JP5643107B2 - 15,16−メチレン−17−ヒドロキシ−19−ノル−21−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、その使用及びその誘導体を含む医薬品 - Google Patents
15,16−メチレン−17−ヒドロキシ−19−ノル−21−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、その使用及びその誘導体を含む医薬品 Download PDFInfo
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Description
本発明はα,β-不飽和17,17-スピロラクトンを含む15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノルカルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体、その使用及びプロゲステロン作用を有する上記の誘導体を含む医薬品、たとえば、閉経前、周閉経期、閉経後及び月経前愁訴の治療のためのその使用及び医薬品に関する。
R4は水素及びハロゲンを含む群より選ばれ、さらに、
R6a、 R6bは各場合に互いに独立に、水素、 C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルを含む群より選ばれ、又は、一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成し、そして、
R7は水素、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルを含む群より選ばれるか、又は、
R6a、 R7は一緒に酸素原子又はメチレンを形成し、又は、C6 及びC7 の間の二重結合の形成によって存在せず、そして
R6bは水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルを含む群より選ばれ、そして、
R18は水素又はC1-C3-アルキルである)の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノルカルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体、その溶媒和物、水和物、立体異性体及び塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Zは酸素である。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R4 は水素又は塩素である。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R6a、R6b は一緒に1,2-エタンジイルを形成するか又は各々水素である。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R7 は水素、メチル、エチル及びビニルを含む基から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R6a、 R7 は一緒にメチレンを形成する。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R6a及びR7 はC6 及び C7の間の二重結合の形成により存在しない。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R18 は水素又はメチルである。
Zは酸素、基NOR'であり、ここで、R' は水素、C1-C6-アルキル、アリール又はC7-C12-アラルキルであり、
R4は水素又はハロゲンであり、
R6a、 R6bは互いに独立に、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニルであるか、又は、一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-アルケニル又はC2-C6アルキニルであるか、あるいは、
R6a、 R7はC6 及びC7 の間の二重結合の形成により存在しないか又は一緒にメチレンを形成し、そして
R6b は水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC2-C6-アルキニルを含む基から選ばれ、
R18 は水素、メチル又はエチルである。
Zは酸素又は基NOR'であり、ここでR' は水素又はC1-C3-アルキルであり、
R4は水素、塩素又は臭素であり、
R6a、 R6bは互いに独立に、水素、C1-C3-アルキル又はC2-C4-アルケニルであるか、又は、一緒にメチレン又は1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C4-アルキル、C3-C4-シクロアルキル又はC2-C4-アルケニルであり、又は、
R6a、 R7はC6 及びC7 の間の二重結合の形成により存在しないか又は一緒にメチレンを形成し、そして
R6a、 R7はC6 及びC7 の間の二重結合の形成により存在しないか又は一緒にメチレンを形成し、そして
R18 は水素又はメチルである。
さらなる投与経路の例は膣内又は子宮内投与である。このことは、たとえば、適切な可溶化剤、分散剤又は乳化剤を用いて又は用いないで、水溶液又は油性溶液などの生理学的に許容される溶液で可能である。適切なオイルの例はピーナツ油、綿実油、ヒマシ油又はゴマ油である。その選択は決してそれらに制限されない。膣内又は子宮内投与では、本発明の活性物質をリザーバーから長期間(たとえば、1, 2, 3, 4又は5年)にわたって本発明の活性物質を開放する膣内製剤(システム)(たとえば、膣内リング、VRS)又は子宮内製剤(IUS))を用いることが可能である。
プロゲステロン及びエストロゲン活性成分は好ましくは避妊薬製剤中で一緒に経口投与される。一日の用量は好ましくは単一分として投与される。
プロゲステロンレセプター発現昆虫細胞(Hi5)からのサイトゾルを用いて、プロゲステロンレセプターに対する競合的結合性を、レセプターから参照物質としての3H-プロゲステロンを置換する能力から決定した。もし、化合物がプロゲステロンに対応する親和性を有するならば、その化合物は競争係数(CF)が1に相当する。1よりも大きいCF値はプロゲステロンレセプターに対する親和性が低いことを特徴付け、1未満のCF値はより高い親和性であることを特徴付ける。
1.のように試験を行ったが、下記の変更を行った:
ミネラロコルチコイドレセプター発現昆虫細胞 (Hi5)からのサイトゾルを用いて、参照物質を3H-アルドステロンとした。
1.のように試験を行ったが、下記の変更を行った:
アンドロゲンレセプター発現昆虫細胞 (Hi5)からのサイトゾルを用いて、参照物質を3H-テストステロンとした。
