JP5667044B2 - 置換されたフェノキシベンズアミド - Google Patents
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
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- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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-
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
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- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
従って、本発明は、下記一般式(I):
R3は、個々において、独立してハロゲン原子、C1-C4−アルキル又は-CN基であり;
qは、0、1、2又は3の整数であり;
R4は、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり;
R5は-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R8)、-NHC(=O)R7、-S(=O)2R7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NR7R8、 -NO2、-CN、又は下記式:
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6-アルキル)-、-S-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)O-又は -C(=O)NH-であり;
R6は、-(CR15 2)n-(CR15(OR11))-(CR15 2)m-R9又は-(CH2)n-Yであり;
Yは、下記a)、又はb)、又はc)であり、ここで
a)は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は1又は複数の-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において、
-oは0の整数であり;そして
-Y’は独立して、下記の通りであり:
*-ORC’基、その個々の出現において、RC’は独立して下記の通りであり;
**-C(=O)Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**-S(=O)2Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基、ここでC1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立して、下記により1又は複数回、任意に置換され:
***ハロゲン原子、又は
***-OH、又は
***アリール基、又は
***-ORf基、ここでRfは下記に定義される通りであり、又は
***-NRd1Rd2基、ここでRd1及びRd2は下記に定義される通りであり、又は
***-OP(=O)(ORf)2基、ここでRfは下記に定義される通りであり;又は
*-NRd1Rd2基、但し、
**Rd1及びRd2の1つがHで有る場合、Rd1及びRd2の他の1つはHでも又はC1-C6−アルキルでもなく、そして
*-NRaS(=O)2Rb基、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6-アルキルではなく;又は
*-S(=O)2Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり、但し、Rbが-NRd1Rd2である場合:
**Rd1及びRd2は両者ともHではなく、
**Rd1がHである場合、Rd2はC1-C6−アルキルではなく、
**Rd1及びRd2は両者ともC1-C6−アルキルであることはなく、又は
*-C(=O)Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり;又は
-oは1又は2の整数であり;そして
- R14は下記に定義される通りであり;又は
R7及びR8は独立して、水素原子、-N(R12)(R13)、-OH、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル、-CF3、-O-(CH2)n-(CH(OR11))-(CH2)m-R9、-0-(CH2)n-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、1又は複数のハロゲン原子、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により任意に置換され;
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり;
R12及びR13は、それらが結合されるN原子と共に、任意には1又は複数の追加のヘテロ原子を含んで成り、任意には1又は複数の-C(=O)-又は-S(=O)2基を含んで成り、そして1又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換される、5-、 6-又は7−員の複素環式環を形成し;
R15は、個々の出現において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも1つのR15基はC1-C6−アルキルであり;
nは、個々において、独立して、0、 1、2、 3又は4の整数であり;
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり;
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、1又は複数回、任意に置換され;
Rd1、 Rd2、 Rd1、 Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され;又は
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり;
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり;又は
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、1つの酸素原子、又は1つの硫黄原子、又は1つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む3〜10員の環式環を形成する]で表される化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも1つはハロゲン原子であり;
R3が、個々において、ハロゲン原子であり;
qが、1,2又は3の整数であり;
R4が、水素であり;
R5が、-C(=O)R7 又は-C(=O)N(R7)(R8)基であり;
Xが、-O-であり;
R6が、-(CR15 2)n-(CR15(OR11))-(CR15 2)m-R9又は-(CH2)n-Yであり;
Yが、下記a)、又はb)、又はc)であり、ここで
-oは0の整数であり;そして
-Y’は独立して、下記の通りであり:
* C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、又は
*-ORC’基、その個々において、RC’は独立して下記の通りであり;
**-C(=O)Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**-S(=O)2Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基、ここでC1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立して、下記により1又は複数回、任意に置換され:
***-OH、又は
***アリール基、又は
***-ORf基、ここでRfは下記に定義される通りであり、又は
***-NRd1Rd2基、ここでRd1及びRd2は下記に定義される通りであり、又は
***-OP(=O)(ORf)2基、ここでRfは下記に定義される通りであり;又は
*-NRd1Rd2基、但し、
**Rd1及びRd2の1つがHで有る場合、Rd1及びRd2の他の1つはHでも又はC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず;又は
*-NRaS(=O)2Rb基、ここでRa及びRbは下記に定義する通りであり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6-アルキルではなく;又は
**Rd1及びRd2は両者ともHではなく、
**Rd1がHである場合、Rd2はC1-C6−アルキルではなく、
**Rd1及びRd2は両者ともC1-C6−アルキルではなく、又は
*-C(=O)Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり;又は
b)は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は1又は複数の-(CH2)oR14基により置換され、前記-(CH2)oR14基の個々の出現において、
-oは1又は2の整数であり;そして
c)は、C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基であり、前記C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基は1又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され、ここでo及びR14は下記に定義される通りであり;
R7及びR8は独立して、水素原子、-N(R12)(R13)、-OH、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル、-CF3、-O-(CH2)n-(CH(OR11))-(CH2)m-R9、-0-(CH2)n-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、1又は複数のハロゲン原子、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により任意に置換され;
