JP5662430B2 - 固相をベースとする生物学的検定におけるシグナル可読性の改善のためのシグナル生成とシグナル局在化の方法 - Google Patents
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Description
(i)溶媒(例えば、バッファーを含む水溶液、塩溶液、水、有機溶媒、例えば、エタノール、プロパノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン(THF)のような他のもの、およびジメチル・スルホキシド(DMSO)のような極性非プロトン性溶媒);
(ii)増粘剤、増粘剤は高い粘度の流体からゲルまでに及ぶキャリア媒体特性を与える内部構造を形成するコロイド混合物として溶媒の中で溶ける。ゲルタイプのキャリア媒体は固体の外観を持つが、主に溶媒からできている。実例は、ポリアクリルアミドおよびポリイソブチレンのようなポリマー;褐藻類、寒天、カラギーナン、ペクチンから得られるアルギン酸塩、でんぷん、セルロースのような多糖類;ローカストビーンガムおよびグアーガムのような天然ガム;コラーゲン、アルブミン、およびゼラチンのようなタンパク質を含む。
(i)シグナル分子の拡散を妨げ、シグナルの蓄積に導くこと。
(ii)固相プラットフォームにおけるシグナルの可読性(鮮明さ、シグナル保持時間の延長)を改善し、従って感度を高めること。
いくつかの実施形態において、多数のシグナル前駆体分子から多数の検出可能なシグナル生成分子への変換は科学的または生科学的手段によってもたらされ、キャリア媒体は第3の機能を持つ。:
(iii)多数のシグナル前駆体分子を多数の検出可能なシグナル生成分子に変換することによって、シグナルを生成すること。
目に見える光の検出を使う検定のために、キャリア媒体は実質的に光学的に透明である。
キャリア媒体:
キャリア媒体は多数の検出可能なシグナル生成分子の拡散を妨げ、シグナルの蓄積に導く。これは、固相プラットフォーム上で多数の検出可能なシグナル生成分子の改善された可読性(鮮明さ、シグナル保持時間の延長)に帰着し、従って感度を高める。
キャリア媒体は以下のものを含む。:
(i)溶媒(例えば、バッファーを含む水溶液、塩溶液、水、有機溶媒、例えば、エタノール、プロパノールのようなアルコール、テトラヒドロフラン(THF)のような他のもの、およびジメチル・スルホキシド(DMSO)のような極性非プロトン性溶媒);
(ii)増粘剤、増粘剤は高い粘度の流体からゲルまでに及ぶキャリア媒体特性を与える内部構造を形成するコロイド混合物として溶媒の中で溶ける。
また、キャリア媒体は、化学的または生化学的活性化を必要とするシグナル前駆体分子のために、以下のものを含む。:
(iii)シグナル展開試薬、シグナル展開試薬は検出可能なシグナルを生成する状態にシグナル前駆体分子を変換する材料である。
増粘剤は、溶液、乳液、および懸濁液を濃くし、安定化させるために使われる材料である。それらは高い粘度の流体からゲルまでに及ぶキャリア媒体特性を与える内部構造を形成するコロイド混合物として液相の中で溶ける。ゲルタイプのキャリア媒体は固体の外観を持つが、主に液体からできている。増粘剤の実例は、ポリアクリルアミドおよびポリイソブチレンのようなゲルを形成するポリマー;褐藻類、寒天、カラギーナン、ペクチンから得られるアルギン酸塩、セルロース、でんぷんのような多糖類;ローカストビーンガムおよびグアーガムのような天然ガム;コラーゲン、アルブミン、およびゼラチンのようなタンパク質を含む。
シグナル前駆体分子は、1つ以上の他の試薬と反応するとき、検出可能なシグナルに導く分子である。初期反応を経て検出可能なシグナルに導くさまざまな化学的分類の非常に多くの異なる物質がある。例えば、蛍光色素分子とそれらの誘導体、発光団とそれらの誘導体、発色団とそれらの誘導体、接合団、または、レドックスメディテーターから選択された酸化還元活性物質、電極活性物質、生物発光性および蛍光発光性のタンパク質、可視色素、蛍光色素、生物発光若しくは化学発光の材料、電気化学的に活性な材料、または磁性材料がある。シグナル前駆体分子は非触媒性標識である。