アッセイのために使用される細胞の培養に使用された培地はDMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml グルコース; PAA, #E15-009)で10% FCS (Biochrom, S0115, バッチ#615B)、4 mM L-グルタミン、1% ペニシリン/ストレプトマイシン、1 mg/ml G418及び0.5 μg/ml プロマイシンを含んだ。
試験物質の抗ミネラロコルチコイド活性を上記のトランス活性化試験について決定した。
6. トランス活性化試験によるアンドロゲン/抗アンドロゲン作用の決定:
試験物質のアンドロゲン/抗アンドロゲン作用を上記のトランス活性化試験に関して決定した。
Uは酸素原子、2つのアルコキシ基OR19、 C2-C10-アルキレン-α,ω-ジオキシ基であり、それは直鎖であるか又は枝分かれ鎖であることができ、そしてR19 はC1-C20-アルキル残基を表し、
R20はC1-C20-アルキル残基であり、
XはNR21aR21b 基、アルコキシ基OR22 であり、
R21a、 R21bは互いに独立に、水素、C1-C10-アルキルであるか、又は、一緒にC4-C10-α,ω-アルキレン基を形成し、それは直鎖であっても又は枝分かれ鎖であってもよく、
R22はC1-C20-アルキル残基である。
例1:(二酸化マンガンによる17-スピロラクトン化)
6β,7β; 15β,16β-ビスメチレン-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.6-0.71 (2H), 0.88 (3H), 0.92-1.12 (3H), 1.29-1.99 (13H), 2.12-2.52 (4H), 6.09 (1H), 6.17 (1H), 7.51 (1H) ppm.
6β,7β; 15β,16β-ビスメチレン-17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン(A)及び6α,7α; 15β,16β-ビスメチレン-17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン(B)
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-4,6-ジエン-3-オン
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-3,5-ジエン
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロピン-1'-イル)-3-メトキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-3,5-ジエン
6α,7α; 15β,16β-ビスメチレン-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H), 0.77-1.04 (5H), 0.85 (3H), 1.25 (1H), 1.39 (1H), 1.49 (1H), 1.54-1.91 (7H), 1.99-2.18 (4H), 2.26 (1H), 2.49 (1H), 1.99 (2H), 7.48 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.63 (1H), 0.88 (3H), 0.94 (1H), 1.05-1.34 (3H), 1.45-1.93 (7H), 2.16-2.60 (6H), 5.81 (1H), 6.05 (1H), 6.29 (1H), 6.45 (1H), 7.45 (1H) ppm.
7α,18-ビスメチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A)及び7β,18-ビスメチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
Aの1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.55 (1H), 0.86 (3H), 0.91 (3H), 0.83-0.94 (1H), 1.04 (1H), 1.14-1.28 (2H), 1.41-1.75 (5H), 1.78-1.95 (3H), 2.03-2.15 (2H), 2.19-2.45 (5H), 2.57 (1H), 5.87 (1H), 6.04 (1H), 7.47 (1H) ppm.
Bの1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.62 (1H), 0.86 (3H), 0.90-1.12 (3H), 1.24 (3H), 1.28 (1H), 1.41 (1H), 1.45-1.88 (8H), 2.01-2.30 (5H), 2.37 (1H), 2.49 (1H), 5.83 (1H), 6.02 (1H), 7.44 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.63 (1H), 0.86 (3H), 0.96 (3H), 0.89-1.10 (3H), 1.30 (1H), 1.34-1.89 (11H), 2.01-2.42 (6H), 2.62 (1H), 5.85 (1H), 6.02 (1H), 7.43 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
Aの1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.61 (1H), 0.90 (3H), 0.94 (1H), 1.10 (1H), 1.24 (1H), 1.33 (1H), 1.46-1.69 (4H), 1.74 (1H), 1.82-2.05 (3H), 2.07-2.38 (4H), 2.48 (1H), 2.56 (1H), 2.70 (1H), 2.87 (1H), 5.22 (1H), 5.27 (1H), 5.92 (2H), 6.07 (1H), 7.49 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A)及び 17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.09 (1H), 0.38 (1H), 0.49-0.68 (4H), 0.87 (3H), 0.93 (1H), 1.08 (1H), 1.23 (1H), 1.42-1.63 (6H), 1.71 (1H), 1.83 (1H), 1.88 (1H), 1.99 (1H), 2.13 (1H), 2.24-2.32 (2H), 2.37 (1H), 2.40-2.49 (2H), 2.53 (1H), 5.91 (1H), 6.05 (1H), 7.50 (1H) ppm.
