JP5588167B2 - Hair restorer, hair cycle converter and hair restorer composition - Google Patents
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Description
本発明は、育毛養毛剤および育毛養毛用組成物に関する。 The present invention relates to a hair restoring agent and a hair restoring composition.
脱毛症の発症原因，発症機序については多くの研究がなされているが，未だ不明な点が多い。従来、脱毛症に対処するための育毛養毛剤が種々提案されている。例えば、５α−リダクターゼ阻害や抗酸化といった作用を有する化合物・植物抽出物等が発毛促進効果を持つことが以前から報告されている（特許文献１、特許文献２）。 Although many studies have been conducted on the cause and mechanism of alopecia, there are still many unclear points. Conventionally, various hair restoration agents for coping with alopecia have been proposed. For example, it has been reported for a long time that a compound / plant extract having an action such as 5α-reductase inhibition or antioxidant has a hair growth promoting effect (Patent Documents 1 and 2).
しかしながら、上記従来の育毛養毛剤の効果は非常に個人差が大きく，満足するものは見出されていない。そのため、高い育毛効果を持ち、根本的な脱毛症治療に極めて有用な育毛養毛剤の開発が望まれているのが、現状である。 However, the effect of the conventional hair-restoring agent is very different among individuals, and no satisfactory one has been found. Therefore, the present situation is that it is desired to develop a hair-restoring agent that has a high hair-growth effect and is extremely useful for fundamental alopecia treatment.
本発明は、上記従来の事情に鑑みてなされたものであって、その課題は、高い育毛効果を持ち、根本的な脱毛症治療に極めて有用な育毛養毛剤および育毛養毛用組成物を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above-described conventional circumstances, and its object is to provide a hair-restoring agent and a hair-restoring composition that have a high hair-growth effect and are extremely useful for radical alopecia treatment. There is.
本発明は、上記課題を解決するために、下記構成を採用した育毛養毛剤および育毛養毛用組成物育毛養毛方法を提供する。 In order to solve the above problems, the present invention provides a hair-growth nourishing agent and a hair-growth nourishing composition hair-growth nourishing method that employ the following configurations.
［１］ ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を有効成分として有する育毛養毛剤。
［２］ ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体が、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
[1] A hair restoring agent having a pyrazole-5-carboxamide derivative as an active ingredient.
[2] The pyrazole-5-carboxamide derivative is represented by the following general formula (I) or (II):
［３］ ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体がＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミドである、上記［１］または［２］に記載の育毛養毛剤。
［４］ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体が４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミドである、上記［１］または［２］に記載の育毛養毛剤。
［５］ 上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の育毛養毛剤を含むことを特徴とする育毛養毛組成物。
[3] The above [1] or [2], wherein the pyrazole-5-carboxamide derivative is N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide. Hair restorer.
[4] The above [1] or [2], wherein the pyrazole-5-carboxamide derivative is 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide. Hair growth agent described in 1.
[5] A hair restoration composition comprising the hair restoration agent according to any one of [1] to [4].
本発明にかかる育毛養毛剤および育毛養毛組成物は、高い育毛効果を持ち，根本的な脱毛症治療に極めて有用である。 The hair-restoring agent and the hair-restoring composition according to the present invention have a high hair-restoring effect and are extremely useful for fundamental alopecia treatment.
上述のように、本願発明に係る育毛養毛剤は、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を有効成分として有することを特徴とする。
上記ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体としては、具体的には、下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
As described above, the hair-restoring agent according to the present invention has a pyrazole-5-carboxamide derivative as an active ingredient.
Specific examples of the pyrazole-5-carboxamide derivative include the following general formula (I) or (II):
上記一般式（Ｉ）で表される化合物として、より具体的には、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−ブロモ−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−tert-ブチルベンジル）−４−フルオロ−３−i−プロピル−１−エチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−tert-ブチルベンジル）−４−ヨード−１，３−ジエチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−エチルベンジル）−４−ブロモ−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−i−プロピルベンジル）−４−フルオロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−n−プロピルベンジル）−４−ヨード−３−i−プロピル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−n−ブチルベンジル）−４−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−s−ブチルベンジル）−４−ブロモ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−s−ペンチルベンジル）−４−ヨード−３−i−プロピル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−tert−ペンチルベンジル）−４−フルオロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド等を挙げることができる。中でも、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミドが好適である。 More specifically, examples of the compound represented by the general formula (I) include N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, N- ( 4-tert-butylbenzyl) -4-bromo-1,3-dimethylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-tert-butylbenzyl) -4-fluoro-3-i-propyl-1-ethylpyrazole-5 Carboxamide, N- (4-tert-butylbenzyl) -4-iodo-1,3-diethylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-methylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole -5-carboxamide, N- (4-ethylbenzyl) -4-bromo-1,3-dimethylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-i-propylbenzyl) -4-fur Rho-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-n-propylbenzyl) -4-iodo-3-i-propyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, N- (4- n-butylbenzyl) -4-chloro-1,3-dimethylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-s-butylbenzyl) -4-bromo-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, N -(4-s-pentylbenzyl) -4-iodo-3-i-propyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, N- (4-tert-pentylbenzyl) -4-fluoro-3-ethyl-1- And methylpyrazole-5-carboxamide. Among these, N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide is preferable.
