JP5663309B2 - Fluorinated dihydrotetrabenazine ether imaging agents and probes - Google Patents

Description

本発明は、ジヒドロテトラベナジンに関連するフッ素化エーテル化合物及びかかるフッ素化エーテル化合物の製造に際して有用な中間体に関する。   The present invention relates to fluorinated ether compounds related to dihydrotetrabenazine and intermediates useful in the preparation of such fluorinated ether compounds.

１９５７年に初めて報告されて以来（Ｐｌｅｔｓｃｈｅｒ，Ａ．（１９５７）Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｓｅｄａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １２６，５０７）、テトラベナジン及び構造的に関連する化合物が広く調査され、若干のＴＢＺ化合物及びテトラベナジン誘導体がヒトの健康に影響を及ぼす各種の状態を治療するのに有望であることが示されてきた。例えば、ジヒドロテトラベナジンは精神***病及び他の精神病の治療のための薬剤として確認されており（例えば、国際公開第２００７／０１７６５４号を参照されたい）、テトラベナジンはハンチントン病の治療のための薬剤として有望であることが示されている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６），６６（３），３６６−３７２）。テトラベナジン及びその誘導体の生物学的研究において使用される大抵の製法はラセミ化合物に関して実施されてきたが、少なくとも１つの事例では、別々に試験した鏡像異性体が示す生物学的活性は大幅に異なっていた（Ｋｏｅｐｐｅ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｓｔｒｉａｔａｌ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ［１１Ｃ］ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ １９，１３７６−１３８４を参照されたい）。 Since the first time been reported in 1957 (Pletscher, A. (1957) Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action, Science 126, 507), a compound that tetrabenazine and structurally related has been widely investigated, some of TBZ It has been shown that compounds and tetrabenazine derivatives are promising for treating various conditions affecting human health. For example, dihydrotetrabenazine has been identified as a drug for the treatment of schizophrenia and other psychoses (see, eg, WO 2007/017654), and tetrabenazine is for the treatment of Huntington's disease. It has been shown to be promising as a drug (Neurology (2006), 66 (3), 366-372). Although most of the processes used in the biological studies of tetrabenazine and its derivatives have been carried out on racemates, in at least one case the biological activity exhibited by the separately tested enantiomers is significantly different. (Koeppe, R. A. et al. (1999) Assessment of extrastructural vegetative monoaxial transporter binding b ine 19 b)

さらに最近になって、フッ素−１８原子を組み込んだ９−デスメチル（±）−ジヒドロテトラベナジンの誘導体は、ＰＥＴイメージング剤として有用であることが示された（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３３（２００６）６８５−６９４）。また、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３９−２４６、及びＮｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４（２００７）２３３−２３７も参照されたい。 More recently, derivatives of 9-desmethyl (±) -dihydrotetrabenazine incorporating a fluorine-18 atom have been shown to be useful as PET imaging agents (Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685). -694). See also Nucleic Medicine and Biology 34 (2007) 239-246 and Nucleic Medicine and Biology 34 (2007) 233-237.

本発明は、新しい部類のフッ素化ジヒドロテトラベナジン誘導体及びフッ素化ジヒドロテトラベナジン類似体を提供すると共に、かかるフッ素化エーテル化合物を鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造するために使用できる効率的な合成方法を開示する。本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ＰＥＴイメージング剤、ＰＥＴイメージング剤開発のためのプローブ、及び治療剤として有用である。加えて、本発明は、主題のジヒドロテトラベナジン誘導体及びジヒドロテトラベナジン類似体の一方又は両方の鏡像異性体を製造するために使用できる新規合成中間体組成物を提供する。   The present invention provides a new class of fluorinated dihydrotetrabenazine derivatives and fluorinated dihydrotetrabenazine analogs and to produce such fluorinated ether compounds in enantiomerically enriched or racemic forms. An efficient synthesis method that can be used is disclosed. The fluorinated ether compounds provided by the present invention are useful as PET imaging agents, probes for developing PET imaging agents, and therapeutic agents. In addition, the present invention provides novel synthetic intermediate compositions that can be used to make enantiomers of one or both of the subject dihydrotetrabenazine derivatives and dihydrotetrabenazine analogs.

国際公開第２００７／１３０３６５号パンフレットInternational Publication No. 2007/130365 Pamphlet

一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。   In one embodiment, the present invention provides a fluorinated ether compound having the following structure I:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a principal component enantiomer having the following structure II:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。   In yet another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a principal component enantiomer having the following structure III:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。   In yet another embodiment, the present invention provides a PET imaging agent comprising a fluorinated ether compound having the following structure I:

式中、Ｒ¹は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group containing one or more fluorine-18 atoms, and R ² is a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or a C ₃ -C ₁₀ alicyclic group. Yes, R ³ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。   A number of terms are used throughout the specification and claims, which are defined to have the following meanings:

単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。   Even in the singular form, it includes plural cases unless it is clear from the context.

「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。   The term “optional” or “optionally” means that the event or situation described following the term may or may not occur, and such a description may be used when the event occurs. Includes cases that do not occur.

本明細書で使用する「溶媒」という用語は、ただ１種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。   As used herein, the term “solvent” can mean a single solvent or a mixture of solvents.

本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、「約」のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。   Roughly expressed terms used throughout the specification and claims can be applied to modify any quantity expression that is allowed to vary without causing a change in the underlying function to which it relates. . Thus, a value modified with a term such as “about” should not be limited to the exact value specified. In some cases, the summary terminology may correspond to the accuracy of the instrument for measuring the value.

本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族原子団を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する「芳香族基」という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族原子団）及びメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団（Ｃ₆Ｈ₃）が非芳香族成分−（ＣＨ₂）₄−に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ₇芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ₆芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ₃）₂ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ₃Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ₂ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ₂ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）₂ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ₂ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ₂）₆ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ₂Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ₂Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ₃ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ₂ＣＨ₂Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ₃〜Ｃ₁₀芳香族基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ₃Ｈ₂Ｎ₂−）はＣ₃芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ₇Ｈ₇−）はＣ₇芳香族基を代表する。 As used herein, the term “aromatic group” refers to an atomic arrangement having a valence of at least one comprising at least one aromatic group. The atomic arrangement of one or more valences containing one or more aromatic groups may contain heteroatoms such as nitrogen, sulfur, selenium, silicon and oxygen, or may be composed solely of carbon and hydrogen. Good. The term “aromatic group” as used herein is not particularly limited, but includes phenyl group, pyridyl group, furanyl group, thienyl group, naphthyl group, phenylene group and biphenyl group. As described above, the aromatic group contains one or more aromatic groups. The aromatic group is always a cyclic structure having “delocalized” electrons of 4n + 2 (where “n” is an integer of 1 or more), a phenyl group (n = 1), a thienyl group (n = 1), furanyl group (n = 1), naphthyl group (n = 2), azulenyl group (n = 2), anthracenyl group (n = 3) and the like. The aromatic group may also contain non-aromatic components. For example, a benzyl group is an aromatic group composed of a phenyl ring (aromatic atomic group) and a methylene group (non-aromatic component). Similarly, the tetrahydronaphthyl group is an aromatic group formed by condensing an aromatic group (C ₆ H ₃ ) with a non-aromatic component — (CH ₂ ) ₄ —. For convenience, the term “aromatic group” in this specification refers to an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a haloaromatic group, a conjugated dienyl group, an alcohol group, an ether group, an aldehyde group, a ketone group, It is defined to include a wide range of functional groups such as acid groups, acyl groups (for example, carboxylic acid derivatives such as esters and amides), amine groups, and nitro groups. For example, the 4-methylphenyl radical is a C ₇ aromatic radical comprising a methyl group, the methyl group being a functional group which is an alkyl group. Similarly, the 2-nitrophenyl group is a C ₆ aromatic group containing a nitro group, and the nitro group is a functional group. Aromatic groups include 4-trifluoromethylphenyl, hexafluoroisopropylidenebis (4-phen-1-yloxy) (ie —OPhC (CF ₃ ) ₂ PhO—), 4-chloromethylphen-1-yl, trifluorovinyl-2-thienyl, 3-trichloromethylphen-1-yl _{(i.e., 3-CCl 3 Ph -)} , 4- (3- bromoprop-1-yl) phen-1-yl (i.e., 4 A halogenated aromatic group such as —BrCH ₂ CH ₂ CH ₂ Ph—). Still other examples of aromatic groups include 4-allyloxyphen-1-oxy, 4-aminophen-1-yl (ie, 4-H ₂ NPh-), 3-aminocarbonylphen-1-yl ( That, NH ₂ COPh -), 4-benzoyl 1-yl, dicyanomethylidene bis (4-phen-1-yloxy) _{(i.e., -OPhC (CN) 2 PhO -} ), 3- methyl phen-1- yl, methylenebis (4-phen-1-yloxy) (i.e., -OPhCH ₂ PhO -), 2- Echirufen-1-yl, phenylethenyl, 3-formyl-2-thienyl, 2-hexyl-5-furanyl, Hexamethylene-1,6-bis (4-phen-1-yloxy) (ie, —OPh (CH ₂ ) ₆ PhO—), 4-hydroxymethylphen-1-yl (ie, 4-HOCH) ₂ Ph-), 4-mercaptomethylphen-1-yl (ie 4-HSCH ₂ Ph-), 4-methylthiophen-1-yl (ie 4-CH ₃ SPh-), 3-methoxyphen-1 -Yl, 2-methoxycarbonylphen-1-yloxy (eg methyl salicyl), 2-nitromethylphen-1-yl (ie 2-NO ₂ CH ₂ Ph), 3-trimethylsilylphen-1-yl, 4 -T-butyldimethylsilylphen-1-yl, 4-vinylphen-1-yl, vinylidenebis (phenyl) and the like. The term “C ₃ -C ₁₀ aromatic group” encompasses aromatic groups containing 3 to 10 carbon atoms. The aromatic group 1-imidazolyl (C ₃ H ₂ N ₂ —) represents a C ₃ aromatic group. Benzyl radical (C ₇ H ₇ -) represents a C ₇ aromatic radical.

本明細書で使用する「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ₆Ｈ₁₁ＣＨ₂−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）及びメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペント−１−イル基はメチル基を含むＣ₆脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ₄脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクト−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキス−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキス−４−イル）（即ち、−Ｃ₆Ｈ₁₀Ｃ（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₁₀−）、２−クロロメチルシクロヘキス−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキス−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキス−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキス−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペント−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキス−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ₃ＣＨＢｒＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ−）などがある。脂環式基のさらに他の例には、４−アリルオキシシクロヘキス−１−イル、４−アミノシクロヘキス−１−イル（即ち、Ｈ₂ＮＣ₆Ｈ₁₀−）、４−アミノカルボニルシクロペント−１−イル（即ち、ＮＨ₂ＣＯＣ₅Ｈ₈−）、４−アセチルオキシシクロヘキス−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ₆Ｈ₁₀Ｃ（ＣＮ）₂Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ−）、３−メチルシクロヘキス−１−イル、メチレンビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ₆Ｈ₁₀ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ−）、１−エチルシクロブト−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキス−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ₆Ｈ₁₀（ＣＨ₂）₆Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀−）、４−メルカプトメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀−）、４−メチルチオシクロヘキス−１−イル（即ち、４−ＣＨ₃ＳＣ₆Ｈ₁₀−）、４−メトキシシクロヘキス−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキス−１−イルオキシ（２−ＣＨ₃ＯＣＯＣ₆Ｈ₁₀Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキス−１−イル（即ち、ＮＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀−）、３−トリメチルシリルシクロヘキス−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペント−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキス−１−イル（例えば、（ＣＨ₃Ｏ）₃ＳｉＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₁₀−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ₃〜Ｃ₁₀脂環式基」という用語は、３以上で１０以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ₄Ｈ₇Ｏ−）はＣ₄脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ₆Ｈ₁₁ＣＨ₂−）はＣ₇脂環式基を代表する。 As used herein, the term “alicyclic group” refers to a group having a valence of at least one comprising a cyclic but non-aromatic atomic arrangement. An “alicyclic group” as defined herein does not contain an aromatic group. An “alicyclic group” may contain one or more acyclic components. For example, a cyclohexylmethyl group (C ₆ H ₁₁ CH ₂ —) is an alicyclic group composed of a cyclohexyl ring (a cyclic but non-aromatic atomic arrangement) and a methylene group (acyclic component). The alicyclic group may contain heteroatoms such as nitrogen, sulfur, selenium, silicon and oxygen, or may consist solely of carbon and hydrogen. For convenience, the term “alicyclic group” in this specification refers to an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a haloalkyl group, a conjugated dienyl group, an alcohol group, an ether group, an aldehyde group, a ketone group, a carboxylic acid group, an acyl group. Defined as containing a wide range of functional groups such as groups (eg carboxylic acid derivatives such as esters and amides), amine groups, nitro groups and the like. For example, a 4-methylcyclopent-1-yl group is a C ₆ alicyclic group containing a methyl group, and the methyl group is a functional group that is an alkyl group. Similarly, the 2-nitrocyclobut-1-yl group is a C ₄ alicyclic group containing a nitro group, and the nitro group is a functional group. The alicyclic group may contain one or more halogen atoms which may be the same or different. Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Alicyclic groups containing one or more halogen atoms include 2-trifluoromethylcyclohex-1-yl, 4-bromodifluoromethylcyclooct-1-yl, 2-chlorodifluoromethylcyclohex-1-yl, hexafluoro-2,2-bis (cyclohex-4-yl) _{(i.e., -C 6 H 10 C (CF} 3) 2 C 6 H 10 -), 2- chloromethyl-cyclohex-1-yl, 3-difluoromethylenecyclohex-1-yl, 4-trichloromethylcyclohex-1-yloxy, 4-bromodichloromethylcyclohex-1-ylthio, 2-bromoethylcyclopent-1-yl, 2-bromopropylcyclohex Su-1-yloxy (for example, CH ₃ CHBrCH ₂ C ₆ H ₁₀ O—) and the like. Still other examples of alicyclic groups include 4-allyloxycyclohex-1-yl, 4-aminocyclohex-1-yl (ie, H ₂ NC ₆ H ₁₀ —), 4-aminocarbonylcyclopent 1-yl _{(i.e., NH 2 COC 5 H 8 -} ), 4- acetyloxy cyclohex-1-yl, 2,2-dicyano isopropylidene bis (cyclohex-4-yloxy) (i.e., -OC ₆ H ₁₀ C (CN) ₂ C ₆ H ₁₀ O—), 3-methylcyclohex-1-yl, methylenebis (cyclohex-4-yloxy) (ie —OC ₆ H ₁₀ CH ₂ C ₆ H ₁₀ O—) 1-ethylcyclobut-1-yl, cyclopropylethenyl, 3-formyl-2-tetrahydrofuranyl, 2-hexyl-5-tetrahydrofuranyl, hexamethylene-1,6-bis (cyclohex-4 Yloxy) _{(i.e., -OC 6 H 10 (CH 2} ) 6 C 6 H 10 O -), 4- hydroxymethyl-cyclohex-1-yl _{(i.e., 4-HOCH 2 C 6 H} 10 -), 4- mercapto methyl cyclohex-1-yl _{(i.e., 4-HSCH 2 C 6 H} 10 -), 4- methylthiophenyl cyclohex-1-yl _{(i.e., 4-CH 3 SC 6 H} 10 -), 4- methoxy cyclohex - 1- yl, 2-methoxycarbonyl-cyclohex-1-yloxy _{(2-CH 3 OCOC 6 H} 10 O -), 4- nitro-methyl cyclohex-1 -yl _{(i.e., NO 2 CH 2 C 6 H} 10 -) , 3-trimethylsilyl cyclohex-1-yl, 2-t-butyldimethylsilyl-cyclopent-1-yl, 4-trimethoxysilylethyl cyclohex-1-yl _{(e.g., (CH 3 O) 3 SiCH} 2 C ₂ C ₆ H ₁₀ -), and the like 4-vinylcyclohexene-1-yl, vinylidene bis (cyclohexyl). The term “C ₃ -C ₁₀ alicyclic group” includes alicyclic groups containing 3 to 10 carbon atoms. The alicyclic group 2-tetrahydrofuranyl (C ₄ H ₇ O—) represents a C ₄ alicyclic group. The cyclohexylmethyl group (C ₆ H ₁₁ CH ₂ —) represents a C ₇ alicyclic group.

本明細書で使用する「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペント−１−イル基はメチル基を含むＣ₆脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブト−１−イル基はニトロ基を含むＣ₄脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ₂ＣＨＢｒＣＨ₂−）などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ₂）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＮ）₂ＣＨ₂−）、メチル（即ち、−ＣＨ₃）、メチレン（即ち、−ＣＨ₂−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ₂ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ₂ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ₃）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ₃ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ₂ＮＯ₂）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ₃）₃Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ₃Ｏ）₃ＳｉＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、Ｃ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基は１以上で１０以下の炭素原子を含む。メチル基（即ち、ＣＨ₃−）はＣ₁脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₉−）はＣ₁₀脂肪族基の例である。 As used herein, the term “aliphatic group” refers to an organic group having a valence of at least one consisting of a linear or branched array of atoms that is not cyclic. An aliphatic group is defined as containing one or more carbon atoms. The atomic arrangement forming the aliphatic group may contain heteroatoms such as nitrogen, sulfur, silicon, selenium and oxygen, or may be composed only of carbon and hydrogen. For convenience, the term “aliphatic group” as used herein refers to an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, haloalkyl group, conjugated dienyl group, alcohol as part of a “non-cyclic linear or branched atom array”. It is defined to include a wide range of functional groups such as groups, ether groups, aldehyde groups, ketone groups, carboxylic acid groups, acyl groups (eg carboxylic acid derivatives such as esters and amides), amine groups and nitro groups. For example, a 4-methylpent-1-yl group is a C ₆ aliphatic group containing a methyl group, and the methyl group is a functional group that is an alkyl group. Similarly, the 4-nitrobut-1-yl group is a C ₄ aliphatic group containing a nitro group, and the nitro group is a functional group. An aliphatic group can be a haloalkyl group containing one or more halogen atoms, which can be the same or different. Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine. Aliphatic groups containing one or more halogen atoms include alkyl halides trifluoromethyl, bromodifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, hexafluoroisopropylidene, chloromethyl, difluorovinylidene, trichloromethyl, bromodichloromethyl, bromoethyl, 2-bromotrimethylene (eg, —CH ₂ CHBrCH ₂ —) and the like. Still other examples of aliphatic groups include allyl, aminocarbonyl (ie, —CONH ₂ ), carbonyl, 2,2-dicyanoisopropylidene (ie, —CH ₂ C (CN) ₂ CH ₂ —), methyl ( That is, —CH ₃ ), methylene (ie, —CH ₂ —), ethyl, ethylene, formyl (ie, —CHO), hexyl, hexamethylene, hydroxymethyl (ie, —CH ₂ OH), mercaptomethyl (ie, -CH ₂ SH), methylthio (i.e., -SCH _3), methylthiomethyl (i.e., -CH ₂ SCH _3), methoxy, methoxycarbonyl (i.e., CH ₃ OCO-), nitromethyl (i.e., -CH ₂ NO ₂₎ , thiocarbonyl, trimethylsilyl _{(i.e., (CH 3) 3 Si -} ), t- butyldimethylsilyl, 3-trimethoxysilylpropyl (i.e., (C _{3 O) 3 SiCH 2 CH 2} CH 2 -), vinyl, vinylidene, and the like. As yet another example, the C ₁ -C ₁₀ aliphatic group contains 1 or more and 10 or less carbon atoms. A methyl group (ie, CH ₃ —) is an example of a C ₁ aliphatic group. A decyl group (ie, CH ₃ (CH ₂ ) ₉ —) is an example of a C ₁₀ aliphatic group.