6β,7β;15β,16β-ビスメチレン-4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.67 (1H), 0.88 (3H), 0.95-1.21 (3H), 1.35 (1H), 1.46-1.80 (10H), 1.88 (1H), 2.05 (1H), 2.14-2.51 (4H), 2.73 (1H), 6.10 (1H), 7.52 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.55 (1H), 0.86 (3H), 0.85-0.99 (2H), 1.06 (1H), 1.17-1.33 (2H), 1.40-1.89 (8H), 2.02-2.46 (7H), 2.57 (1H), 5.86 (1H), 6.03 (1H), 7.45 (1H) ppm.
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-18-メチル-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.61 (1H), 0.90 (3H), 0.86-1.18 (3H), 1.29 (1H), 1.45-1.97 (10H), 2.06 (1H), 2.18 (1H), 2.22-2.37 (3H), 2.47 (1H), 2.77 (1H), 3.80 (2H), 5.99 (1H), 6.08 (1H), 7.49 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例1と同様に、750 mgの例12aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、484 mgの題記の化合物を分離した。
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
0.83 mlの4N の塩酸を、15 mlのアセトン中の、例12bにより調製された化合物300 mgの溶液に添加し、そして23°Cで1時間攪拌した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。135 mg の題記の化合物を分離した。
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
例1cと同様に、例12cにより調製された化合物300 mgを反応させ、そして処理後に、300 mgの題記の化合物を分離し、そして精製せずにさらに反応させた。
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロピン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロピン-1'-イル)-15α,16α-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
例1dと同様に、例 12dにより調製された化合物278 mg を反応させ、そして処理の後に347 mgの題記の化合物を分離し、そして精製せずにさらに反応させた。
15α,16α-メチレン-エストラ-5-エン-3,17-ジオン-3-エチレンケタール及び15α,16α-メチレン-エストラ-5(10)-エン-3,17-ジオン-3-エチレンケタール
15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-5-エン-3-オン-3-エチレンケタール及び15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン-3-オン-3-エチレンケタール
3-メトキシ-15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
9.91 gのリチウムを597 mlのアンモニアに-75°Cで添加し、そして1時間以内に、1.2 Lのテトラヒドロフラン中の、例12gにより調製された化合物24.6 g の溶液を滴下して加えた。720 mlのエタノールを混合物に添加し、1時間後に、-50°Cに温め、そしてさらに2時間攪拌した。その後、600 mlの水を添加し、23°Cに温め、それを酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に、27.1 gの題記の化合物を分離し、そしてさらに精製せずに反応させた。
3-メトキシ-15α,16α-メチレン-17α-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン
86.6 gの亜鉛ダストを、900 mlのジエチルエーテル中の、酢酸銅(II) 1.5 g の懸濁液に添加し、そして還流下に10分間加熱した。その後、11.7 ml のジヨードメタンを添加し、そしてそれを還流下にさらに30分間加熱した。例12hにより調製された化合物37.6 gの溶液を100 mlのテトラヒドロフラン中に入れ、そして、合計で40時間かけて、さらに合計で35 mlのジヨードメタンを添加した。冷却した混合物をセライト上でろ過し、ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に得られた残留物を再結晶化により精製した。24.6 gの題記の化合物を分離した。
3-メトキシ-17α-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),15-テトラエン
75.5 gの炭酸カリウムを、1.1 Lのメタノール中の、例12iにより調製された化合物96.3 gの溶液に添加し、そして50°Cで2時間攪拌した。その溶液を蒸発により濃縮し、水を添加し、それを酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に得られた残留物を再結晶化により精製した。46 g の題記の化合物を分離した。
4-ニトロ安息香酸3-メトキシ-エストラ-1,3,5(10)15-テトラエン-17-イルエステル
121 gのトリフェニルホスフィン、27.1 gの4-ニトロ安息香酸及び30.9 ml のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、1.6 Lのテトラヒドロフラン中、3-メトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-1,3,5(10),15-テトラエン43.9 gの溶液に添加し、そして23°Cで2時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液をその溶液に添加し、それを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に得られた残留物を1.2 Lのアセトン中に吸収させ、冷却しながら、80 ml の30% 過酸化水素溶液を添加し、20分後に、それを、冷却しながら、600 mlの半濃縮チオ硫酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後得られた残留物を再結晶化によって精製した。52.5 gの題記の化合物を分離した。
