JP5647995B2 - 新規な抗老化ペプチド、並びにそれを含む化粧品及び/または製薬組成物 - Google Patents
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Description
R1−X1−X2−Ser−Pro−Leu−Gln−X3−X4−R2
[式中、
X1はシステイン、メチオニン、またはゼロに等しく;
X2はセリン、トレオニン、またはゼロに等しく;
X3はアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン、またはゼロに等しく;
X4はアスパラギン、グルタミン、またはゼロに等しく;
R1は遊離した、またはアセチル基、ベンゾイル基、トシル基、またはベンジルオキシカルボニル基から選択できる保護基によって置換された、N末端アミノ酸の第一級アミン官能基であり;
R2は遊離した、またはC1からC20アルキル鎖またはNH2、NHYまたはNYY(式中、YはC1からC4アルキル鎖である)から選択できる保護基によって置換された、C末端アミノ酸のカルボキシル官能基のヒドロキシル基であり;
前記一般式(I)の配列は4から8アミノ酸残基から形成され;
前記一般式(I)の配列はアミノ酸X1からX4における他の化学的に同等なアミノ酸での置換を含んでも良い]。
R1−X1−X2−Ser−Pro−Leu−Gln−X3−X4−R2
[式中、
X1はシステイン、メチオニン、またはゼロに等しく;
X2はセリン、トレオニン、またはゼロに等しく;
X3はアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン、またはゼロに等しく;
X4はアスパラギン、グルタミン、またはゼロに等しく;
R1は遊離した、またはアセチル基、ベンゾイル基、トシル基、またはベンジルオキシカルボニル基から選択できる保護基によって置換された、N末端アミノ酸の第一級アミン官能基であり;
R2は遊離した、またはC1からC20アルキル鎖またはNH2、NHYまたはNYY(式中、YはC1からC4アルキル鎖である)から選択できる保護基によって置換された、C末端アミノ酸のカルボキシル官能基のヒドロキシル基であり;
前記一般式(I)の配列は4から8アミノ酸残基から形成され;
前記一般式(I)の配列はアミノ酸X1からX4における他の化学的に同等なアミノ酸での置換を含んでも良い]。
(配列番号1)Ser−Pro−Leu−Gln−NH2
(配列番号2)Thr−Ser−Pro−Leu−Glu
(配列番号3)Ser−Ser−Pro−Leu−Gln−Leu−NH2
(配列番号4)Ser−Ser−Pro−Leu−Gln−Ala−Asn−NH2。
配列番号1のペプチドの活性化効果の研究を、培養線維芽細胞におけるウエスタンブロットによりClockタンパク質の発現を評価することによって、及びイムノラベリングによるClockタンパク質のラベリングによる免疫組織化学によって実施した。ウエスタンブロッティングの方法は、真皮細胞内のClockタンパク質のレベルを評価することが可能な半定量的な方法である。
a)ウエスタンブロットによる研究
1%に希釈した(10−4M溶液から)配列番号1のペプチドの存在下または不存在下で、5%CO2を含む湿潤環境中で37℃で16時間100mmの直径を有する容器中で培養線維芽細胞を培養する。細胞をすすぎ、プロテアーゼインヒビターのカクテル(Sigma)の存在下で抽出バッファー(20mM TRIS、150mM NaCl、10mM EDTA、0.2%トリトン×10)の補助で支持体から細胞を取り出す。かくして抽出されたタンパク質を10000rpmで4℃で遠心分離し、その後BCAタンパク質定量キット(Pierce)によって定量する。細胞溶解物を変性バッファーと混合し、SDS−PAGE電気泳動に供する。使用されたゲルは4−12%Nupage(Invitrogen)である。次いでタンパク質をニトロセルロース膜(Pal corporation)に移す。膜を環境温度で2時間5%PBS-ミルク及び0.1%Tween 20で飽和し、次いで1/1000に希釈した抗Clock一次抗体(ABcan)で4℃で一晩インキュベートし、その後1/5000に希釈した抗ウサギ二次抗体Iggy-ペルオキシダーゼでインキュベートする。視覚化を化学発光基質によって実施した。細胞中に存在するタンパク質の定量評価を、ケミイメージャーソフトウェア(Alpha innotech Corporation USA)を使用して実施した。処理を受けていないコントロール条件と比較したタンパク質の量を、発光強度のパーセンテージとして表す。