上述の通り、一実施形態では、本発明は以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。   As described above, in one embodiment, the present invention provides a fluorinated ether compound having the following structure I:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

式（Ｉ）の化合物並びに以下に述べる本発明の他の態様では、
Ｒ¹は、好適にはＣ_2-6フルオロアルキル、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_2-6フルオロハロアルキル及びＣ_1-6フルオロアルキルカルボニル（Ｃ_1-6アルキル）から選択され、
Ｒ²は、好適にはＣ_1-6アルキル及びＣ_3-8シクロアルキルから選択され、
Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立にＣ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択される。 In compounds of formula (I) as well as other aspects of the invention described below,
R ¹ is preferably C _2-6 fluoroalkyl, C _1-6 fluoroalkoxy (C _1-6 alkyl), C _2-6 fluorohaloalkyl and C _1-6 fluoroalkylcarbonyl (C _1-6 alkyl). Selected
R ² is preferably selected from C _1-6 alkyl and C _3-8 cycloalkyl,
R ³ and R ⁴ are each independently selected from C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy.

本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、特にヒト患者における糖尿病活性と相互に関連すると考えられる１群のバイオマーカーであるタイプ２小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ−２）に対して高い親和性を有することが本明細書で示される。この系列の新規フッ素化エーテル化合物においてはフッ素による置換がＶＭＡＴ−２結合性に関して許容されるという発見により、本発明の化合物はＶＭＡＴ−２バイオマーカーを標的化する検査においてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）用イメージング剤として使用することが可能となる。   The fluorinated ether compounds provided by the present invention have high affinity for type 2 vesicle monoamine transporter (VMAT-2), a group of biomarkers believed to correlate with diabetic activity, particularly in human patients. It is shown herein that With the discovery that fluorine substitution in this series of new fluorinated ether compounds is permissible with respect to VMAT-2 binding, the compounds of the present invention can be used for positron emission tomography (PET) in studies targeting VMAT-2 biomarkers. ) For use as an imaging agent.

かくして一実施形態では、本発明は、フッ素の放射性ポジトロン放出同位体であるフッ素−１８原子を含む一般構造Ｉの範囲内の放射性標識フッ素化エーテル化合物を提供する。かかる放射性標識フッ素化エーテル化合物は、例えば糖尿病に関連する病的状態に関してヒト患者のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。ポジトロン放出断層撮影法は、ヒトの健康にとって決定的に重要な医学イメージング技法となっている。   Thus, in one embodiment, the present invention provides a radiolabeled fluorinated ether compound within the general structure I comprising a fluorine-18 atom that is a radioactive positron emitting isotope of fluorine. Such radiolabeled fluorinated ether compounds are suitable for use as imaging agents for conducting positron emission tomography (PET) screening of human patients for pathological conditions associated with, for example, diabetes. Positron emission tomography has become a critically important medical imaging technique for human health.

別の実施形態では、本発明は、安定なフッ素同位体であるフッ素−１９原子を含む一般構造Ｉの範囲内のフッ素化エーテル化合物を提供する。フッ素−１９原子を含むフッ素化エーテル化合物は、標的バイオマーカー（例えば、ＶＭＡＴ−２）に対して最適親和性を有するフッ素化エーテル化合物の同定を可能にする結合検査において有用である。ＶＭＡＴ−２のような標的バイオマーカーに対する所定のフッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の実質的な結合親和性は、対応するフッ素−１８含有フッ素化エーテル化合物のＰＥＴイメージングにおける有用性の信頼できる予測指標である。本明細書に開示される通り、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物はＶＭＡＴ−２に対して実質的な結合親和性を示す。   In another embodiment, the present invention provides fluorinated ether compounds within the general structure I comprising the fluorine-19 atom which is a stable fluorine isotope. Fluorinated ether compounds containing a fluorine-19 atom are useful in binding tests that allow identification of fluorinated ether compounds with optimal affinity for a target biomarker (eg, VMAT-2). The substantial binding affinity of a given fluorine-19-containing fluorinated ether compound for a target biomarker such as VMAT-2 is a reliable predictor of the usefulness of the corresponding fluorine-18-containing fluorinated ether compound in PET imaging It is. As disclosed herein, the fluorinated ether compound having structure I exhibits substantial binding affinity for VMAT-2.

本明細書全体を通じて興味の焦点は主としてヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として、イメージング剤開発のためのプローブとして、及び治療剤として有用である。   Although the focus of interest throughout this specification is primarily directed to human health, the fluorinated ether compounds provided by the present invention are useful as imaging agents in the examination and treatment of various human and animal diseases. It is useful as a probe for development and as a therapeutic agent.

構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を以下の表１に例示する。   The fluorinated ether compounds having structure I are illustrated in Table 1 below.

一般に、そして本明細書全体を通じ、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造Ｉに見られるように示されていないが、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものとする。即ち、構造Ｉは絶対又は相対立体化学が示されていないフッ素化エーテル化合物を表している。したがって、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置及びＳ配置の両方を有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物１ａ（表１）を含む１群のフッ素化エーテル化合物を表すものである。別の実施形態では、構造Ｉは、環位置２、３及び１２にＲ配置（絶対立体化学）を有するフッ素化エーテル化合物１ｂ（表１）を表している。さらに別の実施形態では、構造Ｉは、フッ素化エーテル化合物１ｂとは逆の絶対立体化学を有するフッ素化エーテル化合物１ｄ（表１）を表している。本明細書の表１に示した個々のフッ素化エーテル化合物が一般構造Ｉの範囲内に含まれるジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）エーテル誘導体を例示していることは、当業者には容易に理解されよう。   In general, and throughout this specification, absolute or relative stereochemistry for a structure is not shown, for example, as seen in structure I, but the structure is intended to encompass all possible absolute and relative stereochemical configurations. To do. That is, Structure I represents a fluorinated ether compound that has no absolute or relative stereochemistry. Thus, structure I represents a group of fluorinated ether compounds, including racemic fluorinated ether compounds 1a (Table 1) having both R and S configurations at ring positions 2, 3 and 12. In another embodiment, structure I represents a fluorinated ether compound 1b (Table 1) having an R configuration (absolute stereochemistry) at ring positions 2, 3 and 12. In yet another embodiment, structure I represents a fluorinated ether compound 1d (Table 1) having an absolute stereochemistry opposite to that of the fluorinated ether compound 1b. Those skilled in the art will readily understand that the individual fluorinated ether compounds shown in Table 1 herein exemplify dihydrotetrabenazine (DTBZ) ether derivatives within the scope of general structure I. Like.

上述の通り、一実施形態では、本発明は、ラセミ混合物（例えば、フッ素化エーテル化合物１ａ（表１））、単一の鏡像異性体（例えば、フッ素化エーテル化合物１ｂ（表１））、又は単一の主成分鏡像異性体について鏡像異性的に富化された組成物であり得る構造Ｉのフッ素化エーテル化合物を提供する。以下の表２の番号２ａ〜２ｃは、主成分鏡像異性体及び１種以上の微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル化合物を例示している。   As described above, in one embodiment, the invention provides a racemic mixture (eg, fluorinated ether compound 1a (Table 1)), a single enantiomer (eg, fluorinated ether compound 1b (Table 1)), or Provided is a fluorinated ether compound of structure I that can be an enantiomerically enriched composition for a single principal component enantiomer. The numbers 2a-2c in Table 2 below exemplify fluorinated ether compounds containing the main component enantiomer and one or more minor component enantiomers.

表２、フッ素化エーテル組成物は主成分鏡像異性体（その構造は「主成分鏡像異性体の構造」欄に示されている）及び１種以上の「微量成分鏡像異性体」を含んでいる。表２に例示されたフッ素化エーテル組成物では、主成分鏡像異性体のモル百分率が「モル％」として示されているが、これは組成物のすべての他のフッ素化エーテル成分の量に対する表示された構造の主成分鏡像異性体のモル百分率である。ここでの議論のためには、ジヒドロテトラベナジンエーテル誘導体は一般構造Ｉの範囲内に含まれる任意の化合物である。番号２ａは、９６モル％の表示されたＲ，Ｒ，Ｒ主成分鏡像異性体及びそれより少ない量のＳ，Ｓ，Ｓ微量成分鏡像異性体を含むフッ素化エーテル組成物を表している。番号２ｃは、表示された構造を有する主成分鏡像異性体及び表示された構造を有する３種の微量成分を含むフッ素化エーテル組成物を表している。表２の番号２ｃに例示された粗生成物がジアステレオマー混合物の例を表しているは、当業者には容易に理解されよう。   Table 2, fluorinated ether compositions contain principal component enantiomers (the structure of which is shown in the "Structure of principal component enantiomers" column) and one or more "trace component enantiomers" . In the fluorinated ether compositions illustrated in Table 2, the mole percentage of the major component enantiomer is shown as “mol%”, which is an indication relative to the amount of all other fluorinated ether components of the composition. Is the mole percentage of the major component enantiomer of the structure. For the purposes of this discussion, a dihydrotetrabenazine ether derivative is any compound that falls within the scope of general structure I. Number 2a represents a fluorinated ether composition comprising 96 mole% of the indicated R, R, R principal component enantiomer and lesser amounts of S, S, S minor component enantiomer. Number 2c represents a fluorinated ether composition comprising a major component enantiomer having the indicated structure and three minor components having the indicated structure. Those skilled in the art will readily understand that the crude product illustrated in Table 2 number 2c represents an example of a diastereomeric mixture.

一実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置１２にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。   In one embodiment, the present invention provides 95 mole percent (mol%) of a fluorinated ether compound of structure I that is enantiomerically enriched and has an R configuration at ring position 12. ) Provide what includes the above.

別の実施形態では、本発明は、構造Ｉで表されるフッ素化エーテル化合物であって、鏡像異性的に富化されていて環位置３にＲ配置を有する鏡像異性体を９５モルパーセント（モル％）以上含むものを提供する。   In another embodiment, the present invention provides a fluorinated ether compound of structure I that is enantiomerically enriched and contains 95 mole percent (moles) of the enantiomer having the R configuration at ring position 3. %) Or more.

一実施形態では、本発明は、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物であって、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ¹）が環位置３のＲ²基に対して逆の配置を有するものを提供する。表２の番号２ａ〜２ｃの主成分鏡像異性体は、環位置２のフッ素化エーテル部分（−Ｏ−Ｒ¹）が環位置３のＲ²基に対して逆の配置を有するフッ素化エーテル化合物を例示している。表１の番号１ａは、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物であって、成分鏡像異性体の各々が環位置２のフッ素化エーテル部分と環位置３のＲ²基との間に逆の関係を有することによって特徴づけられるものを表している。 In one embodiment, the present invention is a fluorinated ether compound having structure I, wherein the fluorinated ether moiety at ring position 2 (—O—R ¹ ) is reversed with respect to the R ² group at ring position 3 The thing which has is provided. The main component enantiomers of numbers 2a to 2c in Table 2 are fluorinated ether compounds in which the fluorinated ether moiety at the ring position 2 (—O—R ¹ ) has an opposite arrangement to the R ² group at the ring position 3. Is illustrated. Number 1a in Table 1 is a racemic fluorinated ether compound, each of the component enantiomers having an inverse relationship between the fluorinated ether moiety at ring position ² and the R ² group at ring position 3. It represents what is characterized by.

一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。   In one embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a principal component enantiomer having the following structure II:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表３に例示する。   Principal component enantiomers having structure II are illustrated in Table 3 below.

一実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ａ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。   In one embodiment, the present invention provides a fluorinated ether composition comprising an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising 80 mol% or more of the enantiomer having structure II, for example the compound of number 3a (Table 3). Wherein the indicated R, R, R enantiomer accounts for 80 mol% or more relative to the amount of all other dihydrotetrabenazine ether components of the composition.

別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号３ｂ（表３）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＲ，Ｒ，Ｒ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。   In another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising 95 mol% or more of the enantiomer having structure II, for example a fluorinated ether comprising a compound of number 3b (Table 3). A composition is provided wherein the indicated R, R, R enantiomer accounts for 95 mol% or more based on the amount of all other dihydrotetrabenazine ether components of the composition.

一実施形態では、本発明は、Ｒ¹がＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²がイソブチルであり、かつＲ³及びＲ⁴がメトキシ基である構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表４に例示する。 In one embodiment, the invention provides a principal component mirror image having structure II where R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is isobutyl, and R ³ and R ⁴ are methoxy groups. Enantiomerically enriched fluorinated ether compounds containing isomers are provided, and such principal component enantiomers are illustrated in Table 4 below.

一実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。   In one embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a principal component enantiomer having the following structure III:

式中、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 In the formula, R ¹ is a C _{2 to} C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, and R ³ is hydrogen or C _1. -C a ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を以下の表５に例示する。   Principal component enantiomers having structure III are illustrated in Table 5 below.

一実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ａ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して８０モル％以上を占めるものを提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物、例えば番号５ｂ（表５）の化合物を含むフッ素化エーテル組成物であって、表示されたＳ，Ｓ，Ｓ鏡像異性体が組成物のすべての他のジヒドロテトラベナジンエーテル成分の量に対して９５モル％以上を占めるものを提供する。   In one embodiment, the present invention provides a fluorinated ether composition comprising an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising at least 80 mol% of the enantiomer having structure III, for example the compound of number 5a (Table 5). Wherein the indicated S, S, S enantiomer accounts for 80 mol% or more relative to the amount of all other dihydrotetrabenazine ether components of the composition. In another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising 95 mol% or more of the enantiomer having structure III, such as a fluorinated ether comprising a compound of number 5b (Table 5). Compositions are provided wherein the indicated S, S, S enantiomer accounts for 95 mol% or more relative to the amount of all other dihydrotetrabenazine ether components of the composition.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹がＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²がイソブチルであり、かつＲ³及びＲ⁴がメトキシ基である構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供し、かかる主成分鏡像異性体を以下の表６に例示する。 In another embodiment, the present invention provides a main component having structure III where R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group, R ² is isobutyl, and R ³ and R ⁴ are methoxy groups. Enantiomerically enriched fluorinated ether compounds containing enantiomers are provided, and such principal component enantiomers are illustrated in Table 6 below.

後記に実証される通り、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物は、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対するＰＥＴイメージング剤として有用である。したがって、本発明のさらに他の態様に従えば、被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出方法であって、
（ｉ）上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階、及び
（ｉｉ）インビボＰＥＴイメージングによって前記フッ素−１８標識化合物の取込みを検出する段階
を含んでなる方法が提供される。 As demonstrated below, the fluorine-18 labeled compounds of formulas (I), (II), and (III) are useful as PET imaging agents for VMAT-2 biomarkers. Thus, according to yet another aspect of the invention, there is a method for detecting VMAT-2 in a subject comprising
(I) administering to the subject a fluorine-18 labeled compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof as defined above; and (ii) said fluorine--by in vivo PET imaging. A method is provided comprising detecting the uptake of 18-labeled compound.

かかる方法は、例えばβ細胞塊を測定する方法を提供することにより、ＶＭＡＴ−２関連疾患の診断及び臨床研究において有用性を有する情報及びデータを提供する。被験体は、ＶＭＡＴ−２関連疾患を有するか又はそれが疑われる哺乳動物、最も好適にはヒトである。別の態様では、上記に定義したような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩はまた、例えば臨床研究目的のため、健常なヒト志願者においてＶＭＡＴ−２をイメージングするためにも使用できる。ＶＭＡＴ−２のイメージングは定量的に実施できる結果、ＶＭＡＴ−２の量又はその量の変化を測定して疾患を診断し又はその進行を追跡することができる。別法として、ＶＭＡＴ−２のイメージングはＶＭＡＴ−２の位置を探索するためにも使用できる。   Such methods provide information and data that have utility in the diagnosis and clinical research of VMAT-2 related diseases, for example, by providing a method of measuring beta cell mass. The subject is a mammal, most preferably a human, having or suspected of having a VMAT-2 related disease. In another aspect, a compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof as defined above also images VMAT-2 in healthy human volunteers, eg for clinical research purposes Can also be used. Imaging of VMAT-2 can be performed quantitatively, so that the amount of VMAT-2 or a change in the amount can be measured to diagnose a disease or follow its progression. Alternatively, VMAT-2 imaging can also be used to locate VMAT-2.

「ＶＭＡＴ−２関連疾患」という用語は、ハンチントン病、パーキンソン病又は精神***病のような脳のＶＭＡＴ−２関連疾患、或いはインスリノーマや他の神経内分泌腫瘍を含むβ細胞関連疾患又は糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病若しくは症状発現前の１型糖尿病）のような膵臓のＶＭＡＴ−２関連疾患を意味する。本発明の一態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は糖尿病である。本発明の別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患は精神***病である。   The term “VMAT-2 related disease” refers to brain VMAT-2 related diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease or schizophrenia, or β-cell related diseases or diabetes, including insulinomas and other neuroendocrine tumors (eg, It means a VMAT-2 related disease of the pancreas such as type 1 diabetes, type 2 diabetes or type 1 diabetes before onset of symptoms). In one aspect of the invention, the VMAT-2 related disease is diabetes. In another aspect of the invention, the VMAT-2 related disorder is schizophrenia.