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例1bと同様にして、1.75 gの例13aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、1.52 gの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.82 (1H), 0.92-1.09 (3H), 1.16 (1H), 1.26-1.42 (2H), 1.35 (3H), 1.43-1.63 (2H), 1.72 (1H), 1.89 (1H), 2.19-2.59 (5H), 5.80 (1H), 6.03 (1H), 6.26 (1H), 6.40 (1H), 7.36 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
205 mgのピリジニウムp-トルエンスルホネートを、20 mlの2,2-ジメトキシプロパン中の、例12により調製された化合物1.84 gの溶液に添加し、そして還流下に4 時間加熱した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶剤の除去後に得られた残留物を再結晶化によって精製した。1.75 gの題記の化合物を分離した。
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、250 mgの例13により調製された化合物を反応させ、処理及び精製の後に、97 mgの題記の化合物Aを、なおも汚染されている混合物とともに分離し、その混合物は題記の化合物Bを一部に含んでいた。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.74 (1H), 0.85 (3H), 0.88-1.36 (6H), 1.33 (3H), 1.41-1.59 (2H), 1.75-1.92 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.45 (5H), 2.56 (1H), 5.85 (1H), 6.02 (1H), 7.39 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、エチルマグネシウムクロリドを用いて、250 mgの例13により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、105 mgの題記の化合物A をなおも汚染されている混合物とともに分離し、その混合物は題記の化合物Bを一部に含んでいた。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.78 (1H), 0.93-1.61 (10H), 0.97 (3H), 1.38 (3H), 1.79-2.04 (4H), 2.11 (1H), 2.24-2.49 (4H), 2.66 (1H), 5.91 (1H), 6.06 (1H), 7.43 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、ビニルマグネシウムクロリドを用いて、250 mgの例13により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、37 mgの題記の化合物A及び6 mgの題記の化合物Bを分離した。
Aの 1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.66 (1H), 0.86 (1H), 0.93 (1H), 1.02 (1H), 1.09-1.34 (3H), 1.33 (3H), 1.45-1.57 (2H), 1.75-1.88 (2H), 1.91 (1H), 2.12 (1H), 2.22-2.33 (2H), 2.42 (1H), 2.51 (1H), 2.61 (1H), 2.81 (1H), 5.13 (1H), 5.21 (1H), 5.71 (1H), 5.88 (1H), 6.00 (1H), 7.36 (1H) ppm.
Bの 1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.66 (1H), 0.76-0.88 (2H), 0.90-1.03 (2H), 1.17-1.36 (2H), 1.31 (3H), 1.48 (1H), 1.57-1.86 (4H), 2.03-2.44 (7H), 4.98 (1H), 5.10 (1H), 5.84 (1H), 5.88 (1H), 6.01 (1H), 7.35 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、シクロプロピルマグネシウムブロミドを用いて、250 mg の例13により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、57 mg の題記の化合物A 及び3 mgの題記の化合物Bを分離した。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= -0.03 (1H), 0.43-0.57 (4H), 0.78 (1H), 0.99 (1H), 1.13-1.40 (7H), 1.34 (3H), 1.50 (1H), 1.80-1.96 (3H), 2.12 (1H), 2.21-2.34 (2H), 2.36-2.51 (2H), 2.56 (1H), 5.90 (1H), 6.02 (1H), 7.42 (1H) ppm.
Bの 1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.06 (1H), 0.44 (1H), 0.49-1.00 (5H), 1.13-1.48 (7H), 1.35 (3H), 1.65-1.98 (4H), 2.09-2.45 (5H), 2.61 (1H), 5.81 (1H), 6.02 (1H), 7.37 (1H) ppm.