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり;
R11、R12及びR13は独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、1又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され;又は
R14は、個々において、独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ORc、-NRd1Rd2、-CN、-NHS(=O)2H、-NRaS(=O)2Rb、-S(=O)2Rb 又は -C(=O)Rb基であり;
R15は、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも1つのR15基はC1-C6−アルキルであり;
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり;
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、1又は複数回、任意に置換され;
Rd1、 Rd2、 Rd1、 Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され;又は
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり;
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により1又は複数回、任意に置換され;
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し;そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
但し、
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4であり, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、1つの酸素原子、又は1つの硫黄原子、又は1つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む3〜10員の環式環を形成する、、一般式(I)の化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも1つはハロゲン原子であり;
R3が、個々の出現において、ハロゲン原子であり;
qが、1,2又は3の整数であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、-C(=O)NH2基であり;
Xが、-0-であり;
R6が、-(CH2)n-Yであり;
-o-は、0の整数であり;そして
Y’は独立して:
*-NRd1Rd2基であり、Rd1及びRd2は下記の通りであり、但し、
**Rd1及びRd2の1つがHである場合、Rd1及びRd2の他の1つはHでもC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず;又は
*-NRaS(=O)2Rb基であり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6−アルキルではなく;
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり;
R12及びR13は、それらが結合されるN原子と共に、任意には1又は複数の追加のヘテロ原子を含んで成り、任意には1又は複数の-C(=O)-又は-S(=O)2基を含んで成り、そして1又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換される、5-、 6-又は7−員の複素環式環を形成し;
R15は、個々の出現において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも1つのR15基はC1-C6−アルキルであり;
nは、個々において、独立して、0、 1、2、 3又は4の整数であり;
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり;
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり;
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、1又は複数回、任意に置換され;
基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され;又は
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり;
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり;又は
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4であり, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、1つの酸素原子、又は1つの硫黄原子、又は1つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む3〜10員の環式環を形成する、一般式(I)の化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
より特定には、本発明は、下記のテキストの実施例セクションに開示する一般式(I)の化合物を保護する。
用語“アルキル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含まず、1〜8個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル及び1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)を言及する。
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素の基を言及する。
一般分離方法:
本発明の態様に使用される化合物の調製に使用される特定の方法は、所望する特定の化合物に依存する。特定置換基の選択としてのそのような因子は、本発明の特定化合物の調製における経路において役割を演じる。それらの因子は、当業者により容易に理解される。
R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New
York (1999);
F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991 );
A. R. Katritzky; CW. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; CW. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); 及び
C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990)(個々は、引用により本明細書に組み込まれる)。
次のスキームは、本発明の一般式(I)の化合物への一般合成路を示し、そして制限的ではない。次の段落に一般的に記載される転換は、例えば試薬の反応性及びそれらのそれぞれの溶解度特性に依存して、異なった反応温度で及び異なった溶媒において実施され得ることが理解される必要がある。より特定には、一定の転換が適切な沸点の溶媒下で過熱を必要とする。特定の場合、反応混合物の加熱は、電子レンジを用いることにより達成され得る。ある場合、添加剤、例えば塩基、相移行触媒又はイオン性液体が、反応ターンオーバーオーダー加熱特徴を改良するために反応条件を改変するために使用され得る。
本発明はまた、1又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。それらの化合物は、その必要な患者への投与により、所望する薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明のための患者は、特定の病状又は疾病のための処理の必要な哺乳類、例えばヒトである。従って、本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー、及び医薬的有効量の本発明の化合物又はその塩から成る医薬組成物を包含する。医薬的に許容できるキャリヤーは好ましくは、活性成分の効果的活性と一致する濃度で患者に対して比較的非毒性で且つ無毒性であり、その結果、キャリヤーに関連するいずれかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわないキャリヤーである。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
エアロゾル推進薬(例は、二酸化炭素、CCI2F2、F2CIC-CCIF2 及びCCIF3を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
空気置換剤(例は、窒素及びアルゴンを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
抗微生物性保存剤(例は、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチノロサールを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
着色剤(例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメル及び酸化第三鉄レッドを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