したがって、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングのための放射性医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩の使用がさらに提供される。別の態様では、ＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボＰＥＴ診断又はイメージングで使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩が提供される。   Accordingly, further provided is the use of a fluorine-18 labeled compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof in the manufacture of a radiopharmaceutical for in vivo PET diagnosis or imaging of a VMAT-2 related disease. . In another aspect, there is provided a fluorine-18 labeled compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof for use in in vivo PET diagnosis or imaging of a VMAT-2 related disease.

さらに他の態様では、被験体（好ましくはヒト）におけるＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を投与する段階、及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法が提供される。本方法は、特に糖尿病のインビボ診断又はイメージングのために好ましい。本発明の一態様では、本方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を予め投与した被験体（好ましくはヒト）において、インビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでいる。   In yet another aspect, a method for in vivo diagnosis or imaging of a VMAT-2 related disease in a subject (preferably a human) comprising a fluorine-18 labeled compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof And a method comprising detecting uptake of said compound by in vivo PET imaging techniques. This method is particularly preferred for in vivo diagnosis or imaging of diabetes. In one aspect of the invention, the method is performed by in vivo PET imaging techniques in a subject (preferably a human) previously administered a fluorine-18 labeled compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof. Detecting the uptake of said compound.

本発明はさらに、ＶＭＡＴ−２関連疾患に対処するための薬物による被験体（好ましくはヒト）の治療効果をモニターする方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフッ素−１８標識化合物或いはその塩を前記被験体に投与する段階及びインビボＰＥＴイメージング技法によって前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは（例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に）繰り返して実施される方法を提供する。   The present invention further provides a method for monitoring the therapeutic effect of a subject (preferably a human) with a drug for combating a VMAT-2 related disease, comprising a fluorine-- of formula (I), (II) or (III) Administering an 18-labeled compound or salt thereof to the subject and detecting uptake of the compound by in vivo PET imaging techniques, wherein the administration and detection is optional but preferably (eg, treatment with the drug Methods are provided that are performed repeatedly (before, during and after treatment).

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩は、好ましくは、インビボで使用するために前記化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与され、したがってかかる製剤は本発明のさらに他の態様をなす。「医薬製剤」とは、本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の有効量を哺乳動物（好適にはヒト）への投与に適した形態で含んでなる製剤として定義される。「薬学的に許容される賦形剤」は、好適には、製剤が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は耐え難い不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩を懸濁又は溶解できる流体（特に液体）である。薬学的に許容される賦形剤は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終製剤が等張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。   The compound of formula (I), (II) or (III) or salt thereof is preferably administered as a pharmaceutical formulation comprising said compound and a pharmaceutically acceptable excipient for use in vivo, Such formulations thus constitute a further aspect of the present invention. “Pharmaceutical formulation” as used herein includes an effective amount of a compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof in a form suitable for administration to a mammal (preferably a human). Is defined as “Pharmaceutically acceptable excipients” are preferably formulated so that the formulation is physiologically acceptable (ie, can be administered to a mammalian body without toxicity or intolerable discomfort). A fluid (especially liquid) capable of suspending or dissolving the compound of I), (II) or (III) or a salt thereof. The pharmaceutically acceptable excipient is preferably an aqueous solution such as sterile pyrogen-free water for injection, saline (which can advantageously be balanced so that the final formulation for injection is isotonic), Alternatively, one or more tonicity adjusting substances (eg, salts of plasma cations and biocompatible counterions), sugars (eg, glucose or sucrose), sugar alcohols (eg, sorbitol or mannitol), glycols (eg, glycerol ) Or other non-ionic polyol materials (eg, polyethylene glycol, propylene glycol, etc.) in an injectable carrier liquid. Preferably, the pharmaceutically acceptable excipient is pyrogen-free water for injection or isotonic saline.

医薬製剤は、抗菌保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。「抗菌保存剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌保存剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌保存剤の主な役割は、医薬製剤におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌保存剤は、任意には投与に先立って前記医薬製剤を調製するために使用されるキットの１種以上の成分における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌保存剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌保存剤はパラベン類である。   The pharmaceutical formulation can optionally include additional excipients such as antimicrobial preservatives, pH adjusters, fillers, stabilizers or osmolality adjusters. The term “antimicrobial preservative” means an agent that inhibits the growth of potentially harmful microorganisms (eg, bacteria, yeast or mold). Antimicrobial preservatives may also exhibit some bactericidal properties depending on the dose used. The main role of the antimicrobial preservative of the present invention is to inhibit the growth of such microorganisms in pharmaceutical formulations. However, antimicrobial preservatives can optionally also be used to inhibit the growth of potentially harmful microorganisms in one or more components of the kit used to prepare the pharmaceutical formulation prior to administration. Suitable antimicrobial preservatives include parabens (ie, methyl, ethyl, propyl or butyl paraben or mixtures thereof), benzyl alcohol, phenol, cresol, cetrimide and thiomersal. Preferred antimicrobial preservatives are parabens.

「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。医薬製剤をキットの形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。   The term “pH adjuster” is a compound useful for ensuring that the pH of a pharmaceutical formulation is within an acceptable range for administration to humans or mammals (approximately pH 4.0-10.5). Or a mixture of compounds. Suitable such pH adjusting agents include pharmaceutically acceptable buffers such as tricine, phosphate or TRIS [ie, tris (hydroxylmethyl) aminomethane], and sodium carbonate, sodium bicarbonate or mixtures thereof. There are pharmaceutically acceptable bases such as When using pharmaceutical formulations in the form of kits, the pH adjuster can optionally be supplied in a separate vial or container so that the kit user can adjust the pH as part of a multi-stage operation. can do.

「充填剤」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充填剤には、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。   The term “filler” means a pharmaceutically acceptable bulking agent that can facilitate handling of the material during manufacture and lyophilization. Suitable fillers include inorganic salts such as sodium chloride and water soluble sugars or sugar alcohols such as sucrose, maltose, mannitol or trehalose.

本発明の医薬製剤は、通例、注射器又はカニューレによる溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌健全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔膜封止バイアルである。クロージャーは、無菌健全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔膜封止クロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、酸素又は水蒸気のような外部大気ガスの侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。   The pharmaceutical formulations of the present invention typically maintain sterile health and / or radioactivity safety while allowing addition and withdrawal of the solution via a syringe or cannula, and optionally an inert headspace gas (eg, nitrogen or argon). ) In a suitable vial or container consisting of a sealed container that enables maintenance of A preferred such container is a septum-sealed vial crimped with an overseal (typically made of aluminum). The closure is suitable for one or several punctures with a hypodermic needle while maintaining aseptic integrity (eg, a crimped septum-sealed closure). Such containers can withstand vacuum when desired (eg, for headspace gas changes or solution degassing) and do not allow entry of external atmospheric gases such as oxygen or water vapor. It has the additional advantage of being able to withstand pressure changes such as reduced pressure.

好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ³の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。本発明の医薬製剤は、好ましくは１人の患者用に適した用量を有し、上述したような適当な注射器又は容器に入れて供給される。 A preferred multi-dose container consists of a single bulk vial containing multiple patient doses (eg, 10-30 cm ³ in volume), and therefore, once at various time intervals during the useful life of the formulation to suit the clinical situation. Patient doses can be withdrawn into clinical grade syringes. The prefilled syringe is designed to contain a single human dose or “unit dose” and is therefore preferably a disposable or other syringe suitable for clinical use. The pharmaceutical formulations of the present invention preferably have a dosage suitable for one patient and are supplied in a suitable syringe or container as described above.

本発明の医薬製剤は、無菌製造条件下で（即ち、クリーンルーム内で）製造して所望の無菌で非発熱性の製品を得ることができる。基本構成部分、特に賦形剤及び医薬製剤に接触する装置部品（例えば、バイアル）は無菌であることが好ましい。医薬製剤の成分は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の成分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬製剤の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。   The pharmaceutical formulations of the present invention can be manufactured under aseptic manufacturing conditions (ie, in a clean room) to obtain the desired sterile and non-pyrogenic product. It is preferred that the basic components, especially the device parts (eg vials) that come into contact with excipients and pharmaceutical formulations, are sterile. The components of the pharmaceutical formulation can be sterilized by methods known in the art, including sterile filtration or terminal sterilization (eg, using gamma irradiation, autoclaving, dry heat or chemical treatment (eg, with ethylene oxide)). . It is preferable to sterilize some components in advance because a minimum number of operations can be performed. However, as a precaution, it is preferred to include at least a sterile filtration step as the final step in the manufacture of the pharmaceutical formulation.

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩の「有効量」とは、インビボＰＥＴイメージングでの使用又は治療での使用のために有効な量を意味し、投与すべき正確な化合物、被験体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師にとって自明な他の変量に応じて変動する。本発明のフッ素−１８標識化合物は、ＰＥＴイメージングのためには、所望の信号を生み出すのに十分な量で被験体に投与すればよい。通常、体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの典型的な放射性核種投与量で十分であろう。   By “effective amount” of a compound of formula (I), (II) or (III) or salt thereof is meant an amount effective for use in in vivo PET imaging or for therapeutic use, and the exact amount to be administered. Depending on the particular compound, the weight of the subject or patient, and other variables that are obvious to a skilled physician in the art. The fluorine-18 labeled compound of the present invention may be administered to a subject in an amount sufficient to produce the desired signal for PET imaging. Usually a typical radionuclide dosage of 0.01-100 mCi, preferably 0.1-50 mCi per 70 kg body weight will be sufficient.

上述の通り、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、フッ素化エーテル部分−ＯＲ¹にフッ素−１８原子を含み得る。様々な実施形態において、フッ素−１８原子を含むかかるフッ素化エーテル化合物はＰＥＴイメージング剤として有用である。かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。 As mentioned above, the fluorinated ether compounds I, II and III provided by the present invention may contain a fluorine-18 atom in the fluorinated ether moiety —OR ¹ . In various embodiments, such fluorinated ether compounds containing fluorine-18 atoms are useful as PET imaging agents. Thus, in one embodiment, the present invention provides a PET imaging agent comprising a fluorinated ether compound having the following structure I:

式中、Ｒ¹は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group containing one or more fluorine-18 atoms, and R ² is a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or a C ₃ -C ₁₀ alicyclic group. Yes, R ³ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a PET imaging agent comprising an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a main component enantiomer having the following structure II:

式中、Ｒ¹は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group containing one or more fluorine-18 atoms, and R ² is a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or a C ₃ -C ₁₀ alicyclic group. Yes, R ³ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

さらに別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含む鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。   In yet another embodiment, the present invention provides a PET imaging agent comprising an enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a principal component enantiomer having the following structure III:

式中、Ｒ¹は１以上のフッ素−１８原子を含むＣ₂〜Ｃ₁₀フッ素化脂肪族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₁₀ fluorinated aliphatic group containing one or more fluorine-18 atoms, and R ² is a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or a C ₃ -C ₁₀ alicyclic group. Yes, R ³ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

本明細書で使用する「ＰＥＴイメージング剤」という用語は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む組成物であって、ＰＥＴスキャンを実施するため患者に投与できる組成物をいう。通例、イメージング剤は、ＰＥＴスキャンを行うのに十分な量のフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤の形態で患者に投与される。通例、患者に投与されるフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の量は、フッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物の重量としてナノグラムのオーダーに相当している。患者に投与されるＰＥＴイメージング剤に存在する非放射性フッ素−１９含有フッ素化エーテル化合物の相対量に関しては、ＰＥＴイメージング剤は通例約１〜約９９％の範囲内の比放射能を有している。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約１０〜約９５％の範囲内の比放射能を有している。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は約２０〜約９０％の範囲内の比放射能を有している。   As used herein, the term “PET imaging agent” refers to a composition comprising a fluorine-18 labeled fluorinated ether compound that can be administered to a patient to perform a PET scan. Typically, the imaging agent is administered to the patient in the form of an aqueous formulation that contains an amount of a fluorine-18 labeled fluorinated ether compound sufficient to perform a PET scan. Typically, the amount of fluorine-18 labeled fluorinated ether compound administered to a patient corresponds to the order of nanograms as the weight of the fluorine-18 labeled fluorinated ether compound. With respect to the relative amount of non-radioactive fluorine-19 containing fluorinated ether compound present in a PET imaging agent administered to a patient, the PET imaging agent typically has a specific activity within the range of about 1 to about 99%. . In one embodiment, the PET imaging agent has a specific activity within the range of about 10 to about 95%. In another embodiment, the PET imaging agent has a specific activity within the range of about 20 to about 90%.

フッ素−１８フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤は、通例は静脈内に投与され、水中へのＰＥＴイメージング剤の分散を促進する各種薬剤を含み得る。一実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、エタノール及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、デキストロース及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、ＰＥＴイメージング剤は、食塩水及びフッ素−１８標識フッ素化エーテル化合物を含む水性製剤として患者に投与できる。かかる製剤は、上述したようなさらに他の賦形剤を任意に含み得る。かかる賦形剤には、さらに典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン或いはプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）又はリン脂質のような界面活性剤）及び薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はｐ−アミノ安息香酸）のような１種以上の賦形剤が含まれる。   Aqueous formulations comprising a fluorine-18 fluorinated ether compound are typically administered intravenously and may contain various agents that facilitate the dispersion of the PET imaging agent in water. In one embodiment, the PET imaging agent can be administered to a patient as an aqueous formulation comprising ethanol and a fluorine-18 labeled fluorinated ether compound. In another embodiment, the PET imaging agent can be administered to the patient as an aqueous formulation comprising dextrose and a fluorine-18 labeled fluorinated ether compound. In yet another embodiment, the PET imaging agent can be administered to the patient as an aqueous formulation comprising saline and a fluorine-18 labeled fluorinated ether compound. Such formulations may optionally contain still other excipients as described above. Such excipients more typically include buffers, pharmaceutically acceptable solubilizers (eg, surfactants such as cyclodextrins or Pluronics, Tweens or phospholipids). And one or more excipients such as pharmaceutically acceptable stabilizers or antioxidants (eg, ascorbic acid, gentisic acid or p-aminobenzoic acid).

一実施形態では、本発明は、以下の構造［１８Ｆ］ＩＶを有するフッ素化エーテル化合物を含んでなるＰＥＴイメージング剤を提供する。   In one embodiment, the present invention provides a PET imaging agent comprising a fluorinated ether compound having the structure [18F] IV:

ＰＥＴイメージング剤として、及びＰＥＴイメージング剤として使用するための所定フッ素化エーテル化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるフッ素化エーテル化合物は、精神***病及びハンチントン病のような疾患の治療において治療学的有用性を有すると考えられる。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉを有するフッ素化エーテル化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩＩを有する鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物を提供する。通例、患者に投与されるフッ素化エーテル化合物の量はミリグラムのオーダーである。   In addition to being useful as a PET imaging agent and as a probe for determining the suitability of a given fluorinated ether compound for use as a PET imaging agent, the fluorinated ether compounds provided by the present invention are useful for schizophrenia. And is believed to have therapeutic utility in the treatment of diseases such as Huntington's disease. Thus, in one embodiment, the present invention provides a fluorinated ether compound having structure I useful for treating a pathological condition in a patient. In another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound having structure II that is useful for treating a pathological condition in a patient. In yet another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorinated ether compound having structure III that is useful for treating a pathological condition in a patient. Typically, the amount of fluorinated ether compound administered to a patient is on the order of milligrams.

一般構造Ｉ或いは一般構造ＩＩ又はＩＩＩの範囲内にあるフッ素化エーテル化合物のようなフッ素化エーテル化合物が、各種の条件下で、ＰＥＴイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用なフッ素化エーテル化合物のホスト及びその塩を提供する。   Fluorinated ether compounds, such as fluorinated ether compounds within the scope of General Structure I or General Structure II or III, as PET imaging agents under various conditions, as probes for the discovery and development of imaging agents, It will be readily appreciated by those skilled in the art that salts useful as therapeutic agents may be formed. Accordingly, the present invention provides a new and useful host of fluorinated ether compounds and salts thereof.

本発明に係る好適な塩には、（ｉ）鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるもののような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリン）との塩、及びアミノ酸（例えば、アルギニン及びリシン）との塩のような、生理学的に許容される塩基塩がある。特定の一実施形態では、本発明は構造ＩＶを有する新規フッ素化エーテル化合物の塩酸塩を提供する。   Suitable salts according to the invention include (i) those derived from mineral acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid) and organic acids (eg tartaric acid, trifluoroacetic acid). Physiologically acceptable acid addition salts, such as those derived from citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid) And (ii) ammonium salts, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts and magnesium salts), organic bases (eg, triethanolamine, N-methyl-D) -Salts with glucamine, piperidine, pyridine, piperazine and morpholine) and salts with amino acids (eg arginine and lysine) Una, physiologically it is acceptable base salts. In one particular embodiment, the present invention provides a novel fluorinated ether compound hydrochloride having structure IV.

本発明のさらに他の態様では、医学で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物或いはその塩が提供される。   In yet another aspect of the invention, there is provided a compound of formula (I), (II) or (III) or a salt thereof for use in medicine.

本発明のフッ素化エーテル化合物は、本明細書の実験セクションに示されるものをはじめとする各種の方法によって製造できる。
一実施形態では、フッ素化エーテル化合物は、以下の構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジンと二官能性求電子試薬との反応によって第１中間体のジヒドロテトラベナジン化合物を生成させることで製造される。 The fluorinated ether compounds of the present invention can be made by a variety of methods, including those shown in the experimental section of this specification.
In one embodiment, the fluorinated ether compound is prepared by forming a first intermediate dihydrotetrabenazine compound by reaction of a dihydrotetrabenazine having the following structure V with a bifunctional electrophile. .

式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。上記の第１中間体は、それ自体が求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得るか、或いは１以上の化学段階によって求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る第２中間体のジヒドロテトラベナジン化合物に変換できる。 In the formula, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, R ³ is hydrogen or a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or C _1. ~C ₁₀ aliphatic group. Said first intermediate can itself react with a nucleophilic fluoride ion or an electrophilic fluorinating agent, or by one or more chemical steps, a nucleophilic fluoride ion or an electrophilic fluorinating agent To a second intermediate dihydrotetrabenazine compound capable of reacting with.