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例8と同様にして、80 mgの例12により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、28 mgの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.72-0.91 (3H), 0.99 (1H), 1.11 (1H), 1.17-1.40 (3H), 1.33 (3H), 1.48 (1H), 1.52-1.79 (3H), 1.83 (1H), 2.01-2.47 (5H), 2.63 (1H), 3.41 (1H), 6.02 (1H), 7.35 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例1と同様にして、2.9 gの例19aにより調製された化合物を反応させ、そして、処理及び精製の後に、1.73 gの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.54 (1H), 0.88 (1H), 1.04-1.68 (9H), 1.12 (3H), 1.79 (1H), 1.90 (1H), 2.05-2.46 (6H), 2.56 (1H), 5.86 (1H), 6.02 (1H), 7.43 (1H) ppm.
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
例9aと同様にして、14.2 gの例19bにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、11.9 gの題記の化合物を分離した。
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロペン-1'-イル)-3-メトキシ-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-3,5-ジエン
例1cと同様にして、23.8 gの例19cにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、23.7 gの題記の化合物を分離した。
17α(Z)-(3'-ヒドロキシプロピン-1'-イル)-3-メトキシ-15β,16β-メチレン-17β-ヒドロキシエストラ-3,5-ジエン
例1dと同様にして、38 gの3-メトキシ-15β,16β-メチレン-エストラ-3,5-ジエン-17-オンを反応させ、そして処理及び精製の後に、39.2 gの題記の化合物を分離した。
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例1bと同様にして、6.9 gの例20aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、3.2 gの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.66 (1H), 1.11-1.75 (8H), 1.19 (3H), 1.83 (1H), 2.10 (1H), 2.23-2.48 (4H), 2.59 (1H), 5.86 (1H), 6.09 (1H), 6.33 (1H), 6.48 (1H), 7.47 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
例13aと同様にして、6.5 gの例19により調製された化合物を反応させ、そして6.9 gの題記の化合物を分離し、そしてさらに精製せずに反応させた。
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例10と同様にして、727 mgの例21aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、266 mgの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.60 (1H), 0.93 (1H), 1.09-1.95 (12H), 1.16 (3H), 2.13-2.53 (5H), 2.77 (1H), 3.80 (2H), 5.99 (1H), 6.07 (1H), 7.47 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例10aと同様にして、783 mgの例19により調製された化合物を反応させ、そそして処理及び精製の後に、734 mgの題記の化合物を分離した。
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例11と同様にして、136 mgの例22aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、40 mgの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.44 (1H), 0.52 (1H), 0.61 (1H), 0.80 (1H), 0.98 (1H), 1.11-1.52 (9H), 1.14 (3H), 1.71-1.93 (4H), 2.15-2.28 (3H), 2.41 (1H), 5.71 (1H), 6.02 (1H), 7.43 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例11aと同様にして、730 mgの例21により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、143 mgの題記の化合物を分離した。
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、250 mgの例20により調製された化合物を反応させ、処理及び精製の後に、76 mgの題記の化合物Aを、なおも汚染されている混合物とともに分離し、その混合物は題記の化合物Bを一部に含んでいた。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.55 (1H), 0.91 (3H), 1.02-1.58 (8H), 1.13 (3H), 1.73-1.87 (2H), 1.97 (1H), 2.06 (1H), 2.20-2.45 (5H), 2.57 (1H), 5.87 (1H), 6.03 (1H), 7.45 (1H) ppm.
7α-エチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び7β-エチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、エチルマグネシウムクロリドを用いて、250 mgの例20により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、57 mgの題記の化合物A 及び23 mgの題記の化合物Bを分離した。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.56 (1H), 0.95 (3H), 1.02-1.55 (10H), 1.12 (3H), 1.76-1.86 (2H), 1.93 (1H), 2.02-2.10 (2H), 2.20-2.44 (4H), 2.62 (1H), 5.87 (1H), 6.02 (1H), 7.44 (1H) ppm.
Bの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.63 (1H), 0.96 (3H), 1.00 (1H), 1.06-1.68 (11H), 1.14 (3H), 1.84 (1H), 1.99-2.30 (5H), 2.37 (1H), 2.60 (1H), 5.84 (1H), 6.01 (1H), 7.41 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-7β-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、ビニルマグネシウムクロリドを用いて、250 mgの例20により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、29 mgの題記の化合物Aをなおも汚染されている混合物とともに分離し、その混合物は題記の化合物Bを一部に含んでいた。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.56 (1H), 1.07 (1H), 1.12 (3H), 1.18-1.31 (4H), 1.39 (1H), 1.49-1.60 (2H), 1.79-1.87 (2H), 1.92 (1H), 2.12 (1H), 2.21-2.33 (2H), 2.43 (1H), 2.51 (1H), 2.66 (1H), 2.83 (1H), 5.17 (1H), 5.22 (1H), 5.85 (1H), 5.87 (1H), 6.01 (1H), 7.43 (1H) ppm.