検出可能なシグナルは、以下に示すもののベースとされることができる。
−蛍光定量法
−ルミノメトリー
−紫外線、可視光、および近赤外線範囲における色変化
−酸化還元電位の変化
−複合体の形成または沈殿物から生じる塊の変化
−放射性崩壊生成物の検出
−磁場の検出
本明細書において、シグナル分子という用語は、文脈がシグナル前駆状態とシグナル生成状態のうち特定の状態にあることを求めない場合に、シグナル前駆体分子とシグナル生成分子の両方またはいずれか一方を示すために使用される。それは、また、シグナル前駆体分子とシグナル生成分子が両方とも同時に存在するかも知れない場合に使用される。
シグナル展開試薬は、存在する場合には、シグナル前駆体分子が検出可能なシグナルを生成できるようにする材料である。シグナル展開試薬は、フルオレセイン二酢酸(FDA)、フルオレセイン二酢酸イソチオシアネート(FDA−イソチオシアネート)、またはフルオレセイン二酢酸マレイミド(FDA−マレイミド)などのフルオレセインとそれらの誘導体、シアニン、カルボシアニン、ローダミン、キサンテン、ジアゾ色素をベースとする蛍光物質、並びに、蛍光芳香族低分子およびヘテロ芳香族低分子から成る群から選択された蛍光色素分子を活性化するように構成される。あるいは、シグナル展開試薬は、シアニン、ピラゾロン、アントラキノン、カルボシアニン、ローダミン、キサンテン、カロテノイド、並びに、ジアゾおよびモノアゾ、オキサジン、インジゴイド、またはリボフラビンをベースとする染料物質から成る群から選択された発色団を活性化することができる。
本明細書で使用されるように、テストデバイスという用語は固相基板を包含するデバイスを示すために使われる。固相基板は、薄膜、マイクロタイタープレート、ビーズ(磁性および非磁性)、チューブ、並びに、スライドから成るグループから選択されることができる。テストデバイスは、側方流、垂直流、テストチューブ、マイクロタイタープレート、ペタルなどを含む異なるフォーマットの検定に適合する。固相基板のための材料と形は、ニトロセルロースやナイロンのような多孔質薄膜、ガラス、ポリスチレン、金属、カーボンのような非多孔質の平らな表面、テストチューブまたはマイクロタイタープレートの内壁、磁性または非磁性のビーズのような球であることができる。
検出膜は、試薬に関していくつかの別々のパッド(例えば、結合パッド、サンプルパッド、吸収パッド)が取り付けられたニトロセルロースストリップのような反応薄膜から成る。抗体または抗原に関する反応サイト(検出サイト、制御サイト)は、反応薄膜上の明確に規定された位置でコーティングされる。反応サイトでのコーティングは、反応薄膜上で受動的に吸着されて、例えば、ストレプトアビジン(コーティングされたストレプトアビジン←ビオチン化抗体)または種特異抗体(ヤギ・反マウス抗体←マウス抗体)によって共有結合し、または免疫化学的に結合する。
親和性分子は、材料の次の群から選択された生物学的認識分子である。
(a)抗体、遺伝子組み換え抗体、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、受容体、抗原、レクチン、アビジン、オリゴペプチド、リポタンパク質、糖タンパク質、ペプチド・ホルモン、およびアレルゲン、またはそれらの一部から成る群から選択されたペプチドまたはタンパク質、
(b)DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、アプタマー、およびそれらの一部から成る群から選択された核酸、
(c)単糖、オリゴ糖、多糖類、糖脂質、プロテオ多糖類、およびそれらの一部から成る群から選択された炭水化物、
または