また、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物として、より具体的には、４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ブロモ−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ヨード−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（フェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（フェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−エチルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ヨード−１，３−ジエチル−Ｎ−［４−（ｐ−エチルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ヨード−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（ｐ−ｉ−プロピルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−クロロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（ｐ−ｃ−プロピルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−tert−ブチルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ブロモ−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（ｐ−tert−ブチルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ブロモ−３−tert−ブチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−ヨード−３−tert−ブチル−１−メチル−Ｎ−［４−（p−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド、４−クロロ−３−tert−ブチル−１−メチル−Ｎ−［４−（p−ｉ−プロピルフェニルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド等を挙げることができる。中でも、４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミドが好適である。 More specifically, the compound represented by the general formula (II) is more specifically 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide. 4-bromo-1,3-dimethyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-iodo-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (phenyloxy) [Benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-fluoro-1,3-dimethyl-N- [4- (phenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [ 4- (p-ethylphenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-iodo-1,3-diethyl-N- [4- (p-ethylphenyloxy) Nidyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-iodo-1,3-dimethyl-N- [4- (pi-propylphenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-chloro-1,3-dimethyl- N- [4- (p-c-propylphenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tert-butylphenyloxy) benzyl] Pyrazole-5-carboxamide, 4-bromo-1,3-dimethyl-N- [4- (p-tert-butylphenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-bromo-3-tert-butyl-1- Methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-iodo-3-tert-butyl-1-methyl-N- 4- (p-Tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide, 4-chloro-3-tert-butyl-1-methyl-N- [4- (pi-propylphenyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide Etc. Among them, 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide is preferable.
本発明に係る育毛養毛剤は、水、アルコール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）などの希釈溶媒、必要に応じて用いられる安定剤、保存剤などの成分に、有効成分であるピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を配合してなる。 The hair growth nourishing agent according to the present invention contains pyrazole-5-carboxamide derivative, which is an active ingredient, in components such as water, alcohol, DMSO (dimethyl sulfoxide) and other diluent solvents, stabilizers used as necessary, preservatives, etc. Do it.
本発明に係る育毛養毛剤は、通常、育毛養毛トニック、ヘアークリームなどの育毛養毛組成物に育毛養毛効果をもたらす有効成分として配合されて用いられるが、そのまま生体の皮膚に塗布する用い方も可能である。
そのまま皮膚に塗布する場合の育毛養毛剤中のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、固形分換算で、０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。前記含有量が、０．００１質量％未満であると、その配合効果が十分に発揮されないことがあり、１０質量％を超えると、使用感が悪くなるなどの不具合を生じる場合がある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲内であると、その配合効果が十分に発揮され、かつ、安全性及び安定性に優れる点で、有利である。
育毛養毛組成物に育毛養毛効果をもたらす有効成分として配合されて用いられる場合では、育毛養毛剤中のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の含有量は、育毛養毛剤を配合した後の育毛養毛組成物中のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の含有量が０．００１〜１０質量％の範囲内に調整可能な範囲で、適宜に設定される。
The hair restorer according to the present invention is usually used as a hair restorer composition such as a hair restorer tonic, hair cream, etc. as an active ingredient that provides a hair restorer effect. Is also possible.
There is no restriction | limiting in particular as content of the pyrazole-5-carboxamide derivative in the hair growth agent when applying to skin as it is, Although it can select suitably according to the objective, For example, 0.001 in conversion of solid content 10 mass% is preferable, and 0.01-10 mass% is more preferable. When the content is less than 0.001% by mass, the blending effect may not be sufficiently exhibited. When the content exceeds 10% by mass, problems such as poor usability may occur. On the other hand, when the content is in a more preferable range, it is advantageous in that the blending effect is sufficiently exhibited and the safety and stability are excellent.