かくして一実施形態では、本発明は構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。   Thus, in one embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI.

式中、Ｒ¹は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基、Ｃ₃〜Ｃ₂₀脂環式基又はＣ₃〜Ｃ₂₀芳香族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₂₀ aliphatic group, C ₃ -C ₂₀ alicyclic group or C 1 containing one or more functional groups capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion or an electrophilic fluorinating agent. a ₃ -C ₂₀ aromatic radical, R ² is C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or C ₃ -C ₁₀ cycloaliphatic radical, R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group.

構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を以下の表７に例示する。   The fluorinated compounds having structure VI are illustrated in Table 7 below.

本発明によって提供される親フッ素性化合物には、ラセミ混合物（例えば、番号７ａ、７ｃ、７ｇ、７ｉ及び７ｊの組成物）並びに鏡像異性的に富化された組成物（例えば、番号７ｂに示した構造を有する主成分鏡像異性体を含む組成物）の両方がある。   Fluorophilic compounds provided by the present invention include racemic mixtures (eg, compositions of numbers 7a, 7c, 7g, 7i and 7j) and enantiomerically enriched compositions (eg, shown in number 7b). And a composition comprising a major component enantiomer having a different structure).

一実施形態では、本発明は、Ｒ¹が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基、Ｃ₃〜Ｃ₂₀脂環式基又はＣ₃〜Ｃ₂₀芳香族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は芳香族スルホン酸エステル基（例えば、トシレート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート）である。別の実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は脂肪族スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート）である。一実施形態では、求核性フッ化物イオンと反応し得る官能基は、トシレート基、メシレート基、トリフルオロメタンスルホネート基及びｐ−ニトロベンゾエート基からなる群から選択される。 In an embodiment, the present invention is, C ₂ -C ₂₀ aliphatic group containing one or more functional groups R ¹ are susceptible to reaction with nucleophilic fluoride ion, C ₃ -C ₂₀ cycloaliphatic radical or a C ₃ It provides a fluorophilic compound having structure VI is a -C ₂₀ aromatic group. In one embodiment, the functional group capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion is an aromatic sulfonate group (eg, tosylate, benzene sulfonate, naphthalene sulfonate). In another embodiment, the functional group capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion is an aliphatic sulfonate group (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate). In one embodiment, the functional group capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion is selected from the group consisting of a tosylate group, a mesylate group, a trifluoromethanesulfonate group and a p-nitrobenzoate group.

一実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ａ、７ｊ及び７ｋを参照されたい。本明細書に定義される通り、トシレート基は芳香族基であり、トシレート基を含むＲ¹基も芳香族基である。例えば番号７ａに示した化合物では、トシレート基を含むＲ¹基はＣ₉芳香族基であり、これはフッ化物イオンで置換されるとＣ₂フッ素化脂肪族基になる。 In one embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI wherein the R ¹ group includes one or more tosylate groups that can react with a nucleophilic fluoride ion. For example, see Table 7 numbers 7a, 7j and 7k. As defined herein, a tosylate group is an aromatic group and an R ¹ group containing a tosylate group is also an aromatic group. For example, in the compound shown in No. 7a, the R ¹ group containing a tosylate group is a C ₉ aromatic group, which becomes a C ₂ fluorinated aliphatic group when substituted with a fluoride ion.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。本明細書に定義される通り、メシレート基は脂肪族基であり、メシレート基を含むＲ¹基はＲ¹基の全体的構造に応じて脂肪族基、脂環式基又は芳香族基であり得る。例えば、Ｒ¹がメシレート基及びエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ¹基は脂環式基である。別法として、Ｒ¹がメシレート基及びトシレート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物では、Ｒ¹基は芳香族基である。本明細書に示された脂肪族基、脂環式基及び芳香族基の定義によれば、脂肪族基（環状でない原子配列）は脂環式基（芳香族でない環状の原子配列）及び芳香族基（芳香族である環状の原子配列）を含んでいてはならず、脂環式基は芳香族基を含んでいてはならず、芳香族基は芳香族原子団のみを含んでいなければならないという階層構造が確立されることを念頭に置くことは役に立つ。 In another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI wherein the R ¹ group includes one or more mesylate groups that can react with a nucleophilic fluoride ion. As defined herein, the mesylate group is an aliphatic group, and the R ¹ group containing the mesylate group is an aliphatic group, an alicyclic group or an aromatic group depending on the overall structure of the R ¹ group. obtain. For example, in the fluorinated compound having the structure VI in which R ¹ includes a mesylate group and an epoxy group, the R ¹ group is an alicyclic group. Alternatively, in the fluorinated compound having structure VI where R ¹ includes a mesylate group and a tosylate group, the R ¹ group is an aromatic group. According to the definition of aliphatic group, alicyclic group and aromatic group shown in this specification, an aliphatic group (non-cyclic atomic arrangement) is an alicyclic group (non-aromatic cyclic atomic arrangement) and aromatic. Must not contain an aromatic group (a cyclic atomic arrangement that is aromatic), an alicyclic group must not contain an aromatic group, and an aromatic group must contain only aromatic groups. It is useful to keep in mind that a hierarchical structure must be established.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｂを参照されたい。 In another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI, wherein the R ¹ group comprises one or more trifluoromethanesulfonate (triflate) groups that can react with nucleophilic fluoride ions. For example, see Table 7 number 7b.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のｐ−ニトロベンゾエート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｃを参照されたい。 In another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI wherein the R ¹ group includes one or more p-nitrobenzoate groups that can react with a nucleophilic fluoride ion. See, for example, number 7c in Table 7.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のメタンスルホネート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｄを参照されたい。 In another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI, wherein the R ¹ group includes one or more methanesulfonate groups that can react with a nucleophilic fluoride ion. For example, see number 7d in Table 7.

別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上のエポキシ基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｉを参照されたい。 In another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI, wherein the R ¹ group includes one or more epoxy groups that can react with nucleophilic fluoride ions. See, for example, number 7i in Table 7.

さらに別の実施形態では、本発明は、Ｒ¹基が求核性フッ化物イオンと反応し得る１以上の環状スルフェート基を含む構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。例えば、表７の番号７ｌを参照されたい。 In yet another embodiment, the present invention provides a fluorinated compound having structure VI, wherein the R ¹ group includes one or more cyclic sulfate groups that can react with a nucleophilic fluoride ion. See, for example, number 7l in Table 7.

一実施形態では、本発明は、Ｒ¹が求電子性フッ素化剤（例えば、フッ素ガス、ペルクロリルフルオリド、フッ化第二水銀及びフェニルセレネニルフルオリド）と反応し得る１以上の官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基である構造ＶＩを有する親フッ素性化合物を提供する。 In one embodiment, the present invention provides one or more functionalities wherein R ¹ can react with an electrophilic fluorinating agent (eg, fluorine gas, perchloryl fluoride, mercuric fluoride and phenyl selenenyl fluoride). It provides a fluorophilic compound having structure VI is a C ₂ -C ₂₀ aliphatic group containing a group.

かくして一実施形態では、求電子性フッ素化剤と反応し得る官能基は、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合からなる群から選択される。表７の番号７ｅ、７ｆ、７ｇ及び７ｈは、一般構造ＶＩの範囲内にある化合物であって、求電子性フッ素化剤と反応し得るものを例示している。   Thus, in one embodiment, the functional group capable of reacting with the electrophilic fluorinating agent is selected from the group consisting of a carbon-carbon double bond and a carbon-carbon triple bond. Numbers 7e, 7f, 7g, and 7h in Table 7 illustrate compounds that are within the scope of the general structure VI that can react with the electrophilic fluorinating agent.

親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、鏡像異性的に富化された形態又はラセミ形態で製造できる。例えば、親フッ素性テトラベナジン化合物ＶＩは、表７の番号７ｂに示したＲ，Ｒ，Ｒ−鏡像異性体で富化することができる。別法として、親フッ素性テトラベナジン化合物は、表７の番号７ｂとは逆の絶対立体化学を有する鏡像異性体（例えば、番号７ｄのＳ，Ｓ，Ｓ−鏡像異性体）で富化することもできる。   The fluorinated tetrabenazine compound VI can be prepared in an enantiomerically enriched form or in a racemic form. For example, the fluorinated tetrabenazine compound VI can be enriched with the R, R, R-enantiomer shown in Table 7, number 7b. Alternatively, the fluorinated tetrabenazine compound may be enriched with an enantiomer (eg, S, S, S-enantiomer number 7d) having the absolute stereochemistry opposite to number 7b in Table 7. it can.

かくして一実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。   Thus, in one embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorophilic compound comprising a principal component enantiomer having the following structure VII:

式中、Ｒ¹は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基、Ｃ₃〜Ｃ₂₀脂環式基又はＣ₃〜Ｃ₂₀芳香族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩは、表７の番号７ｂ、７ｅ、７ｈ、７ｋ及び７ｌによって例示される。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₂₀ aliphatic group, C ₃ -C ₂₀ alicyclic group or C 1 containing one or more functional groups capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion or an electrophilic fluorinating agent. a ₃ -C ₂₀ aromatic radical, R ² is C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or C ₃ -C ₁₀ cycloaliphatic radical, R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group. Principal component enantiomer VII is exemplified by numbers 7b, 7e, 7h, 7k and 7l in Table 7.

別の実施形態では、本発明は、以下の構造ＶＩＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物を提供する。   In another embodiment, the present invention provides an enantiomerically enriched fluorophilic compound comprising a principal component enantiomer having the following structure VIII:

式中、Ｒ¹は求核性フッ化物イオン又は求電子性フッ素化剤と反応し得る１以上の官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基、Ｃ₃〜Ｃ₂₀脂環式基又はＣ₃〜Ｃ₂₀芳香族基であり、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。主成分鏡像異性体ＶＩＩＩは、表７の番号７ｄによって例示される。 Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₂₀ aliphatic group, C ₃ -C ₂₀ alicyclic group or C 1 containing one or more functional groups capable of reacting with a nucleophilic fluoride ion or an electrophilic fluorinating agent. a ₃ -C ₂₀ aromatic radical, R ² is C ₁ -C ₁₀ aliphatic group or C ₃ -C ₁₀ cycloaliphatic radical, R ³ is hydrogen or C ₁ -C ₁₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ aliphatic group. Principal component enantiomer VIII is illustrated by number 7d in Table 7.

構造Ｖを有するジヒドロテトラベナジン化合物は、以下の構造ＩＸを有する対応テトラベナジン（ＴＢＺ）から容易に製造される。   A dihydrotetrabenazine compound having structure V is readily prepared from the corresponding tetrabenazine (TBZ) having the following structure IX.

式中、Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基又はＣ₃〜Ｃ₁₀脂環式基であり、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₁₀脂肪族基である。例えば、エタノール中で環位置２のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元することでジヒドロテトラベナジンＶが得られる。 In the formula, R ² is a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group or a C _{3 to} C ₁₀ alicyclic group, R ³ is hydrogen or a C _{1 to} C ₁₀ aliphatic group, and R ⁴ is hydrogen or C _1. ~C ₁₀ aliphatic group. For example, dihydrotetrabenazine V can be obtained by reducing the carbonyl group at ring position 2 with sodium borohydride in ethanol.

構造ＩＸを有するテトラベナジン化合物は化学文献で知られており、ラセミ形のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物並びに鏡像異性的に富化されたテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジン組成物の両方の製法が記載されている。同時係属国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５７３８号には、ラセミ形のテトラベナジン組成物及び鏡像異性的に富化されたテトラベナジン組成物の製造方法が開示されている。加えて、本明細書の実施例セクションには、テトラベナジン化合物ＩＸ及びジヒドロテトラベナジン化合物Ｖの製造及び特性決定に関する詳細な実験的記載が示されている。   Tetrabenazine compounds having structure IX are known in the chemical literature and describe the preparation of both racemic tetrabenazine and dihydrotetrabenazine compositions and enantiomerically enriched tetrabenazine and dihydrotetrabenazine compositions. ing. Co-pending International Patent Application No. PCT / US2008 / 065738 discloses a process for the preparation of racemic tetrabenazine compositions and enantiomerically enriched tetrabenazine compositions. In addition, the Examples section of this specification provides a detailed experimental description of the preparation and characterization of tetrabenazine compound IX and dihydrotetrabenazine compound V.

一般に、テトラベナジン化合物ＩＸを製造するためには、求核性アルケニル化学種を、以下の構造Ｘを有するアルデヒド化合物と反応させることでアリル型アルコールを得る（実施例セクションの方法４、５及び６を参照されたい）。   In general, to produce the tetrabenazine compound IX, an allylic alcohol is obtained by reacting a nucleophilic alkenyl species with an aldehyde compound having the following structure X (see Methods 4, 5 and 6 in the Examples section): See).

式中、Ｒ³は水素又はＣ₁〜Ｃ₂₀脂肪族基であり、Ｒ⁴は水素又はＣ₁〜Ｃ₂₀脂肪族基であり、Ｐ¹は保護基である。次いで、アリル型アルコールを酸化することで、「第１中間体」と呼ばれるエノンを得る（実施例セクションの方法７、８及び９を参照されたい）。次いで、それの保護基を除去し、脱保護された第１中間体にアミノ環化反応を施して対応するＴＢＺ化合物を得る。 In the formula, R ³ is hydrogen or a C ₁ -C ₂₀ aliphatic group, R ⁴ is hydrogen or a C ₁ -C ₂₀ aliphatic group, and P ¹ is a protecting group. The allylic alcohol is then oxidized to give the enone called “first intermediate” (see methods 7, 8 and 9 in the Examples section). The protecting group is then removed and the deprotected first intermediate is subjected to an amino cyclization reaction to give the corresponding TBZ compound.

一般式Ｘに包含される代表的なアルデヒド化合物を以下の表８に示す。   Representative aldehyde compounds encompassed by general formula X are shown in Table 8 below.

表８の番号８ａに示したアルデヒド化合物の製法は、本明細書の実施例セクション（方法１〜３）に記載されている。一般に、構造Ｘによって表される部類のアルデヒド化合物は、例えば以下のスキーム１に示す方法論を使用する当技術分野で認められた方法によって製造できる。   The preparation of the aldehyde compound shown in Table 8 number 8a is described in the Examples section (Methods 1-3) herein. In general, a class of aldehyde compounds represented by Structure X can be prepared by art recognized methods using, for example, the methodology shown in Scheme 1 below.

かくして、アルデヒド化合物Ｘは、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって記載された方法論を用いて製造された中間体から製造できる。Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、鏡像異性的に富化されたテトラヒドロキノリンマロネート化合物の製法を開示している。かかる化合物は、本明細書に示される通り、スキーム１に図示されているようなテトラヒドロキノリンマロネートの一方のエステル部分の選択的加水分解及び脱炭酸、次いで得られたテトラヒドロイソキノリンモノエステルからアルデヒド化合物Ｘへの還元によってアルデヒド化合物Ｘに転化できる。 Thus, the aldehyde compound X is prepared according to Sasamoto et al. (Journal of the American Chemical Society 128 , 14010-140111, 2006). Sasamoto et al. Discloses a process for the preparation of enantiomerically enriched tetrahydroquinoline malonate compounds. Such compounds, as shown herein, are aldehyde compounds from the selective hydrolysis and decarboxylation of one ester moiety of tetrahydroquinoline malonate as illustrated in Scheme 1 and then the resulting tetrahydroisoquinoline monoester. Can be converted to aldehyde compound X by reduction to X.

スキーム１に示された２モル％のＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳが生成物アルデヒドＸの鏡像異性的富化の原因となるキラル触媒をなすこと、さらに逆のキラリティーのＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳをキラル触媒として使用すれば、「Ｓ」鏡像異性体（環位置１２にＳ配置を有するアルデヒド化合物Ｘ（例えば、表８の番号８ｂを参照されたい））について鏡像異性的に富化された生成物アルデヒドＸが得られることは、当業者にとって容易に理解されよう。好適なキラル触媒には、Ｓａｓａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２８，１４０１０−１４０１１，２００６）によって開示されたもの、例えば（Ｓ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｒ）−ＤＭ−Ｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ及び（Ｒ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳがある。通例、単一の配置（例えば、「Ｓ」配置）を有する配位子からなる触媒の使用は逆の「Ｒ」配置の立体化学的に富化されたマロネート付加物を生み出し、その逆もまた正しい。 If 2 mol% of DM-SEGPHOS shown in Scheme 1 is the chiral catalyst responsible for the enantiomeric enrichment of the product aldehyde X, and if the opposite chirality of DM-SEGPHOS is used as the chiral catalyst The product aldehyde X enriched for the "S" enantiomer (aldehyde compound X having the S configuration at ring position 12 (see, eg, number 8b in Table 8)). Will be readily understood by those skilled in the art. Suitable chiral catalysts include Sasamoto et al. (Journal of the American Chemical Society 128 , 14010-14011, 2006), for example, (S) -Binap, (R) -Binap, (S) -DM-Binap, (R) -DM-Binap, There are (S) -DM-SEGPHOS and (R) -DM-SEGPHOS. Typically, the use of a catalyst consisting of a ligand having a single configuration (eg, “S” configuration) yields a stereochemically enriched malonate adduct of the reverse “R” configuration, and vice versa. correct.

キラル触媒を用いて環位置１２に単一の配置が富化されたアルデヒド化合物Ｘを生成することに加えて、ラセミ形のアルデヒドＸをそれの成分鏡像異性体に分離するために多種多様の方法が利用できる。例えば、ラセミ形のアルデヒド化合物Ｘは、キラルｈｐｌｃカラム上での高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によってそれの成分鏡像異性体に分離できる。   In addition to producing a single configuration-enriched aldehyde compound X at ring position 12 using a chiral catalyst, a wide variety of methods for separating racemic aldehyde X into its component enantiomers Is available. For example, racemic aldehyde compound X can be separated into its component enantiomers by high performance liquid chromatography (hplc) on a chiral hplc column.