(d)ビオチン、ビオチン誘導体、ステロイド、ホルモン、補因子、活性化因子、抑制因子、ドラッグ、アレルゲン、またはハプテンから成る群から選択された低分子量のリガンド。
固相基板に標的材料の溶液を投入するステップと、
多数のシグナル前駆体分子を含む非触媒性標識が取り付けられた前記標的材料を特有の親和性分子と結合させるステップと、
前記固相基板にキャリア媒体を重ねるステップと、
前記多数のシグナル前駆体分子を多数の検出可能なシグナル生成分子に変換するために前記非触媒性標識を処理するステップと、
を備え、
前記キャリア媒体が、前記非触媒性標識を溶解させるための溶媒と、前記標的の存在および/または量を示す前記多数の検出可能なシグナル生成分子によって生成されたシグナルの局在化を引き起こすための増粘剤とを含む、
ことを特徴とする方法が提供される。
サンプル投入サイトから検出サイトへ液体サンプルを輸送するための手段を有する固相基板検出システムを備え、
前記検出サイトから離れた位置で処理され、非触媒性標識が前記標的材料に対して特有の親和性分子と結合し、前記非触媒性標識が多数のシグナル前駆体分子を含み、前記シグナル前駆体分子が多数の検出可能なシグナル生成分子に変換可能であり、
前記非触媒性標識を溶解するための溶媒と、前記標的材料の存在および/または量を示す前記検出サイトで前記多数の検出可能なシグナル生成分子によって生成されるシグナルの局在化を生じさせるための増粘剤とを含むキャリア媒体を備え、
前記標的材料を決定するための反応の完了後にテストストリップの上に前記キャリア媒体とともに装着される透明な蓋を更に有する側方流テストストリップであり、
前記キャリア媒体が、少なくとも前記検出サイトでシグナル分子と接触するように構成される、
ことを特徴とするテストデバイスを提供する。
サンプル投入サイトから検出サイトへ液体サンプルを輸送するための手段を有する固相基板検出システムを備え、
前記検出サイトから離れた位置で処理され、前記標的材料のための特有の親和性分子に非触媒性標識が取り付けられ、前記非触媒性標識が多数のシグナル前駆体分子を含み、前記シグナル前駆体分子が多数の検出可能なシグナル生成分子に変換可能であり、
前記多数のシグナル前駆体分子を前記多数の検出可能なシグナル生成分子に変換するための手段を備える、
ことを特徴とするキットが提供される。
・シグナル生成分子の拡散は測定の焦点を測定エリアに合わせることができないということを意味するので、蛍光、発光、または吸光を信頼できるように決定することができない。
・分析感度が減少する。拡散は、蛍光、発光、または吸光が良く規定されたサイトの中に固定されず、その代わりに検出サイトであることを意図されていない薄膜の部分の上に分散されるということを意味する。これは、構成のそれらの場所からの流れによる検出可能なシグナル生成分子の損失に導く。従って、分析感度が減少する。
・もし側方流デバイスが半定量的なものと考えられるならば、そのとき、複数の抗体(2)ラインが薄膜の上に与えられる。検出可能なシグナル生成分子がそれらのラインの間およびそれらのラインの後でぼやけ、分散するので、その結果を解釈することはできない。
・Jは拡散束である。それは、短い時間間隔の間に小さなエリアを通って流れる物質の量の程度である。本発明では、Jの値は最小であることが望ましい。
・Dは細孔の大きさ、それらの分布、および特に”液体”の粘度によって決まる”結合した”ゲル水における拡散係数である。
・cは濃度である。;ここでは、cは、例えば、形成されたフルオレセインの濃度である。
・xは、位置、または構成の場所からの距離である。;ここでは、xは検出サイトからの距離である。
キャリア媒体は、一般に溶媒、(存在するならば)シグナル展開試薬、および増粘剤を混合することによって形成される。増粘剤の選択に依存して加熱と冷却が必要とされる。
今、さまざまな実施例を参照して本発明を特に記載するが、これらは本発明に何の制限も課さない。