In the case where it is used by blending as an active ingredient that brings a hair restoration effect to the hair restoration composition, the content of the pyrazole-5-carboxamide derivative in the hair restoration agent is determined after the hair restoration agent is blended. The content of the pyrazole-5-carboxamide derivative is appropriately set within a range that can be adjusted within a range of 0.001 to 10% by mass.
（育毛養毛組成物）
本発明の育毛養毛組成物は、上記育毛養毛剤を含む組成物であり、育毛養毛トニック、ヘアークリームなどの剤形とされる。したがって、育毛養毛組成物には、その剤形に従来用いられていた成分に、上記育毛養毛剤が育毛養毛効果をもたらすための成分として配合される。
本発明の育毛養毛組成物中の育毛養毛剤の含有量は、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の固形分換算で、０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜１０質量％がより好ましい。
(Hair restoration composition)
The hair-growth nourishing composition of the present invention is a composition containing the above-described hair-growth nourishing agent, and is in a dosage form such as a hair-growth nourishing tonic or hair cream. Therefore, in the hair growth composition, the above-mentioned hair growth agent is blended as a component for providing a hair growth effect to the ingredients conventionally used in the dosage form.
0.001-10 mass% is preferable in conversion of solid content of a pyrazole-5-carboxamide derivative, and, as for content of the hair-restoring agent in the hair-restoring composition of this invention, 0.01-10 mass% is more preferable.
以下、本発明に係る育毛養毛剤および育毛養毛組成物の実施例を説明する。以下に説明する実施例は、本発明を説明する好適な例示であるが、本発明を限定するものではない。 Examples of the hair restoring agent and hair restoring composition according to the present invention will be described below. The examples described below are suitable examples for explaining the present invention, but are not intended to limit the present invention.
本発明に係る育毛養毛剤の有効成分であるピラゾール−５−カルボキサミド誘導体として、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、および４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミドを用いた育毛養毛剤サンプルの育毛養毛効果を、以下の評価方法により評価した。評価に用いた各有効成分の溶媒には、ＤＭＳＯを用いた。使用濃度は各評価方法の説明中に記載した。 N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide, and 4-pyrazole-5-carboxamide derivative, which is an active ingredient of the hair restoring agent according to the present invention, The hair restoration effect of the hair restoration agent sample using chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide was evaluated by the following evaluation method. DMSO was used as a solvent for each active ingredient used in the evaluation. The concentration used was described in the explanation of each evaluation method.
（実施例１）：ヒト由来表皮角化細胞の増殖促進作用の評価
Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色液は培養細胞系の好気呼吸の指標に用いられる酸化還元指示薬であり，還元による呈色の変化量が細胞数に比例することが知られている。今回，当指示薬を用いてヒト由来表皮角化細胞の増殖促進作用の評価を行った。
培地は全て角化細胞用培地（クラボウ社製、商品名「Humedia-KG2，Ｃａｔ＃ KK-2150S」）を用い，培養条件は全て３７℃、５％ＣＯ２、湿度９９％以上とした。
(Example 1): Evaluation of growth-promoting action of human-derived epidermal keratinocytes Alamar Blue staining solution is a redox indicator used as an indicator of aerobic respiration of cultured cell lines, and the amount of color change due to reduction is expressed in cells. It is known to be proportional to the number. In this study, we evaluated the growth-promoting action of human-derived epidermal keratinocytes using this indicator.
All culture media were keratinocyte culture media (Kurabo, trade name “Humedia-KG2, Cat # KK-2150S”), and all culture conditions were 37 ° C., 5% CO 2 , and humidity 99% or more.