7α-シクロプロピル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A)及び7β-シクロプロピル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例4と同様にして、250 mgの例20により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、91 mgの題記の化合物A及び25 mgの題記の化合物Bを分離した。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.07 (1H), 0.39 (1H), 0.47-0.68 (4H), 1.12 (4H), 1.21-1.32 (3H), 1.35-1.61 (5H), 1.83-1.92 (2H), 2.11 (1H), 2.20-2.33 (3H), 2.39-2.49 (2H), 2.53 (1H), 5.90 (1H), 6.03 (1H), 7.48 (1H) ppm.
Bの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.28 (1H), 0.35 (1H), 0.53-0.67 (3H), 0.78-1.12 (4H), 1.14 (3H), 1.21-1.51 (5H), 1.59-1.67 (2H), 1.83 (1H), 1.99-2.30 (5H), 2.39 (1H), 2.57 (1H), 5.82 (1H), 6.02 (1H), 7.43 (1H) ppm.
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例8と同様にして、100 mgの例19により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、70 mgの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.61 (1H), 1.01 (1H), 1.11-1.73 (9H), 1.17 (3H), 1.83 (1H), 1.94 (1H), 2.17-2.50 (5H), 2.69 (1H), 3.48 (1H), 6.07 (1H), 7.48 (1H) ppm.
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
例11と同様にして、115 mgの例28aにより調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、25 mgの題記の化合物を分離した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.44 (1H), 0.60 (1H), 0.69-1.11 (6H), 1.20-1.53 (6H), 1.35 (3H), 1.65-1.97 (4H), 2.15-2.31 (3H), 2.41 (1H), 5.70 (1H), 6.02 (1H), 7.36 (1H) ppm.
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例11aと同様にして、890 mgの例28bにより調製された化合物を反応させ、処理及び精製の後に、115 mgの題記の化合物を分離した。
17β-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例10と同様にして、895 mgの例28cにより調製された化合物を反応させ、そして処理後に、1.1 gの題記の化合物を未処理の生成物として分離し、そしてさらに精製せずに反応させた。
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン
例10aと同様にして、858 mgの例12により調製された化合物を反応させ、そして処理及び精製の後に、895 mg の題記の化合物を分離した。
6β,7β;15β,16β-ビスメチレン-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (A)及び 6α,7α;15β,16β-ビスメチレン-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン (B)
例1aと同様にして、1.0 gの例20により調製された化合物を反応させ、処理及び精製の後に、143 mgの題記の化合物A及び182 mgの題記の化合物Bを分離した。
Aの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.57-0.63 (2H), 0.98 (1H), 1.04-1.17 (2H), 1.09 (3H), 1.26-1.35 (3H), 1.42-1.77 (7H), 1.88 (1H), 2.10-2.21 (2H), 2.27 (1H), 2.42 (1H), 6.04 (1H), 6.12 (1H), 7.44 (1H) ppm.
Bの 1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H), 0.76-0.86 (2H), 1.00 (1H), 1.04-1.21 (2H), 1.15 (3H), 1.25-1.45 (4H), 1.62-1.69 (2H), 1.76 (1H), 1.87 (1H), 1.98-2.14 (4H), 2.26 (1H), 2.50 (1H), 6.03 (1H), 6.05 (1H), 7.46 (1H) ppm.