培養線維芽細胞を、1%に希釈した(10−4M溶液から)配列番号1のペプチドの存在下または不存在下で、5%CO2を含む湿潤環境中で37℃で18時間8穴チェンバー(ラブテック)で培養する。非処理細胞を同じ時間で培養し、コントロールとして機能する。ラベリングの実施日に、細胞をすすぎ、混合物(2%グルタルアルデヒド−2%ホルムアルデヒド)中で3分間固定化し、細胞をすすぐ。1/250に希釈した一次抗体(ABcan)を1時間適用し、1/50に希釈し蛍光色素に接合した二次抗体を1時間適用する。次いで細胞を、適切な搭載媒体中でスライドとカバーガラスの間に配置し、蛍光顕微鏡下で観察する。
ウエスタンブロットによって得られた結果は、1%に希釈した配列番号1のペプチドによる処理が、培養線維芽細胞中に存在するClockタンパク質の量を増大することを示す。この結果は以下の表に要約されている。
実際、Clockタンパク質の発現の増大は、処理された繊維が細胞で示される。
配列番号1のペプチドの投与は、培養真皮細胞におけるClockタンパク質の量を増大することが可能である。
配列番号1のペプチドの活性化効果の研究を、ex vivoで皮膚生検におけるClock及びPer-1タンパク質の発現を評価することによって実施した。
イムノブロッティングによるex vivoでの研究は、皮膚サンプル中のClock及びPer-1タンパク質の発現を評価することが可能である。ヒト皮膚のサンプルを気相/液相界面で培養する。1%に希釈した(10−4M溶液から)配列番号1のペプチドをこれらのサンプルに48時間に亘り、24時間当たり二度の速度で局所適用する。
得られた結果により、配列番号1のペプチドで処理された皮膚は、非処理皮膚のものよりも大きい、Clockタンパク質の量を発現することが示された配列番号1のペプチドで処理された皮膚は、非処理皮膚のものより大きいPer-1タンパク質の量を発現することも同様に示された。
配列番号1のペプチドは、皮膚生検においてClock及びPER-1タンパク質の量を増大することが可能である。
配列番号1のペプチドの活性化効果の研究を、培養の間で人工的に老化させた皮膚モデルにおけるClock及びPer-1タンパク質の発現を評価することによって実施した。分析を62時間及び134時間の培養の後に実施した。
イムノラベリングによるex vivoでの研究は、培養の間で老化した皮膚サンプルにおけるClock及びPer-1タンパク質の発現を評価することが可能である。ヒト皮膚のサンプルを、気相/液相界面で62時間及び134時間に亘り培養する。1%に希釈した(10−4M溶液から)配列番号1のペプチドを、実験に期間の間の一日当たり二度の速度でこれらのサンプルに局所適用する。
得られた結果により、Clockタンパク質のラベリング(必須に表皮)は、非処理コントロールスライドと比較して62時間の培養の後増加することが示された。同様に、PER-1タンパク質の発現は、62時間の培養後に増大する。134時間後にClockタンパク質のラベリングは、非処理コントロール皮膚と比較して大きく増加しているため、このラベリングは経時的に継続する。以下の表はラベリングの視覚的評価を与える。
配列番号1のペプチドは、培養の間で人工的に老化した処理済皮膚生検におけるClock及びPER-1タンパク質の量を増大することが可能である。
配列番号1のペプチドの保護効果の研究を、皮膚の切片の発色による免疫組織化学によって62時間と134時間での老化により引き起こされた損傷を評価することにより平行に実施した。