２４−ｗｅｌｌ−ｐｌａｔｅ（住友ベークライト社製、Ｃａｔ＃ ＭＳ−８０２４０） にヒト由来表皮角化細胞（クラボウ社製、商品名「Neonatal human epidermal keratinocyte; NHEK, Ｃａｔ＃ ＫＫ−４００１」）を５０００cells/wellの細胞濃度で播種し、２４時間の培養後，Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド（０ｐｐｍ、０．０１ｐｐｍ、および０．１ｐｐｍの３通り、基剤には０．１質量％ＤＭＳＯを使用）を含んだ培地と交換し、更に２４時間培養後、各ｗｅｌｌに５０μＬ Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染色液（BIOSOURCE社製、Ｃａｔ＃ ＤＡＬ１１００）を加え、プレートリーダー（大日本住友製薬社製、商品名「ＰＯＷＥＲＳＣＡＮ ＨＴ」）により励起波長（５３０ｎｍ）および検出波長（５９０ｎｍ）での吸光度を計測した。計測３時間後、再度吸光度の計測を行い、３時間での変化を算出した。 Human-derived epidermal keratinocytes (trade name “Neonatal human epidermal keratinocyte; NHEK, Cat # KK-4001”) by 5000 cells / well on 24-well-plate (manufactured by Sumitomo Bakelite, Cat # MS-80240) After 24 hours of culture, N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide (0 ppm, 0.01 ppm, and 0. The medium was replaced with a medium containing 0.1 ppm DMSO as a base of 1 ppm, and further cultured for 24 hours, and then 50 μL Alamar Blue staining solution (BIOSOURCE, Cat # DAL1100) was added to each well. In addition, excitation wavelength (530 nm) and a plate reader (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., trade name “POWERSCAN HT”) and Absorbance at the detection wavelength (590 nm) was measured. After 3 hours from the measurement, the absorbance was measured again, and the change at 3 hours was calculated.
計測後，同濃度のＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミドを含んだ培地と再度交換し、７２時間後、同様にして３時間でのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ 吸光度の変化を計測した。 After the measurement, the medium was replaced again with a medium containing N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide at the same concentration. The change in Alamar Blue absorbance over time was measured.
吸光度変化の比（薬剤添加７２時間後／薬剤未添加時）より細胞賦活作用を評価した。例数は，各検体につきｎ＝３とした。評価結果を下記（表１）に示した。 The cell activation effect was evaluated from the ratio of change in absorbance (72 hours after drug addition / no drug added). The number of examples was n = 3 for each specimen. The evaluation results are shown below (Table 1).
次に、本発明に係る育毛養毛剤の有効成分であるピラゾール−５−カルボキサミド誘導体として、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド、および４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミドを用いた育毛養毛剤サンプルの毛成長促進作用（実施例２，３）及び成長期への毛周期変換作用（実施例４）を評価した。 Next, N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide as a pyrazole-5-carboxamide derivative that is an active ingredient of the hair-restoring agent according to the present invention, Growth promoting action (Examples 2 and 3) and growth of hair growth nourishing agent samples using 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide The hair cycle conversion action (Example 4) to the period was evaluated.
評価を行うための対照群として、各種薬剤の溶媒である５０％エタノールを塗布剤として用いた群を用意し、また、比較群１として、明らかに発毛促進作用を有することが知られているミノキシジル（１質量％）を塗布剤として用いた群を用意し、さらに比較群２として、ＧＳＫ−３β阻害作用を有することで知られるリチウム化合物（塩化リチウム：４質量％あるいは酢酸リチウム：４質量％）を塗布剤として用いた群を用意した。なお、リチウム化合物を比較群として採用した理由は、本発明の育毛養毛剤の有効成分であるピラゾール化合物にＧＳＫ３β阻害作用があることが知られていることから、ＧＳＫ−３β阻害作用と育毛養毛作用との関連性の有無を確認するためである。 As a control group for evaluation, a group using 50% ethanol, which is a solvent for various drugs, as a coating agent is prepared, and as Comparative Group 1, it is clearly known to have a hair growth promoting action. A group using minoxidil (1% by mass) as a coating agent was prepared, and as a comparison group 2, a lithium compound known to have a GSK-3β inhibitory action (lithium chloride: 4% by mass or lithium acetate: 4% by mass) ) Was used as a coating agent. The reason for adopting the lithium compound as a comparative group is that the pyrazole compound, which is the active ingredient of the hair growth agent of the present invention, is known to have a GSK3β inhibitory action, so that the GSK-3β inhibitory action and the hair restoration hair restoration action. This is to confirm the presence or absence of relevance.