乳化剤(例は、アカシア、セトマクロゲルセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
風味剤(例は、アニス油、ケイ皮油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
保湿剤(例は、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
油(例は、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油及び植物油を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
軟膏基材(例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
溶媒(例は、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射のための無菌水及び洗浄のための無菌水を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
坐薬基材(例は、ココアバター及びポリエチレングリコール(合成物)を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
錠剤抗−付着剤(例は、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
錠剤崩壊剤(例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート及び澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
錠剤滑剤(例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
錠剤研磨剤(例は、カーヌバ(carnuba)ワックス及び白蝋を包含するが、但しそれらだけには限定されない);
増粘剤(例は、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンを包含するが、但しそれらだけには限定されない);
粘土上昇剤(例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントを包含するが、但しそれらだけには限定されない);及び
無菌IV溶液:本発明の所望する化合物の5mg/ml溶液を、無菌の注射用水を用いて製造することができ、そして必要なら、pHを調節する。その溶液を、無菌5%デキストロースにより1〜2mg/mlに、投与のために希釈し、そして約60分間にわたってIV注入として投与する。
50mg/mlの本発明の所望する水不溶性化合物
5mg/mlのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mlのTWEEN80
9mg/mlの塩化ナトリウム
9mg/mlのベンジルアルコール。
本発明はまた、哺乳類超−増殖性疾患を処理するためへの本発明の化合物及びその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖及び/又は細胞***を阻害し、阻止し、低め、そしてアポプトシスを生成する。この方法は、その必要な哺乳類、例えばヒトに疾病を処理するのに効果的である一定の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒化合物又はエステルを投与することを含んで成る。超−増殖性疾患は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、固形腫瘍、例えば乳、気道、脳、生殖器官、消化官、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭及び頸部の癌、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移、それらの疾病はまた、リンパ腫、肉腫及び白血球も包含する。
気道の癌の例は、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
***官の腫瘍は、前立腺及び精巣癌を包含するが、但しそれらだけには制限されない。女性生殖器官の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び陰門癌、及び子宮肉腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
尿路の腫瘍は、膀胱、ペニス、腎臓、腎孟、輸尿管、尿道及びヒト乳頭腎癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
肝臓癌の例は、原発性幹細胞癌(繊維層状変異体を有するか又は有さない肝細胞癌)、担菅癌(肝内胆管癌)、及び混合された肝細胞胆管細胞癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
頭及び頸部癌は、喉頭、下咽頭、口頭癌及び扁平上皮細胞を包含するが、但しそれらだけには限定されない。リンパ腫は、AIDS−関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、Burkittリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨肉腫性白血病及びヘアリー細胞白血病を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本明細書を通して言及される場合、用語“処理する”又は“処理”は、例えば疾病又は障害、例えば癌を攻撃し、軽減し、減じ、除去し、改良し、等を行うために患者の管理又は保護として、従来使用される。
本発明はまた、異常マイトゲン細胞外キナーゼ活性に関連する疾患、例えば、卒中、心臓麻痺、肝腫、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、異種移植片拒否反応の症状、敗血症ショック又は喘息(但し、それらだけには限定されない)の処理方法も提供する。
本発明はまた、過剰及び/又は異常脈管形成に関連する疾患及び疾病の処理方法も提供する。
超−増殖性疾患及び脈管形成性疾患の処理のために有用な化合物を評価するために既知標準の実験技法に基づいて、哺乳類における上記で同定された病状の処理の決定のための標準毒性試験により及び標準薬理学的アッセイにより、及びそれらの病状を処理するために使用される既知薬剤の結果との比較により、本発明の化合物の効果的用量が個々の所望する徴候の処理について容易に決定され得る。それらの病状の1つの処理に投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の化合物及び用量単位、投与路、処理期間、処理される患者の年齢及び性別、及び処理される病状の性質及び程度の考慮に従って広く変化することができる。
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は所望しない副作用を引き起こさない、1又は複数の他の医薬剤と組合して、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗−超−増殖剤、又は他の指示薬、及び同様のも、並びにそれらの混合物及び組み合わせと組合され得る。他の指示薬は、抗−脈管形成剤、有糸***インヒビター、アルキル化剤、抗−代謝物、DNA−挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答モデファイアー又は抗−ホルモンを包含するが、但しそれらだけには制限されない。
(1)単独での剤の投与に比較して、腫瘍の増殖を低めるか、又は腫瘍を排除することにおいて良好な効能を生成するよう、
(2)投与される化学療法剤の少ない量の投与を提供するよう、
(3)単独剤の化学療法及び一定の他の組合された療法に関して観察されるよりも、少ない有害な薬理学的合併症を有する患者において十分に許容される化学療法処理を提供するよう、
(5)処理された患者間で高い応答速度を提供するよう、
(6)標準の化学療法処理に比較して、処理された患者間で長い生存時間を提供するよう、
(7)腫瘍進行のための長い時間を提供するよう、そして/又は
(8)他の癌剤組合せがアンタゴニスト効果を生成する既知実例に比較して、単独で使用される剤の効能及び耐容性結果と少なくとも同じくらい良好なそれらの結果を生成するよう、作用するであろう。
本発明の明白な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理の前、本発明の化合物による細胞の処理は、細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対して、より敏感にする。1つの観点においては、細胞は少なくとも1つの本発明の化合物により処理される。
もう1つの観点によれば、本発明は、本明細書に記載のような段階を含んで成る、本発明の化合物の調製方法を保護する。
実験の詳細及び一般的方法:
当業界における有機化学者により使用される略語の総覧は、The ACS Style Guide (第3版) 又は the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに存在する。前記覧に含まれる略語及び有機化学者により使用されるすべての略語は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に従って同定される。
Ac2O 無水酢酸
CAN アセトニトリル
AcO (or OAc) アセテート
anhyd 無水
aq 水性
Ar アリール
atm 大気
ATP アデノシン三リン酸
b.i.d. 1日2度
Biotage シリカゲルクロマトグラフィーシステム、Biotage lnc.
bp 沸点
Bz ベンジル
BOC tert-ブトキシカルボニル
n-BuOH n-ブタノール
t-BuOH tert-ブタノール
t-BuOK カリウム tert-ブトキシド
calcd 計算された
Cbz カルボベンジルオキシ
CDI カルボニルジイミダゾール
CD3OD メタノール-d4
Celite(商標) 珪藻土濾剤, Celite(商標)Corp.
