JP5673525B2 - 抗血液凝固作用を有する親水性高分子化合物 - Google Patents
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Description
ケン化度 = m/(n+m)×100 ・・・・・・式1
m : ポリビニルアルコール中の、一般式(IV)で表される構造の数
n : ポリビニルアルコール中の、一般式(V)で表される構造の数
アルガトロバン5mmolをナスフラスコに採り、無水ジメチルホルムアミド(以下、「無水DMF」)を10mL添加して溶解した後、ナスフラスコを氷冷しながら4N塩酸/1,4−ジオキサン(東洋化成株式会社)を10mL滴下し、1時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、さらに真空乾燥機中で一晩乾燥したものに無水DMFを25mL添加し、アルガトロバン塩酸塩/無水DMF溶液とした。
測定には、ECA−Tキット(HaemoSys社)を使用した。実施例1化合物100μLに蒸留水900μLを添加し、実施例1化合物水溶液を調製した。実施例1化合物水溶液を30μL採取し、ECA prothrombin buffer 100μL及びECA−T substrate 25μLを混合して37℃で60秒間インキュベートしてから装置(COATRON M1(code 80 800 000);Production社)にセットし、さらにECA ecarin reagent 50μLを添加して測定を行った。
アルガトロバン塩酸塩に対するDCC、HOBt及びポリエーテル変性シリコーン(X−22−3939A)のモル比並びにポリエーテル変性シリコーンに対する無水DMFの体積比を変更した点を除き、実施例1と同一の方法で実施例2〜13化合物をそれぞれ得て、それらの抗トロンビン能を測定した。アルガトロバン塩酸塩に対する、DCC、HOBt及びポリエーテル変性シリコーン(X−22−3939A)のモル比及び実施例2〜13化合物それぞれの抗トロンビン能の測定結果を、表1に示す。
ウシトロンビン液(伊藤ライフサイエンス)10000Uを生理食塩水1mLに溶解し、ウシトロンビン水溶液を調製した。
アイソタクティック−PMMA5重量部とシンジオタクティック−PMMA20重量部を、ジメチルスルホキシド75重量部に加え、110℃で8時間撹拌し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を300mm通過させた後、水100%の凝固浴中に導いて、内径0.2mm、膜厚0.03mmのPMMA中空糸を得た。なお、内部注入気体としては乾燥窒素を用いた。
Bis−Tris(同仁化学)及び塩化ナトリウムをそれぞれの最終濃度が0.25M及び0.5Mとなるように超純水に溶解し、そこへ6N塩酸を滴下してpH5に調整して、5倍濃度のBis−Tris緩衝液を調製した。
ボランティアから提供された血液と、クエン酸とを体積比率9/1で混合し、クエン酸加血を得た。クエン酸加血1mLに対し、凝固促進剤としてカルチコールを43.6μL添加したものを、被験血液とした。
別途作成した実施例1ミニモジュールの血液ポート1bに内径0.8mm、長さ520mmのシリコンチューブ7bを接続し、その途中にペリスタポンプ8を設置した。血液ポート1aには、内径0.8mm、長さ160mmのシリコンチューブ7aを接続した。その後、シリコンチューブ7a及び7bのそれぞれの他端を、ヒト血漿5mLを入れたポリスチレンラウンドチューブ(Code:352054;BECTON DICKINSON社)10に差し込み、図3に示す循環回路を作製した。
上記の親水性高分子化合物を構成する、血小板の付着を阻害する高分子化合物の一つであるビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体(以下、「VA系共重合体」)として、PVP(K−90)、VA73、VA64、VA55、VA37(いずれもBASF社)を準備した。同じく、血小板の付着を阻害する高分子化合物の一つである部分ケン化ポリビニルアルコールとして、PVA217、PVA417、PVA205c(いずれもクラレ)を準備した。さらに、ポリエーテル変性シリコーンとしてF114、F244、F303、F3031、F348、F350s、F502、F506、X−22−3939A(いずれも信越シリコーン社)を準備した。なお、準備したVA系共重合体、部分ケン化ポリビニルアルコール及びポリエーテル変性シリコーンは、いずれも蒸留水で希釈して10000重量ppmの水溶液を調製した。
別途製作した実施例1ミニモジュールのモジュールケースを超音波カッターにて切断し、実施例1化合物が固定化されたPMMA中空糸膜(以下、「実施例1中空糸膜」)を取り出した。
ボランティアから採取した血液と、クエン酸とを体積比率9/1で混合し、クエン酸加血を調製した。
スクリュー瓶に、テトラヒドロフラン14.9g、酢酸ビニル11.5g、N−ビニルピロリドン10.8g、2−アミノエタンチオール0.028g及びアゾビスイソブチロニトリル0.016gを採り、密閉してから超音波を10分間照射した。スクリュー瓶を一旦開封してアルゴンガスを10分間バブリングし、再び密閉後、撹拌しながら60℃の湯浴に1時間、さらに70℃の湯浴に6時間、スクリュー瓶を浸して、酢酸ビニルとビニルピロリドンとを共重合反応させた。この反応液にメタノール80mLを加えたものを、約5倍量のエーテル中に添加し、上澄みを除去した。新たにエーテルを加え、上澄みを除去するという洗浄作業を3回繰り返してから減圧乾燥をして、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体を得た。得られた酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体を1H−NMR測定(溶媒:CDCl3)したところ、ビニルピロリドンユニットは60.6ユニットモル%であった。
実施例1化合物の抗トロンビン能の測定と同様の方法で、実施例14化合物/メタノール溶液(濃度20重量%)を測定し、算出した実施例14化合物/メタノール溶液のアルガトロバン相当濃度104.1ppmを、実施例14化合物/メタノール溶液の抗トロンビン能を示す値とした。
Claims (9)
- 血小板の付着を阻害する高分子化合物と、血液凝固反応を阻害する化合物とが結合しており、
前記血小板の付着を阻害する高分子化合物は、エチレングリコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、プロピレングリコール、ビニルアルコール及びシロキサンからなる群から選択されるモノマーの共重合体であり、
前記血液凝固反応を阻害する化合物は、下記の一般式(I)で示される化合物である、親水性高分子化合物。
- 前記血小板の付着を阻害する高分子化合物は、疎水性高分子と親水性高分子とからなる共重合体であり、ポリメタクリル酸メチルに対する吸着量が0.1pg/mm2以上である、請求項1記載の親水性高分子化合物。
- 前記血液凝固反応を阻害する化合物は、抗トロンビン能を有する化合物である、請求項1又は2記載の親水性高分子化合物。
- 前記共重合体は、ポリエーテル変性シリコーンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の親水性高分子化合物。
- 一般式(I)の化合物は、(2R,4R)−4−メチル−1−((2S)−2−{[(3RS)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル]スルホニル}アミノ−5−グアニジノペンタノイル)ピペリジン−2−カルボン酸である、請求項1〜4のいずれか一項記載の親水性高分子化合物。
- 前記血小板の付着を阻害する高分子化合物は、血液凝固反応を阻害する化合物と結合するためのアミノ基、カルボキシル基、水酸基、エポキシ基又はメルカプト基を有している、請求項1〜5のいずれか一項記載の親水性高分子化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の親水性高分子化合物を含有し、抗血液凝固作用を有する、医療器材又は医療材料の表面処理剤。
- 請求項7記載の表面処理剤で処理された医療器材。
- 請求項7記載の表面処理剤で処理された医療材料。
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