また、被験体としては、雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（７週齢，日本チャールスリバー社製）及び雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（７週齢，日本エスエルシー社製）を用いた。被験体にマウスを用いた理由は、一般的に認められているように、操作性が良好であることに加えて、他のほ乳類に比べて、マウス等の一部の齧歯類が毛周期の休止期および成長期の事前コントロールが容易である点にある。マウス等の一部の齧歯類では、電気バリカンによる除毛で、皮膚を目視できる状態にして確認した皮膚の色がピンク色である場合は、毛周期が休止期にあり、黒変している場合は、既に成長期にあると判断される。この電気バリカンによる除毛では、毛周期に対する影響はないが、さらに電気シェーバーによる除毛処理を行うと、休止期にある毛周期が成長期に誘導される。本発明に係る育毛養毛剤が慣用の育毛養毛剤と同様に成長期毛の毛成長に効果があることを確認するためには、バリカン除毛の後、さらに電気シェーバーによる除毛を行ったマウスを使えばよい。そして、より根本的な脱毛症の解決策と考えられる休止期状態からの発毛、すなわち休止期にある毛周期を成長期に誘導し、発毛に至らせる効果を確認するためには、バリカン除毛後の皮膚状態の目視確認により毛周期が休止期にあるマウスを使えばよい。 As subjects, male C3H / HeN mice (7 weeks old, manufactured by Charles River Japan) and male C57BL / 6 mice (7 weeks old, manufactured by SLC Japan) were used. The reason for using a mouse as a subject is that, as generally accepted, in addition to good operability, some rodents such as mice have a hair cycle compared to other mammals. It is easy to pre-control the rest period and growth period. In some rodents, such as mice, if the skin color is pink when the skin is visible by hair removal with an electric hair clipper, the hair cycle is in the rest period and the hair turns black. If it is, it is judged that it is already in the growth period. This hair removal with an electric hair clipper has no effect on the hair cycle, but when a hair removal treatment with an electric shaver is further performed, a hair cycle in the resting phase is induced in the growth phase. In order to confirm that the hair growth agent according to the present invention has an effect on hair growth of the growth period hair in the same manner as a conventional hair growth agent, use a mouse that has undergone hair removal with an electric shaver after hair removal. That's fine. In order to confirm the effect of inducing the hair growth from the resting state, which is considered to be a more fundamental solution for alopecia, that is, the hair cycle in the resting state to the growth phase and leading to hair growth, A mouse whose hair cycle is in a resting period can be used by visual confirmation of the skin condition after hair removal.
（実施例２）：ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の毛成長促進作用の評価
毛周期において休止期にある雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（７週齢，日本チャールスリバー社製）を用い，小川らの方法（フレグランスジャーナル，Vol.17,No.5,p20-29,1989. 参照）を参考にして実験を行った。当評価系は、成長期毛の伸長を促進する効果を評価するものである。
(Example 2): Evaluation of hair growth promoting action of pyrazole-5-carboxamide derivative Using male C3H / HeN mice (7 weeks old, manufactured by Charles River Japan) in the resting period in the hair cycle, the method of Ogawa et al. (See Fragrance Journal, Vol. 17, No. 5, p20-29, 1989.) This evaluation system evaluates the effect of promoting growth hair growth.
マウスの背部体毛を約２×４ｃｍの大きさに電気バリカンで除毛し、背部皮膚が休止期を示すピンク色であることを目視により確認した。続いて、その部分をさらに電気シェーバーにて除毛することによって毛周期における成長期を誘導した。
除毛の翌日より１日１回１００μＬずつ週５回、２０日間サンプル塗布を行い，除毛部分に対し毛再生が始まった部分の面積比の変化を求め，下記１１段階の評価にて，毛再生の速さを比較した。なお、成長期に誘導されたか否かは、シェーバー後１５日以降も毛再生が起こらないことにより確認されるので、そのような個体は評価より除外することになる。
The back hair of the mouse was removed with an electric clipper to a size of about 2 × 4 cm, and it was visually confirmed that the back skin was pink showing a resting period. Subsequently, the growth period in the hair cycle was induced by further removing the hair with an electric shaver.
From the next day of hair removal, apply 100 μL of the sample once a day, 5 times a week for 20 days, determine the change in the area ratio of the part where hair regeneration started to the hair removal part, The speed of reproduction was compared. Whether or not it has been induced in the growth period is confirmed by the fact that hair regeneration does not occur even after the 15th day after the shaver, so such individuals are excluded from the evaluation.
ピラゾール化合物サンプルとしては，ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を含む下記（表２）に示す３種のピラゾール化合物を５０％エタノールに０．１質量％の濃度で溶解したものを使用した。
また、比較群１として、明らかに発毛促進作用を有することが知られているミノキシジル（１質量％）塗布群を設けた。対照群として、各種薬剤の溶媒である５０％エタノール塗布群を設けた。さらに、ＧＳＫ−３β阻害作用を有することで知られるリチウム化合物（塩化リチウム、４質量％）を比較群２として評価した。
各群ともに１群８匹として実験に供した。薬剤の初回塗布から１０日後の平均発毛面積率スコアを下記評価基準により求めた。その結果を（表２）に示した。
As a pyrazole compound sample, a sample prepared by dissolving three pyrazole compounds shown below (Table 2) containing a pyrazole-5-carboxamide derivative in 50% ethanol at a concentration of 0.1% by mass was used.