ヒトの皮膚のサンプルを、気相/液相界面で培養に配置する。1%に希釈した(10−4M溶液から)配列番号1のペプチドを、62時間及び134時間に亘りこれらのサンプルに局所適用する。適用を実験の期間の間一日当たり二度新しくする。非処理皮膚サンプルは、この実験の間でコントロールとして機能する。皮膚サンプルを4%ホルムアルデヒドで固定化し、パラフィンに埋没する。次いで3μmの切片をミクロトームで作製する。組織をヘマトキシリン(細胞核を青黒色に発色する)と、細胞膜の発色に特異的であるエオシンを使用して発色する。次いで、生検の形態学的構造を透過型顕微鏡下で評価する。
得られた結果により、配列番号1のペプチドで処理されなかった皮膚は損傷し、細胞は空胞を生じ、核が非常に凝集した(アポトーシスの兆候)細胞の損傷が出現することが示された。対照的に、配列番号1のペプチドで処理された皮膚は、十分に保存された形態学的構造を有し、老化によって引き起こされる損傷はあまり見えなかった。62時間と134時間での二つの実験について、配列番号1のペプチドは生検を皮膚の老化から保護した。
配列番号1のペプチドは、培養の間で人工的な老化に供された皮膚生検の構造的形態に対する保護効果を示すことができる。
A相とB相の組成を70から75℃の間に別個に加熱する。B相を攪拌しながらA相に乳化する。C相を45℃で攪拌を増しながら添加する。次いで温度が40℃未満になってからD相を添加する。迅速に攪拌しながら25℃への冷却を実施する。
Claims (15)
- 以下の式のペプチド化合物:
(配列番号1)Ser−Pro−Leu−Gln−NH 2 。 - 医薬として使用することを特徴とする、請求項1に記載のペプチド化合物。
- 請求項1に記載のペプチド化合物を活性成分として含む化粧品組成物。
- 化粧品的に許容可能な媒体を含む局所適用に適合した形態で存在することを特徴とする、請求項3に記載の化粧品組成物。
- 前記ペプチド化合物が、0.0005から500ppmの間の濃度で組成物中に存在することを特徴とする、請求項3または4に記載の組成物。
- 前記ペプチド化合物が、0.01から5ppmの間の濃度で組成物中に存在することを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記活性成分としてのペプチド化合物が、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エトキシル化若しくはプロポキシル化ジグリコール、環状ポリオール、ワセリン、植物オイル、またはこれらの溶媒のいずれかの混合物からなる群より選択される一つ以上の溶媒中に溶解されていることを特徴とする、請求項3から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記活性成分としてのペプチド化合物の作用を促進する少なくとも一つの活性成分を更に含むことを特徴とする、請求項3から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも一つの活性成分が、抗ラジカル剤、または抗酸化剤、または真皮巨大分子の合成の刺激剤、あるいはエネルギー代謝の刺激剤であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- Clockアクチベーター活性成分としての、請求項1に記載のペプチド化合物を含む化粧品組成物。
- 前記組成物が、皮膚の老化の兆候を予防または処理することが可能であることを特徴とする、請求項10に記載の化粧品組成物。
- 前記組成物が、UV照射によって引き起こされる有害な効果に対して皮膚を保護することを特徴とする、請求項11に記載の化粧品組成物。
- 酸化プロセスと関連する病理を予防または打ち消すための製薬組成物を調製するための、請求項1または2に規定された有効量のペプチド化合物の使用。
- 請求項1に規定された有効量のペプチド化合物を含む組成物を、皮膚の老化の兆候を予防または処理するため、あるいはUV照射によって引き起こされる有害な効果に対して皮膚を保護するために、処理される皮膚または皮膚付属物に局所適用することを特徴とする美容処理方法。
- 前記組成物が、皮膚に対する抗老化効果を有するように、皮膚のサーカディアンリズムを念頭に置くように、睡眠に至る前に適用されることを特徴とする、請求項14に記載の美容処理方法。
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