13C NMR 炭素-13核磁気共鳴
Conc 濃度
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
Dec 分解
DIBAL ジイソブチルアルミニウム水酸化物
DMAP 4−(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DTT ジチオトレイトール
E 形状
e.g. 例えば
El 電子衝撃
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq 当量
ERK 細胞外シグナル−調節されたキナーゼ
ESI 電子スプレイイオン化
ES-MS エレクトロスプレー質量スペクトル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
EtSH エタンチオール
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
GC ガスクロマトグラフィー
GC-MS ガスクロマトグラフィー-質量分光法
h 時間
1H NMR 陽子核磁気共鳴
HCl 塩酸
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HMPT ヘキサメチルリン酸トリアミド
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
IC50 50%阻害のために必要とされる薬物濃度
i.e. すなわち
insol 不溶性
IPA イソプロピルアミン
IR 赤外線
J 結合定数(NMR分光)
LAH リチウムアルミニウム水素化物
LC-MS 液体クロマトグラフィ-質量分光
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MAPK マイトゲン-活性化されたタンパク質キナーゼ
MeCN アセトニトリル
MEK MAPK/ERKキナーゼ
MHz メガヘルツ
min 分
μL マイクロリッター
mL ミリリッター
μM マイクロモル濃度
MS 質量スペクトル、質量分光測定
Ms メタンスルホニル
m/z 質量電荷比
NBS N-ブロムスクシンイミド
nM ナノモル濃度
NMM 4-メチルモルホリン
obsd 観察された
P ページ
PBS リン酸緩衝液
PdCI2dppf [1 , 1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン] ジクロロ
パラジウム(ll)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
pH 水素イオン濃度の負の対数
pK 平衡定数の負の対数
pKa 結合のための平衡定数の負の対数
PS-DIEA ポリスチレン結合されたジイソプロピルエチルアミン
q カルテット(nmr)
qt クインテット
Rf 遅延因子(TLC)
rt 室温
TBAF テトラ-n-ブチルアンモニウム弗化物
TBST tweenを有するトリス緩衝塩溶液
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオル酢酸
TFFH フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
TMAD N,N,N', N'-テトラメチルエチレンジアミン
TMSCI 塩化トリメチルシリル
Ts p-トルエンスルホニル
v/v 容積容積比
w/v 重量容積比
w/w 重量重量比
Z 形状。
本発明の化合物の構造は、1又は複数の次の方法を用いて確かめられた。
NMRスペクトルが、個々の化合物のために得られ、そして示される構造と一致した。
通常の一次元NMR分光法は、400MHz Varian(商標)Mercury−プラススペクトロメーター上で実施された。サンプルは重水素化された溶媒に溶解された。化学シフトは、ppm規模で記録され、そして適切な溶媒シグナル、例えば1H NMRスペクトルについてDMSO−d6について2.49ppm、CD3CNについて1.93ppm、CD3ODについて3.30ppm、CD2Cl2について5.32ppm及びCDCl3について7.26ppmを参照された。
電子衝撃質量分析スペクトル(EI−MS)は、Hewlett Packard 6890ガスクロマトグラフィー及びJ&W HP-5カラム(0.25μMの被膜:30m×0.32mm)を備えたHewlett Packard 5973質量分光計により得られた。イオン源は、250℃で維持され、そしてスペクトルは、スキャン当たり0.34秒で50−550amuからスキャンされた。
特にことわらない限り、すべての保持時間は、LC/MSから得られ、そして分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレイ質量スペクトル(LC/MS)は次の1つを用いて得られ;四元ポンプ、254nmで設定された可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1×30mm、3.5μm)、Gilson自動サンプラー、及びエレクトロスプレイイオン化を備えたFinnigan LCQイオントラップ質量分光計を備えたHewlett-Packard 1100 HPLC。スペクトルを、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、120−1200amuからスキャンした。溶離剤は、A:0.02%TFAと共に水中、2%アセトニトリル、及びB:0.018%TFAと共にアセトニトリル中、2%水であった。1.0ml/分の流速での3.5分間にわたっての10%B〜95%Bのグラジエント溶出が、0.5分の初期保持及び0.5分の95%Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は6.5分であった。
分離用HPLCを、典型的には、2種のGilson322ポンプ、Gilson215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器及びC-18カラム(例えば、YMC Pro20×150mm、120A)を備えたGilson HPLCシステムを用いて、逆相態様で実施した。グラジエント溶出を0.1%TFAと共に水として溶媒A、及び0.1%とTFA共にアセトニトリルとして溶媒Bを用いて行った。溶液としてのカラム中への注入に続いて、化合物は典型的には、混合された溶媒グラジエント、例えば溶媒A中、10−90%溶媒Bにより、25ml/分の流速で15分間にわたって溶出した。所望する生成物を含む画分を、254又は220nmでのUVモニターにより集めた。
分離用中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を、標準のシリカゲル“フラッシュクロマトグラフィー”技法(例えば、Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5)により、又はシリカゲルカートリッジ及び装置、例えばBiotago Flashシステムを用いることにより実施した。種々の溶出溶媒を、実験プロトコールに記載のようにして使用した。
本発明が良好に理解され得るよう、次の例が示される。それらの例は、単なる例示目的のためであり、そして本発明の範囲を制限するものではない。本明細書に言及されるすべての出版物は、引例により本明細書に組み込まれる。
次の段階においては、本発明のキー中間体及び化合物の合成のための詳細な一般方法が記載される。
一般方法Ia(GP1a):C6側鎖の導入(条件A):
それぞれ6フルオロベンゼンをTHFに溶解し、そしてアルコールR6aOH(1.01当量)[式(III )、式中、X=O]、チオールR6aSH(1.01当量)[式(III )、式中、X=S]、又はアミンR6aNH2(1.01当量)[式(III )、式中、X=NH]を添加した。この混合物を水素化ナトリウム(2.01当量)により処理し、そして室温で48時間、撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機層をブラインにより1度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれ6フルオロベンゼンをDMFに溶解し、炭酸セシウム(1〜4当量)を添加し、そして混合物をRTで30分間、撹拌した。次に、分子篩を添加し、続いてDMF中、アルコールR6aOH(1.2当量)[式(III )、式中、X=O]、チオールR6aSH(1.2当量)[式(III )、式中、X=S]、又はアミンR6aNH2(1.2当量)[式(III )、式中、X=NH]を添加した。その混合物を、密封された圧力管において、2〜48時間、撹拌した。エチルメチルケトンを添加し、そしてその混合物を1/2濃縮ブラインにより2時間、洗浄した。組合された有機層を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれ6フルオロベンゼンをTHFに溶解し、KtOBu(1〜2当量)を、添加し、そしてその混合物をRTで30分間、撹拌した。次に、DMF中、アルコールR6aOH(1.2当量)[式(III )、式中、X=O]、チオールR6aSH(1.2当量)[式(III )、式中、X=S]、又はアミンR6aNH2(1.2当量)[式(III )、式中、X=NH]の溶液を添加した。その混合物を70℃で1〜24時間、撹拌した。その混合物を、1/2濃縮ブラインと酢酸エチルとの間に分け、そして酢酸エチルにより2度、抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