Further, as Comparative Group 1, a Minoxidil (1% by mass) application group that was clearly known to have a hair growth promoting action was provided. As a control group, a 50% ethanol application group as a solvent for various drugs was provided. Further, a lithium compound (lithium chloride, 4% by mass) known to have a GSK-3β inhibitory action was evaluated as Comparative Group 2.
Each group was subjected to the experiment as 8 animals per group. The average hair growth area ratio score 10 days after the first application of the drug was determined according to the following evaluation criteria. The results are shown in (Table 2).
（評価基準）
除毛された部分の全体面積に対する毛再生が始まった部分の面積の割合
０点：０〜４％
１点：５〜１４％
２点：１５〜２４％
３点：２５〜３４％
４点：３５〜４４％
５点：４５〜５４％
６点：５５〜６４％
７点：６５〜７４％
８点：７５〜８４％
９点：８５〜９４％
１０点：９５〜１００％
(Evaluation criteria)
Ratio of the area of the part where hair regeneration has started to the total area of the part where hair has been removed 0 point: 0 to 4%
1 point: 5-14%
2 points: 15-24%
3 points: 25-34%
4 points: 35-44%
5 points: 45-54%
6 points: 55-64%
7 points: 65-74%
8 points: 75-84%
9 points: 85-94%
10 points: 95-100%
（表２）に見るように、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体である「Ｎ−（−４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド」が顕著な毛成長促進効果を示した。なお、ＧＳＫ−３β阻害剤として知られているリチウムには、（表２）に見るように、毛成長促進作用は認められなかった。 As seen in Table 2, the pyrazole-5-carboxamide derivative “N-(-4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide” is prominent. It showed hair growth promoting effect. In addition, lithium known as a GSK-3β inhibitor did not show an effect of promoting hair growth, as shown in (Table 2).
（実施例３）：ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の毛成長促進作用の評価
上記実施例２における評価法と同様にして、下記（表３）に示す４種のピラゾール化合物、対照群（５０％エタノール）、および比較群１（ミノキシジル（１％））の毛成長促進作用を評価した。この実施例では、ピラゾール化合物サンプルとして、２種類のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を含む下記（表３）に示す４種のピラゾール化合物を同時に評価することにより、カルボキサミドのピラゾール骨格への結合部位による比較を行った（ピラゾール骨格の３位と５位および１位と２位は等価とする）。結果を（表３）に示す。
(Example 3): Evaluation of hair growth promoting action of pyrazole-5-carboxamide derivative In the same manner as the evaluation method in Example 2 above, four types of pyrazole compounds shown in the following (Table 3), a control group (50% ethanol) ) And Comparative Group 1 (Minoxidil (1%)) were evaluated for hair growth promoting action. In this example, four pyrazole compounds shown below (Table 3) containing two types of pyrazole-5-carboxamide derivatives were simultaneously evaluated as pyrazole compound samples, thereby comparing the carboxamide binding sites to the pyrazole skeleton. (The 3rd and 5th positions and the 1st and 2nd positions of the pyrazole skeleton are equivalent). The results are shown in (Table 3).
（表３）に示した通り、４種のピラゾール化合物の内、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体である「Ｎ−（−４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド」および「４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド」の２種類のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体が毛成長促進作用を示した。 As shown in Table 3, “N-(-4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole, which is a pyrazole-5-carboxamide derivative, among the four types of pyrazole compounds. Two types of pyrazole-5-carboxamide derivatives, “-5-carboxamide” and “4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide” It showed a promoting effect.
（実施例４）：ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体の成長期への毛周期変換作用の評価
毛周期において休止期にある雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（７週齢，日本エスエルシー社製）を用い，小川らの方法（フレグランスジャーナル，Vol.17,No.5,p20-29,1989. 参照）を参考にして実験を行った。脱毛症の根本的な解決のためには，成長期毛の伸長を促すのみではなく，同時に休止期毛を成長期に移行させる「毛周期変換」が更に重要であると考えられるので、この実施例では、休止期から成長期への毛周期変換効果を評価する。
(Example 4): Evaluation of hair cycle conversion action of pyrazole-5-carboxamide derivative to the growth phase Using male C57BL / 6 mice (7 weeks old, manufactured by SLC Japan) in the resting period in the hair cycle, The experiment was conducted with reference to the method of Ogawa et al. (See Fragrance Journal, Vol. 17, No. 5, p20-29, 1989). In order to fundamentally resolve alopecia, it is considered that “hair cycle conversion” that not only promotes the growth of anagen hair but also shifts telogen hair to the growth phase is more important. In the example, the hair cycle conversion effect from the rest period to the growth period is evaluated.
