JP5647577B2 - ニュールツリン産物を含む薬剤 - Google Patents
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Description
i)医薬組成物として、たとえば腸内投与、非経口投与または局所投与、好ましくは膵臓への直接投与する方法と、
ii)ニュールツリンタンパク質産物発現細胞の移植による方法、および/または
iii)遺伝子療法を介する方法。
(詳細は下記を参照)
さらに、患者におけるニュールツリン発現量は、下記の方法によって投与されるニュールツリン修飾因子/エフェクターに影響される可能性がある。
i)医薬組成物として、たとえば腸内投与、非経口投与または局所投与、好ましくは膵臓への直接投与する方法と、
ii)細胞ベースの療法を介する方法、および/または
iii)遺伝子療法を介する方法。
(詳細は下記を参照)
ニュールツリン産物またはニュールツリン修飾因子/エフェクター、すなわち、ニュールツリン発現量または機能に影響し、特にそれらを増加させる薬理学的に活性な物質を、単独、またはβ細胞の変性の治療に有用な別の医薬組成物、たとえばホルモン、成長因子または免疫調整剤を併用して、上記方法で投与することが可能である。
(a)前駆体、たとえば幹細胞における、1つまたは複数の膵臓遺伝子を活性化させること(任意的な工程、特に胚性幹細胞が使用される場合)、
(b)胚様体を形成するために当該細胞を凝集させること(任意的な工程、特に胚性幹細胞が使用される場合)、
(c)胚様体を培養すること、またはβ細胞分化が大幅に強化されることを特徴とする条件下で、ニュールツリンタンパク質産物および/またはその修飾因子/エフェクターを含有する特定の分化培地で成体幹細胞(たとえば導管細胞)を培養することと、
(d)インスリン産生細胞を同定及び選択すること。
組換え型ニュールツリンタンパク質産物形態には、タンパク質のグリコシル化型および非グリコシル化型が含まれる。一般に、組換え技術に含まれるのは、ニュールツリンタンパク質産物をコードしている遺伝子の単離、好適なベクターおよび/または細胞型における遺伝子のクローニング、所望変異体をコード化する必要がある場合の遺伝子の修飾、およびニュールツリンタンパク質産物を作るための遺伝子の発現である。
ニュールツリン置換変異体では、少なくとも1つの、ヒトまたはマウスのニュールツリンアミノ酸配列のアミノ酸残基が除去され、異なる残基がその場所に挿入されている。かかる置換変異体には、種集団における天然ヌクレオチド配列変化を特徴とする対立遺伝子変異体が含まれるが、その結果としてアミノ酸変化が生じるかどうかは分からない。
本発明はさらに、組換え産物であるか天然産物であるかを問わず、ニュールツリンタンパク質産物をコード化するポリヌクレオチドを提供する。
ニュールツリン産物の医薬組成物には通常、1つまたは複数の薬理学的および生理的に許容される製剤との混合物中ニュールツリン産物の治療有効量が含まれる。該活性成分に加えて、ニュールツリン産物の医薬組成物は、該活性化合物を薬理学的に使用できる製剤製造過程を促進する賦形剤および助剤を含む、製剤学的に認容性の好適な担体を含有することができる。製剤技術および投与技術に関する詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences の(Maack Publishing Co., Easton, Pa.)の最近版に記載されており、ここにその開示を参照することにより、本明細書の一部となす。
当業者には周知のように、ニュールツリン産物投与は、任意の好適な手段、好ましくは腸投与または非経口投与にまたは膵臓に直接的に局所投与によって行うことが可能である。体重、体表面積または臓器の大きさを考慮して、特定の投与量を算定することもできる。前記製剤のそれぞれに関与して、治療に適切な投与量を決定するために必要な精密計算は、当業者によって日常的に行われており、日常的に行われる作業領域範囲内にある。適切な投与量は、適切投与量反応データと併せて利用される投与量決定のために確立されているアッセイの使用を通して確認することができる。上記状態を治療するための方法に関与する最終投与計画は、薬物作用を修飾する種々の要因、たとえば、患者の年齢、状態、体重、性別および食習慣、感染の重症度、投与時間および他の臨床因子を考慮して、主治医によって決定されるであろう。諸研究が行われるにつれて、種々の疾患および状態を治療するための適切な投与量に関して、さらなる情報が出現するであろう。
本発明のより良い理解とその多くの利点は、実例として示した以下の実施例から明らかであろう。
Pax4(図1では「Pax4ES」)を恒常的に発現するES細胞株R1(野生型、図1では「wt-ES」)およびES細胞を、ここに参照することによって本明細書の一部となす、国際公開番号WO02/086107として公表された特許出願PCT/EP02/04362、および Blyszczuk らによる 2003, Proc Natl Acad Sci U S A. 100: 998-1003 に記載のように、下記および第2表の培地を用いて、懸滴法によって胚様体(EB)として培養した。該胚様体を2日間懸滴培養して形成せしめ、次いで移動し、ペトリ皿中で3日間懸濁培養した。5日目で、EBを、イスコーブ変法ダルベッコ培地をベースに調製した分化培地を含有するゼラチンコーティングの6cmの細胞培養皿に別々にプレーティングした。解離および14日目での再プレーティング後、ダルベッコ変法イーグル培地:栄養素混合物F-12(DMEM/F12)をベースに調製した分化培地で、細胞を最大で40日間まで培養した。