本発明によって提供される鏡像異性的に富化された組成物を製造するための他の方法には、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物をジアステレオマーの混合物からなる付加物に転化させ、次いでこれを分別結晶によって分離するものがある。例えば、構造Ｉを有するラセミ形のフッ素化エーテル化合物を（＋）−酒石酸と反応させることで、ラセミ形のフッ素化エーテル化合物の付加物（酒石酸アンモニウム塩）を生成させることができる。前記付加物は酒石酸アンモニウム塩のジアステレオマーの混合物からなり、次いでこれを分別結晶によって分離すればよい。   Another method for preparing the enantiomerically enriched composition provided by the present invention is the conversion of a racemic fluorinated ether compound having structure I into an adduct consisting of a mixture of diastereomers. And then separated by fractional crystallization. For example, by reacting a racemic fluorinated ether compound having structure I with (+)-tartaric acid, an adduct (ammonium tartrate salt) of the racemic fluorinated ether compound can be produced. The adduct consists of a mixture of diastereomers of ammonium tartrate, which can then be separated by fractional crystallization.

以下の実施例は本発明に係る方法及び実施形態を例示するものにすぎず、したがって特許請求の範囲を限定するものと解すべきでない。   The following examples are merely illustrative of methods and embodiments according to the present invention and therefore should not be construed as limiting the scope of the claims.

ジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）出発原料の製造方法Method for producing dihydrotetrabenazine (DTBZ) starting material
方法１ 保護ジエステル２の製造Method 1 Preparation of protected diester 2

ジヒドロイソキノリン１（１．０ｅｑ．）及びＢｏｃ無水物（１．５ｅｑ．）を室温のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解することで、ジヒドロイソキノリンに関して１．５Ｍの溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでジイソプロピルマロネート（１．５ｅｑ．）及びＰｄ触媒（０．００８ｅｑ．）の予備冷却ジクロロメタン溶液を反応混合物に順次添加することで、出発ジヒドロイソキノリンに関して０．８４Ｍの最終反応濃度を得た。反応混合物を約２．５℃で１５時間撹拌し続けた。この時間後、ＥｔＯＡｃ及びブラインを反応混合物に添加した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、ＳｉＯ₂上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物２は、室温では溶解状態で回転異性体の混合物として存在する無色の固体（９４％）であった。［α］²⁶ _D−６９．０（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８１−１．０２（ｍ，６Ｈ）、１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１．３８（ｍ，９Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ，０．６Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，０．４Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，０．６Ｈ）、４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（見掛けのｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．７８（見掛けのｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，０．６Ｈ）、６．８１（ｓ，０．４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２１．０２、２１．０９、２１．１８、２１．３２、２７．２４、２７．９５、２８．０２、３７．６０、３９．３４、５２．１１、５２．８３、５５．４８、５５．５２、５９．２８、６０．０８、６８．５８、６８．７６、６８．８２、７９．４６、８０．０３、１１０．０９、１１０．７３、１１１．１３、１２６．１１、１２６．１８、１２６．３７、１２７．０７、１４６．８１、１４６．８７、１４７．９３、１５３．８６、１５４．３０、１６６．２９、１６６．７８、１６６．９４、１６７．０６。 Dihydroisoquinoline 1 (1.0 eq.) And Boc anhydride (1.5 eq.) Were dissolved in room temperature CH ₂ Cl ₂ to give a 1.5 M solution for dihydroisoquinoline. The mixture was stirred for 30 minutes. After a predetermined time, the reaction mixture is cooled to 0 ° C., and then a pre-cooled dichloromethane solution of diisopropyl malonate (1.5 eq.) And Pd catalyst (0.008 eq.) Is added to the reaction mixture in turn, to give the starting dihydro A final reaction concentration of 0.84M was obtained for isoquinoline. The reaction mixture was kept stirring at about 2.5 ° C. for 15 hours. After this time, EtOAc and brine were added to the reaction mixture. The aqueous layer was extracted with three portions of EtOAc and the combined organic layers were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. The crude material was dissolved in a minimum amount of dichloromethane and purified by flash chromatography on SiO ₂ (15-30% EtOAc-hexanes, elution was observed at 285 nm and 228 nm). Product 2 was a colorless solid (94%) present as a mixture of rotamers in solution at room temperature. [Α] ²⁶ _D -69.0 (c0.21, CHCl ₃ ); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 0.81-1.02 (m, 6H), 1.06-1.17 (m, 6H) 1.23-1.38 (m, 9H), 2.51-2.63 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 0.6H), 3.32-3.41 (m, 0.4H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 6H), 3.70- 3.76 (m, 0.4H), 3.91-4.01 (m, 0.6H), 4.65-4.82 (m, 1H), 4.83-4.98 (m, 1H) ), 5.71 (apparent d, J = 5.7 Hz, 0.6H), 5.78 (apparent d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.77 (s, 0.6H), 6 ^{81 (s, 0.4H); 13} C NMR (CDCl 3) δ21.02,21.09,21.18,21.32,27.24,27.95,28.02,37.60,39. 34, 52.11, 52.83, 55.48, 55.52, 59.28, 60.08, 68.58, 68.76, 68.82, 79.46, 80.03, 110.09, 110.73, 111.13, 126.11, 126.18, 126.37, 127.07, 146.81, 146.87, 147.93, 153.86, 154.30, 166.29, 166. 78, 166.94, 167.06.

方法２ 保護エステル２の選択的加水分解及び脱炭酸Method 2 Selective hydrolysis and decarboxylation of protected ester 2

出発原料２をイソプロパノールに溶解して２の０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加して、反応混合物の最終濃度をマロネート２に関して０．１Ｍにした。反応混合物を７０℃に加熱し、この温度に２２分間保った（計時は反応混合物の温度が６５℃を超えた時点で開始した）。所定の時間後、反応混合物を急速に０℃に冷却した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された物質をＴＨＦに溶解して（反応混合物に使用した２の初期量に基づいて）０．１Ｍの溶液を得、トリエチルアミン（１．０ｅｑ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物をその還流温度に加熱し、この温度に９０分保った。反応混合物を減圧下で濃縮し、最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、直ちにＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、４０％での溶出液を２８４ｎｍでモニターした）によって精製した。生成物３は室温で回転異性体の混合物として存在し、無色の泡状物（７９％）であった。［α］²⁶ _D−８２（ｃ０．２４，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．４３−１．４９（ｍ，９Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．７０（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２１．７５、２１．９０、２７．９３、２８．０８、２８．４４、３７．５３、３８．７５、４２．２２、４２．８１、５１．１１、５１．８７、５５．９２、５６．０２、６８．０８、７９．７４、８０．２１、１０９．６０、１０９．９９、１１１．４４、１１１．５４、１２６．２８、１２６．４８、１２８．５４、１２８．７６、１４７．５１、１４７．９７、１５４．３９、１５４．５１、１７０．３６、１７０．５９；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₆＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値３９４．２２、実測値３９４．１６。 Starting material 2 was dissolved in isopropanol to give a 0.2M solution of 2 . To this solution was added 1M aqueous NaOH to bring the final concentration of the reaction mixture to 0.1M with respect to malonate 2 . The reaction mixture was heated to 70 ° C. and kept at this temperature for 22 minutes (time started when the temperature of the reaction mixture exceeded 65 ° C.). After a predetermined time, the reaction mixture was rapidly cooled to 0 ° C. The reaction mixture was carefully acidified with 2M aqueous HCl and extracted with three portions of dichloromethane. The combined organic extracts were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The isolated material was dissolved in THF (based on the initial amount of 2 used in the reaction mixture) to give a 0.1 M solution and triethylamine (1.0 eq) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was heated to its reflux temperature and kept at this temperature for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in minimum amount of CH ₂ Cl _2, (monitored 15 to 40% EtOAc-hexane, the eluate with 40% 284 nm) immediately column chromatography on SiO ₂ Purified by Product 3 existed as a mixture of rotamers at room temperature and was a colorless foam (79%). [Α] ²⁶ _D -82 (c0.24, CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.19-1.25 (m, 6H), 1.43-1.49 (m, 9H) 2.58-2.69 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.13-3.43 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 6H), 3.86-4.01 (m, 1H), 4.91-5.05 (m, 1H), 5.38-5.61 ( m, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 6.64-6.70 (s, 1H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 21.75, 21.90, 27.93, 28.08, 28.44, 37.53, 38.75, 42.22, 42.81, 51.11, 51.87, 55.92, 56.02, 68.08, 79.74, 80 21, 109.60, 109.99, 111.44, 111.54, 126.28, 126.48, 128.54, 128.76, 147.51, 147.97, 154.39, 154.51, 170.36,170.59; LRMS- (ESI +) ( C 21 H 31 NO 6 + H) [M + H] + calculated for 394.22, found 394.16.

方法３ アルデヒド化合物４の製造Method 3 Production of aldehyde compound 4

出発モノエステル（３、１．０ｅｑ．）を−７８℃のトルエンに溶解した０．１２Ｍ溶液に、シリンジポンプでＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５ｅｑ．）の１．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃの添加によって奪活し、次いで飽和クエン酸水溶液で酸性化した。反応混合物を室温まで放温し、３０分間撹拌し続けた。相を分離し、水性相を３回分のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を２回分の２Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂上での精製に供した（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。単離生成物であるアルデヒド化合物４は無色の泡状物（７６％）であった。生成物は室温で回転異性体の１：１混合物として存在した。［α］²⁶ _D−１１６（ｃ０．２６，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５８（見掛けのｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（見掛けのｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｓ，６Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，０．５Ｈ）、５．３７−５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２０．９０、２８．０２、２８．２７、３７．２３、３８．６５、４９．２９、４９．９３、５１．１２、５５．８３、５５．９６、８０．１３、８０．６４、１０９．４２、１０９．５２、１１１．５２、１２６．３４、１２６．５１、１２７．７８、１２７．８２、１４７．７２、１４７．９７、１５３．８５、１５４．６２、２００．０８、２００．３３。 A 1.5M hexane solution of DiBAl-H (1.5 eq.) Was added dropwise to a 0.12M solution obtained by dissolving the starting monoester ( 3 , 1.0 eq.) In toluene at −78 ° C. with a syringe pump. After the addition, the reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of EtOAc and then acidified with saturated aqueous citric acid. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and kept stirring for 30 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with 3 portions of EtOAc. The combined organic extracts were washed with two portions of 2M aqueous HCl, washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was subjected to purification on SiO ₂ (15~35% EtOAc- hexanes, elution was observed at 285nm and 228 nm). The isolated product, aldehyde compound 4, was a colorless foam (76%). The product was present as a 1: 1 mixture of rotamers at room temperature. [Α] ²⁶ _D −116 (c 0.26, CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.40 (s, 9H), 2.58 (apparent t, J = 3.8 Hz, 0. 5H), 2.61 (apparent t, J = 3.5 Hz, 0.5H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.02-3.27 (m, 1H), 3. 78 (apparent s, 6H), 3.87-3.99 (m, 0.5H), 4.08-4.23 (m, 0.5H), 5.37-5.68 (m, 1H) ), 6.55 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 9.78 (s, 1H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ 20.90, 28.02, 28.27, 37. 23, 38.65, 49.29, 49.93, 51.12, 55.83, 55.96, 80.13, 80.64, 109.42, 109.52, 111. 2,126.34,126.51,127.78,127.82,147.72,147.97,153.85,154.62,200.08,200.33.

方法４ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル５から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール６の製造Method 4 Production of allyl alcohol 6 by reaction of aldehyde compound 4 with nucleophilic alkenyl species derived from alkenyl iodide 5

ヨウ化アルケニル５（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ₂（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．６５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィーに供した（３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール６は、ジアステレオマーの混合物として収率５３％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。 A neat mixture of room temperature consisting of alkenyl iodide 5 (1.0 eq) and aldehyde compound 4 (1.0 eq.) Was doped with 0.5% NiCl ₂ (w / w) 2.65 eq. Was added. The mixture was vortexed for about 2 minutes to give a homogeneous green-gray paste and then stirred for an additional 10 minutes under nitrogen before anhydrous DMF was added to a final reaction concentration of 0.36M. The reaction mixture was dark green and continued to stir at room temperature for 14 hours. After a predetermined time, the reaction mixture was diluted with 1: 1 EtOAc-hexane, 0.5 M aqueous EDTA solution (pH 9) was added, and the whole mixture was stirred for 1.5 hours. The aqueous layer was extracted with three portions of EtOAc, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a green oil. The crude material was subjected to column chromatography on SiO ₂ (35% EtOAc- hexane, elution was observed at 285nm and 228 nm). The product, allylic alcohol 6 , was a pale yellow oil isolated in 53% yield as a mixture of diastereomers, which was subjected to the next step without further characterization or analysis. did.

方法５ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル７から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール８の製造Method 5 Preparation of allyl alcohol 8 by reaction of aldehyde compound 4 with a nucleophilic alkenyl species derived from alkenyl iodide 7

ヨウ化アルケニル７（１．０ｅｑ）及びアルデヒド化合物４（１．２５ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ₂（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィーに供した（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）。生成物であるアリル型アルコール８は、ジアステレオマーの混合物として収率５４％で単離された淡黄色の油状物であったが、これを追加の特性決定又は分析なしに次の段階に供した。 A neat mixture of room temperature consisting of alkenyl iodide 7 (1.0 eq) and aldehyde compound 4 (1.25 eq.) Was doped with 0.5% NiCl ₂ (w / w), 2.5 eq. Was added. The mixture was vortexed for about 2 minutes to give a homogeneous green-gray paste and then stirred for an additional 10 minutes under nitrogen before anhydrous DMF was added to a final reaction concentration of 0.36M. The reaction mixture was dark green and continued to stir at room temperature for 14 hours. After a predetermined time, the reaction mixture was diluted with 1: 1 EtOAc-hexane, 0.5 M aqueous EDTA solution (pH 9) was added, and the whole mixture was stirred for 1.5 hours. The aqueous layer was extracted with three portions of EtOAc, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a green oil. The crude material was subjected to column chromatography on SiO ₂ (20% EtOAc- hexanes to 35% EtOAc-hexane, elution was observed at 285nm and 228 nm). The product, allylic alcohol 8 , was a pale yellow oil isolated in 54% yield as a mixture of diastereomers, which was subjected to the next step without further characterization or analysis. did.

方法６ アルデヒド化合物４とヨウ化アルケニル９から導かれる求核性アルケニル化学種との反応によるアリル型アルコール１０の製造Method 6 Production of an allylic alcohol 10 by reaction of an aldehyde compound 4 with a nucleophilic alkenyl species derived from alkenyl iodide 9

ヨウ化アルケニル９（１．５ｅｑ）及びアルデヒド４（１．０ｅｑ．）からなる室温のニート混合物に、０．５％ＮｉＣｌ₂（ｗ／ｗ）をドープした塩化クロム２．５ｅｑ．を添加した。混合物を約２分間渦動させて均質な緑灰色ペーストを得、次いで窒素下でさらに１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦを添加して最終反応濃度を０．３６Ｍにした。反応混合物は濃緑色であり、室温で１４時間撹拌し続けた。所定の時間後、反応混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで希釈し、０．５Ｍ ＥＤＴＡ水溶液（ｐＨ９）を添加し、混合物全体を１．５時間撹拌した。水性層を３回分のＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して緑色の油状物を得た。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）に供することで、生成物であるアリル型アルコール１０をジアステレオマーの１：１混合物として存在する淡黄色の油状物（４７％）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．９４−１．００（ｍ，６Ｈ）、１．１３−１．１６（ｍ，９Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ，０．５Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，８Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ，０．５Ｈ）、４．６６−４．７７（ｍ，０．５Ｈ）、４．８６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ，０．５Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ，０．５Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ，０．５Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ，０．５Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１９．１２、２６．８３、２７．３３、２７．４５、２７．５４、２７．５９、２８．２９、２８．４１、３３．４６、３３．４８、３８．３０、３９．４５、４３．６４、４３．８２、４４．９３、４５．０５、４５．４８、４５．９５、５０．９５、５２．２５、５５．８９、５５．９９、５６．０１、６１．１４、６９．９９、７３．０６、８０．０３、８０．４９、１１０．２１、１１０．５６、１１１．８７、１１２．００、１１２．０２、１１２．３９、１２５．９２、１２６．３２、１２６．３５、１２７．７７、１２９．５７、１２９．６９、１３０．１７、１３４．１５、１３５．６８、１４７．８５、１４７．８８、１４７．９９、１４８．１１、１４８．７１、１４９．５９、１４９．６１、１５５．７９、１５６．３９。 A room-temperature neat mixture consisting of alkenyl iodide 9 (1.5 eq) and aldehyde 4 (1.0 eq.) Was added with 0.5% NiCl ₂ (w / w) doped chromium chloride 2.5 eq. Was added. The mixture was vortexed for about 2 minutes to give a homogeneous green-gray paste and then stirred for an additional 10 minutes under nitrogen before anhydrous DMF was added to a final reaction concentration of 0.36M. The reaction mixture was dark green and continued to stir at room temperature for 14 hours. After a predetermined time, the reaction mixture was diluted with 1: 1 EtOAc-hexane, 0.5 M aqueous EDTA solution (pH 9) was added, and the whole mixture was stirred for 1.5 hours. The aqueous layer was extracted with three portions of EtOAc, dried (MgSO ₄ ), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a green oil. The crude material was subjected to column chromatography on SiO ₂ (40% EtOAc-hexane, elution was observed at 285 nm and 228 nm) to give the product allylic alcohol 10 as a 1: 1 mixture of diastereomers. Obtained as a pale yellow oil (47%) present. ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.94-1.00 (m, 6H), 1.13-1.16 (m, 9H), 1.54-1.57 (m, 9H), 67-1.74 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 0.5H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 0) .5H), 2.09-2.24 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.16-3.22. (M, 0.5H), 3.36-3.44 (m, 0.5H), 3.80-3.92 (m, 8H), 4.01-4.08 (m, 0.5H) 4.12-4.17 (m, 0.5H), 4.30-4.38 (m, 0.5H), 4.66-4.77 (m, 0.5H), 4.86- 4.96 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 0.5 ) 5.34-5.39 (m, 1H), 5.39-5.43 (m, 0.5H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.73-6.77 (M, 0.5H), 6.77-6.81 (m, 0.5H), 7.43-7.52 (m, 6H), 7.75-7.82 (m, 4H); ¹³ C NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 19.12, 26.83, 27.33, 27.45, 27.54, 27.59, 28.29, 28.41, 33.46, 33.48, 38. 30, 39.45, 43.64, 43.82, 44.93, 45.05, 45.48, 45.95, 50.95, 52.25, 55.89, 55.99, 56.01, 61.14, 69.99, 73.06, 80.03, 80.49, 110.21, 110.56, 111.87, 112.00, 11 .02, 112.39, 125.92, 126.32, 126.35, 127.77, 129.57, 129.69, 130.17, 134.15, 135.68, 147.85, 147.88 147.999, 148.11, 148.71, 149.59, 149.61, 155.79, 156.39.