1当量の2−フルオロフェニル基質及び1.5当量の2,4-ニ置換されたベンゼンアミンを無水THFに溶解した。-60℃に冷却した後、2〜3当量のカリウムtert−ブトキシドを添加し、そしてその混合物をこの温度で30分間、撹拌した。その混合物を室温に暖め、そして出発材料の完全な消費まで撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
ベンゾニトリルをDMSOに溶解し、そして3Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.1当量)を添加した。その混合物を63℃に加熱し、そして過酸化水素溶液(水性、30%、10〜80当量)をゆっくり添加した。その混合物を65℃(浴温度)で2時間、及び次に、TLC又はLCMS分析がターンオーバーを示さなくなるまで、室温でさらに、撹拌した。その反応混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルにより3度、抽出した。有機層をブラインにより1度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
1当量のBoc−保護された基質を、ジクロロメタンに懸濁し、そして過剰のTFA(5〜20当量)により処理した。続いて、その混合物を、出発材料の完全な消費まで、室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液(1M、水性)を添加した。相分離の後、有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
1当量のアセトニド−保護された基質をTHFに溶解した。次に、塩酸(水性;37%)を添加し、そしてその溶液を、出発材料の完全な消費まで、室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのアミンをDCMに溶解し、そして続いて、N−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン(1.2当量)により処理した。その溶液を60分間、0℃に冷却し、それぞれの塩化スルファモイル(1.1当量)により処理し、そして0℃で30分間及び次に室温で、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、撹拌した。任意には、追加の同等の塩基及び試薬を添加し、完全なターンオーバーを達成した。形成される懸濁液を濾過し、沈殿物をDCMにより洗浄し、そして次に、乾燥し、純粋な標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのアミンをジクロロメタンに溶解し、そして1.2当量のピリジンを添加した。任意には、ジクロロメタンをDMFにより置換し、そしてピリジンをN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミンにより置換した。その混合物を、10分間3℃に冷却し、その後、1.05当量のそれぞれの塩化スルホニルを添加した。その混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等の塩基及び試薬を添加し、完全なターオーバーを達成した。反応混合物をDCMにより希釈、1/2濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、そして水性相をDCMにより2度、抽出した。組合された有機層を乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのアミン(1当量)をDMFに溶解し、そして続いて、1.2当量のトリエチルアミン及び1.2当量のそれぞれの塩化カルバモイルにより処理した。その反応混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等のアミン及び塩化カルバモイルを添加し、完全なターンオーバーを達成した。続いて、その反応混合物を水により急冷し、DCMにより抽出し、組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。
それぞれのアミン(1当量)をDCMに溶解し、そしてN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン(1.2当量)により処理した。0℃に冷却した後、それぞれの塩化カルボニル酸(1.01当量)を添加し、そしてその混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。その懸濁液を濾過し、沈殿物をDCMにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、粗標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのアミン(1当量)をDMFに溶解した。DMF中、N−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン(1.3当量)、HATU(1.3当量)及びそれぞれのカルボン酸(1.3当量)の溶液を添加した。その混合物を室温で12時間、撹拌した。得られる反応混合物を分離用HPLCにより調製した。
ジフェニルアミン誘導体(1当量)をアルゴン下でTHFに溶解し、そしてDMAP(0.28当量)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(1.56当量)を添加した。その混合物を濃縮し、粗標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのBOC保護されたジフェニルアミン(1当量)を、DCMに溶解し、次にTFA(20当量)を添加した。その混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌し、そして次に濃縮した。残渣をエチルメチルケトンと1Mの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。次に水性層をエチルメチルケトンにより2度、抽出した。組合せた有機層を1/2濃縮ブラインにより洗浄し、シリコーンフィルターを用いて乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのヨード−アニリン中間体(1当量)、ビス[(1、2、4、5−エタ)−1、5−ジフェニル−1.4−ペンタジエン−3−オン]−パラジウム(0.0004当量)、ヨウ化銅(I)(0.004当量)、及びトリフェニル−ホスフィン(0.2当量)を、圧力管中に計量し、そしてトリエチルアミンを添加した。N2により3度、フラッシュした後、トリメチルシリルアセチレン(6当量)を添加し、圧力管を密封し、そして得られる懸濁液を激しく60℃で3時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)に再溶解し、そしてNH2−カラム上で濾過した(ヘキサン/酢酸エチル 50:50〜0:100〜純粋メタノール)。濾液を濃縮し、シリル化されたエチル化合物を得た。
それぞれのヨード−アニリン中間体(1当量)を、それぞれのアルキン(1.5当量)、続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.5当量)及びTHF中、テトラ−N−ブチルアンモニウム弗化物の1M溶液(5当量)と共に、THFに溶解した。次に、その混合物を電子レンジ(600W;最大6バール)において110℃で40分間、反応せしめた。粗反応混合物を、分離用HPLCに提供し、純粋な標的化合物を得た。
THF(1gのアルキル当たり約10ml)中、それぞれの(トリメチルシリル)アルキンの溶液に、THF(1当量)中、テトラ−N−ブチルアンモニウム弗化物の1M溶液を添加し、そして得られる混合物を、その反応が完結するまで(典型的には約3時間)、室温で撹拌した。
生成物を、水による希釈により単離し、例えば酢酸エチルにより抽出し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した(必要なら)。
アルケンを、アセトン(アルケン1mモル当たり60〜70ml)及び水(アセケン1mモル当たり10〜11ml)に溶解し、N−メチル−モルホリノ−N−オキシド(1.01〜1.9当量)を添加し、そしてその混合物を+3℃に冷却した。オスミウムテトラオキシド溶液(t―BuOH中、2.5重量%、0.037〜0.1当量)を添加し、そしてその混合物を氷浴において40分間、そして次に、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等のN−メチル−モルホリノ−N−オキシド及びオスミウムテトラオキシドを添加し、完全なターンオーバーを達成した。反応混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を、酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機層をブラインにより1度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてこれを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