[FDA−結晶をベースとするシグナルシステムのためのDMSOをベースとするキャリア媒体の準備]
FDAのためのキャリア媒体は、DMSO、NaOH、およびポリソルベート20からなる。DMSOの目的はFDAを溶かすことであり、NaOHは溶解したFDAを加水分解するために使われる。ポリソルベート20は、ゲル形成のためにアクティブな成分である。特に、それらの成分は混合され(例えば、1mlのDMSOと、1mlの1M NaOHと、50μlのポリソルベート20を混合する。)、凝固のために5−10分間室温に保たれる。
表1は、マトリクスゲルの形であるキャリア媒体の組成と外観の最適化を示す。
[FDA−結晶をベースとするシグナルシステムのためのイソプロパノール(IPA)をベースとするキャリア媒体の準備]
FDAのためのIPAをベースとするキャリア媒体は、IPA、NaOH、およびポリビニルピロリドン(PVP)からなる。IPAの目的はFDAを溶かすことであり、NaOHは溶解したFDAを加水分解するために使われる。PVPは、キャリア媒体の粘度を上げるために使われる。特に、それらの成分は混合される(例えば、1mlのIPAと、1mlの1M NaOHと、0.2gのPVPを混合する。)。
[マイクロタイタープレートをベースとするテストにおけるキャリア媒体の応用]
直径1mmのマイクロシリンジポンプによってマイクロタイタープレートの各ウェルの内側に配置されたナイロン被膜の上に1μgのGt−α−MIgGをドットとしてコーティングした。それから、そのプレートを真空中で2時間乾燥させた。その後、ウォッシングバッファー[10mMのPBS、0.1%(重量/体積パーセント)のBSA、0.5%(重量/体積パーセント)のポリソルベート20]によって5回そのプレートを洗った。それから、100μLの1%BSA溶液を用いて37℃で30分間それらのウェルを塞いだ。25μLのMIgG(100μg/L)と25μLのビオチン−Gt−α−MIgGを各ウェルに加えて37℃で1時間培養した。5回の洗浄サイクルの後、FDAナノ結晶と結合しているアビジンを各ウェルに加え、再び、37℃で1時間培養した。5回の洗浄サイクルの後、実施例2に記載されたキャリア媒体を各ウェルに加えた。蛍光を発するドットが紫外線ライトの下で直ちに観察された。このスキームは、複数の標的の検出のために図5を参照して上述された。そこでは、異なる捕獲抗体がマイクロタイタープレートの内側に配置されたナイロン被膜の上にドットとしてコーティングされた。
Claims (14)
- 液体サンプルの中の標的材料を検出するためのテストデバイスであって、
サンプル投入サイトから検出サイトへ液体サンプルを輸送するための手段を有する固相基板検出システムを備え、
前記検出サイトから離れた位置で処理され、非触媒性標識が前記標的材料に対して特有の親和性分子と結合し、前記非触媒性標識が多数のシグナル前駆体分子を含み、前記シグナル前駆体分子が多数の検出可能なシグナル生成分子に変換可能であり、
前記非触媒性標識を溶解するための溶媒と、前記標的材料の存在および/または量を示す前記検出サイトで前記多数の検出可能なシグナル生成分子によって生成されるシグナルの局在化を生じさせるための増粘剤とを含むキャリア媒体を備え、
前記標的材料を決定するための反応の完了後にテストストリップの上に前記キャリア媒体とともに装着される透明な蓋を更に有する側方流テストストリップであり、
前記キャリア媒体が、少なくとも前記検出サイトでシグナル分子と接触するように構成される、
ことを特徴とするテストデバイス。 - 前記透明な蓋が、多孔質部材を保持するための後方積層板にヒンジで接続されることを特徴とする請求項1に記載のテストデバイス。
- 前記キャリア媒体を覆う除去可能な保護層を備えることを特徴とする請求項1または2に記載のテストデバイス。