方法７ アリル型アルコール６の酸化による第１中間体１２の製造Method 7 Production of first intermediate 12 by oxidation of allylic alcohol 6

アリル型アルコール６（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、酢酸エチルで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１２は、２６℃では溶解状態で回転異性体の６０：４０混合物として存在する無色の悪臭ある油状物（６６％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８２（見掛けのｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７０（見掛けのｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．２９（ｍ，１．６Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ，０．４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３．４Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，０．６Ｈ）、６．０４（ｓ，０．４Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２２．４５、２７．０４、２７．２５、２８．１１、２８．４１、３８．０１、３９．３３、４０．３９、４５．２０、４５．９０、５１．６２、５５．９２、５５．９８、７９．７５、８０．２３、１０９．８５、１１０．２５、１１０．２８、１１１．４１、１２５．６５、１２５．７２、１２６．２６、１２９．２５、１４７．５７、１４７．８７、１４８．１６、１４８．２９、１４８．３５、１５４．４０、１５４．５１、１９９．５３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₂₄Ｈ₃₅ＮＯ₅）＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値４１８．２５９４、実測値４１８．２５９０。 To a 0.1 M solution of allylic alcohol 6 (1.0 eq) dissolved in dichloromethane at 0 ° C., 1.1 eq. Of Dess-Martin reagent 11 was added. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature over 2.5 hours with stirring. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate and diluted with ethyl acetate. The organic and aqueous layers were separated and separated, and the aqueous layer was extracted with three more portions of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography on SiO ₂ (10~30% EtOAc- hexanes, elution was observed at 285nm and 228 nm) was purified by. The product, first intermediate 12, was a colorless, malodorous oil (66%) that was present in solution as a 60:40 mixture of rotamers at 26 ° C. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 0.82 (apparent t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.70 (apparent sept, J = 6.62 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 1H) ), 2.93-3.07 (m, 1H), 3.07-3.29 (m, 1.6H), 3.30-3.43 (m, 0.4H), 3.79 (s) , 3H), 3.81 (s, 3.4H), 4.04-4.16 (m, 0.6H), 5.52-5.62 (m, 1H), 5.69 (s, 1H) ), 5.90 (s, 0.6 H), 6.04 (s, 0.4 H), 6.57 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) δ22 .45, 27.04, 2 .25, 28.11, 28.41, 38.01, 39.33, 40.39, 45.20, 45.90, 51.62, 55.92, 55.98, 79.75, 80.23 109.85, 110.25, 110.28, 111.41, 125.65, 125.72, 126.26, 129.25, 147.57, 147.87, 148.16, 148.29, 148 .35,154.40,154.51,199.53; HRMS- (ESI +) ( C 24 H 35 NO 5) + H) [M + H] + calculated for 418.2594, found 418.2590.

方法８ アリル型アルコール８の酸化による第１中間体１３の製造Method 8 Production of First Intermediate 13 by Oxidation of Allyl Alcohol 8

８（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、２．５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１３は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する無色の油状物（８２％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，５Ｈ）、２．３４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．４１（ｍ，２．５Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，０．５Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，０．５Ｈ）、６．１９（ｓ，０．５Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．９５（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１９．１９、２４．６６、２４．７５、２６．８３、２８．０６、２８．２８、３０．５７、３２．４３、３７．７５、３９．２０、４５．１６、４５．６６、６３．８４、７９．４６、７９．７７、１１０．２１、１１０．４９、１１１．８１、１２４．３７、１２４．６７、１２６．４５、１２７．７６、１２９．１９、１２９．６８、１３４．１３、１３５．６１、１４７．７９、１４８．１９、１４９．２０、１５４．０９、１５４．４１、１９９．１５、１９９．２７；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₄₀Ｈ₅₃ＮＯ₆Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値６７２．３７２０、実測値６７２．３７１５。 8 (1.0 eq) in 0.1 M solution in dichloromethane at 0 ° C., 1.1 eq. Of Dess-Martin reagent 11 was added. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature over 2.5 hours with stirring. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate and diluted with dichloromethane. The organic and aqueous layers were separated and separated, and the aqueous layer was extracted with three more portions of dichloromethane. The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography on SiO ₂ (10~50% EtOAc- hexanes, elution was observed at 285nm and 228 nm) was purified by. The product, first intermediate 13, was a colorless oil (82%) present at 26 ° C. as a 50:50 mixture of rotamers in solution. ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 1.19 (s, 9H), 1.55 (s, 9H), 1.63-1.83 (m, 5H), 2.34-2.57 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 1H), 3.05-3.41 (m, 2.5H), 3.41-3. 56 (m, 0.5H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 0.5H), 4.20-4.35 (m, 0.5H), 5.68 (apparent t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.09 ( s, 0.5H), 6.19 (s, 0.5H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.45-7.60 (m, 6H), 7 .77-7.95 (m, 4H); ¹³ C NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 19.19, 24.66, 24.75, 26.83, 28.06, 28.28, 30.57, 32.43, 37.75, 39.20, 45.16, 45.66 63.84, 79.46, 79.77, 110.21, 110.49, 111.81, 124.37, 124.67, 126.45, 127.76, 129.19, 129.68, 134 .13,135.61,147.79,148.19,149.20,154.09,154.41,199.15,199.27; HRMS- (ESI +) ( C 40 H 53 NO 6 Si + H) [ Calculated value 672.3720 for M + H] ⁺ , measured value 672.3715.

方法９ アリル型アルコール１０の酸化による第１中間体１４の製造Method 9 Production of First Intermediate 14 by Oxidation of Allyl Alcohol 10

アリル型アルコール１０（１．０ｅｑ）を０℃のジクロロメタンに溶解した０．１Ｍ溶液に、１．１ｅｑ．のデス−マーチン試薬１１を添加した。反応混合物を撹拌しながら、５時間かけてゆっくりと室温まで加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって奪活し、ジクロロメタンで希釈した。有機層及び水性層を分配して分離し、水性層をさらに３回分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ₂上でのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である第１中間体１４は、２６℃では溶解状態で回転異性体の５０：５０混合物として存在する黄色の泡状物（９３％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．８５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ，１．５Ｈ）、３．３８−３．５０（ｍ，０．５Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ，０．５Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ，０．５Ｈ）、５．６５−５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，０．５Ｈ）、６．１４（ｓ，０．５Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１９．０９、２６．８０、２６．９２、２６．９７、２８．１３、２８．２２、２８．２８、３３．２２、３７．９４、３９．３９、４１．７９、４１．８７、４４．４９、４５．３３、４６．０２、５１．１６、５１．４４、５５．７９、５５．８３、６１．０５、７９．４７、７９．７６、１１０．１８、１１０．５１、１１１．７４、１２６．４０、１２７．２６、１２７．３６、１２７．７６、１２９．４８、１２９．６９、１３４．０９、１３５．６６、１４６．９３、１４７．０６、１４７．７８、１４８．１０、１５４．１６、１５４．４７、１９９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₄₂Ｈ₅₇ＮＯ₆Ｓｉ−Ｃ₅Ｈ₉Ｏ₂（Ｂｏｃ）＋Ｈ）［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］⁺に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９６。 To a 0.1 M solution of allyl alcohol 10 (1.0 eq) dissolved in dichloromethane at 0 ° C., 1.1 eq. Of Dess-Martin reagent 11 was added. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature over 5 hours with stirring. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate and diluted with dichloromethane. The organic and aqueous layers were separated and separated, and the aqueous layer was extracted with three more portions of dichloromethane. The combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography on SiO ₂ (10~50% EtOAc- hexanes, elution was observed at 285nm and 228 nm) was purified by. The product, first intermediate 14, was a yellow foam (93%) present at 26 ° C. as a 50:50 mixture of rotamers in solution. ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.85 (s, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 9H), 1.65 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.07-3. 17 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 1.5H), 3.38-3.50 (m, 0.5H), 3.81 (s, 3H), 3.85 ( s, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 0.5H), 4.18-4.25 (m, 0.5H), 5. 65-5.72 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.07 (s, 0.5H), 6.14 (s, 0.5H), 6.69 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 6 ), 7.77-7.82 (m, 4H) ; 13 C NMR (CD 2 Cl 2) δ19.09,26.80,26.92,26.97,28.13,28.22,28. 28, 33.22, 37.94, 39.39, 41.79, 41.87, 44.49, 45.33, 46.02, 51.16, 51.44, 55.79, 55.83, 61.05, 79.47, 79.76, 110.18, 110.51, 111.74, 126.40, 127.26, 127.36, 127.76, 129.48, 129.69, 134. 09,135.66,146.93,147.06,147.78,148.10,154.16,154.47,199.36; HRMS- (ESI +) ( C 42 H 57 NO 6 Si-C 5 H ₉ O ₂ (Boc) + H) [M-Boc Calculated value for + H] ⁺ 600.3509, measured value 600.3496.

方法１０ 第１中間体１２からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−テトラベナジン１５の製造Method 10 Preparation of (+)-Tetrabenazine 15 by Removal of Boc Protecting Group from First Intermediate 12 and Amino Cyclization

第１中間体１２（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ₂Ｓ−ジクロロメタンに溶解して８２ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して４１ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから再結晶した。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄して純粋な（＋）−テトラベナジン（１５）（４６％）を得た。ｍｐ１２６．０oＣ（３．５％ＤＭＥ−ヘキサン）（１１６℃で結晶多形が認められた）；［α］²⁶ _D＋３７．２（ｃ０．４１，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．８９（見掛けのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，５．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（見掛けのｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ２１．９８、２３．０２、２５．５１、２９．４６、３５．１６、４７．４７、４７．６３、５０．４７、５５．８７、５６．０１、６１．４７、６２．４６、１０８．４６、１１１．７２、１２６．３７、１２８．９６、１４７．６５、１４７．９８、２０９．７２；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₃＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値３１８．２０６９、実測値３１８．２０８２。 The first intermediate 12 (1.0 eq) was dissolved in 10% Me ₂ S-dichloromethane to obtain an 82 mM solution. The solution was cooled to 0 ° C. and triisopropylsilane (1.1 eq.) Followed by TFA (precooled to 0 ° C.) was added to the reaction mixture to give a final concentration of 41 mM. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After a predetermined time, the reaction mixture was quenched at 0 ° C. by addition of saturated aqueous potassium carbonate solution and concentrated under reduced pressure to remove most of the dimethyl sulfide. The mixture was extracted with five portions of dichloromethane and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product as a yellow solid. The crude product was recrystallized from 3.5% dimethoxyethane in hexane. The obtained colorless crystals were washed with hexane to obtain pure (+)-tetrabenazine ( 15 ) (46%). mp126.0 ° C. (3.5% DME-hexane) (crystalline polymorph was observed at 116 ° C.); [α] ²⁶ _D +37.2 (c0.41, CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.89 (apparent t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.98 (ddd, J = 12, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 1.59-1.68 (m , 1H), 1.74 (ddd, J = 12, 5.9, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (apparent t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.46 (apparent t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.25 (dd, J = .7, 6.3 Hz, 1H), 3.47 (apparent d, J = 12 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.55 (s, 1H) ), 6.60 (s, 1H); ¹³ C NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 21.98, 23.02, 25.51, 29.46, 35.16, 47.47, 47.63, 50. 47, 55.87, 56.01, 61.47, 62.46, 108.46, 111.72, 126.37, 128.96, 147.65, 147.98, 209.72; HRMS- (ESI + _{) (C 19 H 27 NO 3} + H) [M + H] + calculated for 318.2069, found 318.2082.

方法１１ 第１中間体１３からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１６の製造Method 11 Preparation of (+)-TBZ Compound 16 by Removal of Boc Protecting Group from First Intermediate 13 and Amino Cyclization

第１中間体出発原料１３（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ₂Ｓ−ジクロロメタンに溶解して２６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して１３ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油状物を得た。単離した物質を直ちにＳｉＯ₂上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。（所望の生成物を豊富に含むジアステレオマー混合物として存在する）半純粋な生成物を、数日かけてヘキサン中３．５％ジメトキシエタンから晶出させた。得られた無色の結晶をヘキサンで洗浄することで、（＋）−ＴＢＺ化合物１６を単一のジアステレオマー（４２％）として得た。［α］²⁶ _D＋４０．１（ｃ０．６３，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（見掛けのｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（見掛けのｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１９．１４、２３．４３、２５．９８、２６．７４、２９．４７、３２．７７、４７．５５、４９．４２、５０．４４、５５．７４、５５．８６、６１．０６、６２．３６、６３．８１、１０８．３１、１１１．６８、１２６．３１、１２７．６８、１２８．９１、１２９．６０、１３４．１５、１３５．５９、１４７．５９、１４７．９０、２０９．３６；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₃₅Ｈ₄₅ＮＯ₄Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値５７２．３１９６、実測値５７２．３１８７。 The first intermediate starting material 13 (1.0 eq) was dissolved in 10% Me ₂ S-dichloromethane to obtain a 26 mM solution. The solution was cooled to 0 ° C. and triisopropylsilane (1.1 eq.) Followed by TFA (precooled to 0 ° C.) was added to the reaction mixture to give a final concentration of 13 mM. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After a predetermined time, the reaction mixture was quenched at 0 ° C. by addition of saturated aqueous potassium carbonate solution and concentrated under reduced pressure to remove most of the dimethyl sulfide. The mixture was extracted with five portions of dichloromethane and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give an orange oil. Isolated material immediately flash chromatography on SiO ₂ (20~30% EtOAc- hexanes, elution was observed at 285nm and 228 nm) was purified by. The semi-pure product (present as a mixture of diastereomers rich in the desired product) was crystallized from 3.5% dimethoxyethane in hexane over several days. The obtained colorless crystals were washed with hexane to obtain (+)-TBZ compound 16 as a single diastereomer (42%). [Α] ²⁶ _D +40.1 (c 0.63, CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 1.14 (s, 9H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.45 to 1.56 (m, 2H), 1.60 to 1.75 (m, 2H), 1.86 to 1.98 (m, 1H), 2.41 (apparent t, J = 11 .4 Hz, 1H), 2.47 (apparent t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.59-2.82 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 13.1, 2. 8 Hz, 1 H), 3.06-3.20 (m, 2 H), 3.34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.55 (apparent d, J = 11.6 Hz) , 1H), 3.78 (apparent t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6. 69 (s, 1H) 7.40-7.53 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 4H); 13 C NMR (CD 2 Cl 2) δ19.14,23.43,25.98,26.74 29.47, 32.77, 47.55, 49.42, 50.44, 55.74, 55.86, 61.06, 62.36, 63.81, 108.31, 111.68, 126 .31,127.68,128.91,129.60,134.15,135.59,147.59,147.90,209.36; HRMS- (ESI +) ( C 35 H 45 NO 4 Si + H) [ Calculated value 572.3196 for M + H] ⁺ , found value 5723187.

方法１２ 第１中間体１４からのＢｏｃ保護基の除去及びアミノ環化による（＋）−ＴＢＺ化合物１７の製造Method 12 Preparation of (+)-TBZ Compound 17 by Removal of Boc Protecting Group from First Intermediate 14 and Amino Cyclization

出発原料１４（１．０ｅｑ）を１０％Ｍｅ₂Ｓ−ジクロロメタンに溶解して出発原料の１７６ｍＭ溶液を得た。溶液を０℃に冷却し、トリイソプロピルシラン（１．１ｅｑ．）、次いで（０℃に予備冷却した）ＴＦＡを反応混合物に添加して８８ｍＭの最終濃度を得た。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。所定の時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって０℃で奪活し、減圧下で濃縮して大部分のジメチルスルフィドを除去した。混合物を５回分のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮することで黄色の泡状物を得た。粗生成物をＳｉＯ₂上でのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミン−１０％ＥｔＯＡｃ−８９．８％ヘキサン〜０．２％トリエチルアミン−５０％ＥｔＯＡｃ−４９．８％ヘキサン、溶出は２８５ｎｍ及び２２８ｎｍで観察した）によって精製した。生成物である（＋）−ＴＢＺ化合物１７は、所望のジアステレオマーのみからなる無色の泡状物（７３％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ，８Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ１９．０９、２６．７９、２７．１０、２９．４８、３２．３１、３６．９０、４４．３８、４６．０２、４７．４５、５０．１５、５５．７７、５５．９１、６１．０９、６２．５３、６３．５０、１０８．３８、１１１．７５、１２６．３０、１２７．７４、１２８．９３、１２９．６７、１３４．１３、１３５．６５、１４７．６６、１４７．９８、２０８．７３；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₃₇Ｈ₄₉ＮＯ₄Ｓｉ＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値６００．３５０９、実測値６００．３４９９。 Starting material 14 (1.0 eq) was dissolved in 10% Me ₂ S-dichloromethane to obtain a 176 mM solution of the starting material. The solution was cooled to 0 ° C. and triisopropylsilane (1.1 eq.) Followed by TFA (precooled to 0 ° C.) was added to the reaction mixture to give a final concentration of 88 mM. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After a predetermined time, the reaction mixture was quenched at 0 ° C. by addition of saturated aqueous potassium carbonate solution and concentrated under reduced pressure to remove most of the dimethyl sulfide. The mixture was extracted with five portions of dichloromethane and the combined organic extracts were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow foam. The crude product was purified by flash chromatography on SiO ₂ (0.2% triethylamine -10% EtOAc-89.8% Hexane 0.2% triethylamine -50% EtOAc-49.8% Hexane, elution 285nm and 228nm Was observed). The product (+)-TBZ compound 17 was a colorless foam (73%) consisting only of the desired diastereomer. ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.79 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.59− 1.72 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.68-2.82 (m , 2H), 2.94 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.8, 6. 3 Hz), 3.55 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 3.83-3.88 (m, 8H), 6.65 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 6H), 7.74-7.82 (m, 4H); ¹³ C NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 19.09, 26.79, 27.10, 29.48, 32.3 36.90, 44.38, 46.02, 47.45, 50.15, 55.77, 55.91, 61.09, 62.53, 63.50, 108.38, 111.75, 126 .30,127.74,128.93,129.67,134.13,135.65,147.66,147.98,208.73; HRMS- (ESI +) ( C 37 H 49 NO 4 Si + H) [ Calculated value 600.3509 for M + H] ⁺ , found 600.3499.