それぞれのアルコール(1当量)をNMPに溶解し、メタンスルホニル塩化物(1.1当量)及びコリジン(10当量)により0℃で処理し、そしてTLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、この温度で維持した。粗反応混合物の分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。他方では、その粗材料を、続く置換反応に、さらに精製しないで使用した。
1当量のメシレート(GP14により調製されたような)を、DMF(100mgのメシレート当たり2ml)に溶解し、20当量のそれぞれの求核物質、例えばアミンにより処理し、そしてTLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。粗反応混合物の分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。
装置:Waters ZQ 2000シングルクワッドMS検出を備えたAnalytical Waters UPLCシステム Acquity
カラム:Aquity BEH C18 2.1 x 50 1.7μm
条件:温度60℃;検出波長214nm;流速0.8ml/分
溶離剤A:水中、0.1%蟻酸、B:ACN中、0.1%蟻酸;個々の場合、Bに基づいてのグラジエント:1%:99%(1.6’)〜99%(0.4’):1%(0.1’)
装置:Waters ZQ 2000シングルクワッドMS検出を備えたAnalytical Waters UPLCシステム Acquity
カラム:Aquity BEH C18 2.1 x 50 1.7μm
条件:温度60℃;検出波長214nm;流速0.8ml/分
溶離剤A:水中、0.1%蟻酸、B:ACN;個々の場合、Bに基づいてのグラジエント:1%:99%(1.6’)〜99%(0.4’):1%(0.1’)
装置:Knauer K-2501 UV 検出器を備えたAnalytical Gilson HPLC システム (ポンプ P 580, 液体ハンドラー215)
カラム:Chiralpak IC 5μ 150 x 4.6 mm
条件:温度25℃;検出速度210nm;流速1.0ml/分
溶離剤:ヘキサン/エタノール(1:1)
溶液:1mg/mlのエタノール
注入:5μl
MS (ESI): [M+H]+ = 284。
MS (ESI): [M+H]+ = 354。
MS (ESI): [M+H]+ = 347。
2,4-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンゾニトリルの調製:
[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェノキシ)-2-シアノ-5-フルオロ-フェニル]-(2- フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステルの調製:
MS (LC-MS): [M+H]+ = 663。
2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンゾニトリル 及び 2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンズアミドの調製:
MS (LC-MS) [M+H]+ = 482。
MS (ESI): [M+H]+ = 482。
{2-シアノ-3-[3-(3,3-ジエチル-ウレイド)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-(2- フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステルの調製:
MS (ESI) [M+H]+= 635。
MS (ESI): [M+H]+ = 571。
MS (ESI): [M+H]+ = 564。
次の例化合物1.2〜1.11を、一般方法2に類似して調製した:
MS (ESI): [M+H]+ = 582。
MS (ESI): [M+H]+ = 589。
2- (3,3 -ジオキソ-2,3-ジヒドロ-3λ 6 -ベンゾ[1,3]オキサチオール-5-イルオキシ)-4-フルオロ-6- (2-フルオロ-4-ヨード- フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製:
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s, 1 H); 7.89 (sbr, 1 H); 7.87 (sbr, 1 H); 7.70 (d, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.52-7.45 (m, 2 H); 7.37 (d, 1 H); 7.20 (dd, 1 H); 6.53 (dd, 1 H); 6.06 (dd, 1 H); 5.38 (s, 2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 559。
次の例化合物4.2〜4.38を、上記及び下記方法を適用することにより調製した:
MS (ESI): [M+H]+ = 573。
MS (ESI): [M+H]+ = 603。
MS (ESI): [M+H]+ = 524。
MS (ESI): [M+H]+ = 552。
MS (ESI): [M+H]+ = 516。
次の例化合物7.1〜7.3を、TMS−アセチレン又はフェニルアセチレンとのそれぞれのヨウ化物基質のSonogashiraカップリング、任意には、続くTMS保護解除により、上記例に類似して調製した。
MS (ESI): [M+H]+ = 557。
tR = 1.07 (HPLC 条件 A); MWcalc = 521.3; MWfound = 522。
MS (ESI): [M+H]+ = 553。
本発明の化合物の使用は、例えば下記インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロの活性により示され得る。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床学的設定における抗腫瘍活性との間の連鎖は、当業界において十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテレ(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)及びトポイソメラーゼインヒビター(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により示されている。
アッセイ1:
MEK生化学アッセイ:DELFIA:
DELFIA MEKキナーゼアッセイを用いて、MEKインヒビターの活性をモニターした。キナーゼ反応を、20nMのGST-MEK、20nMのHis-Raf及び100nMのビオチニル化されたERK1(最終濃度)と共に、70μlのキナーゼ反応緩衝液(50mMのHEPES, pH7.5、5mMのNaF、5mMのグリセロホスフェート、1mMのバナジン酸ナトリウム10mMのMgCl2、1mMのDTT及び1%(v/v)DMSO)を、最初に混合することにより、96−ウェルマイクロ滴定プレートにおいて実施した。
MEK1活性化キナーゼアッセイ:
キナーゼCot1は、その活性化ループをリン酸化することにより、MEK1を活性化する。MEK1のこの活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、次の段階に記載されるHTRFアッセイを用いて定量化した。
2.1 ; 2.16; 2.17; 2.18; 2.19; 2.20; 4.5; 4.9; 4.17 〜 4.23; 4.25; 4.27; 4.33; 4.34; 4.37; 5.2; 5.3; 5.7; 5.24; 5.30 〜5.34; 5.36〜 5.39; 5.41 ; 5.48; 5.49; 5.66 〜 5.69; 5.75 〜5.84; 5.93 〜 5.95; 6.1 〜 6.6; 7.2 〜 7.4; 10.6; 10.7; 10.8。
ホスホERK機械的アッセイ:
A375及びColo205細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおける、10%FBSにより補充されたRPMI1640増殖培地に、ウェル当たり25,000細胞でプレートした。細胞を、37℃で、5%CO2を含む、加湿されたインキュベーターにおいて一晩インキュベートした。次の日、アッセイプレートを調製するために、抗−ウサギMeso- Scale Discovery (MSD)プレート (カタログ番号L41 RA- 1 , Meso-Scale Discovery, Gaithersburg, MD)を、室温で1時間、100μlの5%MSDブロッキング緩衝液によりブロックし、この後、それらを200μlのTBST緩衝液により3度、洗浄した。
機械的pERKアッセイについての他の条件:
腫瘍細胞系におけるERK1/2リン酸化の測定のために、単一Mesoscale Discovery (MSD) アッセイを用いる。このアッセイは、サンドイッチイムノアッセイのように構築される。連続的に希釈されたMEKインヒビター化合物により処理された異なった腫瘍細胞系から生成された細胞溶解物を、MSDプレート上に負荷した。サンプルに存在するリン酸化されたERK1/2は、作業電極表面上に固定された捕獲抗体に結合する。サンドイッチを、固定されたホスホ−ERK1/2に検出抗体を結合することにより完結した。この検出抗体を、電気−化学発光化合物によりラベルする。