- 前記固相基板が、ニトロセルロースまたはナイロンを含む多孔質薄膜、もしくはガラス、ポリスチレン、金属、またはカーボンを含む非多孔質の平らな表面から選択されることを特徴とする請求項1ないし3のいずれか1項に記載のテストデバイス。
- 前記親和性分子が、
(a)抗体、遺伝子組み換え抗体、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、受容体、抗原、レクチン、アビジン、オリゴペプチド、リポタンパク質、糖タンパク質、ペプチド・ホルモン、およびアレルゲンから成る群から選択されたペプチドまたはタンパク質、
(b)DNA、RNA、オリゴヌクレオチド、およびアプタマーから成る群から選択された核酸、
(c)単糖、オリゴ糖、多糖類、糖脂質、およびプロテオ多糖類から成る群から選択された炭水化物、
または
(d)ビオチン、ビオチン誘導体、ステロイド、ホルモン、補因子、活性化因子、抑制因子、ドラッグ、アレルゲン、またはハプテンから成る群から選択された低分子量のリガンド、
から成る群から選択されることを特徴とする請求項1ないし5のいずれか1項に記載のテストデバイス。 - 前記多数のシグナル前駆体分子を前記多数の検出可能なシグナル生成分子に変換するために前記キャリア媒体に含まれるシグナル展開試薬を備えることを特徴とする請求項1に記載のテストデバイス。
- 前記シグナル展開試薬が、塩基またはエステル分解酵素であることを特徴とする請求項6に記載のテストデバイス。
- 前記シグナル前駆体分子が、蛍光色素分子、発光団、発色団、接合団、または、レドックスメディテーターから選択された酸化還元活性物質、電極活性物質、生物発光性および蛍光発光性のタンパク質、可視色素、蛍光色素、生物発光若しくは化学発光の材料、電気化学的に活性な材料、または磁性材料から成る群から選択されることを特徴とする請求項1ないし7のいずれか1項に記載のテストデバイス。
- 前記シグナル前駆体分子が、フルオレセインとそれらの誘導体、フルオレセイン二酢酸(FDA)、フルオレセイン二酢酸イソチオシアネート(FDA−イソチオシアネート)、フルオレセイン二酢酸マレイミド(FDA−マレイミド)、シアニン、カルボシアニン、ローダミン、キサンテン、ジアゾ色素をベースとする蛍光物質、並びに、蛍光芳香族低分子およびヘテロ芳香族低分子から成る群から選択された蛍光色素分子であることを特徴とする請求項8に記載のテストデバイス。
- 前記シグナル前駆体分子が、フルオレセイン二酢酸(FDA)、フルオレセイン二酢酸イソチオシアネート(FDA−イソチオシアネート)、およびフルオレセイン二酢酸マレイミド(FDA−マレイミド)から選択され、
更に、フルオレセイン二酢酸(FDA)、フルオレセイン二酢酸イソチオシアネート(FDA−イソチオシアネート)、またはフルオレセイン二酢酸マレイミド(FDA−マレイミド)のためにシグナル展開試薬を備える、
ことを特徴とする請求項9に記載のテストデバイス。 - 前記シグナル前駆体分子が、フルオレセイン二酢酸(FDA)であり、
前記キャリア媒体が、FDAのための溶媒、シグナル展開試薬、および増粘剤を含む、
ことを特徴とする請求項8に記載のテストデバイス。 - 前記キャリア媒体が、ジメチル・スルホキシド、含水水酸化ナトリウム、およびポリソルベート20を含むことを特徴とする請求項11に記載のテストデバイス。
- 前記シグナル前駆体分子が、シアニン、ピラゾロン、アントラキノン、カルボシアニン、ローダミン、キサンテン、カロテノイド、並びに、ジアゾおよびモノアゾ、オキサジン、インジゴイド、またはリボフラビンをベースとする染料物質から成る群から選択された発色団であることを特徴とする請求項8に記載のテストデバイス。
- 前記キャリア媒体のなかの増粘剤の比率が、前記キャリア媒体の総重量に基づいた重量によって0.05から50%までの範囲であることを特徴とする請求項1ないし13のいずれか1項に記載のテストデバイス。
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