膵臓特異的遺伝子の発現量を半定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)分析によって測定した。胚様体形成後、分化した野生型ESおよびPax4ES細胞を回収し、溶解緩衝液(4Mのグラニジウムチオシアナート、25mMのクエン酸ナトリウム、pH7と、0.5%サルコシル、0.1Mのβメルカプトエタノール)中で懸濁した。全RNAを、Chomczynski & Sacchi の 1987, Anal. Biochem. 162: 156-159)によって記述された一段階抽出法によって単離した。ポリTテールプライマーオリゴ(dT)16(Perkin Elmer 社)を用いてmRNAを逆転写し、結果として得られたcDNAを、β細胞グルコーストランスポーターGlut2およびインスリンの転写物と相補的かつ同一のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅した。ハウスキーピング遺伝子βチューブリンを内部標準として使用した。逆転写(RT)を、MuLV逆転写酵素(Perkin Elmer 社)を用いて行った。多重PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)を、前出の Wobus らの 1997に記載のように、AmpliTaq DNAポリメラーゼ(Perkin Elmer 社)を用いて実行した。Glut2およびインスリンをコードする遺伝子のmRNAレベルを、製造者の指示に従って Dynalbeads mRNA DIRECT マイクロキット(Dynal 社)を用いて分析した。
インビトロでβ細胞を分化誘導するニュールツリンの効果を研究するために、本発明者等は、実施例1に記載のようにサイトメガロウイルス(CMV)初期プロモーター/エンハンサー領域制御下で、Pax4を発現する安定したマウス胚性幹(ES)細胞を作った。次いで、Pax4細胞および野生型ES細胞を懸滴または撹拌培養で培養して、胚様体を形成させた。PBS-01%BSA中、50ng/mlのニュールツリン溶液存在下で、胚様体を形成した。引き続いて、胚様体プレーティングし、この場合も12日目まで隔日にニュールツリンを添加し、その後で酵素的に解離し、再プレーティングした。解離後に細胞を、種々の成長因子を含有する分化培地で培養した(詳細は第2表を参照)。ニュールツリンを米国 RDI Research Diagnostics 社から、注文番号 RDI-4511 で取得した。かかる条件下でインスリンの発現を、2つの別例においてニュールツリンによって有意に誘導した(図1Aおよび1B)。加えて、2つの別例における分化培地へのニュールツリンの添加は、グルコーストランスポーターGlut-2の発現を大幅に強化しなかった(図1Cおよび1D)。ちなみに、野生型ES細胞は、同一段階でインスリン産生細胞をまったく含有せず、僅かな数のGlut-2発現細胞のみを含有するにすぎなかった。これらのデータは、ニュールツリンが、野生型ES細胞と比較して、ES細胞のインスリン産生細胞への分化を有意に促進および強化できることを実証する。
培地B1、B2およびB27補充(NA-ニコチン酸アミド)は、Rolletschek らの 2001, Mech. Dev. 105: 93-104 に記載されている。
1つの重要なβ細胞の性質は、グルコース応答性インスリン分泌である。Pax4由来のインスリン産生細胞がこのグルコース応答性を有していたかどうかを確認するため、インビトロで分化細胞のグルコース応答測定法を行った。該測定法の当日、12または6ウェルプレートの分化培地を除去し、2.8mMのグルコースで補充した Krebs Ringer Bicarbonate Hepes Buffer (KRBH、125mMの塩化ナトリウム、4.7mMの塩化カリウム、1mMの塩化カルシウム、1.2mMのリン酸二水素カリウム、1.2mMの硫酸マグネシウム、5mMの炭酸水素ナトリウム、25mMのHEPES、0.1%BSA)を用いて該細胞を3回洗浄した。プレインキュベーションのため、細胞を、KRBH+2.8mMのグルコース中で2時間、37℃にてインキュベートした。その後細胞を、750μl〜1mlのKRBH+2.8mMのグルコース中で1時間、37℃にてインキュベートした。その上澄みは、基礎インスリン分泌測定のために保存した。インスリン放出を促進するため、16.7mMのグルコースを含有する750μl〜1mlのKRBHを該細胞に添加した。37℃にて1時間のインキュベーション後、グルコース誘導性インスリン分泌を測定するため、KRBHを回収し、該細胞を、酸/エタノールを用いて抽出した(Irminger, J.-C. らの 2003, Endocrinology 144: 1368-1379 も参照)。インスリン値(濃度)を、製造者の提案に従ってマウスインスリンの酵素免疫測定法(ELISA)(Mercodia)によって定量した。適切なインスリン放出のために、非必須アミノ酸(Gibco、原液1:100)および前述の付加因子で補充したグルコース濃度1g/l(Gibco)のDMEMをベースにした代替培地を使用した。かかる培地は、該細胞を使用する1〜6日間前に加えることができる。