被験体のマウスの数は、下記（表４）に示す４群のそれぞれに８匹用意した。各マウスの背部体毛を約２×４ｃｍの大きさに電気バリカンにて除毛し、背部皮膚が休止期を示すピンク色であることを目視により確認した。この除毛部分をさらに電気シェーバーにより除毛することはせず、毛周期は休止期のままとした。なお、対照群と、比較群１に用意した各８匹の内、それぞれ１匹が電気バリカンにて除毛後に目視にて確認した皮膚が黒変しており、既に成長期にあったので、被験体から除外した。したがって、対照群及び比較群１の被験体数は７匹となった。 The number of test subject mice was 8 in each of the 4 groups shown in the following (Table 4). The back hair of each mouse was removed with an electric clipper to a size of about 2 × 4 cm, and it was visually confirmed that the back skin was pink indicating a resting period. This hair removal part was not further removed by an electric shaver, and the hair cycle was kept at rest. In addition, the skin that was visually confirmed after hair removal with an electric hair clipper, one of each of 8 animals prepared for the control group and the comparison group 1, was already in the growth period, Excluded from subject. Therefore, the number of subjects in the control group and comparative group 1 was 7.
上記電気バリカンのみによる除毛の翌日より１日１回１００μＬずつ週５回、３０日間サンプル塗布を行い、毛周期が休止期にある除毛部分に対し毛再生が始まった部分の面積比の変化を求めた。求めた面積比を下記１１段階の評価基準に当てはめて、毛再生の早さを比較した。 From the next day of hair removal using the electric hair clipper only, 100 μL of the sample is applied 5 times a week for 30 days, and the change in the area ratio of the part where hair regeneration has started relative to the hair removal part in which the hair cycle is in the rest period Asked. The obtained area ratio was applied to the following 11 evaluation criteria to compare the speed of hair regeneration.
使用サンプルは、下記（表４）に示すように、５０％エタノール（対照群）、ミノキシジル(１％)（比較群１）、及び酢酸リチウム(４％）（比較群２）の他、２種のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を５０％エタノールに０．１質量％の濃度で溶解したものを使用した。 As shown below (Table 4), the samples used are 50% ethanol (control group), minoxidil (1%) (comparative group 1), and lithium acetate (4%) (comparative group 2). A pyrazole-5-carboxamide derivative prepared by dissolving 0.1% by mass in 50% ethanol was used.
各群のマウスに対して、薬剤の初回塗布から２０日後の平均発毛面積率スコアを下記評価基準により求めた。その結果を下記（表４）に示した。また、図１〜４に、比較群２を除いた４つの評価群毎の、初回塗布より３０日後のＣ５７ＢＬ／６マウス背部の画像を示した。図１は対照群のマウス背部写真、図２はＮ−(４−tert−ブチルベンジル) −４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド（０．１％）を用いた群のマウス背部写真、図３は４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド（０．１％）を用いた群のマウス背部写真、図４は比較群１のマウス背部写真である。 For each group of mice, the average hair growth area percentage score 20 days after the initial application of the drug was determined according to the following evaluation criteria. The results are shown below (Table 4). 1 to 4 show images of the back of C57BL / 6 mice 30 days after the initial application for each of the four evaluation groups excluding Comparative Group 2. FIG. 1 is a photograph of the back of a mouse in the control group, and FIG. 2 is a group using N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide (0.1%). FIG. 3 shows the back of a group of mice using 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide (0.1%). A photograph and FIG. 4 are mouse back photographs of Comparative Group 1.