方法１３ （＋）−テトラベナジン１５の還元によるジヒドロテトラベナジン化合物１８及び１９のジアステレオマー混合物の製造Method 13 Preparation of Diastereomeric Mixtures of Dihydrotetrabenazine Compounds 18 and 19 by Reduction of (+)-Tetrabenazine 15

（＋）−ＴＢＺ（１５）を０℃のエタノールに溶解した０．１１Ｍ溶液にＮａＢＨ₄（２．８５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、３回分の飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄した。水性洗液を２回分のジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮することで、高真空下で静置すれば結晶化する無色の油状物を得た。粗生成物の精製は、ＳｉＯ₂上でのクロマトグラフィー（２．５〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂、溶出は２８５ｎｍで観察した）によって達成した。ＵＶ活性画分をＴＬＣによって再分析した。この手順で２種の生成物１８及び１９を単離した。主生成物１８は無色の固体（７４％）であった。［α］²⁶ _D＋４８（ｃ０．３０，ＣＨ₂Ｃｌ₂）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（見掛けのｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．１１（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８１（ｍ，６Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ２１．６１、２４．０２、２５．３３、２９．３０、３９．６８、４０．８１、４１．５８、５１．８３、５５．７４、５５．９１、６０．０２、６０．９２、７４．３２、１０８．４２、１１１．７３、１２６．６８、１２９．７６、１４７．３５、１４７．６１；ＨＲＭＳ−（ＥＳＩ＋）（Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＮＯ₃＋Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値３２０．２２２６、実測値３２０．２２４２。副生成物１９は黄色の油状物（４％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（見掛けのｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．８２（見掛けのｓ，６Ｈ）、４．０７（見掛けのｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）δ２２．７４、２２．８１、２４．８７、２９．３０、３７．８３、３８．８７、３９．４２、５２．４４、５５．７６、５５．９６、５６．３２、５６．４３、６７．８８、１０８．４５、１１１．７８、１２７．１８、１３０．３８、１４７．３０、１４７．５４。 NaBH ₄ (2.85 eq) was added to a 0.11 M solution in which (+)-TBZ ( 15 ) was dissolved in ethanol at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The solvent was carefully removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with 3 portions of saturated aqueous K ₂ CO ₃ . The aqueous washes were back extracted with two portions of dichloromethane. The combined organic extracts were dried (MgSO ₄ ), filtered, and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil that crystallized upon standing under high vacuum. Purification of the crude product was achieved by chromatography on SiO ₂ (2.5-5% MeOH—CH ₂ Cl ₂ , elution was observed at 285 nm). The UV active fraction was reanalyzed by TLC. Two products 18 and 19 were isolated by this procedure. The main product 18 was a colorless solid (74%). [Α] ²⁶ _D +48 (c 0.30, CH ₂ Cl ₂ ); ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6 .6 Hz, 3H), 1.04 (ddd, J = 14.6, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 20.2, 11.4 Hz, 1H), 1. 59 (ddd, J = 13.7, 9.6, 3.3 Hz, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.96 (apparent t, J = 11.4 Hz, 1H) 2.27 (brs, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.54 (ddd, J = 12.3, 3.7, 2.3 Hz, 1H), 2.60. -2.67 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 3H), 3.11 (apparent d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 10. 4,1 .4,4.5Hz, 1H), 3.80-3.81 (m , 6H), 6.60 (s, 1H), 6.69 (s, 1H); 13 C NMR (CD 2 Cl 2) δ 21.61, 24.02, 25.33, 29.30, 39.68, 40.81, 41.58, 51.83, 55.74, 55.91, 60.02, 60.92, 74. 32,108.42,111.73,126.68,129.76,147.35,147.61; HRMS- (ESI +) ( C 19 H 29 NO 3 + H) [M + H] + calculated for 320.2226 Actual value 320.2242. Byproduct 19 was a yellow oil (4%). ¹ H NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13-1.20 (m, 1H) ), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.36-2.44 (m) , 2H), 2.53 (ddd, J = 10.5, 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.48 (apparent d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80-3.82 (apparent s, 6H). 07 (apparent d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.68 (s, 1H); ¹³ C NMR (CD ₂ Cl ₂ ) δ 22.74, 22.81, 24.87, 2 .30, 37.83, 38.87, 39.42, 52.44, 55.76, 55.96, 56.32, 56.43, 67.88, 108.45, 111.78, 127.18 130.38, 147.30, 147.54.

構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順
ＤＭＦに溶解した構造Ｖを有するＤＴＢＺ化合物（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、適当なアルキル化剤（例えば、フルオロアルキルトシレート、ハロゲン化アリル又はベンジルオキシアルキルトシレート）を添加し、混合物を室温（ＲＴ）まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、トルエン、ジエチルエーテル）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥剤（例えば、Ｎａ₂ＳＯ₄、ＭｇＳＯ₄、ＣａＣｌ₂）上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、生成物であるエーテル化合物を得ることができる。 General procedure for the preparation of ether compounds derived from DTBZ having structure V A mixture (0.1 M) of DTBZ compound having structure V (1 eq) and NaH (5.0 eq) dissolved in DMF at 60 ° C. Heat for 3 hours. The mixture is cooled to 0 ° C., a suitable alkylating agent (eg, fluoroalkyl tosylate, allyl halide or benzyloxyalkyl tosylate) is added and the mixture is allowed to warm to room temperature (RT). The reaction mixture is then heated at 60 ° C. for 14 hours and cooled to RT. The reaction mixture is quenched by the addition of water and extracted three times with an organic solvent (eg, EtOAc, toluene, diethyl ether). The combined organic extracts are washed sequentially with water and brine, dried over a desiccant (eg, Na ₂ SO ₄ , MgSO ₄ , CaCl ₂ ), filtered and concentrated. By purifying the residue by chromatography, the product ether compound can be obtained.

方法１４ ２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート２０の製造Method 14 Preparation of 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate 20

２−フルオロエタノール（１．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（６．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。層を分離し、有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃及びブラインで順次に洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーにかけることで、フルオロトシレート２０（３．２ｇ、９５％）をわずかに黄色の油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０＆５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。 Tosyl chloride (6.5 g, 34.1 mmol) was added over 30 minutes to a 0 ° C. solution of 2-fluoroethanol (1.0 g, 15.6 mmol) in pyridine (15 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 h and quenched by the addition of ice cold water and EtOAc. The layers were separated and the organic layer was washed sequentially with water, 1M HCl (5 ×), saturated Na ₂ CO ₃ and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (12 g) using 5-40% EtOAc in hexane as eluent to give fluorotosylate 20 (3.2 g, 95%) as a slightly yellow oil. Obtained. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 4.59 (dt, J = 50.0 & 5 .0Hz, 2H), 4.28 (dt, J = 30.0 & 5.0Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).

方法１５ ３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート２１の製造Method 15 Preparation of 3-fluoropropyl 4-methylbenzenesulfonate 21

エチレングリコール（１０ｍＬ）中に溶解した３−クロロプロパノール（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ショートパス蒸留コンデンサーに取り付けた丸底フラスコ内に配置した。混合物を１３０℃で加熱し、得られた３−フルオロプロパノールを無色の液体として集めた。３−フルオロエタノール（６００ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、トシルクロリド（３．２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活した。生成物のフルオロトシレートを上記方法１４に記載したようにして精製することで、化合物２１（１．２ｇ、６７％）をわずかに黄色の油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，Ｊ＝５０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝３０．０ ＆ ５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。 A mixture of 3-chloropropanol (2.5 mL, 30 mmol), KF (3.5 g, 60 mmol) and NaI (50 mg, 0.33 mmol) dissolved in ethylene glycol (10 mL) was attached to a short path distillation condenser. Placed in bottom flask. The mixture was heated at 130 ° C. and the resulting 3-fluoropropanol was collected as a colorless liquid. Tosyl chloride (3.2 g, 16.78 mmol) was added over 30 minutes to a 0 ° C. solution of 3-fluoroethanol (600 mg, 7.68 mmol) in pyridine (8 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 4 h and quenched by the addition of ice cold water and EtOAc. The product fluorotosylate was purified as described in Method 14 above to give Compound 21 (1.2 g, 67%) as a slightly yellow oil. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.83 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 2 H), 4.59 (dt, J = 50.0 & 5.0 Hz, 2H), 4.28 (dt, J = 30.0 & 5.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).

実施例１ フッ素化エーテル化合物２２の製造Example 1 Production of fluorinated ether compound 22

構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）から、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１〜２％ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲル（４ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィー後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２２ ３ｍｇ（２７％）を黄色の固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０１−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｔ，Ｊ＝，１Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７ ＆ ４．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）（ＥＳＩ＋）Ｃ₂₁Ｈ₃₂ＦＮＯ₃［Ｍ＋Ｈ］⁺に関する計算値３６６．２４４４、実測値３６６．２４４１。 A general procedure for preparing ether compounds derived from DTBZ having structure V was used. That, DTBZ (18) (10mg, 0.031mmol), NaH (4mg, 0.155mmol) and 2-fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (7 mg, 0.031 mmol) from, CH ₂ Cl ₂ in 1-2% After flash chromatography on silica gel (4 g) using MeOH as the eluent, 3 mg (27%) of the product fluorinated ether compound 22 with the indicated 2R, 3R, 12R absolute stereochemistry was obtained as a yellow solid. It was. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.69 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.01-3.04 (m, 1H) 2.59-2.69 (m, 2H), 2.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.01 (t, J =, 1H), 1.93-1.86 (m , 1H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.50 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 1.03 (ddd, J = 14.6, 8.7 & 4.). 3 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). High resolution mass spectrometry (HRMS) (ESI +) C 21 H 32 FNO 3 [M + H] + Calculated for 366.2444, found 366.2441.

実施例２ フッ素化エーテル化合物２３の製造Example 2 Production of fluorinated ether compound 23

構造Ｖを有するＤＴＢＺから導かれるエーテル化合物を製造するための一般手順を使用した。即ち、ＤＴＢＺ（１８）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣでの精製後に、表示された２Ｒ，３Ｒ，１２Ｒ絶対立体化学を有する生成物のフッ素化エーテル化合物２３ ０．５ｍｇ（２％）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ₂₂Ｈ₃₅ＦＮＯ₃［Ｍ］⁺に関する計算値３８０．２６０１、実測値３８０．２５６８。 A general procedure for preparing ether compounds derived from DTBZ having structure V was used. That is, from DTBZ ( 18 ) (23 mg, 0.072 mmol), NaH (18 mg, 0.72 mmol) and 3-fluoropropyl 4-methylbenzenesulfonate (17 mg, 0.072 mmol), after purification by preparative HPLC, 0.5 mg (2%) of the product fluorinated ether compound 23 having 2R, 3R, 12R absolute stereochemistry was obtained as a yellow solid. _{HRMS (ESI +) C 22 H} 35 FNO 3 [M] + Calculated for 380.2601, found 380.2568.

方法１６ ベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４の製造Method 16 Preparation of benzyloxypropyl DTBZ ether 24

ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、３−ベンジルオキシプロピルトシレートで処理し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ₂Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２４を有するＤＴＢＺエーテル化合物を得る。 A mixture of DTBZ ( 18 ) (1 eq) and NaH (5.0 eq) dissolved in DMF is heated at 60 ° C. for 3 h. The mixture is then cooled to 0 ° C., treated with 3-benzyloxypropyl tosylate and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is then heated at 60 ° C. for 14 hours and cooled to ambient temperature. The reaction mixture is quenched by the addition of water and the mixture is extracted 3 times with Et ₂ O (3 ×). The combined organic extracts are washed sequentially with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography to give a DTBZ ether compound having structure 24 .

方法１７ ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造Method 17 Preparation of Hydroxypropyl DTBZ Ether 25

Ｐａｒｒ瓶に入れた１００ｍｇのベンジルオキシプロピルＤＴＢＺエーテル２４のエタノール（５０ｍＬ）溶液をまずアルゴンガスでパージし、炭素上５重量％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（１０ｍｇ）を添加する。次いで、Ｐａｒｒ瓶をＰａｒｒ水素化装置に取り付け、再びアルゴンでパージし、次いで水素ガスでパージする。水素圧を大気圧よりわずかに高く保ちながら、Ｐａｒｒ瓶を穏やかに揺らす。水素化分解混合物を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって定期的にモニターする。ｔｌｃがベンジル基の完全な除去を示したとき、水素化分解混合物をけいそう土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上において減圧下で濃縮してヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５を得る。 A solution of 100 mg of benzyloxypropyl DTBZ ether 24 in ethanol (50 mL) in a Parr bottle is first purged with argon gas and 5 wt% palladium on carbon (Pd / C) (10 mg) is added. The Parr bottle is then attached to the Parr hydrogenator and purged again with argon and then with hydrogen gas. Gently shake the Parr bottle while keeping the hydrogen pressure slightly above atmospheric pressure. The hydrogenolysis mixture is monitored periodically by thin layer chromatography (tlc). When tlc indicates complete removal of the benzyl group, the hydrocracking mixture is filtered through diatomaceous earth and the filtrate is concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator to give hydroxypropyl DTBZ ether 25 .

実施例３ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６の製造Example 3 Preparation of Fluorophilic DTBZ Ether Tosylate 26

３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル誘導体２５（５０ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２６を得る。 Toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride, 1.5 eq) was added to a solution of 3-hydroxypropyl DTBZ ether derivative 25 (50 mg) in pyridine (1 mL) and the mixture was stirred at 0 ° C. and periodically with tlc. Monitor. When tlc shows complete consumption of the starting 3-hydroxypropyl DTBZ ether, the reaction mixture is quenched by the addition of ice cold water and EtOAc. The organic layer is washed sequentially with water, 1M HCl (5 ×), saturated Na ₂ CO ₃ and brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel to give the fluorinated DTBZ ether tosylate 26 .

実施例４ ＰＥＴイメージング剤２７の製造Example 4 Production of PET Imaging Agent 27

遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２６（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２６及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物２７を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物２７及び出発トシレート２６をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤２７を含む水性製剤を得る。 A Teflon-lined reaction vial housed in a shielded hood and equipped with a nitrogen purge inlet and a magnetic rotating rod was charged with F-18 fluoride ion, potassium carbonate (about 1 mg) and Kryptofix 221 (about 10 mg). About 1 milliliter of an aqueous acetonitrile solution containing The vial is heated to 100 ° C. under a stream of nitrogen to effect azeotropic removal of water. Add additional dry acetonitrile (1 mL) and evaporate. This azeotropic drying protocol is repeated three times. After the final evaporation step, a mixture of dimethylformamide and acetonitrile (about 1 mL) containing DTBZ ether tosylate 26 (2 mg) is added and the vial is sealed. The reaction mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 10 minutes and then cooled to room temperature. The product mixture containing the starting tosylate ether 26 and the product F-18 fluorinated ether compound 27 is diluted with water (10 mL) and passed through a Sep-Pak cartridge. The cartridge is then washed with water (3 ×) to remove unreacted fluoride ions and other water soluble components of the product mixture. Radiolabeled fluorinated ether compound 27 and starting tosylate 26 are then eluted from the cartridge with acetonitrile. The majority of acetonitrile is then evaporated and the residue is dissolved in aqueous acetonitrile and subjected to preparative reverse phase HPLC to obtain an aqueous formulation containing PET imaging agent 27 .

方法１８ ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８の製造Method 18 Preparation of hydroxyethyl DTBZ ether 28

ＤＭＦに溶解したＤＴＢＺ（１８）（１当量）及びＮａＨ（５．０当量）の混合物（０．１Ｍ）を６０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中にエチレンオキシドを含む溶液を添加し、室温まで放温する。次いで、反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、周囲温度に冷却する。反応混合物を水の添加によって奪活し、混合物をＥｔ₂Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２８を有するヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。 A mixture of DTBZ ( 18 ) (1 eq) and NaH (5.0 eq) dissolved in DMF is heated at 60 ° C. for 3 h. The mixture is then cooled to 0 ° C. and a solution containing ethylene oxide in tetrahydrofuran is added and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is then heated at 60 ° C. for 24 hours and cooled to ambient temperature. The reaction mixture is quenched by the addition of water and the mixture is extracted 3 times with Et ₂ O (3 ×). The combined organic extracts are washed sequentially with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography to give a hydroxyethyl DTBZ ether compound having structure 28 .

実施例５ 親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９の製造Example 5 Production of Fluorophilic DTBZ Ether Tosylate 29

２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル誘導体２８（１００ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解した溶液にトルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌し、ｔｌｃによって定期的にモニターする。ｔｌｃが出発２−ヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテルの完全な消費を示したとき、反応混合物を氷冷水及びＥｔＯＡｃの添加によって奪活する。有機層を水、１Ｍ ＨＣｌ（５×）、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃及びブラインで順次に洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて親フッ素性ＤＴＢＺエーテルトシレート２９を得るが、これは再結晶によってさらに精製することができる。 Toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride, 1.5 eq) was added to a solution of 2-hydroxyethyl DTBZ ether derivative 28 (100 mg) in pyridine (2 mL) and the mixture was stirred at 0 ° C. and periodically with tlc. Monitor. When tlc shows complete consumption of the starting 2-hydroxyethyl DTBZ ether, the reaction mixture is quenched by the addition of ice cold water and EtOAc. The organic layer is washed sequentially with water, 1M HCl (5 ×), saturated Na ₂ CO ₃ and brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel to give the fluorinated DTBZ ether tosylate 29, which can be further purified by recrystallization.