mDG770の完全オープンリーディングフレーム(ORF)を、ゲートウェイシステム(Invitrogen 社)を用いて、ラットインスリンプロモーターII(Lomedico らの (1979) Cell 18: 545-558)の制御下でクローニングした。トランスジェニックコンストラクトの構造に関しては、図2も参照。
トランスジェニックコンストラクトDNA(実施例7を参照)を、標準技術(たとえば、Brinster らの (1985), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 4438-4442 を参照)を用いて C57/BL6 x CBA 胎仔(Harlan Winkelmann, Borchen, Germany)に注射投与した。mDG770導入遺伝子(実施例7を参照)を、当業者に公知の技術(たとえば、Gunnig らの (1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84,4831- 4835 を参照)を用いて、ラットインスリンプロモーターII(前出の Lomedico ら)の制御下で発現させた。この技術を用いて、いくつかの独立した創始系統(founderlines)を作成した。
遺伝子型決定法を、該尾端から単離されたゲノムDNAを用いて、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)によって行った。mDG770導入遺伝子を検出するため、導入遺伝子に特異的なフォーワードプライマー(5` tgc tat ctg tct gga tgt gcc 3`)およびmDG770導入遺伝子に特異的なリバースプライマー(5` aag gac acc tcg tcc tca タグ3`)を使用した。
該ラ氏島内mDG770導入遺伝子の発現をTagMan分析によって監視した。この分析には、トランスジェニックマウスから単離された膵島RNAに由来する25ngのcDNA、およびそれらの同腹仔、およびmDG770に特異的なプライマー/プローブペアを用いて、内因性、ならびに、遺伝子導入mDG770発現(mDG770-1フォーワードプライマー:5` GCC TAT GAG GAC GAG GTG TCC 3`、mDG770リバースプライマー:5` AGC TCT TGC AGC GTG TGG T 3`、mDG770プローブ:5' TCC TGG ACG TGC ACA GCC GC 3')を検出した。TagMan分析を、当業者に公知の標準技術を用いて行った。異所性導入遺伝子発現を、分析した4つのうちの3つのRIP-mDG770遺伝子導入創始系統(founderlines)から検出した。最も高い導入遺伝子発現量を示す2つの創始系統(founderlines)をさらなる分析に使用した。野生型動物と比較した、遺伝子導入動物のラ氏島内におけるmDG70発現に関しては図3も参照すること。
1ケージあたり3〜6匹のマウスを収容し、適時に給餌した。代謝血液パラメータを、尾静脈から単離された静脈血または眼窩(球)後出血を介して得られる静脈血を用いて決定した。血糖値を、ワンタッチ血糖測定器(LifeScan, Germany)を用いて測定した。mDG770トランスジェニックマウスは、野生型(wt)マウスと比較して、ランダムな低血糖値を示す(RIP-mDG770)。図4も参照のこと。
細胞からインスリン産生細胞の分化を促進および/または誘導する薬物製造のためのニュールツリン産物および/またはその修飾因子/エフェクターの使用法。
Claims (7)
- 血糖値の正常化のためのニュールツリン産物を含む医薬において、前記ニュールツリン産物が、配列番号6で示されたアミノ酸配列を有するヒトニュールツリン前駆体タンパク質に対して、および/または配列番号6で示されたニュールツリンタンパク質前駆体の切断によって生じる成熟ニュールツリンタンパク質産物に対して90%を上回る同一性を有するタンパク質またはペプチドから選択されており、かつ、水溶性ポリマーと結合していることを特徴とする、前記医薬。
- 血糖値の低下のためのニュールツリン産物を含む医薬において、前記ニュールツリン産物が、配列番号6で示されたアミノ酸配列を有するヒトニュールツリン前駆体タンパク質に対して、および/または配列番号6で示されたニュールツリンタンパク質前駆体の切断によって生じる成熟ニュールツリンタンパク質産物に対して90%を上回る同一性を有するタンパク質またはペプチドから選択されており、かつ、水溶性ポリマーと結合していることを特徴とする、前記医薬。
- 1型糖尿病、成人性潜伏型自己免疫性糖尿病(LADA)、または進行した2型糖尿病に苦しむ患者の治療のための、請求項1または2に記載の医薬。
- β細胞の変性を生じる危険のある患者を治療するための、請求項1または2に記載の医薬。
- 1型若しくは2型糖尿病または初期段階のLADAに苦しむ患者を治療するための、請求項1または2に記載の医薬。
- 初期段階のLADAまたは高血糖症に苦しむ患者を治療するための、請求項1または2に記載の医薬。
- 請求項1から6までのいずれか1項に記載の医薬において、ニュールツリン産物が、配列番号6で示されたニュールツリンタンパク質前駆体の切断によって生じる成熟ニュールツリンタンパク質産物に対して90%を上回る同一性を有するタンパク質またはペプチドから選択されることを特徴とする、前記医薬。
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