細胞接種の後日、アッセイプレートを調製するために、MSDを150μlのMSDブロッキングの緩衝液により、室温で1時間、ブロックし、この後、それらを、150μlのトリス洗浄緩衝液により4度、洗浄した。アッセイプレートの調製の進行の間、試験化合物を、前日からの細胞含有プレートのウェルに添加し、10%FBS及び0.1%DMSOを含むそれぞれの増殖培地により連続的に希釈し、そしてプレートを37℃で1.5〜2時間インキュベートした。
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ:
本発明の化合物を試験するために使用される付着性腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega(Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001 , 15(13), 26, 及び Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81 -88)により開発されたCell Titre-Gloと呼ばれる読み出し装置を包含する。
A375細胞におけるインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ(細胞力価増殖[CTG]アッセイ):
A375細胞[ヒト悪性メラノーマ細胞、ATCC#CRL−1619、変異体BRAF V600Eを発現する]を、96ウェル黒−透明底組織培養プレート(Costar 3603 black/clear底)に、100μl/ウェルのDMEM培地(Biochrom; FG0435; +3,7g/L odium 炭酸水素塩; + 4,5g/L D-グルコース)、10%ウシ胎児血清(FBS)及び安定グルタミンに、3000細胞/ウエルの密度でプレートし、そして37℃でインキュベートした。時点0決定のために別のプレートにおけるシスターウェルにプレートした。すべてのプレートを37℃で一晩インキュベートした。
他方では、細胞増殖を、クリスタルバイオレット(CV)染色により測定した:
培養されたヒトA375細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおける、200μlの増殖培地(10%FBS及び2mMのグルタミンを含むDMEM/HAMS F12 (Biochrom; FG4815)において、1500細胞/測定点の密度でプレートした。24時間後、プレート(ゼロプレート)からの細胞を、クリスタルバイオレットにより染色し(下記参照のこと)、そして他のプレートにおける培地を、試験物質が種々の濃度(0μM、及び0.3nM〜30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で添加されている新鮮な培地(200μl)により交換した。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。
インビボ効能研究:段階的ヒト異種移植片モデル:
鉛化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトBRAF変異体メラノーマ及び結腸癌の異種移植片モデルを用いて、マウスにおいて評価した。雌の無胸腺NCRヌードマウスに、American Type Culture Collection (ATCC, Maryland)から得られたヒトメラノーマ(LOX)、又はヒト結腸(Colo205)癌系のいずれかを皮下移植した。腫瘍が約100mgのサイズに達した場合、処理を開始した。化合物を、経口投与し、そしてPEG/水(それぞれ80%/20%)において新たに調製した。マウスの一般的健康をモニターし、そして死亡率を毎日、記録した。腫瘍の寸法及び体重を、処理の第1日に開始して、週2度、記録した。動物を、Bayer IACUCガイドラインに従って、安楽死した。20%以上の致死率及び20%の体重低下を生成する処理は、“毒性”として見なされた。
当業者は、前述の情報及び当業界において入手できる情報を用いて、本発明をその十分な程度まで利用できると思われる。当業者は、本発明が、本明細書に設定されるように本発明の範囲内での開示される構造体、材料、組成物及び方法に対する変動を伴って実施され得、そしてその変動は本発明の範囲内であるものとして見なされることを理解するであろう。例に記載される化合物は本発明の代表であり、そして本発明の範囲は例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。上記に示される表題はガイドとして見なされ、ここで一定の情報が出願に見なされ得るが、しかしそのような表題に対する情報が見出され得る出願における唯一の源であることを意図するものではない。上記に引用されるすべての出版物及び特許は引用により本明細書に組み込まれる。
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Claims (22)
- 下記一般式(I):
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも1つはハロゲン原子であり;
R3は、個々において、ハロゲン原子であり;
qは、1、2又は3の整数であり;
R4は、水素原子であり;
R5は、-C(=O)NH2基であり;
Xは、-0-であり;
R6は、-(CH2)n-Yであり;
Yは、アリール又はヘテロアリール基であり、前記アリール又はヘテロアリール基は-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において:
oは、0であり;そして
Y’は独立して:
*-NRd1Rd2基であり、ここでRd1及びRd2は下記の通りであり、但し、
**Rd1及びRd2の1つがHである場合、Rd1及びRd2の他の1つはHでもC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず;又は
*-NRaS(=O)2Rb基であり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6−アルキルではなく;
nは、個々において、独立して、0、1、2、3又は4の整数であり;
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり;
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、1又は複数回、任意に置換され;
Rcは、個々において、独立して、水素原子、-C(=O)Re、-S(=O)2Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(=O)(ORf)2基により、1又は複数回、任意に置換され;
Rd1、Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換され;又は
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換される、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−又は10−員のヘテロシクロアルキル環を形成し;そしてその炭素主鎖は、NH、NRd3、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含み;
Rd3は、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル又はシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−ハロアルキル又はC1-C6−アルコキシ基により1又は複数回、任意に置換され;
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり;
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により1又は複数回、任意に置換され;
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり;又は
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に置換される、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−又は10−員のヘテロシクロアルキル環を形成し;そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、1又は複数回、任意に中断され、そして任意には、1又は複数の二重結合を含む]
で表わされる化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。 - 下記化合物:
{3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-カルバミド酸 tert- ブチルエステル;
2-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-{3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ}-4-フルオロ-6-[(4- ヨードフェニル)アミノ]ベンズアミド;