実施例６ ＰＥＴイメージング剤３０の製造Example 6 Production of PET Imaging Agent 30

遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、ＤＴＢＺエーテルトシレート２９（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発トシレートエーテル２９及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３０を含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及び出発トシレート２９をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。 A Teflon-lined reaction vial housed in a shielded hood and equipped with a nitrogen purge inlet and a magnetic rotating rod contains F-18 fluoride ions, potassium carbonate (about 1 mg) and cryptofix 221 (about 10 mg). Add about 1 milliliter of aqueous acetonitrile solution. The vial is heated to 100 ° C. under a stream of nitrogen to effect azeotropic removal of water. Add additional dry acetonitrile (1 mL) and evaporate. This azeotropic drying protocol is repeated three times. After the final evaporation step, a mixture of dimethylformamide and acetonitrile (about 1 mL) containing DTBZ ether tosylate 29 (2 mg) is added and the vial is sealed. The reaction mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 10 minutes and then cooled to room temperature. The product mixture containing the starting tosylate ether 29 and the product F-18 fluorinated ether compound 30 is diluted with water (10 mL) and passed through a Sep-Pak cartridge. The cartridge is then washed with water (3 ×) to remove unreacted fluoride ions and other water soluble components of the product mixture. The radiolabeled fluorinated ether compound 30 and starting tosylate 29 are then eluted from the cartridge with acetonitrile. The majority of acetonitrile is then evaporated and the residue is dissolved in aqueous acetonitrile and subjected to preparative reverse phase HPLC to obtain an aqueous formulation containing PET imaging agent 30 .

方法１９ 別法によるＰＥＴイメージング剤３０の製造Method 19 Production of PET Imaging Agent 30 by Alternative Method

遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、エチレングリコールビストシレート（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。出発ビストシレート及び生成物のＦ−１８フッ素化モノトシレートを含む生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化モノトシレート及び出発ビストシレートをアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけて精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを得る。精製Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを水とアセトニトリルとの共沸除去によって乾燥する。次いで、乾燥Ｆ−１８フッ素化モノトシレートを６０℃で約２ｍｇのＤＴＢＺナトリウム塩と反応させる。放射性標識フッ素化エーテル化合物３０及びＤＴＢＺナトリウム塩を含む生成物混合物を塩化アンモニウム水溶液で奪活し、分取ＨＰＬＣにかけることで、ＰＥＴイメージング剤３０を含む水性製剤を得る。別法として、Ｆ−１８フッ素化モノトシレートは、Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００６、４９：ｐｐ １７７−１９５に記載されているようにして製造し精製することもできる。 A Teflon-lined reaction vial housed in a shielded hood and equipped with a nitrogen purge inlet and a magnetic rotating rod contains F-18 fluoride ions, potassium carbonate (about 1 mg) and cryptofix 221 (about 10 mg). Add about 1 milliliter of aqueous acetonitrile solution. The vial is heated to 100 ° C. under a stream of nitrogen to effect azeotropic removal of water. Add additional dry acetonitrile (1 mL) and evaporate. This azeotropic drying protocol is repeated three times. After the final evaporation step, a mixture of dimethylformamide and acetonitrile (about 1 mL) containing ethylene glycol bistosylate (2 mg) is added and the vial is sealed. The reaction mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 10 minutes and then cooled to room temperature. The product mixture containing the starting vistosylate and the product F-18 fluorinated monotosylate is diluted with water (10 mL) and passed through a Sep-Pak cartridge. The cartridge is then washed with water (3 ×) to remove unreacted fluoride ions and other water soluble components of the product mixture. The radiolabeled fluorinated monotosylate and starting bistosylate are then eluted from the cartridge with acetonitrile. Most of the acetonitrile is then evaporated and the residue is dissolved in aqueous acetonitrile and subjected to preparative reverse phase HPLC to give purified F-18 fluorinated monotosylate. Purified F-18 fluorinated monotosylate is dried by azeotropic removal of water and acetonitrile. The dried F-18 fluorinated monotosylate is then reacted with about 2 mg of DTBZ sodium salt at 60 ° C. A product mixture containing the radiolabeled fluorinated ether compound 30 and DTBZ sodium salt is quenched with an aqueous ammonium chloride solution and subjected to preparative HPLC, whereby an aqueous preparation containing the PET imaging agent 30 is obtained. Alternatively, F-18 fluorinated monotosylate is described in J. Org. Label. Compd. Radiopharm. 2006, 49: pp 177-195.

方法２０ 別法によるヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル２５の製造Method 20 Alternative Preparation of Hydroxypropyl DTBZ Ether 25

一般手順に従い、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてＤＴＢＺ（１８）を水素化ナトリウム及び臭化アリルと反応させることで、合成中間体としてＤＴＢＺアリルエーテル３１（構造に関しては以下の方法２１を参照されたい）を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製する。中間体のＤＴＢＺアリルエーテルを室温のテトラヒドロフラン中においてＴＨＦ中の１モルボラン（ＢＨ₃）１／３当量で一晩処理する。次いで、ＴＨＦ：水の１：１混合物中の過ホウ酸ナトリウム３当量を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水の添加によって奪活し、Ｅｔ₂Ｏ（３×）で３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及びブラインで順次に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、構造２５を有する３−ヒドロキシプロピルＤＴＢＺエーテル化合物を得る。 Following the general procedure, DTBZ (18) is reacted with sodium hydride and allyl bromide in dimethylformamide (DMF) to give DTBZ allyl ether 31 as a synthetic intermediate (see method 21 below for structure) Which is purified by column chromatography. The intermediate DTBZ allyl ether is treated overnight with 1/3 equivalent of 1 mol borane (BH ₃ ) in THF in tetrahydrofuran at room temperature. Then 3 equivalents of sodium perborate in a 1: 1 mixture of THF: water is added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is quenched by addition of water and extracted 3 times with Et ₂ O (3 ×). The combined organic extracts are washed sequentially with water and brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography to give a 3-hydroxypropyl DTBZ ether compound having structure 25 .

方法２１ 別法によるヒドロキシエチレンＤＴＢＺエーテル２８の製造Method 21 Alternative Preparation of Hydroxyethylene DTBZ Ether 28

０℃の塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中においてＤＴＢＺアリルエーテル３１（５００ｍｇ）を過剰のオゾンと１時間反応させる。反応混合物を、水素化ホウ素ナトリウム水溶液の添加、次いで塩化メチレンと等容のメタノールの添加によって０℃で奪活する。反応混合物を室温まで放温させ、メタノール及び塩化メチレンをロータリーエバポレーター上で除去する。粗生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過する。濾液を減圧下で濃縮してヒドロキシエチルＤＴＢＺエーテル２８を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製することができる。 DTBZ allyl ether 31 (500 mg) is reacted with excess ozone for 1 hour in methylene chloride (CH ₂ Cl ₂ ) at 0 ° C. The reaction mixture is quenched at 0 ° C. by the addition of aqueous sodium borohydride followed by the addition of methanol with an equal volume of methylene chloride. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and methanol and methylene chloride are removed on a rotary evaporator. The crude product is dissolved in ethyl acetate (EtOAc), washed with saturated ammonium chloride solution, water and brine, then dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give hydroxyethyl DTBZ ether 28 , which can be purified by chromatography on silica gel.

実施例７ ＰＥＴイメージング剤３３の製造Example 7 Production of PET Imaging Agent 33

遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３２（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。次いで、出発トシレート３２及び生成物のＦ−１８フッ素化エーテル化合物３３を含む生成物混合物をオクタデシルアミン５ｍｇ及び炭酸カリウム（２ｍｇ）を用いて６０℃で５分間処理することで、未反応のエーテルトシレートを対応するオクタデシルアミン３４に転化させる。次いで、生成物混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに通す。次いで、カートリッジを水（３×）で洗浄することで、未反応のフッ化物イオン及び生成物混合物の他の水溶性成分を除去する。次いで、放射性標識フッ素化エーテル化合物３３及び対応するオクタデシルアミン付加物３４をアセトニトリルでカートリッジから溶出させる。次いで、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残留物を水性アセトニトリルに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣにかけることで、精製ＰＥＴイメージング剤３３を得る。 A Teflon-lined reaction vial housed in a shielded hood and equipped with a nitrogen purge inlet and a magnetic rotating rod contains F-18 fluoride ions, potassium carbonate (about 1 mg) and cryptofix 221 (about 10 mg). Add about 1 milliliter of aqueous acetonitrile solution. The vial is heated to 100 ° C. under a stream of nitrogen to effect azeotropic removal of water. Add additional dry acetonitrile (1 mL) and evaporate. This azeotropic drying protocol is repeated three times. After the final evaporation step, a mixture of dimethylformamide and acetonitrile (about 1 mL) containing ether tosylate 32 (2 mg) (prepared as compound 29 ) is added and the vial is sealed. The reaction mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 10 minutes and then cooled to room temperature. The product mixture containing the starting tosylate 32 and the product F-18 fluorinated ether compound 33 was then treated with octadecylamine 5 mg and potassium carbonate (2 mg) at 60 ° C. for 5 minutes to give unreacted ether tosylate. The rate is converted to the corresponding octadecylamine 34 . The product mixture is then diluted with water (10 mL) and passed through a Sep-Pak cartridge. The cartridge is then washed with water (3 ×) to remove unreacted fluoride ions and other water soluble components of the product mixture. The radiolabeled fluorinated ether compound 33 and the corresponding octadecylamine adduct 34 are then eluted from the cartridge with acetonitrile. The majority of acetonitrile is then evaporated and the residue is dissolved in aqueous acetonitrile and subjected to preparative reverse phase HPLC to yield purified PET imaging agent 33 .

実施例８ ＰＥＴイメージング剤３６の製造Example 8 Production of PET Imaging Agent 36

遮蔽フード内に収容されかつ窒素パージ入口及び磁気回転棒を備えたテフロン（登録商標）内張り反応バイアルに、Ｆ−１８フッ化物イオン、炭酸カリウム（約１ｍｇ）及びクリプトフィックス２２１（約１０ｍｇ）を含む水性アセトニトリル溶液約１ミリリットルを加える。バイアルを窒素流下で１００℃に加熱することで、水の共沸除去を行う。追加の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して蒸発させる。この共沸乾燥プロトコルを３回繰り返す。最終蒸発段階後、（化合物２９と同様にして製造した）エーテルトシレート３５（２ｍｇ）を含むジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合物（約１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封する。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。生成物混合物に、出発トシレート３５のモル数を基準にして約１０当量の第一アミン基を含む量のアミノプロピル官能化シリカを添加する。混合物を加温してアミノプロピル官能化シリカと未反応トシレート３５との反応を行わせ、次いでけいそう土の層で濾過する。けいそう土の層を追加のアセトニトリルですすぎ、合わせたカラム流出液を試料調製用バイアル内で濃縮乾固する。エタノール及び水をバイアルに加えることで、ＰＥＴイメージング剤３６の水性製剤を得る。化合物３６を含む水性製剤を、フッ素−１８放射崩壊を検出し得るγ線検出器を用いるＨＰＬＣによってアッセイする。 A Teflon-lined reaction vial housed in a shielded hood and equipped with a nitrogen purge inlet and a magnetic rotating rod contains F-18 fluoride ions, potassium carbonate (about 1 mg) and cryptofix 221 (about 10 mg). Add about 1 milliliter of aqueous acetonitrile solution. The vial is heated to 100 ° C. under a stream of nitrogen to effect azeotropic removal of water. Add additional dry acetonitrile (1 mL) and evaporate. This azeotropic drying protocol is repeated three times. After the final evaporation step, a mixture of dimethylformamide and acetonitrile (about 1 mL) containing ether tosylate 35 (2 mg) (prepared as compound 29 ) is added and the vial is sealed. The reaction mixture is heated with stirring at 100 ° C. for 10 minutes and then cooled to room temperature. To the product mixture is added an amount of aminopropyl functionalized silica containing about 10 equivalents of primary amine groups based on the number of moles of starting tosylate 35 . The mixture is warmed to react the aminopropyl functionalized silica with unreacted tosylate 35 and then filtered through a layer of diatomaceous earth. The diatomaceous earth layer is rinsed with additional acetonitrile and the combined column effluent is concentrated to dryness in a sample preparation vial. An aqueous formulation of PET imaging agent 36 is obtained by adding ethanol and water to the vial. An aqueous formulation containing compound 36 is assayed by HPLC using a gamma ray detector capable of detecting fluorine-18 radio decay.

ＶＭＡＴ−２に対するフッ素化エーテル化合物の結合親和性の測定
本発明によって提供されるフッ素化ＤＴＢＺエーテル化合物２２及び２３に関してＶＭＡＴ−２結合親和性を測定した。ＶＭＡＴ−２結合親和性の測定は、プロトコルＣａｔ．Ｎｏ．１００−０７５１を用いてＮｏｖａｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ハノーヴァー、米国メリーランド州）により実施された。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎ，Ｉｎｃ．は、製薬業界のための生物学的アッセイの商業的提供業者である。結合親和性データを以下の表９に示すが、これらは本発明のフッ素化エーテル化合物（化合物２２及び２３）がＤＴＢＺ対照品（比較例１）に比べて非常に高い結合親和性を有することを例示している。フッ素化エーテル化合物２２及び２３に関して得られたデータは、フルオロ脂肪族基による環位置２のヒドロキシル基の置換（これは生物学的活性分子の水素がフッ素で置換される場合に必ず生じる不確実性をもってＤＴＢＺの環位置２の基のサイズ及び親油性の変化を合併する構造変化である）が意外にも許容されることを示している。加えて、ナノモル（ｎＭ）濃度単位で表された結合定数Ｋｉは、ＶＭＡＴ−２バイオマーカーに対する本発明のフッ素化エーテル化合物の非常に高い親和性を表している。 Measurement of Binding Affinity of Fluorinated Ether Compound to VMAT-2 VMAT-2 binding affinity was measured for the fluorinated DTBZ ether compounds 22 and 23 provided by the present invention. Measurement of VMAT-2 binding affinity is performed using the protocol Cat. No. Performed by Novascreen Biosciences Corporation (Hannover, MD) using 100-0751. Novascreen, Inc. Is a commercial provider of biological assays for the pharmaceutical industry. The binding affinity data is shown in Table 9 below, which shows that the fluorinated ether compounds of the present invention (compounds 22 and 23 ) have a very high binding affinity compared to the DTBZ control (Comparative Example 1). Illustrated. The data obtained for the fluorinated ether compounds 22 and 23 show that the substitution of the hydroxyl group at ring position 2 with a fluoroaliphatic group (this is an uncertainty that occurs whenever the biologically active molecule hydrogen is replaced with fluorine). Is a structural change that combines changes in the size and lipophilicity of the group at the ring position 2 of DTBZ). In addition, the binding constant Ki expressed in nanomolar (nM) concentration units represents the very high affinity of the fluorinated ether compounds of the present invention for the VMAT-2 biomarker.

上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される「含む」という用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。   The above examples are exemplary only and serve to illustrate only some features of the invention. The following claims are intended to claim the invention to the fullest extent possible, and the examples set forth herein illustrate embodiments selected from a wide variety of all possible embodiments. ing. Accordingly, it is Applicants' intention that the appended claims should not be limited by the choice of examples utilized to illustrate features of the present invention. The term “including” and its grammatical variants used in the claims is logically defined in various ways, such as, but not limited to, “consisting essentially of” and “consisting of” It also includes words with different ranges. Ranges are indicated where necessary, but these ranges include all subranges contained therein. Variations within these ranges will be obvious to those skilled in the art, and it should be understood that these variations are covered by the appended claims if possible, even if not yet published. In addition, scientific and technological advances are expected to allow equivalents and substitutions not currently envisaged due to language inaccuracies. It should be understood that it is covered by the claims.

Claims (10)

以下の構造ＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化されたフッ素化エーテル化合物。
（式中、Ｒ¹はフッ素−１８原子を含むＣ _2-6 フルオロアルキル基であり、Ｒ²はイソブチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁴はメトキシ基である。） An enantiomerically enriched fluorinated ether compound comprising a main component enantiomer having the structure II:
(Wherein R ¹ is a C _2-6 fluoroalkyl group containing a fluorine-18 atom , R ² is isobutyl , and R ³ and R ⁴ are methoxy groups .) 以下の構造ＩＶを有する、請求項１記載の化合物。
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｆはフッ素−１８原子を含む。） Having the following Structures IV, a compound according to claim 1.
(In the formulas, Me Ri methyl der, F is including fluorine-18 atom.) 以下の構造を有する、請求項１記載の化合物。
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｆはフッ素−１８原子を含む。） Having the following structure The compound of claim 1, wherein.
(In the formulas, Me Ri methyl der, F is including fluorine-18 atom.) 請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物の塩。 A salt of the compound according to any one of claims 1 to 3 . 請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬製剤。 A pharmaceutical preparation comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 and a pharmaceutically acceptable excipient. 医学で使用するための、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物。 5. A compound according to any one of claims 1 to 4 for use in medicine. 被験体におけるＶＭＡＴ−２の検出又はＱＶＭＡＴ−２関連疾患のインビボ診断又はイメージング方法で使用するための、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4 , for use in the detection of VMAT-2 in a subject or an in vivo diagnosis or imaging method for a QVMAT-2-related disease. 以下の構造ＶＩＩを有する主成分鏡像異性体を含んでなる鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
（式中、Ｒ¹は求核性フッ化物イオンと反応してＣ _2-6 フルオロアルキル基を生成する官能基を含むＣ₂〜Ｃ₂₀脂肪族基又は芳香族基であって、前記官能基は脂肪族スルホン酸エステル基及び芳香族スルホン酸エステル基からなる群から選択されるものであり、Ｒ²はイソブチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁴はメトキシ基である。） An enantiomerically enriched fluorophilic compound comprising a main component enantiomer having the following structure VII:
Wherein R ¹ is a C ₂ -C ₂₀ aliphatic group or aromatic group containing a functional group that reacts with a nucleophilic fluoride ion to form a C _2-6 fluoroalkyl group, Is selected from the group consisting of aliphatic sulfonic acid ester groups and aromatic sulfonic acid ester groups, R ² is isobutyl , and R ³ and R ⁴ are methoxy groups .) 構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を８０モル％以上含む、請求項８記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。 9. The enantiomerically enriched fluorophilic compound of claim 8 , comprising at least 80 mol% of the enantiomer having structure VII. 構造ＶＩＩを有する鏡像異性体を９５モル％以上含む、請求項８記載の鏡像異性的に富化された親フッ素性化合物。
9. The enantiomerically enriched fluorophilic compound of claim 8 , comprising at least 95 mol% of the enantiomer having structure VII.