（評価基準）
除毛された部分の全体面積に対する毛再生が始まった部分の面積の割合
０点：０〜４％
１点：５〜１４％
２点：１５〜２４％
３点：２５〜３４％
４点：３５〜４４％
５点：４５〜５４％
６点：５５〜６４％
７点：６５〜７４％
８点：７５〜８４％
９点：８５〜９４％
１０点：９５〜１００％
(Evaluation criteria)
Ratio of the area of the part where hair regeneration has started to the total area of the part where hair has been removed 0 point: 0 to 4%
1 point: 5-14%
2 points: 15-24%
3 points: 25-34%
4 points: 35-44%
5 points: 45-54%
6 points: 55-64%
7 points: 65-74%
8 points: 75-84%
9 points: 85-94%
10 points: 95-100%
（表４）および図１〜４に示した通り、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体である「Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル)−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミド」および「４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミド」は高い毛周期変換効果を示した。また，ＧＳＫ−３β阻害剤として知られているリチウムは、（表４）に示す通り効果を示さなかった。 As shown in Table 4 and FIGS. 1-4, the pyrazole-5-carboxamide derivative “N- (4-tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide” And “4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole-5-carboxamide” exhibited a high hair cycle conversion effect. Moreover, lithium known as a GSK-3β inhibitor did not show an effect as shown in (Table 4).
以上のように、本願発明者らは、Ｃ３Ｈマウスを用いてピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を含めた複数のピラゾール化合物の毛成長促進作用を評価し、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体であるＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−４−クロロ−３−エチル−１−メチルピラゾール−５−カルボキサミドおよび４−クロロ−３−エチル−１−メチル−Ｎ−［４−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル］ピラゾール−５−カルボキサミドが顕著な効果を示すこと、それにより、ピラゾール−５−カルボキサミド誘導体は優れた毛成長促進作用を有することを確認した。
さらに、脱毛症の根本的な解決のためには成長期毛の伸長を促すのみではなく，同時に休止期毛を成長期に移行させることが更に重要であると考えられるため、上記２種のピラゾール−５−カルボキサミド誘導体が休止期から成長期への毛周期変換作用を有するか否か、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いて検討した。その結果、従来の育毛養毛剤の主成分として使用されているミノキシジルと比較して顕著に高い効果を示すことが、確認された。
As described above, the present inventors evaluated the hair growth promoting action of a plurality of pyrazole compounds including pyrazole-5-carboxamide derivatives using C3H mice, and N- (4 which is a pyrazole-5-carboxamide derivative. -Tert-butylbenzyl) -4-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole-5-carboxamide and 4-chloro-3-ethyl-1-methyl-N- [4- (p-tolyloxy) benzyl] pyrazole- It was confirmed that 5-carboxamide has a remarkable effect, and that the pyrazole-5-carboxamide derivative has an excellent hair growth promoting action.
Furthermore, in order to fundamentally resolve alopecia, it is considered that it is more important not only to promote the growth of anagen hair, but also to shift the telogen hair to the growth phase at the same time. It was examined using C57BL / 6 mice whether or not the -5-carboxamide derivative has a hair cycle converting action from the resting stage to the growing stage. As a result, it was confirmed that the effect is significantly higher than that of minoxidil used as the main component of conventional hair growth agents.
上述のように優れた育毛養毛効果を有する本発明の育毛養毛剤を含む育毛養毛組成物の配合例を以下の（表５）および（表６）に示す。これらの育毛養毛組成物（育毛養毛トニック）においても、上記実施例１〜４のサンプルと同様の高い育毛養毛効果が得られることが確認された。 The following (Table 5) and (Table 6) show blending examples of the hair restoration composition containing the hair restoration agent of the present invention having an excellent hair restoration effect as described above. Also in these hair growth composition (hair growth hair tonic), it was confirmed that the same high hair growth effect as the sample of the said Examples 1-4 was acquired.
以上のように、本発明にかかる育毛養毛剤および育毛養毛組成物は、高い育毛効果を持ち，根本的な脱毛症治療に極めて有用である。 As described above, the hair-growth nourishing agent and hair-growth nourishing composition according to the present invention have a high hair-growth effect and are extremely useful for fundamental alopecia treatment.
Claims (5)
で表される化合物、またはその薬学的もしくは医学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１種であるピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を有効成分として有する育毛養毛剤。 The following general formula (I) or (II):
A hair-growth nourishing agent having as an active ingredient a pyrazole-5-carboxamide derivative that is at least one selected from the group consisting of a compound represented by the formula: or a pharmaceutically or medically acceptable salt thereof .
で表される化合物、またはその薬学的もしくは医学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる少なくとも１種であるピラゾール−５−カルボキサミド誘導体を有効成分として有する毛周期変換剤。A hair cycle converting agent having a pyrazole-5-carboxamide derivative which is at least one selected from the group consisting of a compound represented by the formula: or a pharmaceutically or medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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