2-{3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ}-4-フルオロ-6-[(4-ヨード-2- メチルフェニル)アミノ]ベンズアミド;
6-{3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ}-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
{3-[2-カルバモイル-4,5,6-トリフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}- カルバミド酸tert-ブチルエステル;
2-{3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ}-3,4,5-トリフルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-[3-(3,3-ジメチル-ウレイド)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
{3-[3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-カルバモイル-5-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-カルバミド酸 tert-ブチルエステル;
2-[3-[[(プロピルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-(3-ビス-メタンスルホニルアミノフェノキシ)-ベンズアミド;
2-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-[[(アミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(モルホリン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-(3-シクロプロパンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(3-シクロペンタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルスルファモイル-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(ピロリジン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-(3-シクロブタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(1H-イミダゾール-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(ジ-2-メトキシエチルイルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
チオフェン-3-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
フラン-3-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
イソキサゾール-5-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
2-[3-(シクロブタンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
1H-ピラゾール-3-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
イソキサゾール-3-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
N-{3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-イソニコチンアミド;
2-[3-(2-クロロ-プロパン-2-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 {3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-アミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-(3-イソブチリルアミノ-フェノキシ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-{3-[(1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-ベンズアミド;
2-[5-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[5-(1H-イミダゾール-4-スルホニルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-(3-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ}フェノキシ)ベンズアミド;
4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]アミノ}フェノキシ)ベンズアミド;
2-[3-(2,3-ジヒドロキシ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(プロピルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-{3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ}-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-3,4,5-トリフルオロベンズアミド;
6-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)-アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
から成る群から選択される化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。 - 下記化合物:
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。 - 請求項1又は2に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
- 前記化合物が治療的有効量で存在する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の活性化合物をさらに含んで成る、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 前記追加の化合物が、抗−超増殖剤、抗−脈管形成剤、有糸***インヒビター、アルキル化剤、抗−代謝物、DNA−挿入抗生物質、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調整剤、又は抗−ホルモンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 容器、請求項8〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物、及び哺乳類における疾病又は病状を処理するために医薬組成物を用いるための説明書を含んで成るパッケージされた医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物を含んで成る、細胞におけるマイトゲン細胞外キナーゼ酵素の阻害のための組成物。
- 前記細胞が哺乳類細胞である、請求項13に記載の組成物。
- 哺乳類における超増殖性疾患又は異常細胞増殖を阻害するための医薬の調製のためへの請求項1又は2に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物の使用。
- 前記超増殖性疾患が癌である、請求項15に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器官癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭及び頸部癌、内分泌系癌、又は固形腫瘍の遠隔転移である、請求項16に記載の使用。
- 前記癌が、肉腫、メラノーマ又は血液学的悪腫である、請求項16に記載の使用。
- 前記血液学的悪腫が、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫である、請求項18に記載の使用。
- 哺乳類における脈管形成疾患を処理するための薬剤の調製への請求項1又は2に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物の使用。
- 前記超増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、アテローム硬化症、リウマチ様関節炎、慢性痛、神経因性疼痛、変形性関節炎、良性前立腺肥大、眼の超増殖性疾患である、請求項20に記載の使用。
- 前記眼の超増殖性疾患が、カタラクタ、結膜上皮細胞超有糸***又は杯状細胞過形成である、請求項21に記載の使用。
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