子宮内に埋め込むことができる不活性徐放性製剤であって、適切なポリマー活性成分混合比の活性成分含有コアからなる生分解性ポリマー又は合成シリコーンポリマーが所望の日量開放速度を確保するポリマー膜によって包囲された製剤を、ラットの子宮のルーメンに導入する。このメスの動物を、事前に卵巣除去し、エストラジオールで3日間処理した。異なる長さ(5〜20 mm)及び制限された直径(1.1〜2 mm)のインプラントをラットの子宮に4 〜14日入れておき、異なる組織における様々なパラメータに基づいて、開放された活性成分の局所及び全身プロゲステロン効果を調べる。以下のパラメータを測定する: 1) 子宮の重さ、組織学的に検知可能な上皮の高さ及びプロゲストーゲン制御マーカー遺伝子(たとえば、IGFBP-1)の発現に基づく、子宮に対する局所プロゲステロン効果; 2) プロゲストーゲン制御マーカー遺伝子(たとえば、RankL)の発現に基づく、乳腺に対する全身プロゲステロン効果、3) LHレベルに基づく、下垂体に対する全身プロゲステロン効果(LH レベルのエストロゲン-誘導上昇の減少)。本発明の化合物はMIRENA(商標)などのレボノルゲストレル含有徐放製剤による処理に匹敵する子宮中での有意なプロゲステロン効果を示す。
Claims (23)
- 下記一般化学式Iの15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体:
R4は水素及びハロゲンから成る群より選ばれ、
さらに、
i)R6a、 R6bは各々の場合に互いに独立に、水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルから成る群より選ばれ、又は、一緒になって、メチレン又は1,2-エタンジイルを形成し、且つ
R7は水素、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルから成る群より選ばれ、又は
ii)R6a、 R7は一緒になって、酸素原子又はメチレンを形成し、又は、C6 及びC7 の間の二重結合の形成により存在せず、且つ、
R6bは水素、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル及びC2-C10-アルキニルから成る群より選ばれ、且つ
R18は水素又はC1-C3-アルキルである)
あるいは、その溶媒和物、水和物、立体異性体及びその塩。 - Zは酸素、NOR'及びNNHSO2R'を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- Zは酸素を表すことを特徴とする、請求項1記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R4 は水素又は塩素であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R6a、 R6b は、一緒になって、1,2-エタンジイルを形成するか又は各々水素であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R7 は水素、メチル、エチル及びビニルを含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R6a、R7 は一緒になってメチレンを形成することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の 15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R6a 及びR7 はC6 及びC7の間の二重結合の形成により存在しないことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- R18 は水素又はメチルであることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイド γ-ラクトン 誘導体。
- 17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
7α-エチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
7β-エチル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-7β-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
7α-シクロプロピル-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α,7α;15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β,7β;15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α,7α;15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β,7β;15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6-メチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α,7α; 15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β,7β;15α,16α-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α,7α; 15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6β,7β:15β,16β-ビスメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
7β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6-メチレン-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸 γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6-メチレン-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α-ヒドロキシメチレン-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α,7α;15α,16α-ビスメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β,7β,15α,16α-ビスメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6α,7α;15β,16β-ビスメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-6β,7β;15β,16β-ビスメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-メチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-メチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
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(E/Z)-3-(ヒドロキシイミノ)-17β-ヒドロキシ-6α,7α;15α,16α-ビスメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
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6β,7β;15β,16β-ビスメチレン-4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-15α,16α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-15β,16β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
からなる群より選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。 - 経口避妊のための請求項1〜10のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- 経口避妊用医薬品の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 少なくとも1種の、請求項1〜11のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体、及び、少なくとも1種の適切な医薬上無害な添加剤を含む、医薬品。
- 少なくとも1種のエストロゲンをさらに含むことを特徴とする、請求項13記載の医薬品。
- 前記エストロゲンはエチニルエストラジオールであることを特徴とする、請求項14記載の医薬品。
- 天然エストロゲンは吉草酸エストラジオールであることを特徴とする、請求項14記載の医薬品。
- 前記エストロゲンは天然エストロゲンであることを特徴とする、請求項14記載の医薬品。
- 前記天然エストロゲンはエストラジオールであることを特徴とする、請求項17記載の医薬品。
- 前記天然エストロゲンは共役エストロゲンであることを特徴とする、請求項17記載の医薬品。
- 子宮内での使用のための医薬品の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 子宮内製剤(IUS)の製造のための請求項20記載の使用。
- 少なくとも1種の、請求項1〜9のいずれか1項記載の15,16-メチレン-17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸ステロイドγ-ラクトン誘導体、及び、少なくとも1種の適切な医薬上無害な添加剤を含み、子宮内での使用のために設計されていることを特徴とする、医薬品。
- 子宮内製剤であることを特徴とする、請求項22記載の医薬品。
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