIGENCE AND USER INPUT |
US11972336B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-04-30 | Cognoa, Inc. | Machine learning platform and system for data analysis |
EP3580700A4 (en) | 2017-02-09 | 2020-11-18 | Cognoa, Inc. | PLATFORM AND SYSTEM FOR DIGITAL PERSONALIZED MEDICINE |
CN109568795B (zh) * | 2018-11-23 | 2023-01-24 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 基于脑电溯源和线性相关的脑深部磁刺激靶点定位方法 |
CA3134521A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Cognoa, Inc. | Personalized digital therapy methods and devices |
KR102365373B1 (ko) * | 2019-07-19 | 2022-02-21 | 연세대학교 산학협력단 | 재활 운동에 대한 치료 반응 예측 방법 및 키트 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050123938A1 (en) * | 1999-01-06 | 2005-06-09 | Chondrogene Limited | Method for the detection of osteoarthritis related gene transcripts in blood |
EP1410036A2 (en) * | 2001-01-19 | 2004-04-21 | Mindsense Biosystems Ltd. | Methods and compositions for diagnosing and treating a subject having depression |
US20040152107A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-08-05 | C. Anthony Altar | Gene signature of electroshock therapy and methods of use |
US7490085B2 (en) * | 2002-12-18 | 2009-02-10 | Ge Medical Systems Global Technology Company, Llc | Computer-assisted data processing system and method incorporating automated learning |
CA2524617C (en) * | 2003-05-06 | 2013-07-02 | Aspect Medical Systems, Inc. | System and method of assessment of the efficacy of treatment of neurological disorders using the electroencephalogram |
US7706871B2 (en) * | 2003-05-06 | 2010-04-27 | Nellcor Puritan Bennett Llc | System and method of prediction of response to neurological treatment using the electroencephalogram |
WO2005017203A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Yale University | Systems and methods for diagnosing and treating psychological and behavioral conditions |
JP2005312435A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-11-10 | Kazuhito Rokutan | うつ病の評価方法 |
KR20050115436A (ko) * | 2004-06-02 | 2005-12-07 | 김은아 | 우울증 치료에 사용되는 '반복적 경두개 자기장 법'에 의하여 발현이 변화되는 흰쥐 뇌의 해마 유전자군. |
JP2007024822A (ja) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | 男性の更年期又はうつ病の鑑別方法 |
US20090176257A1 (en) * | 2005-10-18 | 2009-07-09 | Sabine Bahn | Methods and Biomarkers for Diagnosing and Monitoring Psychotic Disorders |
WO2007067819A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Precision Human Biolaboratory | Optical molecular detection |
CA2642706C (en) * | 2006-02-17 | 2017-08-01 | Atsuo Sekiyama | Biological load indicator and method of measuring biological load |
US20080015465A1 (en) * | 2006-06-15 | 2008-01-17 | Scuderi Gaetano J | Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord |
US7651836B2 (en) * | 2006-08-04 | 2010-01-26 | Hospital Santiago Apóstol | Methods for diagnosis and prognostic of psychiatric diseases |
US8158374B1 (en) * | 2006-09-05 | 2012-04-17 | Ridge Diagnostics, Inc. | Quantitative diagnostic methods using multiple parameters |
US20080199866A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Snp detection and other methods for characterizing and treating bipolar disorder and other ailments |
US20080281531A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-11-13 | Kazuhito Rokutan | Method for Diagnosing Depression |
CA2717763A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | John Bilello | Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple biomarker panels |
CN102016907A (zh) * | 2008-03-12 | 2011-04-13 | 瑞吉诊断公司 | 用于监测抑郁症的炎性生物标志物 |
US20110213219A1 (en) * | 2010-01-26 | 2011-09-01 | Ridge Diagnostics, Inc. | Multiple Biomarker Panels to Stratify Disease Severity and Monitor Treatment of Depression |
EP2417448A4 (en) * | 2009-04-06 | 2012-10-24 | Ridge Diagnostics Inc | BIOMARKERS FOR MONITORING THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC ILLNESSES |
JP2014500503A (ja) * | 2010-12-06 | 2014-01-09 | リッジ ダイアグノスティックス,インコーポレイテッド | 精神神経疾患の処置をモニタリングするためのバイオマーカー |
-
2010
- 2010-04-01 JP JP2012503731A patent/JP5675771B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-01 CA CA2757518A patent/CA2757518A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-01 US US12/753,022 patent/US20100280760A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-01 WO PCT/US2010/029720 patent/WO2010115061A2/en active Application Filing
- 2010-04-01 EP EP10759446.7A patent/EP2414824B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-01 CN CN2010800223067A patent/CN102483398A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012522995A (ja) | 2012-09-27 |
EP2414824B1 (en) | 2017-12-06 |
EP2414824A2 (en) | 2012-02-08 |
CN102483398A (zh) | 2012-05-30 |
WO2010115061A2 (en) | 2010-10-07 |
US20100280760A1 (en) | 2010-11-04 |
WO2010115061A9 (en) | 2011-01-20 |
EP2414824A4 (en) | 2012-09-05 |
CA2757518A1 (en) | 2010-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5675771B2 (ja) | 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー | |
JP2012523009A (ja) | 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー | |
JP5663314B2 (ja) | 多数のバイオマーカーパネルに基づくうつ障害の診断およびモニタリング | |
JP5658571B2 (ja) | うつ障害をモニタリングするための炎症バイオマーカー | |
JP5744063B2 (ja) | うつ病の疾患重症度を層別化するためおよび処置をモニタリングするための複数のバイオマーカーパネル | |
JP2014500503A (ja) | 精神神経疾患の処置をモニタリングするためのバイオマーカー | |
JP5540000B2 (ja) | うつ病性障害のヒトバイオマーカーハイパーマッピング | |
JP5767973B2 (ja) | 大うつ病性障害のためのメタボリック症候群バイオマーカーおよびhpa軸バイオマーカー | |
US20170131295A1 (en) | Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression | |
US20160342757A1 (en) | Diagnosing and monitoring depression disorders | |
US20170161441A1 (en) | Methods and materials for treating pain and depression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140320 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140605 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141126 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5675771 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |